Vorzeitiger Ersatz von IKT-Geräten – ökologisch sinnvoll? – Beispiel Notebooks
Tokolyse Aktueller Stand für Klinik und Praxis · Plazenta praevia Abruptio placentae Vorzeitige...
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Tokolyse
Aktueller Stand
für Klinik und Praxis
S. Seeger
KH St. Elisabeth und St. Barbara
Halle (Saale)
Perinatalzentrum Level I
Aktueller Stand?
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Altes Ägypten:
Verhinderung der Frühgeburt
durch Verknotung der Haare
Hortus sanitas (1497):
„der Exacontalitus ist ein
farbenprächtiger Edelstein
… sehr wirksam zur
Verhinderung einer
Frühgeburt.
Inzidenz der Frühgeburt
Inzidenz der FG-Rate in westeuropäischen Ländern
konstant 7-8% (EFCNI EU Benchmark report 2009/10)
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BQS 2012
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Perinatale Mortalität bei FG
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Infektion aszendierend
oder
systemisch
Chorioamnionitis
Plazentationsstörung Uteroplazentare Vaskulopathie
Präeklampsie
Plazenta praevia
Abruptio placentae
Vorzeitige Wehen
Vorzeitiger Blasensprung
Vorzeitig induziere
Schwangerschaftsbeendigung
Fetale Pathologie
Fehlbildungen
Genetische Defekte
Alloimunopathien
Uterine Pathologie
Fehlbildungen
Myome
Zervixinsuffizienz
Mehrlings
schwanger
schaften
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Fakten zu „vorzeitigen Wehen“
• Bei 50% der Frühgeburten sind vorzeitige Wehen (VWT)
beteiligt
• Weniger als 10% der Frauen mit VWT haben eine Entbindung
innerhalb 7 Tage
• 50% der Frauen, die eine stationären Aufenthalt wegen VWT
hatten, haben eine Geburt am Termin
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Indikation zur Tokolyse
• Vorz. <34 v.SSW Wehen (schmerzhaft, palpabel, >30 sec,
>3/10 min) die zervixwirksam sind, d.h
• Verkürzung der funktionellen Zervixlänge < 20 mm
• und / oder Muttermunderweiterung
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„… stat. Einweisung wegen
vorz. Wehen bei 29+2 v.SSW,
MM-Befund: Portio 50%,
zentriert, weich, innerer MM
straff für 2 Finger straff
durchgänging …“
Indikation zur Tokolyse
• Vorz. <34 v.SSW Wehen (schmerzhaft, palpabel, >30 sec,
>3/10 min) die zervixwirksam sind
• Verkürzung der funktionellen Zervixlänge
• und / oder Muttermunderweiterung
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Prädiktiver Wert der verkürzten Zervix
Die verkürzte Zervix geht mit dem Risiko der Frühgeburt einher
(Venditelli 2000), EL IIIB
Anzahl
Frauen
Ver-
blind-
ung
Endpkt.
FG
(SSW)
FG am
Endpkt.
(%)
Messung
Cx-Länge
(SSW)
Cut-Off
Cx-Länge
(mm)
Sensi-
tivität
(%)
Spezi-
fität
(%)
PPV
(%)
NPV
(%)
Iams et
al 1996 2531 Nein <35 3,3 28 ≤ 25 37,3 92,2 17,8 97,0
Taipale
1998 3694 Ja <35 0,8 18-22 ≤ 29 19 97 6 99
Quelle: R. Axt-Fliedner et al, Gynäkologe 2005, 38: 496-505
Abb. Zervixparameter nach Gomez
Indikation zur Tokolyse
• Keine Tokolyse ohne begleitende
Infektionsdiagnostik!
• Bei Anhalt für vaginale Infektion immer
Therapie!
• Keine Tokolyse bei (V.a.) fetale Infektion!
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Testverfahren für FG-Risiko
als Entscheidungshilfe
Test auf phosphoryliertes IGFBP-1 (Actim partus®)
NPV 82-98% für FG innerhalb von 7d
92% für FG innerhalb von 14d
Test auf Fibronektin
NPV 99% für FG innerhalb 14d
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Kernziel der Tokolyse
Abschluss der Lungenreifeinduktion
Es ist gesichert, dass die Lungenreifeinduktion mit Betamethason
(2x12mg) im Zeitraum 24-34 v.SSW die perinatale Morbidität und
Mortalität signifikant reduziert. Crowter 2000 EL Ia
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Die Anwendung von Tokolytika (Betasympathomimetika, Atosiban,
Nifedipin, Indomethacin) verlängert die Schwangerschaft gegen-
über Placebo signifikant um 2-7 Tage, jedoch ohne Einfluss auf die
Perinatale Morbidität. Gyetvai et al 1999 EL Ia
Ziel der Tokolyse
• Verzögerung einer Frühgeburt zur Erreichung der LRI
• Verzögerung einer Frühgeburt bis zur Verlegung in
ein PNZ
• „Überbrückende Tokolyse“, bis zum spontanen
Sistieren sekundärer VWT nach Beseitigung des
Focus (z.B. PN)
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Gebräuchliche Tokolytika
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Quelle: AWMF Leitlinie Wehenhemmung 2008
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Tokolyseeffekt 48 Std. ?
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Tokolyseeffekt bis 7 Tage?
ACOG-Empfehlung:
Nur Frauen, bei denen eine Verzögerung der
Entbindung um 48 Stunden einen Vorteil für den
Fetus erwarten lässt, sollten eine medikamentöse
Tokolyse erhalten.
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Indikation zur Tokolyse
Dauer der Tokolyse
Eine Dauertokolyse über 48 Std. hinaus ist in der
klinischen Routine nicht indiziert. EL IIa
• Erhaltungstokolyse lt. Cochrane nur für Nifedipin (37d vs. 33d)
bewiesen (underpowerd) Gaunekar et al. 2004
• Atosiban subcutan als Erhaltungsdosis bringt Prolongation
33 vs. 27d in Placebogruppe. Valenzuela 2000
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Tokolyse – Neonatal. Outcome ?
Beta-Sympathikomimetika
• Feneterol (Partusisten®), Ritodrin (USA)
• Äquieffizenz zu Atosiban !
• Höheres NW-Potenzial als Atosiban und Nifedipin
• NW geringer mit Bolustokolyse (Spätling et al. 1989)
Nur als Bolustokolyse verwenden! (meine subjektive Meinung)
• Tachyphylaxie
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Beta-Sympathikomimetika
Kardiale Arrhythmie
Tachycardie, Herzklopfen
Hypotension
Myokard. Ischämien
Periphere Vasodilation
Lungenödem (1:425)
Hyperglykämie
Hypokalzämie
Tremor
Zentrale Vasospasmen
Störung Schilddrüse
Kardiale Arrhythmie
Tachycardie
Myocardiale Ischämie
Periphere Vasodilation
Septumhypertrohie
Hyperbilirubin
Hyperglykämie
Hypokalzämie
Intravent. Blutung (?)
Niereninsuffizienz
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NW maternal NW fetal
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Kurzwirksame Beta-Agonisten für geburtshilfliche
Indikationen -einschließlich Partusisten®
(Fenoterol):
Wichtige
Einschränkungen zur
Anwendung !
Zusammenfassung Rote Handbrief (1)
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Oral und rektal anzuwendende Betasympathomimetike
(SABAs) dürfen NICHT mehr in geburtshilflichen
Indikationen angewendet werden.
SABAs werden mit schwerwiegenden, manchmal
letalen, kardiovaskulären Nebenwirkungen bei der
Mutter und dem Fötus/Neugeborenen assoziiert.
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Die Anwendung parenteraler SABAs*) ist in allen zugelassenen
geburtshilflichen Indikationen auf maximal 48 Stunden unter
Kontrolle eines Facharztes zu begrenzen:
• Hemmung vorzeitiger Wehen zwischen der 22. und 37.
Schwangerschaftswoche
• Äußere Wendung des Fötus aus der Beckenendlage
• Notfallanwendung gemäß den zugelassenen Indikationen
für Partusisten® intrapartal (siehe Fachinformation)
Zusammenfassung Rote Handbrief (2)
*) kurzwirksamer Beta-Agonisten/Beta-2-Sympathomimetika (SABAs)
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„Um jedoch das Risiko für die Mutter und den Fötus zu minimieren und zu
kontrollieren, hat der PRAC außerdem empfohlen, die Wehenhemmung nach
entsprechender Voruntersuchung und unter Patientenüberwachung durchzuführen.
Insbesondere müssen Mutter und Fötus kontinuierlich überwacht werden, um das frühe Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen zu
identifizieren und das Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse
weiter zu minimieren.“
Zusammenfassung Rote Handbrief (3)
Oxytocin-Antagonisten - Atosiban
• Äquieffizenz zu Betasympatikomimetika,
Geringeres NW-Profil im Vgl. zu anderen Tokolytika (Papatsonis et al., Cochrane Review 2005)
• NW immer im Vgl. zur
kontinuierlichen Gabe
von Betamimetika publiziert
• Hohe Therapiekosten: 921 €
• „First line“ Österreich
• Keine FDA-Zulassung in USA!
• Follow up: : >12 Monate mehr kindl. Todesfälle (Romero et al. 2000)
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Brustschmerz
Dyspnoe
Palpitation
TachykardieTremor
Hyperglykämie
Hypokalämie
Brechreiz
Kopfschmerz
Nausea
SchwindelF
re
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z %
Tractocile®
Mimetika
Plazebo
75,5
PG-Synthesehemmer - Indomethacin („first line“ in Kanada)
Tokolyticum der 1.Wahl < 32 SSW bzgl. Effizienz und mat. NW (Metaanalyse; Haas et al 2009)
• Prinzip: COX 2 Hemmung ►PG-Synthesehemmung
• Fetale NW:
Verschluss Ductus arteriosus,
fetale Anurie, renale mikrozyst. Läsionen,
NEC bei >48 Std. und > 32 SSW
• Anwendung nur <32 SSW und < 48 Std!
• Dosierung: oral/rectal initial 50-100mg; 25 mg alle 4-6 Std.
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PG-Synthesehemmer - Indomethacin („first line“ in Kanada)
• Maternale NW:
Nausea, Erbrechen, Schwindel
• Kontraind.: > 32. SSW
gastrointest. Ulcera, Asthma, Koronarerkrankungen,
fetale Nieren/Herzanomalie, Oligohydramnion
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King J; Flenady V; Cole S; Thornton S. Cyclo-oxygenase (COX) inhibitors for treating preterm labour.
Cochrane Database Syst Rev 2005;(2):CD001992
Ca-Antagonisten
Vgl. der Effizienz von Ca-Antagonisten vs.
Betasympathomimetika bzgl. der Tokolyseeffizienz
über 7 Tageszeitraum
13 Studien (1.000 Patn.) (uptodate 2014)
Ca-Antagonisten RR 0,82, 95%CI 0,70-0,97; 37 vs. 45 %
jedoch binnen 48 Std. kein Unterschied der Effizienz
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Ca-Antagonist - Nifedipin („first line“ in England)
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• Loading dose: 10 mg oral alle 20 min 4 Dosen
Erhalt.dosis: 20 mg oral alle 4-8 h oder
Nifedipin retard (2-3 Appl., max. 160 mg /d)
• Kontraind.: bekannte Überempfindlichkeit
linksventrikuläre Dysfunktion
• NW fetal: keine erhebliche teratogene Potenz (Spielmann/Schäfer)
• NW mat.: Übelkeit , Flush, Kopfschmerz
(nicht mit Magnesium i.v. zusammen =
neuromuskul. Blockade)
Ca-Antagonist - Nifedipin („first line“ in England)
• Orale Applikation
• Billig (4€/d)
• Vorteil gegenüber
B-Mimetika
• Tokolyt. Effekt
• Neonat. Morbidität
• RDS-Rate
• Mat. NW-Rate
• Therapieabbrüche
• Keine Nachteile für utero-
plaz. Durchblutung
• Weltweit keine
Zulassung (off label use)
• Optimale Dosis?
• Keine plazebokontroll.
Studie
• Sicherheitsprofil unklar
keine Langzeitunter-
suchung beim Kind
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NO-Donatoren
• Wirkprinzip: aktivieren zyklisches Guanosinmono-
phosphat (cGMP) welches zur Relaxation der
glatten Muskulatur führt
• Dosis: 10-20 mg Pflaster / 24 Std.
• NW: Kopfschmerz 30-70%
• Kontraind.: Hypotonie, Muskelschmerz
• Zulassung: Anwendung lt. Cochrane und lt.
Leitlinie noch nicht generell empfohlen
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Prof. E. Schleußner
Magnesiumsulfat intravenös
Cochrane Review Crowther CA, Hiller JE, Doyle LW 2004
23 randomisierte Studien mit 2.036 Patientinnen
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Patienten RR (95% CI)
Geburt < 48h 881 0,85 (0,58-1,25)
Frühgeburt < 34 SSW 80 0,82 (0,45-1,50)
Frühgeburt < 37 SSW 424 0,91 (0,75-1,11)
RDS 437 1,12 (0,99-1,27)
Perinatale Mortalität 727 2,82 (1,20-6,62)
Cerebralparese mit 18 Mo 99 0,14 (0,01-2,60)
? !
Ø
Magnesiumsulfat reduziert ICP-Risiko vgl. Frauenarzt 1/2011
Metaanalyse 2009: Studien mit neuroprot. Ziel:
Risiko Mortalität RR 0,95
Risiko ICP RR 0,71
grobe motor. Dysfunktion RR 0,61
Risko komb. ICP + Mortalität RR 0.85
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Number Need to Treat:
< 28 SSW : 29 Schwangere
> 28 SSW : 265 Schwangere
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Therapeutische Konsequenz (?):
• Nicht zur Tokolyse sondern zur Neuroprotektion
• < 32 v.SSW
• 4 g intitial i.v.; ED 1g/h über 24 Std.; ∑ <28g
Magnesiumsulfat reduziert ICP-Risiko vgl. Frauenarzt 1/2011
Orale Tokolyse ?
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• Mit Indomethacin und Nifedipin stehen international
etablierte „off label use“ Tokolytica zur Verfügung
• Intensivierte Überwachung von Mutter und Kind
erforderlich, Langzeitfolgen unzureichend untersucht
Fenoterol
HWZ 22 min
• Partusisten oral und Magnesium oral haben
keinen tokolytischen Effekt
Individualisierte Tokolyse
• Bei frühen vorzeitigen Wehen < 28 v.SSW oft
bakterielle Vaginose, Cervizitis und Chorioamnionitis
• Myometraner Tokolyseansatz
• Antiinflammatorischer, d.h. kausaler Ansatz (?)
• Tokolyse mit COX-2-Hemmern als „first line“ ?
• Kombination mit Magnesium-Sulfat zur
Neuroprotektion ?
• Keine ausreichende Studienlage für diese Aussage!
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Additive Maßnahmen
• Verlegung in utero in PNZ
• Lungenreifeinduktion mit Betamethason
• Fetale Überwachung (CTG, US, Doppler)
• Körperliche Schonung
• Keine Evidenz für Vorteil absoluter Bettruhe
• Keine Evidenz für maternale Sedierung
• Progesteron nur evident bei asympt. Patn. mit Frühgeburtsrisiko
(Sanchez-Ramos et al 2005) und nicht bei sympt. Patn. (Meis et al 2004)
Tokolyse – Aktueller Stand , Sven Seeger, Perinatalzentrum KH St. Elisabeth und St. Barbara Halle (Saale) 40
Zusammenfassung
1. Betasymtatikomimetika, Oxytocinantagonisten,
Kalziumantagonisten, Prostaglandinsythesehemmer
sind nahezu äquieffektiv
2. Es gibt kein „first-line-Tokolyticum“
3. Eine Prolongationseffekt einer Tokolyse über 7 Tage
hinaus ist nicht bewiesen, eher nur bis 48 Std.
4. Dieses Intervall ermöglicht die Lungenreifeinduktion
und die Verlegung ins PNZ = Tokolyseziel!
5. Mg-Sulfat sollte nicht zur Tokolyse eingesetzt
werden, jedoch bei < 32 v.SSW zur fetalen
Neuroprotektion
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„Den Schritt ins Leben freundlich und kompetent begleiten …“
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