TÜRK ALGOLOJ‹ (A⁄RI) DERNE⁄‹’N‹N YAYIN ORGANIDIR THE...

TÜRK ALGOLOJ‹ (A⁄RI) DERNE⁄‹’N‹N YAYIN ORGANIDIRTHE JOURNAL OF THE TURKISH SOCIETY OF ALGOLOGY Bülten 2008 / 4

KRON‹K A⁄RIDA NONSTERO‹D ANT‹‹NFLAMATUAR

‹LAÇ KULLANIMIHale Karapolat*, Sibel Eyigör**

Nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar(NSAII) en çok reçete edilen ve dünyadaen yayg›n olarak kullan›lan ilaçgrubudur. Analjezik, antiinflamatuar veantipiretik etkileri nedeniyle t›bbiuygulamalarda s›kl›kla yer almaktad›r. NSAII’ler, romatoid artrit (RA) veosteoartritteki (OA) gibi enflamatuarhastal›klar ve kronik kas iskelet a¤r›s› ilekarakterize romatizmal hastal›klar›nsemptomatik tedavisinde, akut a¤r›n›nfarkl› formlar›nda (bafla¤r›s›, dismenore,postoperatif a¤r›) ve kardiyovaskülertrombozun primer ve sekonder korunma-s›nda (aspirin) s›kça kullan›lmaktad›r.Son y›llarda NSAII’lerin demans vekanserden korunmada etkili oldu¤unugösteren çal›flmalar da mevcuttur (1,2).

Etki Mekanizmas›: Antiinflamatuar etki: Prostaglandin(PG)’ler çeflitli fiziksel, kimyasal ve

hormonal uyaranlara yan›t olaraksentezlenen lipid yap›s›nda eikosanoid-lerdir. ‹nflamatuar uyar›lara cevapolarak fosfolipazlar›n etkisiyle membranfosfolipidlerinde araflidonik asit,siklooksijenaz (COX) enzimi ilearaflidonik asitten de bir siklik

endoperoksit olan PGG2 meydana

gelir. PGG2 peroksidasyonla PGH2’ye

dönüflür. Dayan›ks›z olan bu ürünler

spesifik izomerazlar ile PG’leri (PGD2,

PGE2, PGF2a ve PGI2) ve trombaksan›

(TXA2)’yi olufltururlar (flekil 1).

NSAII’ler etkilerini inflamasyon ortayaç›k›fl›nda önemli rol oynayan PG grubumaddelerin sentezinde h›z kazand›r›c›enzim olan siklooksijenaz› inhibe ederekgösterirler. COX enziminin farkl›fizyopatolojik olaylarca indüklenenCOX-1 ve COX-2 ad›nda iki alt grububulunmaktad›r. COX-1, ço¤u vücuthücrelerinde bulunur. TrombositlerdeTXA2 sentezini sa¤lar, gastrik mukozalkorunmada önemli rolü vard›r ve böbrekkan ak›m›n› art›rarak su-tuz tutulumunuazalt›r. COX-2 ise ço¤u hücrelerdenormalde düflük seviyelerde bulunurken,inflamasyon ile pek çok hücrede h›zlaeksprese olur ve vasküler endotelyaldokuda prostasiklin (PGI2) sentezindegörevlidir. COX-1 ve COX-2 enzimlerihemostatik dengede önemli ifllevleresahiptirler. COX-1 inhibitörleri (80-120mg düflük doz aspirin gibi) TXA2

sentezini durdurup, PGI2 sentezini etki-lemeden trombosit kümeleflmesini

ÂÂ

Editörden...Merhaba....

Bu say›m›z› nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlarla (NSA‹‹) ilgiliyeni yaz›lar ile sürdürüyoruz. ‹lk makalede Dr. Karapolat ve Dr. Eyigör NSA‹ ilaçlar›n kronik a¤r›da etkinli¤ini sunuyorlar.Di¤er makalede ise Dr. Eyigör ve Dr. Uyar Asiaminofen ve ilgi çekicibir konu olarak NSA‹‹ nöropatik a¤r›da kullan›mlar›n› irdeliyorlar.

Derne¤imiz 12 – 15 Haziran tarihleri aras›nda Rejyonal AnesteziDerne¤i ile birlikte 10. Ulusal kongresini gerçeklefltirmifltir.Kongremize 600 civar›nda hekimin ve ülkemizden 24 yurt d›fl›ndan3 de¤erli konuflmac›n›n katk›lar› ile baflar›l› bir flekilde

Â

* Ege Üniversitesi T›p Fakültesi Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon AnaBilim Dal›, Uzman Dr.

** Ege Üniversitesi T›p Fakültesi Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon AnaBilim Dal›, Yard. Doç. Dr

Membran fosfolipidleri

Araflidonik Asit

Endoperoksitler (PGG2 PGG2)

PGI2, PGD2, PGE2, PGF2a, TXA2

Hidroksiperoksi-asit (HPETE) düz zinciri

Siklooksijenaz Lipoksijenaz

NSAII (-)

LökotrienHidroksiasit (HFTE)

fiekil 1. Araflidonik asit metabolizmas›ve metabolizma ürünleri

kapak ve icler 2008-4 yeni 11/26/08 4:56 PM

22

azalt›rlar. COX-2’ye özgül inhibitörler ise (rofekoksib,celekoksib gibi) PGI2 sentezini bask›lad›¤› için trombojenikduruma zemin haz›rlarlar.

Analjezik etki: NSAII’ler inflamasyon ve a¤r›ya yol açanlokal mediatörlerin doku seviyesinde inhibisyonu ve periferalsensitizasyonun önlenmesi ile analjezik etki oluflturur.Bununla birlikte, santral olarak spinal korda COX inhibisyonuile periferal inflamasyondan kaynaklanan nöronal uyar›larinazalmas› da bu etkide rol oynayabilir.

Antipiretik etki: Ateflte, mononükleer fagositlerden sal›nanendojen pirojenler, anterior hipotalamulusta PGE2 sentez vesal›n›m›n› art›r›rlar. PGE2 hipotalamusta bulunan termoregülasyonmerkezinin duyarl›l›¤›n› düflürmektedir. NSAII, prostaglandinsentezinin inhibisyonuyla endojen pirojenlerin düflürdü¤ütermoreseptör duyarl›¤›n› normal düzeylere ç›kararakantipiretik etkisini gösterir.

NSAII’lerin S›n›fland›r›lmas›: NSAII ilaçlar› de¤iflik özelliklerine göre s›n›fland›rmakmümkündür. Genel olarak kimyasal yap›lar›na göre asidik,nonasidik (tablo 1), yar› ömürlerine göre uzun yar› ömürlü(azapropazon, diflunisal, fenbrofen, nabumeton, naproksen,oksaprazosin, fenilbutazon, piroksikam, sulindak, tenoksikam,prokuazon) ve k›sa yar› ömürlü (diklofenak, etodolak,fenoprofen, flufenamik asit, flurbiprofn, ibuprofen,indometzin, ketoprofen, pirprofen, tiaprofenik asit, tolmetin)

ve COX seçicili¤ine göre nonselektif COX-2 inhibitörleri(meloksikam, nabumeton, tolmetin) ve selektif COX-2inhibitörleri (rofekoksib, selekoksib, valdekoksib,lumirokoksib, etorikoksib) olarak s›n›fland›r›labilirler.Kimyasal s›n›fland›rmaya göre ço¤u nisbeten düflük olan pKade¤erleri olan organik asitlerdir. Dolay›s›yla inflame dokudapH daha düflük oldu¤u için aktif ilaç daha yüksekkonsantrasyona ulaflabilir. Genel olarak pKa de¤eri dahadüflük olan NSAII’›n yar›lanma ömrü de k›sad›r. Uzun yar›ömürlü NSAII’lerin genel olarak yar› ömürleri ? 12 saat olupgünde bir veya iki kez kullan›l›rlar. K›sa yar› ömürlüNSAII’lerin ise yar› ömürleri ≤ 6 saat olup günde 3 veya 4kez kullan›lmakla beraber, son zamanlarda ço¤u üretici firmabu ilaçlar›n günde tek doz kullan›lan yavafl sal›nan formlar›n›piyasaya sürmektedir. Nonselektif NSAII’ler hem COX-1hem de COX-2 enzimini de¤iflik derecelerde, düflükselektivite ile inhibe ederler. COX-2 hipotezine göreantiinflamatuar ve analjezik etkiden COX-2 inhibisyonusorumlu iken, gastrik yan etki ve trombosit üzerindekietkilerden COX-1 enzimi sorumludur. Selektif COX-2inhibitörleri (koksibler) ise, analjezik, antipiretik veantiinflamatuar etkileri olan fakat COX-1 üzerine etkileriolmad›¤› için gastrik yan etkileri minimal olan ilaçlard›r. Baz›NSAII’ler (parasetamol, ibuprofen, etodolak, dipiron, vb)daha çok analjezik, baz›s› antiinflamatuar (indometazin,tolmetin, vb), baz›lar› da hem analjezik hem deantiinflamatuar (diklofenak, naproksen, vb) amaçla kullan›l›rlar.

A⁄RIBÜLTEN‹ / HABERLEfiME

A¤r› Derne¤i Yay›n Komisyonu Sorumlusu: Dr. Meltem UyarA¤r› Derne¤i Yay›n Komisyonu Üyeleri: Bilge Karsl›, Ayflen Yücel, Hayri Özbek, Gül K. Talu, Yeflim Atefl

Yay›n Komisyonundan Sorumlu A¤r› Derne¤i Yönetim Kurulu Üyesi: Dr. N. Süleyman Özyalç›n

Editörden...

tamamlanm›flt›r. Bu iki bilimsel alan›n giriflimteknikleri bak›m›ndan birbirine sa¤lad›¤› destekbirlikte planlad›¤›m›z kongrenin de gücünü ortayaç›karm›flt›r. Oturumlara kat›l›m›n yüksek oldu¤ukongremizde postoperatif analjezi uygulamalar›ndankanser a¤r›s›na, bel a¤r›s›nda do¤um analjezitekniklerine bir çok akut ve kronik a¤r› sorunu vebunlara yönelik uygulamalar güncel bilgiler ›fl›¤›ndatart›fl›lm›flt›r.

Derne¤imiz bu y›l bir ilki gerçeklefltirdi ve 16 Kas›m2008 tarihinde ilk resmi “A¤r› Uygulamalar›

Yeterlilik” s›nav›n› uygulad›. Geçti¤imiz aylardaönce davetli hekimlerimiz aras›nda uygulanan s›navdaha çok bir deneme s›nav› niteli¤inde olup soru vepratik uygulama bak›m›ndan daha da zorsay›labilecek nitelikte idi. Bu s›navdan edinilendeneyimle dernek s›nav komisyonumuz çeflitli e¤itimhastanelerinden baflvuran 11 meslektafl›m›z›n“yeterlilik s›nav›na” kat›lma uygunlu¤unuonaylam›fl ve s›nav› gerçeklefltirmifltir.

Hepinize a¤r›s›z günler dileriz. A¤r› BülteniYay›n Komisyonu

Tablo 1. NSAII’lerin kimyasal yap›lar›na göre s›n›fland›r›lmas›A) Karboksilik asitler

1) Salisilik asitler Aspirin, diflunisal, trisalisalat, salsalat, sodyum salsalat2) Asetik asitler

a) Fenil asetik asit Oksikamlarb) Karbo ve heterosiklik asitler Etodolak, indometzin, sulindak, ibuprofen, tolmetin, ketorolak

3) Propionik asitler Flurbiprofen, ketoprofen, oksaprozin, ibuprofen, naproksen, fenoprofen4) Fenamik asitler Mefenamik asit

B) Enolik asitlera) Pirazolonlar Fenilbutazonb) Oksikamlar Piroksikam, meloksikam

C) Nonasidik bileflimler Nabumeton


33

Kas-‹skelet Sistemi Hastal›klar›nda NSAIIKullan›m›:Osteoartrit (OA): OA’da eklem a¤r›s›n›n farmakolojik tedavi-sinde, öncelikle asetaminofen günde 4000 mg’› geçmeyendozda kullan›lmal›d›r. E¤er uygun bir sürede eklemsemptomlar› kontrol alt›na al›nmazsa, ilaç d›fl› tedavilere ekolarak NSAII önerilmelidir. Genellikle a¤r›n›n giderilme-sinde antiinflamatuar etki için gerekli miktar›n alt›nda dozlaryeterli olmaktad›r. OA’l› hastalarda baflta a¤r› olmak üzeresemptomlar›n giderilmesinde veya hafifletilmesinde kullan›-lan NSAII’lar›n etkinli¤i ço¤unlukla kullan›m› takiben 1-2hafta içinde oluflmaktad›r. Baz› NSAII ilaçlar›n OA’dakieklem hasar›n› artt›rd›¤› baz›lar›n ise kondroprotektif oldu¤ukonusunda görüfller ileri sürülmüfltür (3,4). Ancak bugörüfllerin ço¤u in-vitro fenomenlere veya hayvan model-lerine dayanmaktad›r. Cochrane veri taban›nda kalça ve dizOA’s›na ba¤l› a¤r› ve fonksiyonel iyileflmede NSAII’lerinparasetamolden daha etkili oldu¤u iflaret edilmektedir (5).2004 y›l›nda yay›nlanan koksibler de dahil tüm NSAII’lerindiz OA’s›ndaki etkinli¤ini inceleyen metanalizde NSAII’lerinOA’s›nda analjezik etkilerinin k›sa dönemde plasebodansadece biraz daha fazla oldu¤unu ancak bu etkilerinin klinikolarak anlaml› iyileflmeye yol açmad›¤›n› saptam›fllar ve uzundönem oral NSAII kullan›m› verilerinin yetersiz oldu¤usonucuna varm›fllard›r (6). OA’da NSAII’lerin etkinli¤iniinceleyen çal›flmalara bak›ld›¤›nda NSAII’nin de¤iflik gruplar›aras›nda etkinlik aç›s›ndan belirgin bir fark bulunmam›flt›r (7).Bu nedenle NSAII seçiminde etki eden temel faktör güvenilir-lik, hasta tolerans› ve ilac›n maliyeti olarak belirlenmifltir (8). Romatoid Artrit (RA): RA’da tedavinin ilk ad›m›semptomatik tedaviye yönelik NSAII’lar›n kullan›lmas›oluflturur. Bu ilaçlar›n kullan›lmas›ndaki amaç, hastal›¤› tedavietmeseler de analjezik, antiinflamatuar etkileri nedeniylehastal›¤a ba¤l› semptomlar› h›zla bask›lamak ve kullan›lacaktemel etkili ilaçlara zaman kazand›rmakt›r. Fazla a¤r›l› dönemde,k›sa ve orta süreli plazma yar› ömrüne sahip olanlar tercihedilir. Hastalar›n a¤r›lar› devam eder ve NSAII’lar yararl›olmazsa, ek olarak veya tek bafl›na düflük doz steroidlertedaviye sokulur. NSAII belirlemede ilac›n etki ve yan etkileri,hastaya ait kiflisel faktörler göz önüne bulundurulmal›d›r.Genel yaklafl›m, bir NSAII’y› seçerek, ilac›n etkinli¤ini ve yanetki profilini belirlemek için gerekli süre olan 3-4 hafta tedavietmektir. E¤er klinik yan›t yoksa, veya hasta ilac› tolere edemezse,alternatif bir NSAII’a geçilir. Sabah tutuklu¤unu azaltmayayönelik olarak, uzun etkili ikinci bir NSAII ilavesi d›fl›nda, ikiNSAII ilaç kombinasyonu pek kullan›lmaz. Spondilartropati (SpA): SpA’larda farmakolojik yaklafl›m›ntemel ö¤esi olarak kabul edilen NSAII’lar aksiyel tutulumunsemptom ve bulgular›n› h›zla azalt›r, bu nedenle NSAII’larayan›t›n tan›ya yard›mc› bir özellik oldu¤u da düflünülür.NSAII’lar›n optimal dozda verilmesinden sonra, 48 saat içindea¤r› ve sabah tutuklu¤unda düzelme olup; ilaç kesildiktensonra yine 48 saat içinde semptomlar›n bafllamas›, SpA’lar içintan› kriteri olarak de¤erlendirilmektedir. Optimal dozlara yan›tvermeyen hastalarda maksimum dozlara ç›k›lmal›d›r.SpA’larda NSAII’lar›n devaml› veya intermitant verilmesikonusunda görüfl birli¤i yoktur. Anektodal kan›tlar düzenliNSAII kullan›m›n›n fizik tedavinin devam›n› kolaylaflt›ra-bilece¤ini ve hatta eklemler üzerine pozitif bir yap›sal etkigösterdi¤ini düflündürmesine ra¤men, bir çok hekim ciddigastrointestinal yan etki insidans›n› azaltmak için NSAII’lar›ns›n›rl› kullan›m›n› tercih etmektedir. SpA’l› olgular›n dahagenç olmalar› ve RA’ya göre daha az ilaç kullanmalar›nedeniyle, NSAII’lara olan toleranslar› daha yüksektir. Günümüz-de SpA tedavisinde en s›k kullan›lan indometazin (günde 3-4 kez 25-50 mg veya günde 2 kez 75 mg) ve naproksen (1-1.5 gr/G)’dir. Optimal NSAII al›nmas›na karfl›n, semptomlar›nmevcudiyeti “refrakter SpA’y› düflündürür. NSAII maksimum

dozda kullan›lmas›na karfl›n yararl› olmazsa baflka bir NSAIIverilir. Bilinen en etkili NSAII, fenilbutazon olup, agranülositozriski nedeniyle dikkatli olunmal›d›r. Ankilozan spondilit (AS)hastalar›nda NSAII ve selektif COX-2 inhibitörlerinin 6 haftal›ktedavi sonucunda spinal a¤r› ve fonksiyonda iyileflme yapt›¤›bulunmufltur (9). ASAS/EULAR, NSAII’lerin AS tedavisindea¤r› ve tutuklu¤u azaltmak aç›s›ndan ilk basamak ilaçlaroldu¤unu belirtmifller ve en az›ndan iki NSAII’nin ? 3 ay süre,maksimal dozda kullan›lmas› gerekti¤ini vurgulam›fllard›r (9).Fibromyalji Sendromu (FMS): Fibromyaljide as›l etiyopatogeneztek bafl›na inflamasyon olmad›¤› için NSAII’lar›n FMS’dekullan›m› s›n›rl›d›r. Daha çok FMS’nin alevlenme dönemlerindekullan›lmalar› önerilmektedir. FMS’de NSAII ile yap›lankontrollü çal›flmalarda pek fazla etkinlik elde edilememifltir.Yunus ve ark. ibuprofen ile plasebo aras›nda fark saptamaz-larken (10), Goldenberg ve ark.’lar› naproksenin semptomlardaçok az iyileflme yapt›¤›n› bulmufllard›r (11).Boyun ve Bel a¤r›s›: NSAII’lar boyun ve bel a¤r›s›nda basitanaljeziklerin etkisiz kald›¤› durumlarda baflvurulan ilkfarmakolojik tedavi yaklafl›m›n› olufltururlar. NSAII’lar boyunve bel a¤r›s›nda kullan›m prensibi, analjezik etkinin yan› s›raantiinflamatuar etkilerinin de bulunmas›d›r. Boyun ve bela¤r›s›nda birbirlerine üstünlükleri gösterilmemifl olan NSAII,uygun doz ve sürede kullan›lmal›d›r. Cochrane derlemesindekronik boyun a¤r›s›nda NSAII kullan›m›n›n kan›tlar›n›n yetersizoldu¤u, yarar›n›n ise belirsiz oldu¤u vurgulanm›flt›r (12). Bela¤r›s›nda analjezik kullan›m›n› araflt›ran derlemede, mekanikbel a¤r›s› nedeniyle % 55.5 kiflinin sigorta kurulufluna baflvur-du¤u ve bu kiflilerin %38’inin opiod, %32’sinin NSAII ve%6’s›n›n COX-2 inhibitörleriyle tedavi edildi¤i bildirilmifltir(13). Bel a¤r›s›nda NSAII kullan›m› ile ilgili olarak yay›nlananCochrane derlemesinde; NSAII’lerin siyatalji semptomu olmayanakut ve kronik bel a¤r›s›nda k›sa süreli semptomatik iyileflme yapt›¤›,fakat birbirleri üzerine üstünlü¤ü olmad›¤› belirtilmifltir (14).

Yan Etkileri: Gastrointestinal Sistem (GIS): NSAII kullanmaya ba¤l›olarak geliflen en önemli komplikasyondur. Bu etkiler, midea¤r›s›ndan yaln›zca endoskopik olarak tespit edilen mukozalhasara, yanma ve dispepsiden mide kanamas› veya düodenal ülsereve hatta perforasyonlara kadar de¤iflebilmektedir. Bu etkileri,mukus kalite ve kantitesinde, bikarbonat sekresyonunda vemukozal kan ak›m›nda de¤ifliklikler oluflturmas› ile COX-1’ininhibisyonuna ba¤l› oluflur. NSAII’lere ba¤l› GIS’de ülser geliflme riski; yüksek doz veuzun süreli kullan›m›, ülser öyküsü, helikobakter pylorienfeksiyonu, artan yafl, birlikte glikokortikoid, antikoagülankullan›m› veya düflük doz aspirinle kombine kullan›m›, ciddikomorbidite, stres ve alkol kullan›m›nda artmaktad›r.Nonasidik prodrug fleklinde (nebumetone), enterohepatiksirkülasyona u¤ramayan (oksaprozin), k›sa plazma yar› ömürlü(oksaprozin) ve selektif COX-2 inhibitörü olan NSAIIilaçlar›n GIS’de yan etki oluflturma riski daha azd›r. Enterikkaplama, non-oral formda al›nan NSAII’lerde GIS’de gerekliemniyeti sa¤lamaz. NSAII’lerin rölatif güvenilirlikleri düflük(ibuprofen, diklofenak, meloksikam,etodolak, nebumetone,oksaprazin, selektif COX-2 inhibitörleri), orta (indometazin,naproksen, sulindak, aspirin) ve yüksek (azopropazone, tolmetin,ketoprofen, piroksikam) risk olarak s›n›fland›r›labilir. NSAII kullanacak olan kiflilerde bir veya birden fazla riskfaktörü bulunmas› halinde profilaksi yap›lmal›d›r.Profilakside proton pompa inhibitörleri veya misoprostolkullan›labilir. H2 reseptör blokerlerin NSAII alanlarda dispeptikyak›nmalar› gidermekte etkili oldu¤u belirtilmektedir, ancakgastrik mukozal hasar› önlemede etkili oldu¤unu gösterenfazla miktarda kan›t yoktur. GIS sorunlar› olan hastada COX-2 inhibitörleri dedenenebilir. COX-2 inhibitörlerde NSAII’lere göre dispepsive gastroduodenal lezyonlar›n görülme insidans› daha azd›r.


44

COX-2 inhibitörlerinin GIS üzerine olan etkisini araflt›rançal›flmalarda rofekoksib, selekoksib ve lumirokoksib’in GISyan etkilerinin nonselektif NSAII’lere göre (naproksen,ibuprofen, diklofenak) anlaml› derecede düflük oldu¤ugörülmüfltür (15-17). Kardiyovasküler Sistem: Vasküler endotelde selektif COX-2enzimi üzerinden olan PGI2 sentezinin COX-2 inhibitörlerile inhibe edilmesi, buna karfl›n TXA2 üretiminin COX-1 üzerin-den devam etmesi, selektif COX-2 inhibitörlerinin özellikletrombojenik aç›dan risk tafl›yabilece¤ini düflündürmektedir.Bu konuda yap›lan çal›flmalarda da gerek nonselektifNSAII’ler ve gerekse selektif COX-2 inhibitörlerin ciddikardiyovasküler olay (myokard infarktüsü, karars›z anginapektoris, kardiyak trombüs, resüsite edilen kardiyak arrest, aniölüm, iskemik inme ve geçici iskemik olaylar) art›fl›na yolaçt›¤›n› göstermifltir (15-18). Sonuç olarak, kardiyovaskülerriski olan hastalarda özellikle selektif COX-2 inhibitör ilaçlarkullan›l›rken dikkatli olunmal›, bu ilaçlar en k›sa süre ve en düflükdozda kullan›lmal›d›r. Food Drug Administration (FDA)önerisiyle Amerika’da tüm NSAII’lerin (nonselektif ve selektifCOX-2 inhibitörleri) kutular›nda olas› kardiyovasküler ve GISyan etkileri konusunda ayr›nt›l› bilgi içeren uyar›c› bilgimevcuttur. Buna ek olarak yeni koroner arter bypass greftoperasyonu geçiren hastalar›n bu ilaçlar› kullanmas›n›nkontrendike oldu¤u bilgisini de içermektedir. Renal : Böbreklerde COX-1 ve COX-2 arac›l›¤›yla ortayaç›kan PGE2, böbrek kan ak›m›n› artt›r›p su ve tuz emiliminiazalt›r. NSAII’ler bu nedenle böbrekte su ve tuz tutulumunayol aç›p hipertansiyon ve periferik ödeme neden olabilirler.Renal toksisite aç›s›ndan yüksek riski olan hastalar; ileri yafl,ileri dehidratasyon, kronik böbrek yetmezli¤i, renal hipop-erfüzyon (hipovolemi, hipoalbüminemi, kalp yetmezli¤i,hepatik siroz, sodyum deplasman›), baflka ilaçlarla beraberkullan›m› (diüretik, siklosporin A)’dan oluflmaktad›r. Hepatik: Bütün NSAII için hepatotoksisite bildirilmifl olup,bromfenac, nimesuid, sulindac, diklofenak ve fenilbutazone’dabu etki en fazlad›r. Hepatotoksisite genellikle asemptomatikoldu¤u için hastalar kronik tedavide ilk 8 hafta karaci¤erenzimleri aç›s›ndan izlenmelidir. Hepatik toksisite için riskfaktörleri; ileri yafl, kalp yetersizli¤i, renal fonksiyonlardayetersizlik, çoklu ilaç kullan›m›, yüksek ilaç dozlar›, tedavisüresinin uzamas›, alkolizm, karaci¤er hastal›¤›d›r (siroz,geçirilmifl aktif hepatit, kronik aktif hepatit). Hematolojik: NSAII kullan›ma ba¤l› aplastik anemi, agranülositozve trombositopeni nadiren görülür, ancak bu ilaçlara ba¤l› ölüm

nedenlerinin aras›nda önemli yer tutar. Hematolojik yan etkilerin-den dolay› fenilbutazonun Amerika’da kullan›m› yasaklanm›flt›r. Deri Reaksiyonlar›: En s›k görülen deri reaksiyonlar›kafl›nt›, eritem ve maküler döküntülerdir. Uzun etkiliilaçlarda daha s›k olup, ilaç kesilince düzelmektedir.Afl›r› Duyarl›l›k Reaksiyonlar›: Bu reaksiyonlar, vazomotorrinitten anjionörit ödem, ürtiker, bronflial astma veanafilaktik floka benzer tablolara kadar de¤iflebilmektedir.NSAII’lerin siklooksijenaz yolunu inhibe etmesiyle sentezlipoksijenaz yoluna kaymakta, bronkokonstriktör ve kemotaktiklökotrien sentezinin artmas›na ba¤l› olarak afl›r› duyarl›l›kreaksiyonlar› görülmektedir. Pulmoner : NSAII kullan›m›na ba¤l› olarak çok enderpulmoner alveolit oluflmakta ve fark edilmezse fatal pulmonerfibrozise ilerleyebilmektedir. ‹ndometazin, naproksen, piroksikam,ibuprofen ve sulindak ile görülme olas›l›¤› yüksektir.Santral Sinir Sistemi (SSS): Özellikle yafll›larda SSS etkileriüzerine olan yan etkileri çok fazla olup, en s›k rastlanan yanetkiler bafla¤r›s› (indometazin), tinnitus, iflitme kayb›,vertigo, konfüzyon, unutkanl›k, konsantrasyon bozuklu¤u,uykusuzluk ve depresyondur (indometazin). Kemik: PG’lerin kemik formasyonu ve remodellingi üzerineetkisi bulunmaktad›r. NSAII’lerin k›r›k iyileflmesini inhibeetti¤i ve heterotopik kemik formasyonunu yavafllatt›¤› belir-tilmektedir. Bu nedenle kemik iyileflme periyodunda NSAIIkullan›m›ndan kaç›n›lmal›d›r. Over ve Uterus: COX-2 enzim yoluyla oluflan prostoglandinlerkad›n üreme siklusunun pek çok aflamas›nda arac› olarak görevyaparlar. Ayn› zamanda do¤umda uterus kontraksiyonlar›n›noluflmas›nda da önemlidirler. Bu nedenle kad›nlar kronikNSAII kullan›m›n›n fertilite bozuklu¤una neden olabilece¤ikonusunda uyar›lmal›d›r.‹laç etkileflimleri: NSAII’ler emildikten sonra proteinlereba¤lan›rlar ve proteinlere ba¤lanan oral hipoglisemikler(sulfonilüreler), warfarin, digoksin, antikonvülzanlar (fenitoin),metotreksat ve sulfonamid gibi di¤er ilaçlar› ba¤land›klar›yerden ay›rarak etkilerini potansiyalize edebilirler. Ço¤uNSAII’nin warfarinle baz› NSAII’lerin sulfonilürelerle eflzamanl› olarak kullan›m›nda dikkatli olunmal›d›r. Di¤er ilaç-ilaç etkileflimleri ise, etanolle beraber kullan›m›nda artm›flGIS toksisitesi, lityumla kullan›m›nda artm›fl lityum kon-santrasyonu ve probenesidle kullan›m›nda azalm›fl NSAIIat›l›m›d›r. NSAII bunun yan›nda diüretik (tiazid vefurasemid), beta bloker ve anjiotensin dönüfltürücü enziminhibitörlerinin antihipertansif etkilerini azalt›rlar.

Kaynaklar:1. Bodger K. Colorectal cancer. R Coll Physicians Lond. 2000 ;34:197-201.2. Stewart WF, Kawas C, Corrada M, Metter EJ. Risk of Alzheimer's

disease and duration of NSAID use. Neurology. 1997 ;48:626-32.3. Doherty M. 'Chondroprotection' by non-steroidal anti-inflammatory

drugs. Ann Rheum Dis. 1989;48:619-214. Newman NM, Ling RS. Acetabular bone destruction related to non-

steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet. 1985;2:11-45. Towheed TE, Maxwell L, Judd MG, Catton M, Hochberg MC, Wells G.

Acetaminophen for osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev. 200625; (1):CD004257

6. Bjordal JM, Ljunggren AE, Klovning A, Slørdal L. Non-steroidal anti-inflammatory drugs, including cyclo-oxygenase-2 inhibitors, in osteoarthritic kneepain: meta-analysis of randomised placebo controlled trials. BMJ. 2004 ;329:1317.

7. Saag K, van der Heijde D, Fisher C, Samara A, DeTora L, Bolognese J,Sperling R, Daniels B. Rofecoxib, a new cyclooxygenase 2 inhibitor, showssustained efficacy, comparable with other nonsteroidal anti-inflammatorydrugs: a 6-week and a 1-year trial in patients with osteoarthritis.Osteoarthritis Studies Group. Arch Fam Med. 2000 ;9:1124-34.

8. Watson MC, Brookes ST, Kirwan JR, Faulkner A. Non-aspirin, non-steroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis of the knee. CochraneDatabase Syst Rev. 2000;(2):CD000142

9. Zochling J, van der Heijde D, Dougados M, Braun J. Current evidence forthe management of ankylosing spondylitis: a systematic literature review forthe ASAS/EULAR management recommendations in ankylosingspondylitis. Ann Rheum Dis. 2006 ;65:423-32

10. Yunus MB, Masi AT, Aldag JC. Short term effects of ibuprofen in primaryfibromyalgia syndrome: a double blind, placebo controlled trial. J Rheumatol.1989;16:527-32

11. Goldenberg DL, Felson DT, Dinerman H. A randomized, controlled trialof amitriptyline and naproxen in the treatment of patients with fibromyalgia.Arthritis Rheum. 1986 ;29:1371-7.

12. Peloso P, Gross A, Haines T, Trinh K, Goldsmith CH, Burnie S; Cervical Overview Group. Medicinal and injection therapies for mechanical neck disorders. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(3):CD000319.

13. Vogt MT, Kwoh CK, Cope DK, Osial TA, Culyba M, Starz TW. Analgesicusage for low back pain: impact on health care costs and service use. Spine.2005 ;30:1075-81.

14. Roelofs PD, Deyo RA, Koes BW, Scholten RJ, van Tulder MW.Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for low back pain: an updatedcochrane review. Spine. 2008 ;33:1766-74.

15. Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B,Day R, Ferraz MB, Hawkey CJ, Hochberg MC, Kvien TK, Schnitzer TJ;VIGOR Study Group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity ofrofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR StudyGroup. N Engl J Med. 2000 ;343:1520-8

16. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T, Whelton A,Makuch R, Eisen G, Agrawal NM, Stenson WF, Burr AM, Zhao WW, KentJD, Lefkowith JB, Verburg KM, Geis GS. Gastrointestinal toxicity withcelecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis andrheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial.Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA. 2000;284:1247-55

17. Farkouh ME, Kirshner H, Harrington RA, Ruland S, Verheugt FW,Schnitzer TJ, Burmester GR, Mysler E, Hochberg MC, Doherty M, EhrsamE, Gitton X, Krammer G, Mellein B, Gimona A, Matchaba P, Hawkey CJ,Chesebro JH; TARGET Study Group. Comparison of lumiracoxib withnaproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research andGastrointestinal Event Trial (TARGET), cardiovascular outcomes: randomisedcontrolled trial. Lancet. 2004 ;364:675-84

18. Chaiamnuay S, Allison JJ, Curtis JR. Risks versus benefits of cyclooxygenase-2-selective nonsteroidal antiinflammatory drugs. Am J HealthSyst Pharm. 2006;63:1837-51.


55

NON-STERO‹D ANT‹‹NFLAMATUAR ‹LAÇLAR VE

ASETAM‹NOFEN‹N NÖROPAT‹KA⁄RI TEDAV‹S‹NDEK‹ YER‹

Uzm. Dr. Can Eyigör, Prof. Dr. Meltem Uyar*

Patofizyolojisi henüz tam olarak aç›klanamam›fl olmakla

birlikte IASP’nin tan›m›na göre nöropatik a¤r›, sinir

sisteminde primer lezyon veya disfonksiyonun neden oldu¤u

ya da bafllatt›¤› a¤r›d›r (Merskey 1994). Konuyla ilgili birçok

çal›flmalar yap›lmas›na ve tedavi seçenekleri gelifltirilmesine

ra¤men halen baz› hastalarda yeterli analjezi sa¤lanama-

maktad›r. ABD’de 2 milyon kiflide nöropatik a¤r›

bulundu¤u hesaplanmaktad›r. Kronik a¤r› (nöropatik

a¤r›n›n bir alt grubunu oluflturdu¤u) hesaplamalar› hem

geliflmifl hem de geliflmekte olan ülkelerdeki nüfusun

yaklafl›k olarak %20’sinin etkilenmifl oldu¤unu

düflündürmektedir. Bu sorun periferik veya santral

somatosensoryel sinir sisteminde meydana gelen travma,

enflamasyon, iskemi ve metabolik ve neoplastik bozukluklar

gibi çok çeflitli hasarlar sonucunda geliflebilmektedir.

Normalde somatosensoryal sistemde oluflan hasar etkilenen

bölgede hipoestezi ve analjezi yaratmas› beklenirken,

paradoksal hipoestezik alanda a¤r› oluflmaktad›r (Woolf ve

Salter 2000). A¤r› hasardan ve hasar›n fliddetinden ba¤›ms›z

olarak y›llar içinde artarak devam edebilir. Sonuçta a¤r›n›n

yanl›fl lokalize edilmesi ve tan›mlanmas› tan›da gecikmeye ve

tedavide baflar›s›zl›¤a neden olur (Jensen ve Gottrup 2003).

Periferik nöropatik a¤r›n›n yayg›n (s›k rastlanan) örnekleri

diyabetik nöropati, postherpetik nevralji (PHN) ve

trigeminal nevraljidir. Santral nöropatik a¤r› ise santral

post-stroke a¤r›s›n›, multipl sklerozda görülen a¤r›y› ve

spinal kord injurisi sonras›nda görülen a¤r›y› içermektedir

(Attal 2000). Günümüzde nöropatik a¤r› tedavisinde bafll›ca

limitasyon kullan›lan ilaçlar›n off-label (Bir ilac›n onaylam›fl

kullan›labilirlik alan› d›fl›nda kullan›m›) olmas›d›r. Nöropatik

a¤r› tedavisinde antidepresanlar ve antikonvülzanlar›n

etkinli¤i gösterilmifltir (Vrethem ve ark. 1997, Backonja ve

ark. 1998) . Ancak di¤er ajanlar›n da yararl› etkileri

gösterilmifltir; opioid, tramadol, topikal medikasyon

(lidokain, kapsaisin). Baz› tedavilerde ise meksiletin,

baklofen, ketamin ve non-steroid anti inflamatuvar (NSA‹)

ajanlar kullan›lm›flt›r. Tüm bu ajanlar›n kullan›lmas›na

ra¤men nöropatik a¤r›l› hastalarda anlaml› a¤r› azalmas›

yar›dan daha azd›r (Eisenberg ve ark. 2005). Nöropatik a¤r›

sinir sisteminde afferent sensoryel yollar boyunca hasar ya da

disfonksiyon sonucuyla oluflur. Bu lezyon santral sinir

sistemi ya da periferal sinir yada dorsal root ganlgion

düzeyinde olabilir. Nöropatik a¤r› makenizmalar› NMDA

reseptörlerini içerebilir (Namaka ve ark. 2004). Nöropatik

a¤r› mekanizmas›nda rol oynayan NMDA reseptörlerini

aktive eden prostoglandin ve nitrik oksitin her ikiside

ketorolak ile inhibe edilir (Katafuchi ve ark. 2005). NSA‹

ilaçlar prostoglandin inhibisyonu ile NMDA reseptör

cevab›n› körlefltirir ve hayvanlarda nöropatik hasara ba¤l›

oluflan hiperaljeziyi hafifletir (Ma ve Eisenach 2002). NSA‹

ilaçlar inflamasyon, a¤r› ve ateflin tedavisinde çok yayg›n

kullan›lmaktad›r. Etkileri siklooksijenazda prekürsör enzim

inhibisyonuyla prostoglandin sentezinin bloklanmas›ylad›r.

NSA‹ ajanlar›n inflamasyon ve hiperaljeziyi, spinal kord

dorsal boynuz nöronlar›nda c-Fos expresyonunu inhibe

ederek azaltt›¤› gösterilmifltir (Buritova ve ark. 1998,

Ferreira ve ark. 1973). Birçok çal›flma NSA‹ etkinin santral

komponentini ayd›nlatm›flt›r. Spinal kordta, PGE2

presinaptik etkiyle primer afferent C liflerinde glutamat

sal›n›m›n› artt›r›r (Ferreira ve Lorenzetti 1996) ve

postsnaptik dorsal boynuz nöronlar›n› direkt uyararak

mevcut nonselektif katyonlar› aktive eder (Baba ve ark.

2001). Her iki etki santral sensitizasyona ve a¤r› bölgesinin

genifllemesine yol açar. Sonuçta NSA‹ ajanlar santral ve

periferal etkiyle PGE2 sentezini inhibe ederek antihiperaljezi

ve inflamasyonda azalmaya yol açarlar.

Nöropatik a¤r›n›n yönetiminde primer amaç tek ajanla

a¤r›n›n hafifletilmesidir, ancak rutin pratikte ise kronik

nöropatik a¤r›da yeterli rahatlama monoterapi ile çok seyrek

sa¤lanabilmektedir. Nöropatik a¤r› birçok a¤r› sendromuyla

birlikte olabilir ve konvansiyonel analjezik tedavilere zor

yan›t verirler (Rice ve Hill 2006, Dworkin ve ark. 2003). Bu

kompleks ve dirençli durumda, iki yada daha fazla sinejistik

mekenizmal› ajan›n kombine kullan›m›na s›kl›kla ihtiyaç

vard›r (örn: gabapentin+lamotrigine). Klinik monoterapi

uygulamalar›nda, doza ba¤›ml› yan etkiler nedeniyle tedavi

k›s›tlanmaktad›r. Monoterapi ile nöropatik a¤r›l› hastalar›n

yaln›zca % 70’inde yan›t al›n›r (Ilse 2002). Bu hastalarda

farkl› etkili iki yada daha fazla ajanla suboptimal dozlar›n

kullan›lmas› additif etki sa¤lar ve her ajanla ortaya ç›kabilecek

yan etkiler olmaks›z›n yeterli a¤r› rahatlamas› sa¤lan›r.

Literatür taramas›nda nöropatik a¤r› tedavisinin

algoritmas›n› gösterecek çal›flma yoktur. Nöropatik a¤r›

tedavisi 4 basama¤a ayr›lm›fl ve NSA‹ analjezikler 4

basamakta da adjuvan ajanlar olarak adland›r›lm›flt›r

(Namaka ve ark. 2004). NSA‹ ajanlar özellikle polifarmasi

uygulanan hastalarda s›kl›kla kullan›lmaktad›r. NSA‹ ajanlar

geleneksel olarak nöropatik a¤r›da kullan›lmazlar çünkü

nöropatik a¤r› genellikle asetaminofen ve NSA‹ ilaçlara

dirençlidir (Namaka ve ark. 2004, Backonja ve Serra 2004).

Nöropatik a¤r›da en iyi yönetim multidisipliner yaklafl›md›r.

* Ege Üniversitesi T›p Fakültesi Algoloji Bilim Dal›, Bornova, ‹ZM‹R


Tedavide ilk olarak yan etkileri en düflük ajanlar

kullan›lmal›d›r. Basit analjezikler (asetaminofen ve NSA‹)

pür nöropatik a¤r›da genellikle etkisizdir fakat yandafl

nosiseptif durumlarda (siyataljide muskuloskletal bel

a¤r›s›nda) yararl› olabilir (Gilron ve ark. 2006). Yay›mlanan

büyük hasta say›l› tarama çal›flmalar›nda nöropatik a¤r›da

bafll›ca yönetim hala çok etkili nöropatik a¤r› tedavisi

ilaçlar›n›n yerine parasetamol ve NSA‹ gibi konvansiyonel

analjeziklerle yap›lmaktad›r (Hans ve ark. 2007, Gore ve ark.

2007). Yine nöropatik a¤r›da konvansiyonel analjeziklerin

yayg›n kullan›m› rapor edilmifltir (Backonja ve Serra 2004,

Berger ve ark. 2004, Gilron ve ark. 2002). Nöropatik

komponent içeren bel ve boyun a¤r›lar› gibi mikst a¤r›l›

nöropatik hastal›klarda, diabetik nöropati veya postherpetik

nevralji gibi pür a¤r›l› nöropatik hastal›klarla

karfl›laflt›r›ld›¤›nda NSA‹ ve opioid kullan›m oran› daha

yüksek saptanm›flt›r (Gore ve ark. 2007). Özellikle mikst

a¤r›l› nöropatik hastal›klarda nöropatik a¤r›n›n tan›s› zordur.

Hastalar›n 1/3 ten fazlas›nda kronik nosiseptif a¤r›

durumlar› mevcuttur ve nosiseptif a¤r› komponenti,

nöropatik a¤r› komponentinin bask›lanmas›na neden olur.

Bu nedenle nosiseptif komponentin ilk tedavi seçene¤i olan

NSA‹ ilaçlar bu hastalarda daha fazla kullan›lmaktad›r. Mikst

a¤r›l› nöropatik hastal›klarda NSA‹ ile birlikte spesifik ajanlar

da kombine edilmelidir. Ancak sadece %15.5 hasta nöropatik

a¤r›da etkili ajanlarla, NSA‹ ilaçlar›n kombine kullan›m›

saptanm›fl ve bu nedenle nöropatik a¤r› komponentinin

muhtemel yeterince tedavi edilemedi¤i gösterilmifltir (Gore

ve ark. 2007). Gilron ve ark, nöropatik a¤r›l› hastalar›n

%25’inde yaflamlar› boyunca nöropatik a¤r›da etkili ilaçlar›n

denenmedi¤ini ve bu hastalar›n %73’ünde keza parasetamol

veya NSA‹ kullanan hastalar›n yar›s›nda yeterli a¤r› kontrolü

sa¤lanamad›¤›n› saptam›fllard›r (Gilron ve ark. 2002). Yeterli

a¤r› palyasyonu sa¤layamamas›na ra¤men konvansiyonel

ilaçlar›n nöropatik a¤r›da yayg›n kullan›m› bir çok hastan›n

kombinasyon tedavisi almas›na ba¤l›d›r. %73 hasta ikili

kombine, %33 hasta ise üçlü kombine tedavi al›yordu.

Antiepileptik ilaçlar özellikle monoterapide tercih

edilmektedir (Hans ve ark. 2007).

Ancak Namaka ve ark, breakthruogh nöropatik a¤r›da di¤er

ilk basamak ajanlarla kombine olarak NSA‹ ilaç kullan›m›n›

göstermifllerdir (Namaka ve ark. 2004). Opioidlerle NSA‹

ilaçlar›n kombine kullan›m› ‘’opioid dozunu azalt›c›’’ etkiye

sahiptir (Mercadante ve ark. 2002). Literatürde nöropatik

a¤r›da etkinli¤i ve uzun süreli analjezik etkilerine dair

bilgilerde tutars›zl›k vard›r (Jensen ve Larson 2001, Woolf

ve Max 2001, MacPherson 2000). NSA‹ ajanlar›n önerilen

dozlar› nöropatik a¤r› yönetiminde kullan›labilir ancak baz›

bireysel cevaplar beklenenden çok daha iyi olabilir. NSA‹

ajanlar özellikle kronik nöropatik a¤r› tedavisi verilen

hastalarda kombine kullan›mda, epizodik ara a¤r›lar›n

tedavisinde yararl› olabilir (Raffa 2001). NSA‹ ilaçlar CRPS

tip hastalarda inflamatuvar semptomlar›n tedavisinde ve

a¤r›n›n azalt›lmas›nda çok s›k kullan›lmaktad›r, fakat uzun

süreli etkileri ve güvenli¤i hakk›nda bilgi eksikli¤i mevcuttur

(Stacey 2005). Kausar ve ark. vaka sunumunda, epidural

fentanil+gabapentin medikasyonuna yan›t vermeyen meme

CA’l› hasta da oral ketorolak uygulamas› ile dramatik a¤r›da

azalma sa¤land›¤› rapor edilmifltir (Kausar ve Davis 2006).

Ketorolak orta antiinflamatuvar etkili ve çok belirgin

analjezik etkilidir. Hayvan modellerinde 800 kat daha

analjezik etkinli¤e sahip oldu¤u gösterilmifltir (Gillis ve

Brogden 1997). Ripamonti ve ark, inatç› nöropatik a¤r›da

subkutan infüzyon ketorolak uygulamas›n›n yan›t›n› rapor

etmifllerdir (Ripamonti ve ark. 1996). Myers ve ark,

ketorolak’›n subkutan infüzyonunun kansere ba¤l› a¤r›l›

hastalarda ki bunlar›n baz›lar›nda nöropatik a¤r› vard›, %80

semptomatik iyileflme oldu¤unu göstermifllerdir (Myers ve

Trotman 1994). Bu vaka gösterir ki ketorolak nöropatik

kanser a¤r›s›n› düzeltebilir. Sonuçta ketorolak geleneksel

ajanlara zay›f yan›t veren hastalarda denenebilir. Nalamachu

ve ark, karpal tünel sendromuna ba¤l› nöropatide, 2x500

mg/gün naproksen kullan›m›n›n %5 lidokain patch kadar

etkili oldu¤unu göstermifllerdir (Nalamachu ve ark. 2006).

Hurley ve ark, ratlardaki çal›flmas›nda gabapentin ve

pregabaline eklenen naproksenin sinerjistik yada additif

etkiyle periferal inflamasyona ba¤l› termal hiperajeziyi geri

çevirebildi¤i saptanm›fl ve gabapentin yada pregabaline

eklenecek düflük doz naproksen kombinasyonunun persistan

inflamatuvar a¤r›n›n klinik tedavisinde avantajl› olabilece¤i

belirtilmifltir (Hurley ve ark. 2002).

Parasetamol çok zay›f antiinflamatuvar etkili analjezik

ajand›r, COX-3’ün varl›¤› ve bu yeni izoenzimin

asetaminofen ile iliflkisini tan›mlanm›flt›r. Antiinflamatuvar

etkinin olmamas› parasetamolün siklooksijenaz

inhibisyonunu primer santral mekanizmayla yapt›¤›n›

düflündürmektedir (Chandrasekharan ve ark. 2002).

Nöropatik a¤r›l› hastalarda benzer düzeylerde parasetamol

bazl› bileflik ilaç kullan›m› saptanm›flt›r. Hall ve ark, yüksek

hasta say›l› çal›flmas›nda düflük oranda parasetamol ve

kodein+parasetamol kullan›m›n› saptam›fllar ve parasetamol

kullam›n›n tamam›na yak›n›n›n gere¤inde kullan›m fleklinde

oldu¤unu kaydetmifllerdir (Hall ve ark. 2006). Nöropatik

a¤r› bafllang›ç tedavisinde minor konvansiyonel analjezik

kullan›m› desteklenmifltir. NSA‹ ajanlar ile aspirin veya

parasetamol keza parasetamol / kodein kombinasyonlar›

nöropatik a¤r› tedavisinde yararl› olabilir. Örne¤in aspirin 4x

650 mg eritromelaljiya da uzun özellikle yan›c› a¤r›da süreli

rahatlama sa¤lam›flt›r (Michelis 2003, Beers ve Berkow

1999). Kombinasyon tedavileri karfl›laflt›r›ld›¤›nda 7.5 mg

hidrokodon+200 mg ibuprofen kombinasyonu 30 mg

kodein + 300 mg asetaminofen kombinasyonundan daha

etkili bulunmufltur (Palangio 2000). Tromboanjitis

obliterans nedeniyle birçok kez amputasyon uygulanan ve

gabapentin ve opioid kullan›m›na ra¤men fliddetli a¤r›s› olan

hastada ‹V parasetamol kullan›m›n›n etkinli¤i saptanm›flt›r

(Gulcu ve ark. 2007). Dani ve ark, deneysel çal›flmas›nda

parasetamolün siyatik sinir ligasyonu yoluyla nöropatik a¤r›

oluflturulan deneklerde periferal etkiyle mekanik allodiniyi ve

termal hiperaljeziyi önledi¤i gösterilmifltir (Dani ve ark

2007).

Sonuçta, NSA‹ ilaçlar ve asetaminofen ile nöropatik a¤r›l›

hastalarda k›sa süreli ve parsiyel analjezi sa¤lan›r. Bu ilaçlar›n

kullan›mlar› di¤er ajanlarla kombine olmal›d›r. Kullan›mlar›

di¤er ajanlarla tedavileri düzenlenen ancak a¤r›lar› direçli

olan hastalarda, ara a¤r›lar›n tedavisiyle s›n›rl› kalmal›d›r.

66


77

Kaynaklar:1. Merskey H: Logic, truth and language in concepts of pain. Qual Life

Res 1994; 3: 69-76.

2. Woolf CJ, Salter MV: Neuronal plasticity: increasing the gain in pain.

Science 2000; 288: 1765-1768.

3. Jensen TS, Gottrup H.: Assesment of neuropathic pain. In: Jensen TS,

Wilson PR, Rice AS, editors. Clinical Pain Management; Chronic Pain.

London: Arnold, 2003: pp. 113-124.

4. Vrethem M, Bovie J, Arnqvist H, et al. A comparison of amitriptyline

and maprotiline in the treatment of painful polyneuropathy in diabetics

and nondiabetics. Clin J Pain 1997; 13: 313-323.

5. Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, et al. Gabapentin for the

symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes

mellitus. A randomized controlled trial. JAMA 1998; 280: 1831-1836.

6. Attal N: Chronic neuropathic pain: mechanisms and treatment. The

Clinical journal of pain 2000; 16: 118-130.

7. Eisenberg E, McNicol ED, Carr DB. Efficacy and safety of opioid

agonists in the treatment of neuropathic pain of nonmalignant origin.

Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.

JAMA 2005; 293: 3043-3052.

8. Namaka M, Gramlich CR, Ruhlen D, et al. A treatment algorithm for

neuropathic pain. Clin Ther 2004; 26: 951-979.

9. Katafuchi T, Duan S, Take S, Yoshimura M. Modulation of glutamate-

induced outward current by prostaglandin E (2) in rat dissociated

preoptic neurons. Brain Res 2005; 1037: 180-186.

10. Ma W, Eisenach JC. Morphological and pharmacological evidence for

the role of peripheral prostaglandins in the pathogenesis of neuropathic

pain. Eur J Neurosci 2002; 15: 1037-1047.

11. Buritova J, Besson JM: Peripheral and/or central effects of racemic-,

S (+)- and R(-)-flurbiprofen on inflammatory nociceptive processes: A

c-Fos protein study in the rat spinal cord. Br J Pharmacol 1998; 125

:87–101.

12. Ferreira SH, Moncada S, Vane JR: Prostaglandins and the mechanism

of analgesia produced by aspirin-like drugs. Br J Pharmacol 1973; 49:

86–97.

13. Ferreira SH, Lorenzetti BB: Intrathecal administration of prostaglandin

E2 causes sensitization of the primary afferent neuron via the spinal

release of glutamate. Inflamm Res 1996; 45: 499–502.

14. Baba H, Kohno T, Moore KA, Woolf CJ: Direct activation of rat spinal

dorsal horn neurons by prostaglandin E2. J Neurosci 2001; 21:

1750–1756.

15. Dworkin RH, Backonja M, Rowbotham MC, Allen RR, Argoff CR,

Bennett GJ, Bushnell MC, Farrar JT, Galer BS, Haythornthwaite JA,

Hewitt DJ, Loeser JD, Max MB, Saltarelli M, Schmader KE, Stein C,

Thompson D, Turk DC, Wallace MS, Watkins LR, Weinstein SM.

Advances in neuropathic pain. Diagnosis, mechanisms, and treatment

recommendations. Arch Neurol 2003; 60: 1524–1534.

16. Rice ASC, Hill RG. New treatment for neuropathic pain. Annu Rev

Med 2006; 7: 535–551.

17. Ilse WK. Neuropathic pare: Mechanisms, diagnosis and treatment. Can

J Continuing Med Education 2002; 14: 99-108.

18. Backonja MM, Serra J: Pharmacologic management part 1: better-

studied neuropathic pain diseases. Pain Med 2004; 5: 28-47.

19. Gilron I, Watson CPN, Cahil CM, et all. Neuropathic pain: a practical

guide for the clinician CMAJ 2006; 175: 265-75.

20. Hans G, Masquelier E and Cock PD. The diagnosis and management

of neuropathic pain in daily practice in Belgium: an observational study.

BMC Public Health 2007; 7: 170.

21. Gore M, Dukes E, Rowbotham DJ. Clinical characteristics and pain

management among patients with painful peripheral neuropathic

disorders in general practice settings. Eur J Pain 2007; 11: 652–664.

22. Gilron I, Bailey J, Weaver DF, Houlden RL: Patients' attitudes and

prior treatments in neuropathic pain: a pilot study. Pain Res Manag

2002; 7: 199-203.

23. Berger A, Dukes EM, Oster G: Clinical characteristics and economic

costs of patients with painful neuropathic disorders. J Pain 2004; 5:

143-149.

24. Mercadante S, Fulfaro F, Casuccio A. A randomized controlled study

on the use of antiinflammatory drugs in patients with cancer pain on

morphine therapy: effects on dose-escalation and a pharmacoeconomic

analysis. Eur J Cancer 2002; 38: 1358-1363.

25. Jensen PG, Larson JR. Management of painful diabetic neuropathy

Drugs Aging 2001; 18: 737-749.

26. MacPherson RD. The pharmacological basis of contemporary pain

management. Pharmacol Ther 2000; 88: 163-185.

27. Woolf CJ, Max MB. Mechanism-based pain diagnosis: issues for

analgesic drug development. Anesthesiology 2001; 95: 241–249.

28. Raffa RB. Pharmacology of oral combination analgesics: Rational

therapy for pain J Clin Pharm Ther 2001; 26: 257-264.

29. Stacey BR. Management of peripheral neuropathic pain. Am J Phys

Med Rehabil 2005; 84: 4-16.

30. Kausar F, Davis MP. Ketorolac in Neuropathic Pain. J Pain Symptom

Manage 2006; 32: 202-204.

31. Gillis JC, Brogden RN. Ketorolac_a reappraisal of its pharmacodynamic

and pharmacologic properties and therapeutic use in pain management.

Drugs 1997; 53: 139-188.

32. Ripamonti C, Ticozzi C, Zecca E, Rodriguez CH, De Conno F.

Continuous subcutaneous infusion of ketorolac in cancer neuropathic

pain unresponsive to opioid and adjuvant drugs. A case report. Tumori

1996; 82: 413-415.

33. Myers KG, Trotman IF. Use of ketorolac by continuous subcutaneous

infusion for the control of cancer-related pain. Postgrad Med J 1994;

70: 359-362.

34. Nalamachu S, Gammaitoni AR, Gould EM. A Comparison of the

Lidocaine Patch 5% vs Naproxen 500 mg Twice Daily for the Relief of

Pain Associated With Carpal Tunnel Syndrome: A 6-Week,

Randomized, Parallel-Group Study. Med Gen Med 2006; 8: 33.

35. Hurley RW, Chatterjea D, Rose Feng M, Taylor CP, Hammond DL.

Gabapentin and Pregabalin Can Interact Synergistically with Naproxen

to Produce Antihyperalgesia. Anesthesiology 2002; 97: 1263–73.

36. Chandrasekharan NV, Dai H, Roos KL, Evanson NK, Tomsik J, Elton

TS, Simmons DL. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acet

aminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure,

and expression. Proc Natl Acad Sci 2002; 99: 13926-31.

37. Hall GC, Carroll D, Parry D, McQuay HJ. Epidemiology and treatment

of neuropathic pain: the UK primary care perspective. Pain 2006; 122:

156–162.

38. Peripheral vascular disorders. In: Beers MH, Berkow R, eds. Merck

Manual. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research

Laboratories; 1999: 1786-1791.

39. Michelis JJ. Platelet-mediated microvascular inflammation and

thrombosis in thrombocythemia vera: A distinct aspirin-responsive

arterial thrombophilia, which transforms into a bleeding diathesis at in

creasing platelet counts. Pathol Bid 2003; 51: 167-175.

40. Palangio M, Damask MJ, Morris E, Doyle RT Jr, Jiang JG, Landau CJ,

de Padova A. Combination hydrocodone and ibuprofen versus com

bination codeine and acetammophen for the treatment of chronic pain.

Clin Ther 2000; 22: 879-892.

41. Gulcu N, Karaaslan K, Ozturan KE, Kocaoglu H. Intravenous

paracetamol for pain relief in a patient with neuropathic pain. Acta

Anaesthesiol Scand 2007; 51: 956-7.

42. Dani M, Guindon J, Lambert C, Beaulieu P. The local antinociceptive

effects of paracetamol in neuropathic pain are mediated by cannabinoid

receptors. Eur J Pharmacol 2007; 573: 214–215.


TÜRK ALGOLOJ‹ (A⁄RI) DERNE⁄‹’N‹N YAYIN ORGANIDIR THE...

Documents

Transcript of TÜRK ALGOLOJ‹ (A⁄RI) DERNE⁄‹’N‹N YAYIN ORGANIDIR THE...