TÊN ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC PHỨC Fe(III)

BỘ GIÁO DỤC VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC

VÀ ĐÀO TẠO VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

Phạm Thị Phương Nam

TÊN ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC PHỨC Fe(III)

VỚI CÁC PHỐI TỬ DẠNG SALEN VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH

GÂY ĐỘC TẾ BÀO UNG THƯ

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

Hà Nội – 2020

BỘ GIÁO DỤC VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC

VÀ ĐÀO TẠO VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ


TÊN ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC PHỨC Fe(III)

VỚI CÁC PHỐI TỬ DẠNG SALEN VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH

GÂY ĐỘC TẾ BÀO UNG THƯ

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ

Mã số: 8440114

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. Nguyễn Quang Trung

Hà Nội - 2020

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu khoa học này là kết quả nghiên

cứu của cá nhân tôi. Các số liệu và tài liệu được trích dẫn trong công trình này

là trung thực. Kết quả nghiên cứu này không trùng với bất cứ công trình nào

đã được công bố trước đó.

Tôi chịu trách nhiệm với lời cam đoan của mình.

Hà Nội, ngày 30 tháng 06 năm 2020

Học viên


LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên em xin bày tỏ sự kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS. Nguyễn

Quang Trung, người thầy đã dành nhiều tâm huyết, thời gian tận tình hướng

dẫn và giúp đỡ em trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thiện đề tài này.

Em xin chân thành cảm ơn phòng Hóa Học Xanh, Viện Hóa học, các

thầy cô giáo trong Khoa Hóa học, bộ môn Hóa hữu cơ, Học viện Khoa Học

và Công Nghệ đã tạo điều kiện, giúp đỡ em hoàn thành các môn học và thực

hiện đề tài này.

Em xin cảm ơn quỹ phát triển khoa học và công nghệ quốc gia

(Nafosted) đã tài trợ thực hiện luận văn này.

Trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài, em luôn nhận được sự

giúp đỡ, động viên, khích lệ từ gia đình, bạn bè. Đó là động lực vô cùng quý

báu giúp em có thể vượt qua những khó khăn trong quá trình thực hiện đề tài

của mình. Em vô cùng cảm ơn tình cảm và sự giúp đỡ của mọi người đã dành

cho em.

Xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 30 tháng 06 năm 2020

Học viên


1

MỤC LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ........................................................................ 4

DANH MỤC BẢNG ......................................................................................... 6

DANH MỤC SƠ ĐỒ ........................................................................................ 7

DANH MỤC HÌNH .......................................................................................... 8

MỞ ĐẦU ......................................................................................................... 10

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ......................................................................... 12

1.1. GIỚI THIỆU VỀ SALEN .................................................................... 12

1.1.1. Phối tử bazơ Schiff ........................................................................ 12

1.1.2. Phối tử salen và dẫn xuất ............................................................. 13

1.2. GIỚI THIỆU VỀ PHỨC CHẤT METALLO-SALEN ........................ 16

1.3. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ PHỨC CHẤT Fe(III)-SALEN ............ 18

1.5. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU PHỨC CHẤT Ở VIỆT NAM ............... 23

CHƯƠNG II. THỰC NGHIỆM VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU . 26

2.1. CÁC PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............................................. 26

2.1.1. Phương pháp tổng hợp và tinh chế sản phẩm ............................... 26

2.1.3. Phương pháp UV-Vis .................................................................... 26

2.1.4. Khảo sát tính chất điện hóa (CV) .................................................. 28

2.1.5. Phương pháp thử hoạt tính sinh học ............................................. 30

2.2. HÓA CHẤT VÀ DỤNG CỤ ............................................................... 32

2.3. TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA SALICYLADEHYDE ............ 33

2.3.1. Quy trình tổng hợp chung ............................................................. 33

2.3.2.Tổng hợp 5-fluoro-salicylaldehyde (A1) ........................................ 33

2.3.3. Tổng hợp 5-chloro-salicylaldehyde (A2) ...................................... 34

2.3.4.Tổng hợp 5-brommo-salicylaldehyde (A3) .................................... 34

2

2.3.5.Tổng hợp 5-t-butyl-salicylaldehyde (A4) ....................................... 34

2.3.6. Tổng hợp 5-methoxy-salicylaldehyde (A5) ................................... 35

2.3.7. Tổng hợp 3-methoxy-2-hydroxybenzaldehyde (A6) ..................... 35

2.4. TỔNG HỢP PHỐI TỬ BAZƠ SCHIFF DẠNG SALEN.................... 35

2.4.1. Quy trình tổng hợp chung ............................................................. 35

2.4.2. Tổng hợp phối tử 4-(tert-butyl)-2-(E)-((2-(E)-2-

hydroxybenzylidene)amino)phenyl)imino)methyl)phenol (L1) ............. 36

2.4.3. Tổng hợp phối tử 4-(tert-butyl)-2-(E)-((2-(E)-5-fluoro-2-


2.4.4. Tổng hợp phối tử 4-(tert-butyl)-2-(E)-((2-(E)-5-chloro-2-


2.4.5. Tổng hợp phối tử 4-bromo-2-((E)-((2-(((E)-5-(tert-butyl)-2-


2.4.6. Tổng hợp phối tử 2-((E)-((2-(((E)-2-hydroxy-3-

methoxybenzylidene)amino)phenyl)imino)methyl)-4-methoxyphenol

(L5) ........................................................................................................... 39

2.5. TỔNG HỢP CÁC PHỨC Fe(III) VỚI CÁC PHỐI TỬ BAZƠ SCHIFF

DẠNG SALEN ........................................................................................... 40

2.5.1. Quy tình tổng hợp chung ............................................................... 40

2.5.2. Tổng hợp phức P1 .......................................................................... 41

2.5.3. Tổng hợp phức P2 .......................................................................... 41

2.5.4. Tổng hợp phức P3 .......................................................................... 41

2.5.5. Tổng hợp phức P4 .......................................................................... 42

2.5.6. Tổng hợp phức P5 .......................................................................... 42

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............................................... 43

3.1. TỔNG HỢP DẪN XUẤT CỦA SALICYLALDEHYDE .................. 43

3

3.2. TỔNG HỢP CÁC PHỐI TỬ BAZƠ SCHIFF DẠNG SALEN VÀ

PHỨC CHẤT .............................................................................................. 45

3.2.1. Tổng hợp và tính chất vật lý của các phối tử bazơ Schiff dạng

salen ......................................................................................................... 45

3.2.2. Tổng hợp và tính chất vật lý của phức Fe(III) với các phối tử bazơ

Schiff dạng salen ..................................................................................... 47

3.2.3. Xác định cấu trúc của các bazơ Schiff dạng salen và phức Fe(III)-

salen ......................................................................................................... 49

3.3. PHỔ UV-VIS CỦA CÁC PHỨC P1-5 .................................................. 60

3.4. PHỔ CV CỦA CÁC PHỨC Fe(III)-SALEN....................................... 61

3.5. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC PHỨC Fe(III)-SALEN ........... 63

CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN ............................................................................. 65

TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................ 66

PHỤ LỤC ....................................................................................................... 72

4

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

Viết tắt Viết đầy đủ

NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân

13C-NMR Phổ cộng hưởng từ cacbon

1H-NMR Phổ cộng hưởng từ proton

UV-Vis Phổ tử ngoại-khả kiến

IR Phổ hồng ngoại

MS Mass Spectrometry- Phổ khối lượng

q Quartet

s Singlet

t Triplet

m Multiplet

d Doublet

dd Doublet of doublet

MLCT Metal-to-ligand charge transfer

IC50 Nồng độ ức chế 50% đối tượng thử

br Broad signal

EtOH Ethanol

MeOH Met anol

EtOAc Ethyl acetate

CH2Cl2 Dichloromethane

DNA Deoxyribonucleic acid

DMSO Dimethyl sulfoxide

RNA Ribonucleic acid

CH3CN Acetonitrile

5

L1 4-(tert-butyl)-2-(E)-((2-(E)-2-

hydroxybenzylidene)amino)phenyl)imino)methyl)

phenol

L2 4-(tert-butyl)-2-(E)-((2-(E)-5-fluoro-2-


phenol

L3 4-(tert-butyl)-2-(E)-((2-(E)-5-chloro-2-


phenol

L4 4-bromo-2-((E)-((2-(((E)-5-(tert-butyl)-2-


phenol

L5 2-((E)-((2-(((E)-2-hydroxy-3-

methoxybenzylidene)amino)phenyl)imino)methyl)

-4-methoxyphenol

6

DANH MỤC BẢNG

Bảng 2. 1. Danh mục hóa chất và dung môi ................................................... 32

Bảng 3.1. Các dẫn xuất salicylaldehyde tổng hợp được ................................. 44

Bảng 3.2. Trạng thái, tính chất vật lý và hiệu suất của các bazơ Schiff dạng

salen ................................................................................................................. 46

Bảng 3.3. Trạng thái, tính chất vật lý và hiệu suất của các phức Fe(III)-salen

......................................................................................................................... 48

Bảng 3.4. Dữ liệu phổ MS của các phối tử L1-5 .............................................. 51

Bảng 3.5. Dữ liệu phổ MS của các phức chất P1-5 .......................................... 51

Bảng 3. 6. Các dải dao động đặc trưng trong phổ IR của các phối tử bazơ

Schiff dạng salen (ν, cm-1) .............................................................................. 53

Bảng 3. 7. Dữ liệu phổ 1H-NMR của phối tử .................................................. 56

Bảng 3.8. Dữ iệu phổ 13C-NMR của phối tử ................................................... 58

Bảng 3. 9. Dữ liệu phổ UV-Vis của các phức P1-5 .......................................... 61

Bảng 3.10. Kết quả thử hoạt tính sinh học độc tế bào .................................... 64

7

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1. 1. Phản ứng ngưng tụ của aldehit và amin........................................ 12

Sơ đồ 1. 2. Quy trình tổng hợp phối tử bazơ Schiff dạng salen ...................... 13

Sơ đồ 1. 3. Sơ đồ tổng hợp N,N’-bis(n-methyl salicylidine) – 4,4-

diaminoazobenzene (8-10). ............................................................................. 14

Sơ đồ 1. 4. Sơ đồ tổng hợp phối tử bazơ Schiff bằng phản ứng one-pot ........ 15

Sơ đồ 1. 5. Tổng hợp salen bất đối xứng ........................................................ 15

Sơ đồ 1. 6. Sơ đồ tổng hợp phức Fe(III) với phối tử salen ............................. 20

Sơ đồ 1. 7. Tổng hợp phức hợp [Fe(III)(OMe-salophene)Cl] (51-55) ........... 21

Sơ đồ 1. 8. Tổng hợp và cấu trúc của [Fe(salen)(l-phtz)]n (62) ..................... 22

Sơ đồ 1. 9. Quá trình tạo thành phức (64-67) ................................................. 23

Sơ đồ 1. 10. Tổng hợp các phức dạng salen ................................................... 24

Sơ đồ 2.1.Tổng hợp các dẫn xuất của salicylaldehyde (109-114) .................. 33

Sơ đồ 2.2. Tổng hợp các phối tử bazơ Schiff dạng salen (115-119) .............. 35

Sơ đồ 2. 3. Sơ đồ tổng hợp phức Fe(III)-salen (120-124) .............................. 40

Sơ đồ 3.1. Cơ chế phản ứng Reimer-Tiemann ................................................ 43

8

DANH MỤC HÌNH

Hình 1. 1. Công thức chung của bazơ schiff ................................................... 12

Hình 1. 2. Công thức chung của salophen ...................................................... 13

Hình 1. 3. Cấu trúc tinh thể của N,N’-bis(salicylidene)-o-phenylenediamine

[17] (12) ........................................................................................................... 15

Hình 1. 4. Cấu trúc của phức 1AZM-TEEA ................................................... 16

Hình 1. 5. Cấu trúc phức metal-salen bất đối xứng (16-19) ........................... 17

Hình 1. 6. Cấu trúc của [Fe(III)-salenCl] (42) và [Fe(III)-salopheneCl] (43)19

Hình 2. 1. Bước chuyển của các electron trong phân tử ................................. 27

Hình 2. 2. Quan hệ giữa dòng điện cực đại với tốc độ quét thế ...................... 29

Hình 2. 3. 5-fluoro-salicylaldehyde (A1) (106) ............................................... 33

Hình 2. 4. 5-chloro-salicylaldehyde (A2) (107) .............................................. 34

Hình 2. 5. 5-brommo-salicylaldehyde (A3) (108) ........................................... 34

Hình 2. 6. 5-t-butyl-salicylaldehyde (A4) (109) .............................................. 34

Hình 2. 7. 5-methoxy-salicylaldehyde (A5) (110)........................................... 35

Hình 2. 8. 3-methoxy-2-hydroxybenzaldehyde (A6) (111) ............................. 35

Hình 2. 9. Phối tử L1 (112) .............................................................................. 36

Hình 2. 10. Phối tử L2 (113) ............................................................................ 37

Hình 2. 11. Phối tử L3 (114) ............................................................................ 38

Hình 2. 12. Phối tử L4 (115) ............................................................................ 38

Hình 2. 13. Phối tử L5 (116) ............................................................................ 39

Hình 2. 14. Phức P1 (117) ............................................................................... 41

Hình 2. 15. Phức P2 (118) ............................................................................... 41

Hình 2. 16. Phức P3 (119) ............................................................................... 41

Hình 2. 17. Phức P4 (120) ............................................................................... 42

9

Hình 2. 18. Phức P5 (121) ............................................................................... 42

Hình 3.1. Phổ MS của phối tử L1 .................................................................... 49

Hình 3.2. Phổ MS của phức chất P1 ................................................................ 50

Hình 3. 3. Phổ IR của phối tử L1 ..................................................................... 52

Hình 3.4. Phổ IR của phức P1.......................................................................... 52

Hình 3.5. Phổ 1H-NMR của phối tử L1 ........................................................... 54

Hình 3. 6. Phổ 13C-NMR của phối tử L1 ......................................................... 55

Hình 3. 7. Phổ UV-Vis của phức P1-5 .............................................................. 60

Hình 3.8. Phổ CV của phức P5 ........................................................................ 61

Hình 3.9. Phổ CV của phức P1-5 (a, b, c, d, e) ................................................. 63

10

MỞ ĐẦU

Theo số liệu thống kê về sức khỏe thế giới, được công bố bởi tổ chức y

tế thế giới WHO, bệnh ung thư là một những bệnh phổ biến có tỷ lệ tử vong

cao, nhất là ở các nước phát triển [1]. Ở Việt Nam, hàng năm có khoảng

126.000 ca ung thư được phát hiện trong đó có 94.000 người tử vong do ung

thư. Vì vậy, việc tìm kiếm các loại thuốc mới, hiệu quả và an toàn hơn dùng

trong điều trị bệnh ung thư là một nhu cầu thiết yếu của cuộc sống.

Cisplatin là thuốc chống ung thư hiệu quả, tuy nhiên, việc sử dụng

chúng thường bị hạn chế bởi các tác dụng phụ không mong muốn, tính chọn

lọc kém và thường bị kháng thuốc trong quá trình điều trị [2]. Do đó, những

thuốc chống ung thư mới có độ chọn lọc cao đã được quan tâm nghiên cứu

phát triển. Trong số các phức bazơ Schiff của kim loại chuyển tiếp có hoạt

tính sinh học, các dẫn xuất salen có một vị trí đặc biệt và đang trở thành mục

tiêu nghiên cứu thuốc chống ung thư. Các nhà hóa dược và hóa sinh vô cơ đã

phát hiện ra hoạt tính oxy hóa của các phức salen kim loại có thể phát triển

thành những chất kháng ung thư tiềm năng. Những nghiên cứu này, cho thấy

rằng các phức chất salen kim loại có khả năng tương tác với các axit nucleic

và protein, và gây phá hủy DNA trong phòng thí nghiệm [3]. Một loạt các

phức chất salen kim loại đã được tổng hợp và được đánh giá đối với các dòng

tế bào ung thư khác nhau. Trong các nghiên cứu gần đây của nhóm Mandal,

Gust, Zdenĕk Trávníček và những nhà khoa học khác đã chứng minh rằng các

phức salen kim loại gây chết các tế bào ung thư nuôi cấy với độc tính thậm

chí ở mức nano mole [4, 5, 6].

Các kết quả rất triển vọng của phức kim loại salen và salophen trong

việc điều trị bệnh bạch cầu và các bệnh ung thư khác bao gồm cả những ung

thư kháng thuốc. Một số phức salen đã cho thấy có hoạt tính sinh học lý thú,

tuy nhiên có rất ít phức chất kim loại chuyển tiếp với các salen bất đối xứng

được nghiên cứu, nhất là phân tích về mối tương quan giữa cấu trúc của phức

chất mang phối tử bất đối xứng với độ chọn lọc tế bào ung thư ở người. Cùng

với những tiến bộ của các nghiên cứu gần đây đã làm tăng thêm khả năng

tổng hợp các phối tử dạng salen bất đối xứng [7], nghiên cứu về cấu trúc của

11

phức chất với phối tử này và độc tính tế bào của chúng là một công việc cần

thiết. Các phức chất Fe(III) cũng là các đối tượng nghiên cứu khoa học tiềm

năng cả trong lĩnh vực nghiên cứu lý thuyết và ứng dụng với hi vọng chúng

có ít tác dụng phụ hơn so với các phức chất Pt(II).

Trên cơ sở đó, chúng tôi đề xuất đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp các

phức Fe(III) với các phối tử dạng salen và đánh giá hoạt tính gây độc tế

bào ung thư”. Các phức chất Fe(III) với các phối tử salen bất đối xứng được

tạo ra với hi vọng tìm ra các hoạt chất có độc tính lý tưởng với các dòng tế

bào ung thư của người. Đề tài sẽ tập trung vào những vấn đề chính sau: đầu

tiên là tổng hợp các salicylaldehyt bằng phương pháp siêu âm từ phenol và

dẫn xuất của nó. Thứ hai là tổng hợp các phối tử bazơ Schiff dạng salen bằng

phương pháp one-pot để tạo ra các phối tử salen bất đối xứng mới. Sau đó,

tổng hợp phức Fe(III) với các phối tử thu được. Các phức thu được sẽ khảo

sát tính chất điện hóa và đánh giá hoạt tính độc tế bào.

12

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN

1.1. GIỚI THIỆU VỀ SALEN

1.1.1. Phối tử bazơ Schiff

Bazơ Schiff là những hợp chất có cấu trúc imin (-CH=N-). Chúng được

tổng hợp theo nhiều phương pháp khác nhau. Một trong những phương pháp

thường được sử dụng là dựa trên phản ứng ngưng tụ giữa amin bậc 1 với một

aldehyde hay một keton. Sản phẩm thu được là R1R2C=NR3, trong đó R1, R3

là một nhóm ankyl hoặc aryl. R2 là H (nếu là aldehyde), là nhóm alkyl hoặc

aryl (nếu là keton). Thông thường, các bazơ Schiff có chứa nhóm thế aryl ổn

định và dễ dàng tổng hợp hơn những bazơ Schiff chứa nhóm thế alkyl bởi

bazơ Schiff đi từ aldehyde béo và amin béo thường không bền và dễ bị

polyme hoá [8, 9].

Hình 1. 1. Công thức chung của bazơ schiff

Sơ đồ 1. 1. Phản ứng ngưng tụ của aldehit và amin

Phản ứng ngưng tụ điều chế bazơ Schiff này là phản ứng thuận nghịch,

có sản phẩm trung gian là cacbinolamin (3). Sau đó sản phẩm trung gian sẽ

tách nước tạo sản phẩm chính (4). Năm 1864, tác giả Schiff đã tổng hợp hợp

chất có gốc imine đầu tiên. Vào năm 1990, các nhà hóa học đã nghiên cứu cải

tiến phản ứng bằng các phương pháp loại nước. Hiệu quả của phương pháp

này phụ thuộc vào việc sử dụng axit Bronsted Lowry hoặc Lewis để kích hoạt

các nhóm carbonyl của aldehyde [10].

13

1.1.2. Phối tử salen và dẫn xuất

Salen là tên viết tắt của N, N’-bis(salicyliden)etylendiamin. Salen đầu

tiên được mô tả bởi Pfeiffer và cộng sự vào năm 1933 [11] và ngày nay các

salen là một trong những phối tử được sử dụng rộng rãi nhất. Tính phổ biến

của nó chủ yếu là do khả năng tạo phức tốt, tính chất phong phú và dễ tổng

hợp [12], được tạo ra bằng cách ngưng tụ một diamin với hai salicyladehyt.

R1, R2: H, alkyl, aryl,…

R, R3, R4: H, t-Bu, MeO, X…

Sơ đồ 1. 2. Quy trình tổng hợp phối tử bazơ Schiff dạng salen

Khi diamin là o-phenylendiamin thì sản phẩm ngưng tụ được gọi là

salophen. Giống như salen, salophen là tên viết tắt của N, N'-bis(salicylidene)-

1,2-phenylenediamin và các dẫn xuất của nó.

Hình 1. 2. Công thức chung của salophen

Các phối tử bazơ Schiff dạng salen được chia làm 2 dạng: dạng salen

đối xứng và dạng salen bất đối xứng. Khi các nhóm thế salicyl giống nhau thì

các phối tử bazơ Schiff dạng salen là đối xứng. Trans-1,2-

diaminocyclohexane-1,2-diamine và 1,2-diphenylethylene-1,2-diamine

thường được sử dụng như 1,2-diamine để điều chế salen đối xứng. Ngược lại

khi các nhóm thế khác nhau được gọi là bazơ Schiff dạng salen bất đối xứng.

Salen bất đối xứng với nhóm chức đẩy/hút điện tử có thể được đưa vào vòng

aryl của salicylideneimine. Sự hiện diện của các nhóm hút/đẩy điện tử cùng

14

hoạt động như hệ thống kéo đẩy điện tử. Ngoài ra, các phức kim loại salen bất

đối xứng đã cho thấy tính quang điện tốt hơn trong một số trường hợp nhất

định [13, 14].

Năm 2005, Hossein Naeimi và cộng sự [15] đã tổng hợp 3 bazơ Schiff

N,N’-bis(n-methyl salicylidine)–4,4-diaminoazobenzene (n=3,4,5) bằng cách

ngưng tụ 3-methyl salicyaldehyde, 4-methy salicyaldehyde, 5-methyl

salicyaldehyde với 4,4-diaminoazobenzene (sơ đồ 1.3). Sản phẩm được chứng

minh bằng phổ FT–IR, 1H–NMR, 13C–NMR.

Sơ đồ 1.3. Sơ đồ tổng hợp N,N’-bis(n-methyl salicylidine) – 4,4-

diaminoazobenzene (8-10).

Trong một nghiên cứu khác, Trond Vidar Hansen và cộng sự [16] cũng

đã tổng hợp được phối tử dạng salen bằng phản ứng one-pot. Khi phản ứng

formyl hóa kết thúc, thêm (R,R’) -1,2-diammoniumcyclohexane mono-(+)-

tartrate salt trong dung dịch ethanol, và kalicarbonat/nước. Kết quả thu được

sản phẩm với hiệu suất đạt 80-93%.

15

Sơ đồ 1.4. Sơ đồ tổng hợp phối tử bazơ Schiff bằng phản ứng one-pot

Năm 2012, Alexandre Cuin và cộng sự [17] cũng đã nghiên cứu về cấu

trúc của N,N’-bis(salicylidene)-o-phenylenediamine (salophen) (hình 1.3)

Hình 1.3. Cấu trúc tinh thể của N,N’-bis(salicylidene)-o-

phenylenediamine [17] (12)

Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể cho thấy salophen kết tinh tạo thành đơn

tinh thể với các tham số a, b và c lần lượt là: 5.9636 (2) Å , 16.5213 (4) Å và

16.316 (4) Å, và β = 91.568 (2)o.

Nhóm nghiên cứu của Xiu R. Bu [18] cũng đã nghiên cứu một dạng

phối tử salen mới. Khi cho (1R, 2R)-(-)-l,2-diaminocyclohexane phản ứng với

2 salicylaldehyt khác nhau bằng phản ứng từng bước (sơ đồ 1.5). Sản phẩm là

phối tử salen bất đối xứng với hiệu suất đạt 77-99%.

Sơ đồ 1.5. Tổng hợp salen bất đối xứng

16

Bên cạnh khả năng dễ điều chế thì phối tử bazơ Schiff còn được coi là

một lớp rất quan trọng của các hợp chất hữu cơ và được ứng dụng trong nhiều

lĩnh vực như sinh học, hoá học, y học, đặc biệt là phân tích hoá học [8]. Ngoài

ra, chúng còn tạo phức bền với hầu hết các kim loại chuyển tiếp. Nhiều nhà

khoa học đã nghiên cứu về hoạt tính độc tế bào, kháng nấm, kháng khuẩn,

kháng oxy hóa, kháng viêm, kháng sốt rét, kháng virut,…của các phức chất

với phối tử bazơ Schiff dạng salen [10, 19].

1.2. GIỚI THIỆU VỀ PHỨC CHẤT METALLO-SALEN

Các phức kim loại với phối tử dạng salen là đối tượng nghiên cứu tiềm

năng, bởi nó dễ dàng tổng hợp, có tính chất quang điện từ, hoạt tính sinh học,

và hoạt tính xúc tác phong phú [20]. Ngày nay cùng với sự phát triển của lĩnh

vực hóa sinh thì phối tử bazơ Schiff ngày càng thu hút sự quan tâm của các

nhà khoa học. Các nghiên cứu về phức chất kim loại chuyển tiếp với các phối

tử này ngày càng phổ biến [21].

Hadi kargar và cộng sự [22] đã nghiên cứu về quá trình oxi hóa của

sulfides với NaIO4 nhờ xúc tác của phức Mn(III)-salophen. Kết quả cho thấy

khi sử dụng xác tác Mn(III)-salophen sulfides bị oxy hóa hoàn toàn và sản

phẩm chính là sulfoxide và chỉ thu được 25% sulfone. Trong trường hợp

không có chất xúc tác Mn(III)-salophen, khả năng oxy hóa sulfide với NaIO4

ở nhiệt độ phòng là rất kém (hiệu suất 3-6%).

Yunqi Liu và cộng sự [23] nghiên cứu về vật liệu phát quang của phức

Zn(II) (hình 1.4)

Hình 1.4. Cấu trúc của phức 1AZM-TEEA

Nhóm nghiên cứu đã tổng hợp được phức chất N,N’-disalicylidene-

triethylenetetramine zinc(II) (1AZM-TEEA) có độ ổn định nhiệt cao. Khi sử

17

dụng 1AZM-TEEA làm lớp phát xạ nó sẽ phát ra ánh sáng màu xanh có bước

sóng cực đại ở 455nm và độ sáng khoảng 37,2 cd.m-2.

Nhóm nghiên cứu của Ikechukwu P. Ejidike và Peter A. Ajibade [24]

đã nghiên cứu về phức metal(II) với phối tử (4E)-4-[(2-{(E)-[1-(2,4-

Dihydroxyphenyl)ethylidene]amino}ethyl)imino]pentan-2-one. (Metal: Zn(II)

(16), Ni(II) (17), Cu(II) (18), Co(II) (19). Các nghiên cứu về hoạt ính kháng

khuẩn cho thấy các phức kim loại mạnh hơn phối tử tự do. Hoạt tính chống

oxi hóa được xác định bằng phương pháp DPPH (2, 2-diphenyl-1-

picrylhydrazyl) và ABTS (2, 2'-azino-bis(3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic

acid) cho thấy phức Cu(II) IC50 = 2.31 ± 1.54 µM với DPPH và Co(II): IC50 =

1.83 ± 1.08 µM với ABTS là tốt nhất.

M: Zn(II) (n=1); Ni(II) (n=2); Cu(II) (n=2); Co(II) (n=3)

Hình 1.5. Cấu trúc phức metal-salen bất đối xứng (16-19)

Avia Tzubery và Edit Y. Tshuva [25] cũng đã nghiên cứu về cấu trúc

và hoạt tính của phức trans-Ti(IV)–salen. Nhóm nghiên cứu đã tổng hợp được

11 phức chất Ti(IV) với phối tử salen (20-30) và đánh giá độc tính tế bào của

chúng với các dòng HT–29 và OVCAR–1. Kết quả ở vị trí phức chất có chứa

halogen ở vị trí para cho giá trị IC50: 1.0 µM, cao hơn 15 lần so với cisplatin.

S. Mandal và cộng sự [26] nghiên cứu về hoạt tính độc tế bào của phức

Mn(III)–salen. Nhóm nghiên cứu đã tổng hợp được 9 phức chất (31-39) và

phân tích tác dụng của chúng đối với các tế bào ung thư. Kết quả đã chứng

minh rằng các dẫn xuất Mn(III)-salen ảnh hưởng đến khả năng sống của tế

bào, tạo ra sự phân mảnh trong các tế bào ung thư vú (MCF7). Các dẫn xuất

Mn(III)-salen cũng gây ra sự kích hoạt caspase-3/7 và giải phóng cytochrom-

c từ ty thể sang cytosol. Giá trị IC50 của các phức Mn(III)-salen nằm trong

khoảng 11-40 µM với dòng tế bào MCF7.

18

Một nghiên cứu của Ronald Gust và cộng sự [27] đã xác định được

NiII(3-OMe-salophene) (40) trong các dòng tế bào ung thư MCF7 (tế bào ung

thư vú) và HT29 (tế bào ung thư ruột kết) bằng phương pháp HR-CS-AAS

(high-resolution continuum-source graphite-furnace atomic absorption

spectroscopic) và LC (sắc ký lỏng) trong abumin huyết thanh của người. Kết

quả cho thấy phức chất tách ra từ abumin trong thời gian ngắn. Phương pháp

LC được lựa chọn tối ưu để định lượng phức chất NiII(3-OMe-salophene)

trong albumin huyết thanh.

Mohsen Mohammadi và Razieh Yazdanparast [28] nghiên cứu về hoạt

tính chống oxi hóa của phức methoxy VO–salen (MetVO–salen) (41). Hoạt

tính quét gốc H2O2– và O.2

– của MetVO-salen được được đánh giá nhờ có

vanadi. Vanadi có thể tạo thành cả phức chất cation và anion với các trạng

thái ion hóa V (+4) và V (+5). Do đó, vanadi có thể hoạt động như một chất

nhường điện tử hoặc một chất nhận điện tử. Là một chất nhường điện tử (ở

trạng thái oxy hóa +4), nó có thể khử H2O2 thành H2O và O2 và V(+4) sẽ bị

oxy hóa đến trạng thái +5. Mặt khác, ở trạng thái oxy hóa +5, nó có thể gây

phá hủy H2O2. Trong trường hợp này, vanadi có thể đóng vai trò là một chất

nhận điện tử, nó có thể kích thích quá trình oxy hóa enzyme superoxide thành

oxy phân tử.

1.3. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ PHỨC CHẤT Fe(III)-SALEN

Trong số các phức salen của kim loại chuyển tiếp thì phức Fe(III)-salen

rất thu hút sự quan tâm của các nhà khoa học, bởi nó có những đặc tính hóa lý

và hoạt tính sinh học rất lý thú. Phức chất Fe(III)-salen và dẫn xuất của nó có

khả năng chống ung thư với dòng tế bào MCF7 và gây nên sự phân mảnh

DNA [29, 30, 31]. Ngoài ra các phức này còn được biết đến trong hóa học vô

cơ với khả năng dễ dàng tổng hợp, dễ thay đổi cấu trúc và được ứng dụng

trong nhiều lĩnh vực khác nhau [20]. Gần đây, một số nghiên cứu đã được

công bố về hoạt tính sinh học của phức kim loại-salen, đặc biệt là độc tính tế

bào in vitro của phức chất Fe(III)-salen [32, 33].

19

Theo nghiên cứu của Lee và cộng sự [34] đã đánh giá khả năng gây độc

tế bào của phức sắt với bazơ Schiff dạng salen là Fe(III)-salophen và khám

phá khả năng ứng dụng của nó trong liệu pháp trị liệu bệnh bạch cầu. Nghiên

cứu này đã chứng minh rằng Fe(III)-salophen ảnh hưởng tới sự tăng sinh tế

bào và gây chết các tế bào bạch cầu. Điều quan trọng là nhóm nghiên cứu

cũng đã chứng minh rằng Fe(III)-salophen cũng gây chết các tế bào ung thư

bạch cầu và cả tế bào ung thư bạch cầu kháng thuốc, nó hiệu quả hơn cả

những thuốc điều trị thông thường. Từ đó cho thấy tiềm năng ứng dụng của

Fe(III)-salophen trong điều trị bệnh bạch cầu.

Năm 2008, S. Mandal và cộng sự đã tổng hợp phức một phức tan

Fe(III)–salen và nghiên cứu ảnh hưởng sinh hóa của nó trên ADN và trên các

dòng tế bào ưng thư ở người trong phòng thí nghiệm [5]. Kết quả cho thấy

phức Fe(III)-salen tạo ra các gốc tự do khi có mặt tác nhân khử dithiothreitol

(DTT) và gây phá hủy ADN. Điều thú vị là khi xử lý phức Fe(III)-salen ở

nồng độ thấp đến 10 µM trên dòng tế bào ung thư người HEK293 cho thấy

những thay đổi về hình thái, phân mảnh và ngưng kết nhân là những đặc điểm

điển hình cho sự chết tế bào. Đánh giá độc tế bào cho thấy giá trị IC50 của

phức Fe(III)-salen là 2,0 µM đối với tế bào HEK293. Hơn nữa, khi xử lý

Fe(III)-salen dẫn đến chuyển dịch cytochrome-c từ ti thể sang cytosol ảnh

hưởng đến tính thấm của màng ti thể. Những kết quả này chứng minh rằng

Fe(III)-salen không chỉ gây phá hủy ADN trong phòng thí nghiệm, mà còn

gây chết tế bào người qua con đường ti thể.

Hình 1.6. Cấu trúc của [Fe(III)-salenCl] (42) và [Fe(III)-salopheneCl] (43)

Trong một nghiên cứu khác do các nhà khoa học Đức công bố vào năm

2011 [4], họ đã chứng minh khả năng gây độc tế bào của phức sắt bazơ Schiff

[Fe(III)-salopheneCl] in vitro và in vivo đồng thời minh họa khả năng vượt

qua sự kháng thuốc vincristine và daunorubicine của các tế bào bạch cầu.

20

Việc xử lý phức [Fe(III)-salopheneCl] trong điều trị tế bào ung thư bạch cầu

(BJAB) dẫn đến ngăn chặn hoại tử và sự ức chế phụ thuộc vào nồng độ đồng

thời gây chết tế bào ưng thư.

Năm 2011, Khairul I. Ansar và cộng sự [35] cũng đã nghiên cứu về

phức chất Fe(III)-salen và Fe(III)-salophen. Nhóm nghiên cứu đã đã tổng hợp

14 loại phức chất Fe(III)-salen và Fe(III)-salophen với các nhóm thế khác

nhau (44-45) và phân tích các hoạt động sinh hóa của chúng đối với các tế

bào ung thư. Kết quả của họ đã chứng minh rằng các phức chất Fe(III) với

phối tử dạng salen và salophen ảnh hưởng đến khả năng sống của tế bào và

gây ra sự phân mảnh hạt nhân và gây chết tế bào ung thư vú (MCF-7). Các

giá trị IC50 cho các phức chất metallo-salen hoạt động nằm trong khoảng từ

0,3 đến 22 µM đối với các tế bào MCF-7.

Năm 2018, nhóm nghiên cứu của chúng tôi [36] cũng đã nghiên cứu về

hoạt tính kháng ung thư với các dòng tế bào KB và Hep-G2 của phức chất

[Fe(III)(MeO-salen)Cl]. Nhóm nghiên cứu đã tổng hợp được phức

[Fe(III)(salen)Cl] và 4 phức [Fe(III)(MeO-salen)Cl] với nhóm MeO ở các vị

trí 3, 4, 5, 6 trong vòng salicylidene và so sánh hoạt tính độc tế bào giữa các

chất. Kết quả hoạt tính cho giá trị IC50 từ 13.64-18.53 µM với cả 2 dòng tế

bào.

R: H (42), 3-MeO (46), 4-MeO (47), 5-MeO (48), 6-MeO (49)

Sơ đồ 1.6. Sơ đồ tổng hợp phức Fe(III) với phối tử salen

Trong nghiên cứu khác, Annegret Hille và Ronald Gust [37] đã tổng

hợp phức Fe(III)–salophen có nhóm thế methoxy ([Fe(III)(OMe-

salophene)Cl] với salophen = N,N'-bis (salicylidene)-1,2-phenylenediamin)

được tổng hợp và đánh giá hoạt tính sinh học đối với dòng tế bào MCF-7 và

ung thư vú MDA-MB-231 cũng như trong tế bào ung thư ruột kết HT-29 [6].

Các kết quả thu được đã chứng minh rõ ràng mối tương quan giữa độc tế bào

21

của phức và vị trí của các nhóm thế methoxy trong nhân salicyliden: 3-OCH3

(51) < 5-OCH3 (53) < H (50) < 4-OCH3 (52) ~ 6-OCH3 (54). Phức chất 52

và 54 gây độc tế bào ở nồng độ 0,5 µM. Cả hai phức chất 50 và 53 cho thấy

phụ thuộc vào thời gian một cách tương tự, tuy nhiên, hoạt tính thấp hơn 5 lần

so với 52 và 54.

R3 = R4 = R5 = R6 = H (50)

R3 = OMe; R4 = R5 = R6 = H (51)

R4 = OMe; R3 = R5 = R6 = H (52)

R5 = OMe; R3 = R4 = R6 = H (53)

R6 = OMe; R3 = R4 = R5 = H (54)

Sơ đồ 1.7. Tổng hợp phức hợp [Fe(III)(OMe-salophene)Cl] (50-54)

Hille và cộng sự [38] đã nghiên cứu về hoạt tính gây độc tế bào với

dòng MCF7, HT-29 và MDA-MB-231 của phức [rac-trans-N,N’-

bis(salicylidene)-1,2-cyclohexanediamine]iron(II) (Fe(OAc)2) (55) và [rac-

trans-N,N’-bis(salicylidene)-1,2-cyclohexanediamine] iron(III) chloride (56)

(FeCl3.6H2O). Kết quả cho thấy trung tâm kim loại ảnh hưởng tới độc tính tế

bào. Cụ thể, với phức 56 cho kết quả tốt hơn phức 55 với dòng tế bào MCF7

và tế bào HT-29 và với dòng tế bào MDA-MB-231 cả 2 phức chất đều cho

kết quả tương đương.

Các trung tâm kim loại trong phức hai nhân có cầu nối oxi có từ tính

làm cho phức này có thể phân bố theo nam châm và hình ảnh MRI của nó thể

hiện trong khối u ở chân và đuôi chuột. Phức sắt (III) dạng polymer một chiều

[Fe(salen)(µL)]n (57-62), liên quan đến kiểu deproton hóa của các hợp chất dị

vòng có chứa N (L) imidazole (58), 1,2,4-triazole (59), benztriazole (60), 5-

methyltetrazole (), 5-aminotetrazole (61) và 5-phenyltetrazole (62) [7] (sơ đồ

22

1.8), được nghiên cứu về hoạt tính độc tế bào in vitro kháng lại các dòng tế

bào ung thư ở người như ung thư phổi (A549), ung thư biểu mô cổ tử cung

(HeLa), ung thư xương (HOS), u ác tính (G361), ung thư tuyến vú (MCF7),

ung thư biểu mô buồng trứng (A2780) và ung thư biểu mô buồng trứng kháng

cisplatin (A2780cis). Độc tính trong tế bào in vitro (IC50 = 0,39–0,48 µM) đạt

được với 57-62 đối với A2780 (IC50 của cisplatin bằng 11,5 µM) cũng như

với 61 và 62 đối với tất cả các tế bào được thử nghiệm (IC50 = 2,5–37,7 µM).

Sơ đồ 1.8. Tổng hợp và cấu trúc của [Fe (salen) (l-phtz)]n (62)

Một loạt phức chất sắt (II/III)-salophen với các phối tử là các dẫn xuất

azole một phối trí, bao gồm các phức [Fe(II)(salophen)(HL1)] (63) và

[Fe(III)(salophen)(L))] (64-67) (Sơ đồ 1.9), trong đó HL1 = imidazole, L =

1,2,4-triazol-1-ido (L2), benzo[d][1,2,3]triazol-1-ido (L3), 5-aminotetrazol-1-

ido (L4), 5-phenyltetrazol-1-ido (L5), và 5-methyltetrazol-1-ido (L6), đã được

tổng hợp và đặc trưng bởi phân tích nguyên tố, hồng ngoại, Mössbauer và

quang phổ X-ray, dữ liệu điện từ và khối phổ ion hóa điện tử [39]. Cấu trúc

tia X của 64 cho thấy quanh nguyên tử trung tâm là một cấu trúc hình học gần

như hình tháp vuông. Các phức được đánh giá có hoạt tính kháng ung thư

trong in vitro với 6 dòng tế bào ung thư ở người (HOS, MCF7, A549, HeLa,

A2780 và G-361) và được phát hiện có độc tính tế bào tốt, cho thấy giá trị

IC50 tốt nhất là 58 nM đối với [Fe(III)(salophen)(L6)] (67) đối với ung thư

biểu mô buồng trứng A2780, hiệu quả gấp 200 lần so với cisplatin.

23

Sơ đồ 1.9. Quá trình tạo thành phức (64-67)

1.5. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU PHỨC CHẤT Ở VIỆT NAM

Ở Việt Nam, nhóm nghiên cứu của chúng tôi ở Viện Hóa học, Viện

Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã thu được những kết quả quan

trọng trọng việc tạo phức các salen và salophen với các kim loại chuyển tiếp

như Fe(III), Mn(III), Cu(II), Ni(II), Co(II), Pd(II) và Pt(II) và đã thu được các

phức tổng hợp ứng dụng làm xúc tác và các chất có hoạt tính sinh học.

Trong một nghiên cứu gần đây chúng tôi đã tổng hợp các phối tử dạng

salen từ phản ứng ngưng tụ của (R,R)-1,2-cyclohexanediamin và các dẫn xuất

salicyaldehyt [40]. Sau đó, các phức (68-73) được tổng hợp từ các phối tử thu

được và kim loại chuyển tiếp bao gồm Cu(II), Co(II), Ni(II). Các phức thu

được được đặc trưng bằng IR, UV-VIS, ESI-LC/MS và 1H-NMR. Kết quả thu

được chỉ ra rằng kim loại trung tâm của những phức này liên kết với N và O

của nhóm OH.

2-hydroxy-1-naphthaldehyt được tổng hợp từ β-naphthol và chloroform

trong ethanol và dung dịch natri hydroxit. Sau đó, một phối tử dạng salen

được tổng hợp từ phản ứng ngưng tụ của (R,R)-1,2-cyclohexanediamin và 2-

24

hydroxy-1-naphthaldehyt. Phức được tổng hợp từ phối tử và kim loại chuyển

tiếp bao gồm Cu (II), Co(II), Ni(II), Fe(III), Mn(III). Các phối tử hữu cơ và

phức (74-78) được phân tích bằng IR, UV-VIS, ESI-LC/MS, 1H-NMR [41].

M1 = Cu(II) (74); Co(II) (75); Ni(II) (76)

M2 = Fe(III) (77); Mn(III) (78)

Sơ đồ 1.10. Tổng hợp các phức dạng salen

Phức của Pt(II) với N,N’-bis(salicyliden)-1,2-phenylenediimin (79) and

N,N’-bis(salicyliden)-1,2-ethylenediimin (80) được tổng hợp và được phân

tích bằng quang phổ MS, NMR và IR. Hoạt tính kháng ung thư in vitro của

chúng được đánh giá đối với 4 dòng tế bào [43]. Kết quả thu được chỉ ra rằng

80 có hoạt tính cao hơn 79. Giá trị IC50 của 80 đối với tế bào KB, Hep-G2,

Lu và MCF-7 lần lượt là 1,45; 1,65; 5,5 và 6,2 µg/ml tương ứng.

Tác giả Nguyễn Thị Phương Chi đã tổng hợp, xác định cấu trúc của 14

phức cis-dicloroanilinamin platin(II) (81-94)và thăm dò hoạt tính trên 4 dòng

tế bào ung thư (ung thư màng tử cung, gan, màng tim và tiền thận khỉ). Kết

quả thử nghiệm cho thấy có 5 phức có hoạt tính ung thư tốt. Phức P13

(dicloroanilin cyclohexylaminplatin(II)) và P14 (dicloroanilin morpholin

platin(II)) có hoạt tính kháng mạnh trên 4 dòng ung thư với IC50 = 3,2–5,08

µg/ml. Phức chất P15 (dicloroanilin piperidinplatin(II)) có hoạt tính trên 3

dòng tế bào ung thư (FI, RD, VR) với IC50 = 3,5–5,08 µg/ml. Phức P2

(dicloroanilinquinolinplatin(II)) có hoạt tính trên dòng tế bào ung thư VR với

IC50 = 4,8 µg/ml [10].

25

Tác giả Phan Thị Hồng Tuyết đã tổng hợp 6 phối tử dẫn xuất

thiosemicacbazon và 14 phức Cu, Ni, Co (95-108) của chúng. Kết quả thử

hoạt tính gây độc tế bào ung thư trong đó có phức chất [Cu(thiomen)2]

(thiomen: thiosemicacbazn menton) có IC50 4,3; 3,8 µg/ml lần lượt trên 2

dòng tế bào Hep-G2 và Lu [10].

26

CHƯƠNG II. THỰC NGHIỆM VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. CÁC PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1.1. Phương pháp tổng hợp và tinh chế sản phẩm

Các phản ứng được thực hiện bằng các phương pháp tổng hợp hữu cơ

cơ bản như phản ứng Reimer–Tiemann, phản ứng ngưng tụ, phản ứng tạo

phức chất. Phương pháp sắc ký lớp mỏng được sử dụng để theo dõi quá

trình xảy ra phản ứng hóa học và phân tích chất lượng sản phẩm của phản

ứng. Các hợp chất sau phản ứng được phân lập và tinh chế bằng các

phương pháp chiết, phương pháp sắc ký cột…

Sắc ký lớp mỏng: Sắc ký lớp mỏng dùng để khảo sát thành phần

thực hiện trên bản mỏng tráng sẵn Silica gel 60 F254 của hãng Merck có độ

dày 0,25 mm. Dung môi triển khai là một hoặc hỗn hợp một số dung môi

thông dụng như n–hexane, CH2Cl2, EtOAc, MeOH, EtOH.

Sắc ký cột: Sắc ký cột được tiến hành với chất hấp phụ là Silica gel

pha thường. Silica gel pha thường có cỡ hạt là 0,040-0,063 mm (240-430

mesh). Phát hiện vệt chất bằng đèn tử ngoại bước sóng 254 nm.

2.1.2. Phương pháp xác định cấu trúc

Cấu trúc của các hợp chất được xác định bằng sự kết hợp các phương

pháp phổ hiện đại như phổ hồng ngoại IR, phổ khối ESI-MS, phổ cộng

hưởng từ hạt nhân 1H-NMR, 13C-NMR. Các dữ liệu phổ để xác định cấu

trúc của các phức chất được tiến hành tại Viện Hóa học. Phổ cộng hưởng từ

hạt nhân ghi trên máy Bruker Avance 500 MHz một chiều (1H-NMR, 13C-

NMR). Phổ khối lượng của các phức chất được ghi trên máy 5989B MS

Engine (Hewlett Packard). Phổ hồng ngoại IR được ghi ở dạng viên nén với

KBr trên máy Phổ IR (4000-400 cm–1) được đo trên máy Perkin-Elmer của

Học Viện Kỹ Thuật Quân Sự.

2.1.3. Phương pháp UV-Vis

Sự hấp thụ của phân tử trong vùng quang phổ tử ngoại và khả kiến

(UV-Vis) phụ thuộc vào cấu trúc electron của phân tử.

27

Sự hấp thụ năng lượng được lượng tử hóa và do các electron bị kích

thích nhảy từ obitan có mức năng lượng thấp lên các obitan có mức năng

lượng cao gây ra. Bước chuyển năng lượng này tương ứng với sự hấp thụ các

tia sáng có bước sóng λ khác nhau. Năng lượng liên kết được xác định bởi

phương trình sau:

E = h.ν

Trong đó: E là năng lượng (J), h là hằng số Planck (6,62x10-34 J.s), và v

là tần số (s-1). Bức xạ điện từ có thể được xem là sự kết hợp trường điện và từ

được truyền qua không gian dưới dạng sóng. Giữa tần số (v,s-1), bước sóng (λ,

m) và tốc độ ánh sáng (c = 3x108 m.s-1) liên hệ bằng biểu thức:

c

.h cE

Trong đó: h là hằng số Plăng; c là vận tốc ánh sáng

Khi phân tử bị kích thích, các electron của các nguyên tử trong phân tử

thực hiện các bước nhảy sau:

Hình 2.1. Bước chuyển của các electron trong phân tử

Trong đó: n: obitan phân tử không kiên kết

π: obitan phân tử liên kết π

π *: obitan phân tử π phản liên kết

σ: obitan phân tử liên kết σ

σ *: obitan phân tử σ phản liên kết

28

Các electron khi bị kích thích bởi các bức xạ điện từ sẽ nhảy lên các

obitan có mức năng lượng cao hơn, các bước nhảy có thể là: σ → σ*, π → π*,

n → π*, n → σ*, tùy vào năng lượng kích mà các electron thực hiện các bước

chuyển năng lượng khác nhau. Cơ sở của phương pháp này là dựa vào định

luật Lambert-Beer.

Phương trình:

0lg . .I

A l CI

Trong đó: A: độ hấp thụ ánh sáng

I, I0: cường độ bức xạ điện từ trước và sau khi qua chất

phân tích

: hệ số hấp thụ

l: độ dày cuvet

C: nồng độ chất phân tích

Phương pháp phổ hấp thụ tử ngoại và khả kiến UV-Vis được sử

dụng rất thuận lợi và phổ biến để phân tích các chất.

Trong luận văn này, phổ UV-Vis được đo tại Học viện kĩ thuật quân

sự.

2.1.4. Khảo sát tính chất điện hóa (CV)

Cyclic Voltammetry (CV) là phương pháp điện hóa thực hiện phép

đo dòng diện sinh ra trong một pin điện hóa trong điều kiện điện áp vượt

quá giới hạn theo phương trình Nernst. Phổ CV được thực hiện bằng cách

quét tuần hoàn điện thế của một điện cực làm việc và đo kết quả dòng điện.

Nguyên lý làm việc:

Phương pháp đo này cho phép đặt lên điện cực nghiên cứu một điện thế

có dạng xác định được quét theo hướng anot hoặc catot để quan sát

dòng tương ứng.

29

Trong phương pháp đo này, bề mặt điện cực phải được phục hồi trước

khi đo, dung dịch không có sự khuấy trộn và sự chuyển khối theo sự

khuếch tán.

Đường cong phân cực là đường tuần hoàn biểu diễn mối quan hệ giữa

cường độ dòng I và thế E.

Đường cong phân cực vòng phụ thuộc vào việc lựa chọn dung môi,

chất trợ điện phân và bản chất điện cực.

Hình 2.2. Quan hệ giữa dòng điện cực đại với tốc độ quét thế

iP = 2,99.105.n.(α.na)1/2.A.C0.D

1/2.v1/2

Epc = E0 – RT/( αc.na.F).(0.78 +lnD1/2/k0 + 1/2.lnb)

Phương pháp quét thế vòng tuần hoàn (CV – cyclic voltammetry)

được sử dụng để khảo sát tính chất điện hóa của các phức chất P1-5. Dung

môi là CH3CN (SDS, HPLC) và LiClO4 (Merck) là chất trợ điện phân. Các

điện cực được sử dụng là 2 điện cực Pt (1 điện cực đối được làm bằng sợi Pt

và 1 điện cực làm việc) và điện cực so sánh là Ag/AgCl/KCl. Nồng độ của

phức là 1mmol/l và LiClO4 là 0,1M. Khoảng thế làm việc từ -1,8 ÷ +2,5 V.

Kết quả phép đo được ghi trên máy IM6 của Đức, được đo ở phòng Điện hóa

ứng dụng của Viện Hóa học.

30

2.1.5. Phương pháp thử hoạt tính sinh học

Nguyên lí:

Hoạt tính gây độc tế bào được thực hiện dựa trên phương pháp MTT

(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl )- 2,5-diphenyltetrazolium) được mô tả lần đầu

tiên bởi tác giả Tim Mosman, 1983. Đây là phương pháp đánh giá khả năng

sống sót của tế bào qua khả năng khử MTT (màu vàng) thành một phức

hợp formazan (màu tím) bởi hoạt động của enzym dehydrogenase trong ty

thể. Sản phẩm formazan được hòa tan bằng DMSO và đo mật độ quang

(OD) ở bước sóng 540 nm. Giá trị thể hiện hoạt tính là IC50 (nồng độ chất

thử ức chế 50% sự phát triển của tế bào).

Để đánh giá hoạt tính gây độc tế bào in-vitro, chúng tôi thử hoạt tính

gây độc tế bào với mẫu P1-5 tại được xác định tại: “Phòng Hóa sinh ứng

dụng – Viện Hóa học – Viện hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam”.

Quy trình thực hiện như sau:

Chuẩn bị thí nghiệm:

Các dòng tế bào có nguồn gốc từ Bảo tàng giống chuẩn Hoa kỳ

(ATCC) gồm: ung thư biểu mô biểu mô KB (CCL -17TM), ung thư gan

Hep-G2 (HB - 8065TM).

Dòng tế bào được lưu giữ trong nitơ lỏng, hoạt hóa và duy trì trong

các môi trường dinh dưỡng như DMEM (Dulbeccos Modified Eagle

Medium) hoặc MEME (Minimum Esental Medium with Eagle salt) có bổ

sung 7-10% FBS (Fetal Bovine Serum) và một số thành phần thiết yếu

khác. Tế bào được nuôi trong các điều kiện tiêu chuẩn (5% CO2, độ ẩm

98%, nhiệt độ 37oC, vô trùng tuyệt đối). Tế bào phát triển ở pha log sẽ được

sử dụng để thử độc tính.

Mẫu thử được hòa tan bằng dung môi DMSO với nồng độ ban đầu là

20 mg/ml. Tiến hành pha loãng 2 bước trên đĩa 96 giếng thành 5 dãy nồng độ

từ cao xuống thấp lần lượt là 2564, 640, 160, 40 và 10 µg/ml. Nồng độ chất

thử trong đĩa thử nghiệm tương ứng là 128, 32, 8, 2 và 0.5 µg/ml. Chất

tham chiếu Ellipticine pha trong DMSO với nồng độ 0.01mM.

31

Tiến hành thí nghiệm

- Trypsin hóa tế bào thí nghiệm để làm rời tế bào và đếm trong

buồng đếm tế bào. Tiếp đó, pha tế bào bằng môi trường sạch và điều chỉnh

mật độ cho phù hợp với thí nghiệm (khoảng 1-3×104 tế bào/ml tùy theo

từng dòng tế bào).

- Lấy vào mỗi giếng 10 µl chất thử đã chuẩn bị ở trên và 190 µl

dung dịch tế bào. Đối chứng dương của thí nghiệm là môi trường có chứa tế

bào, đối chứng âm chỉ có môi trường nuôi cấy.

- Đĩa thí nghiệm được ủ ở điều kiện tiêu chuẩn.

- Sau 72 giờ mỗi giếng thí nghiệm được tiếp tục ủ với 10 µl MTT (5

mg/ml) trong 4h. Sau khi loại bỏ môi trường, tinh thể formaran được hòa

tan bằng 100 µl DMSO 100%.

- Kết quả thí nghiệm được xác định bằng giá trị OD đo ở bước sóng

540 nm trên máy quang phổ Biotek. Thí nghiệm được lặp lại 3 lần.

Xử lý kết quả thực nghiệm

Giá trị IC50 được xác định thông qua giá trị % ức chế tế bào phát triển

và phần mềm máy tính Rawdata.

% ức chế tế bào = (ODchứng (+) – ODmẫu thử)/( ODchứng (+)– ODchứng (-)) ×

100%

(Trong đó, HighConc/LowConc: chất thử ở nồng độ cao/chất thử thấp ở

nồng độ thấp; HighInh%/LowInh%: % ức chế ở nồng độ cao/% ức chế ở nồng

độ thấp ).

Đánh giá hoạt tính

Giá trị IC50 ≤ 20 µg/ml (với dịch chiết thô) và IC50 ≤ 5 µg/ml (với

chất sạch) được đánh giá là có hoạt tính gây độc tế bào.

32

2.2. HÓA CHẤT VÀ DỤNG CỤ

Hóa chất và dung môi

Các hóa chất và dung phục vụ cho luận văn được mua của hãng

Merck (Đức), Sigma Aldrich (Mỹ), Trung Quốc được sử dụng trực tiếp,

một số dung môi công nghiệp được cất lại tại phòng hóa học xanh, Viện

Hóa học. Dụng cụ thí nghiệm và quá trình tổng hợp được thực hiện tại

phòng hóa học xanh, Viện Hóa học, Viện Hàn lâm khoa học và công nghệ

Việt Nam.

Bảng 2.1. Danh mục hóa chất và dung môi

STT Tên Xuất xứ

1 Salicylaldehyde Trung Quốc

2 4-Methoxyphenol, 99% Sigma Aldrich

3 4-bromophenol 99% Sigma Aldrich

4 4-fluorophenol 99% Sigma Aldrich

5 4-chlorophenol 99% Sigma Aldrich

6 4-tert-butylphenol, 97% Sigma Aldrich

7 2-tert-butylphenol, 97% Sigma Aldrich

8 Iron(III) chloride hexahydrate, 99% Trung Quốc

9 Ethanol, methanol, dichloromethane, Ethylacetate,

hexan, chloroform

Trung Quốc

10 Natri carbonat 99.5% Trung Quốc

11 Sodium sunfat Trung Quốc

Dụng cụ bao gồm:

Bản mỏng (bản nhôm tráng silicagel của Merk).

Đèn tử ngoại hai bước sóng 254nm và 365nm.

Bình cầu, sinh hàn, bếp khuấy từ, bể siêu âm v.v.

33

2.3. TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA SALICYLADEHYDE

2.3.1. Quy trình tổng hợp chung

Sơ đồ 2.1. Tổng hợp các dẫn xuất của salicylaldehyde (109-114)

Cho 7,5 g (67 mmol) chất dẫn xuất của phenol (A) Phe1 vào bình cầu

500ml hòa tan trong 227 ml EtOH, thêm 107 ml (1340 mmol) CHCl3 (B),

tiếp tục thêm 40,1 g (1005 mmol) NaOH (C) hòa tan trong 40 ml nước (tỷ

lệ mol các chất A:B:C lần lượt là 1:20:15, tỷ lệ dung môi EtOH : H2O là

85:15). Cho lần lượt các chất theo thứ tự A, B, C và siêu âm ở nhiệt dộ

phòng thời gian 4h. Theo dõi phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng (TLC). Sau

khi kết thúc phản ứng trung hòa dung dịch phản ứng bằng dung dịch acid

HCl 10% đến pH = 7. Chiết dung dịch bằng CH2Cl2 và nước. Làm khan

bằng Na2SO4, lọc dung dịch qua giấy lọc. Cô kiệt dung môi. Chất phản ứng

thu được đem tách bằng sắc ký cột điều chế với hệ dung môi n-hexane :

EtOAc (tỷ lệ 9:1). Cô quay chân không thu được sản phẩm A1. Các dẫn

xuất còn lại thực hiện tương tự thu được các sản phẩm A2-6. Hiệu suất phản

ứng đạt từ 27-42%.

2.3.2.Tổng hợp 5-fluoro-salicylaldehyde (A1)

Hình 2.3. 5-fluoro-salicylaldehyde (A1) (109)

Hợp chất A2 (25%): 1H-NMR (CDCl3, δ (ppm), J (Hz)) δ: 10,77 (s,

1H, OH); 9,85 (s, 1H, CHO); 7,26 (m, 2H, HAr); 6,96 (dd, J = 9,0, J = 4,5,

1H, HAr).

34

2.3.3. Tổng hợp 5-chloro-salicylaldehyde (A2)

Hình 2.4. 5-chloro-salicylaldehyde (A2) (110)

Hợp chất A3 (32%): 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm), J (Hz)) δ:

10,91 (s,1H, OH); 9,85 (s, 1H, CHO); 7,54 (d, 1H, J=2,5, HAr); 7,75 (dd,

1H, J=2,5; 9,0, HAr); 6,96 (d, 1H, J= 8,5, HAr).

2.3.4.Tổng hợp 5-brommo-salicylaldehyde (A3)

Hình 2.5. 5-brommo-salicylaldehyde (A3) (111)

Hợp chất A4 (33%) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz), δ (ppm), J (Hz)) δ:

10,93 (s,1H, OH); 9,83 (s, 1H, CHO); 7,84 (d, 1H, J=2,5, HAr); 7,75 (dd,

1H, J=2,0; 8,5, HAr); 6,79 (d, 1H, J= 8,5, HAr).

2.3.5.Tổng hợp 5-t-butyl-salicylaldehyde (A4)

Hình 2.6. 5-t-butyl-salicylaldehyde (A4) (112)


1H, OH); 9,89 (s, 1H, CHO); 7,58 (dd, J = 8,5, J = 2,5, 1H, HAr); 7,51(d, J

= 2,5; 1H, HAr); 6,93 (d, J = 8,5, 1H, HAr).

35

2.3.6. Tổng hợp 5-methoxy-salicylaldehyde (A5)

Hình 2.7. 5-methoxy-salicylaldehyde (A5) (113)


1H, OH); 9,86 (s, 1H, CHO); 7,15 (dd, J = 9,0, J = 3,0, 1H, HAr); 7,00 (d, J

= 3,0, 1H, HAr); 6,93 (d, J = 9,0, 1H, HAr); 3,82 (s, 3H, CH3).

2.3.7. Tổng hợp 3-methoxy-2-hydroxybenzaldehyde (A6)

Hình 2.8. 3-methoxy-2-hydroxybenzaldehyde (A6) (114)


1H, OH); 9,91 (s, 1H, CHO); 7,18 (dd, J = 8,0, J = 1,5, 1H, HAr); 7,11(d, J =

8,0, 1H, HAr); 6,94 (t, J = 8,0, 1H, HAr); 3,91 (s, 3H, CH3).

2.4. TỔNG HỢP PHỐI TỬ BAZƠ SCHIFF DẠNG SALEN

2.4.1. Quy trình tổng hợp chung

Sơ đồ 2.2. Tổng hợp các phối tử bazơ Schiff dạng salen (115-119)

36

Cân 0,5 g (4,62 mmol) o-phenylenediamin (A) cho vào bình cầu 100

ml hòa tan trong dung môi 15 ml EtOH, thêm 4,62 mmol chất (B) hòa tan

trong EtOH. Khuấy hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ phòng 1,5h. Theo dõi

phản ứng bằng bản mỏng TLC. Sau khi phản ứng kết thúc tiến hành tiếp

bước 2, bằng cách cho tiếp 4,62 mmol chất (C) vào hỗn hợp phản ứng đã

hòa tan bằng 15 ml dung môi EtOH (tỷ lệ các chất là 1:1:1). Khuấy tiếp hỗn

hợp phản ứng ở nhiệt độ phòng 1,5 h. Theo dõi phản ứng bằng bản mỏng

TLC. Sau khi kết thúc phản ứng lọc, rửa kết tủa bằng EtOH. Làm khô sản

phẩm bằng máy cô quay chân không ta thu được các chất L1-5. Sản phẩm

được kiểm tra bằng sắc kí lớp mỏng và xác định cấu trúc bằng phổ MS, IR,

1H-NMR và 13C-NMR.

2.4.2. Tổng hợp phối tử 4-(tert-butyl)-2-(E)-((2-(E)-2-

hydroxybenzylidene)amino)phenyl)imino)methyl)phenol (L1)

Hình 2.9. Phối tử L1 (115)

Phối tử L1 là chất rắn màu vàng cam (72%):

HR-MS: 373,1923 [M+H]+.

IR (KBr, cm‒1): 2967 (C‒H); 2748 (OH); 1611 (C=N); 1566 (C=C);

1484 (C‒N); 1369, 1277 (C‒O); 1186, 909, 823, 758 (C‒H).

1H-NMR (500MHz, D6, δ (ppm), J (Hz)) δ: 12,91 và 12,57 (s, 2H,

2OH); 8,94 và 8,93(s, 2H, 2HC=N); 7,65-7,71 (m, 2H, 2H‒Sal); 7,45‒7,48

(m, 3H, 2H‒Ph, 1H‒Sal); 7,33‒7,43 (m, 3H, 2H‒Ph, 1H‒Sal); 6,93‒6,99

(m, 2H, 2H‒Sal); 6,90 (s, 1H, H‒Sal); 1,29 (s, 9H, (CH3)3).

13C-NMR (D6, ppm): δ 163,97 và 163,83 (2C, 2C=N); 160,38 và

160,31 (2C, 2C‒O); 158,03 (1C, C‒C(CH3)3); 142,12 và 142,17 (2C, 2C‒

Ph); 133,21 (1C, C‒Sal); 132,36 (1C, C‒Sal); 130,60 (1C, C‒Sal);

128,51(1C, C‒Sal); 127,73 và 127,55 (2C, 2C‒Ph); 119,69 (1C, C‒Sal);

37

119,62 (1C, C‒Sal); 119,55 và 119,41 (2C, 2C‒Ph); 119,95 (1C, C‒Sal);

116,58 (1C, C‒Sal); 116,16 (1C, C‒Sal); 33,74 (1C, C‒ (CH3)3); 30,96 (3C,

3CH3)

2.4.3. Tổng hợp phối tử 4-(tert-butyl)-2-(E)-((2-(E)-5-fluoro-2-



Phối tử L2 là chất rắn màu vàng nhạt (67%):

HR-MS: 391,1799 [M+H]+.

IR (KBr, cm‒1): 2919 (C‒H); 2718(O‒H); 1615 (C=N); 1574 (C=C);

1485 (C‒N); 1356, 1264 (C‒O); 1202, 968, 821, 757 (C‒H).

1H-NMR (500MHz, D6, δ(ppm)): δ 12,61 và 12,59 (2H, 2OH); 8,94

và 8,91 (2H, 2HC=N); 7,69 (d; J=2,5; 1H, H‒Sal); 7,53 (dd, J=6,0, J=2,5,

1H, H‒Sal); 7,39 – 7,48 (m, 5H, 2H‒Sal, 3H-Ph); 7,27 (dt, J=8,5; J=3,0 Hz,

1H, H‒Ph); 6,97 (q, J=4,5 Hz, 1H, H‒Sal); 6,89 (d, J=8,5, 1H, H‒Sal); 1,29

(s, 9H, (CH3)3)).

13C-NMR (D6, ppm): σ 163,89 và 162,13 (2C, 2C=N); 158,08 và

156,50 (2C, 2C‒O); 155,77‒155,90 (1C, C‒F); 142,39 (1C, C‒C((CH3)3);

142,14 và 141,20 (2C, 2C‒Ph); 130,61 (1C, C‒Sal); 128,47 (1C, C‒Sal);

127,95 và 127,56 (2C, 2C‒Ph); 120,33 và 120,14 (1C, C‒Sal(F)); 119,83 và

119,77 (2C, C‒Ph); 119,52 (1C, C‒Sal(F)); 118,83 (1C,C‒Sal); 118,01 và

117,95 (1C, C‒Sal(F)); 116,66 và 116,47 (1C, C‒Sal(F)); 116,19 (1C,C‒

Sal); 33,73 (1C, C‒ (CH3)3); 31,11 (3C, (CH3)3)).

38

2.4.4. Tổng hợp phối tử 4-(tert-butyl)-2-(E)-((2-(E)-5-chloro-2-




HR-MS: 429,2555 [M+Na]+.

IR (KBr, cm‒1): 2952 (C‒H); 2697 (br, O‒H); 1614 (C=N); 1567

(C=C); 1486 (C‒N); 1354, 1277 (C-O); 1181, 987, 823, 757 (C‒H).

1H-NMR (500MHz, CDCl3, σ(ppm)): σ 13,09 và 12,74 (2H, 2OH);

8,64 và 8,56 (2H, 2HC=N); 7,43 (dd, J=8,5, J=2,5, 1H, H-Sal); 7,33‒7,36

(m, 4H, 2H‒Ph, 2H‒Sal); 7,29 (dd, J=9, J=3, 1H, H‒Sal); 7,22-7,25 (m,

2H, 2H‒Ph); 7,00 (d, J=7, 1H, H‒Sal); 6,98 (d, J=7, 1H, H‒Sal); 1,32 (s,

9H, (CH3)3)).

13C-NMR (CDCl3, ppm): σ 164,30 và 162,26 (2C, 2C=N); 159,96 và

159,08 (2C, 2C‒O); 142,96 và 142,03 (2C, 2C‒Ph); 141,79 (1C, C‒

C((CH3)3), 133,09 (1C, C‒Sal); 131,19 (1C, C‒Sal); 131,09 (1C, 1C‒Sal);

128,72 (1C, C‒Sal); 128,16 và 127,60 (2C, C‒Ph); 123,52 (1C, C‒Cl);

119,97 (1C, C‒Sal); 119,72 và 119,62 (2C, 2C‒Ph); 119,16 (1C, C‒Sal);

118,46 (1C, C‒Sal); 117,15 (1C, C‒Sal); 34,03 (1C, C(CH3)3); 31,40 (3C,

(CH3)3)).

2.4.5. Tổng hợp phối tử 4-bromo-2-((E)-((2-(((E)-5-(tert-butyl)-2-



39


HR-MS: 451,1032 [M+H]+.

IR (KBr, cm‒1): 2953 (C‒H); 2678 (br, OH); 1612 (C=N); 1561

(C=C); 1475 (C‒N); 1354, 1276 (C‒O); 1181, 821, 756 (C‒H).

1H-NMR (500MHz, D6, σ(ppm)): σ 13,03 và 12,51 (2H, 2OH); 8,94

và 8,91 (2H, 2HC=N); 7,89 (d, J=2.0, 1H, H‒Sal); 7,71 (d, J=2.5, 1H, H‒

Sal); 7,54 (dd, J=9.0, J=2,5, 1H, H‒Sal); 7,40-7,47 (m, 5H, 2H-Ph, 3H‒

Sal); 6,93 (d, J=8.5, 1H, H‒Ph); 6,89 (d, J=8.5, 1H, H‒Ph); 1,29 (s, 9H,

(CH3)3).

13C-NMR (D6, ppm): σ 163,88 và 162,14 (2C, 2C=N)); 159,49 và

158,01 (2C, 2C‒O); 142,53 (1C, C‒C((CH3)3); 141,80 và 141,24 (2C, 2C‒

Ph), 135,53 (1C, C‒Sal); 133,78 (1C, C‒Sal); 130,65 (1C, C‒Sal); 128,39

và 128,06 (2C, 2C‒Ph); 127,54 (1C, C‒Sal); 121,32 (1C, C‒Sal); 119,60 và

119,54 (2C, 2C‒Ph); 119,06 (1C, C‒Sal); 118,87 (1C, C‒Sal); 116,18 (1C,

C‒Sal); 109,72 (1C, C‒Br); 33,74 (1C, C(CH3)3); 31,11 (3C, (CH3)3)).

2.4.6. Tổng hợp phối tử 2-((E)-((2-(((E)-2-hydroxy-3-

methoxybenzylidene)amino)phenyl)imino)methyl)-4-methoxyphenol

(L5)


Phối tử L5 là chất rắn màu vàng cam (53%):

HR-MS: 377,1482 [M+H]+.

IR (KBr, cm‒1): 2935 (C‒H); 2737 (br, O‒H); 1611 (C=N); 1578

(C=C); 1464 (C‒N); 1364, 1271 (C‒O); 1212, 1041, 969, 818, 740 (C‒H).

1H-NMR (500MHz, D6, σ (ppm)): σ 13,30 và 12,00 (2H, 2OH); 8,93

và 8,91 (2H, 2HC=N); 7,48 (m, 1H, H‒Ph); 7,38-7,43 (m, 3H, 3H‒Ph);

40

7,34 (d, J=3,5, 1H, H‒Sal); 7,23 (dd, J=8, J=1, 1H, H‒Sal); 7,10 (dd, J=8,

J=1, 1H, H‒Sal); 7,03 (dd, J=9, J=3, 1H, H‒Sal); 6,90 (d, J=9,5, 1H, 1H‒

Sal); 6,89 (t, J=7.5, 1H, H‒Sal); 3,80 (s, 3H, OCH3); 3,76 (s, 3H, OCH3).

13C-NMR (D6, ppm): σ 163,65 và 162,62 (2C, 2C=N); 154,21 (1C,

C‒OH); 151,92 (1C, C‒OMe); 151,20 (1C, C‒OH); 148,00 (1C, C‒OMe);

142,66 và 141,68 (2C, 2C‒Ph); 127,84 và 127,63 (2C, 2C‒Ph); 123,76 (1C,

C‒Sal); 120,82 (1C, C‒Sal); 119,69 (1C, C‒Sal); 119,47 (2C, 2C‒Ph);

119,25 (1C, C‒Sal); 118,33 (1C, C‒Sal); 117,54 (1C, C‒Sal); 115,45 (1C,

C‒Sal); 114,38 (1C, C‒Sal); 55,71 (1C, O‒CH3); 55,54 (1C, O‒CH3).

2.5. TỔNG HỢP CÁC PHỨC Fe(III) VỚI CÁC PHỐI TỬ BAZƠ SCHIFF

DẠNG SALEN

2.5.1. Quy tình tổng hợp chung

Sơ đồ 2.3. Sơ đồ tổng hợp phức Fe(III)-salen (120-124)

Cân 0,54 mmol L1 cho vào bình cầu 100ml, hòa tan trong 5 ml dung

môi EtOH. Thêm 0,54 mmol FeCl3.6H2O (E) hòa tan trong 5 ml dung môi

EtOH. Thêm tiếp 0,54 mmol Na2CO3 (F) hòa với lượng nước tan vừa đủ (tỷ

lệ mol L1:E:F = 1:1:1). Đun hồi lưu ở 80oC trong vòng 3h. Theo dõi phản

ứng bằng sắc kí bản mỏng. Khi phản ứng kết thúc, để nguội về nhiệt độ

phòng. Lọc, rửa kết tủa bằng EtOH. Làm khô sản phẩm bằng máy cô quay

chân không thu được sản phẩm P1. Thực hiện tương tự với các phối tử L2-5

ta thu được sản phẩm P2-5.

41

2.5.2. Tổng hợp phức P1

Hình 2.14. Phức P1 (120)

Phức chất P1 là chất rắn màu nâu đen (87.16%):

ESI-MS: 425,9 [M-Cl]-

IR (KBr, cm‒1): 2951 (C‒H); 1602 (C=N); 1528 (C=C); 1436(C‒N);

1375; 1313; 1190 (C‒O); 1149; 922; 813; 747 (C‒H); 613, 536 (Fe‒O);

475 (Fe‒N).

UV-vis (MeOH, 2.5.10-5M, nm): 248; 305; 374.


Hình 2.15. Phức P2 (121)

Phức chất P2 là chất rắn màu nâu đen (93%):

ESI-MS: 443,9 [M-Cl]-

IR(KBr, cm‒1): 2951(C-H); 1611(C=N); 1530(C=C); 1463(C‒N);

1362; 1254(C‒O); 1179; 971; 828; 758(C‒H); 670, 532(Fe‒O);460 (Fe‒N).

UV-vis (MeOH, 2.10-5M, nm): 248; 302; 380.


Hình 2.16. Phức P3 (122)

42

Phức chất P3 là chất rắn màu nâu đen (92.5%):

ESI-MS: 459,9 [M-Cl]-

IR (KBr, cm‒1): 2964 (C‒H); 1610 (C=N); 1527 (C=C); 1453 (C‒N);

1378; 1260(C‒O); 1181; 972;826; 760 (C‒H); 699, 535(Fe‒O); 479(Fe‒N).

UV-vis (MeOH, 2.10-5M, nm): 249; 300; 380.


Hình 2.17. Phức P4 (123)


ESI-MS: 504,9 [M-Cl]-

IR (KBr, cm‒1): 2961 (C‒H); 1604 (C=N); 1523 (C=C); 1499 (C‒N);

1377; 1258(C‒O); 1183; 972; 824; 759(C‒H); 650, 534(Fe‒O); 476(Fe‒N).

UV-vis (MeOH, 2.10-5M, nm): 250; 300; 378.


Hình 2.18. Phức P5 (124)


ESI-MS: 429,9 [M-Cl]-

IR (KBr, cm‒1): 2925 (C-H); 1599 (C=N); 1533 (C=C); 1431 (C‒N);

1378; 1251(C‒O); 1035; 977; 820; 734(C‒H); 577, 534(Fe‒O); 415(Fe‒N).

UV-vis (MeOH, 2.10-5M, nm): 242; 304; 384.

43

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

3.1. TỔNG HỢP DẪN XUẤT CỦA SALICYLALDEHYDE

Dẫn xuất của salicyaldehyde được tổng hợp theo phản ứng Reimer-

Tiemann.

Sơ đồ 3.1. Cơ chế phản ứng Reimer-Tiemann

Sơ đồ 3.1 cho thấy cloroform (1’) bị khử bởi một bazơ mạnh (thường

là hydroxit) để tạo thành carbanion cloroform (2’) sẽ nhanh chóng tạo thành

dichlorocarbene (3’). Các hydroxit cũng sẽ khử hóa phenol (4’) để tạo ra

một phenoxide tích điện âm (5’). Các điện tích âm được chuyển vào vòng

thơm, làm cho nó trở nên nhiều nucleophilic hơn (6’). Tấn công nucleophin

của dichlorocarbene tạo ra một phenol trung gian thay thế phenol (7’). Sau

khi thủy phân, sản phẩm mong muốn (9’) được hình thành.

Dựa trên phản ứng này, chúng tôi tiến hành thực hiện phản ứng, kiểm

tra sản phẩm bằng sắc kí bản mỏng với hệ dung môi n-hexan : etylaxetat =

9:1 và tách sản phẩm bằng sắc kí cột điều chế. Quy trình phản ứng được

trình bày theo sơ đồ 2.1 ở mục 2.3 chương 2 phần thực nghiệm.

44

Kết quả cho thấy hiệu suất các dẫn xuất salicylaldehyde đạt 25 – 42

%.

Bảng 3.1. Các dẫn xuất salicylaldehyde tổng hợp được

STT Dẫn xuất

salicylaldehyde

Kí

hiệu

Màu sắc Hiệu

xuất

(%)

Dung môi

hòa tan

1

A1 Chất rắn màu

trắng ngà

25

DMSO>

CH2Cl2>

MeOH>

EtOAc>

Hexan

2


trắng ngà

32

3


trắng ngà

33

4

A4 Chất lỏng màu

vàng chanh

42

5


vàng chanh

37

45

6


vàng chanh

30

3.2. TỔNG HỢP CÁC PHỐI TỬ BAZƠ SCHIFF DẠNG SALEN

VÀ PHỨC CHẤT

3.2.1. Tổng hợp và tính chất vật lý của các phối tử bazơ Schiff

dạng salen

Các phối tử bazơ Schiff dạng salen được tổng hợp theo sơ đồ 2.2 ở

mục 2.4 chương 2 phần thực nghiệm.

Phản ứng được tiến hành qua 2 bước. Bước 1 là phản ứng giữa o-

phenylenediamin và 5-t-butyl salicyladehyde hoặc 5-methoxy

salycylaldehyde và khuấy ở nhiệt độ phòng. Sau khi phản ứng kết thúc cho

thêm salicylaldehyde thứ 2 vào, tiếp tục tiến hành phản ứng bước 2. Kiểm

tra sản phẩm bằng sắc kí bản mỏng với hệ dung môi n-hexan : etylaxetat =

8 : 2 và dichlomethan : methanol = 99 : 1. Xử lý phản ứng bằng cách rửa

kết tủa với EtOH, sau đó làm khô bằng máy cô quay chân không. Sản phẩm

thu được của phản ứng là các phối tử bazơ Schiff dạng salen bất đối xứng.

Hiệu suất phản ứng đạt 53-72%.

46

Bảng 3.2. Trạng thái, tính chất vật lý và hiệu suất của các bazơ Schiff dạng

salen

STT Công thức Ký

hiệu

Màu sắc Hiệu

suất (%)

1

L1

Là chất bột có

màu vàng cam, tan

tốt trong các dung

môi DMSO,

CH2Cl2, MeOH,

EtOAc, CH3CN

72.0

2

L2


màu vàng nhạt, tan


môi DMSO,

CH2Cl2, MeOH,

EtOAc, CH3CN

67.0

3

L3




môi DMSO,

CH2Cl2, MeOH,

EtOAc, CH3CN

61.0

4

L4




môi DMSO,

CH2Cl2, MeOH,

EtOAc, CH3CN

56.0

5

L5


màu vàng cam, tan


môi DMSO,

53.0

47

CH2Cl2, MeOH,

EtOAc, CH3CN

3.2.2. Tổng hợp và tính chất vật lý của phức Fe(III) với các phối

tử bazơ Schiff dạng salen

Phức chất Fe(III)-salen được tổng hợp theo sơ đồ 2.3 ở mục 2.5

chương 3 phần thực nghiệm.

Cho từ từ dung dịch muối FeCl3.6H2O đã hòa tan trong EtOH vào

dung dịch dãy phối tử L1-L5 hòa tan trong dung môi EtOH, khuấy đều và từ

từ cho dung dịch Na2CO3 hòa tan trong nước cất vào hỗn hợp phản ứng

trên. Đun hồi lưu ở 80oC trong 3h. Theo dõi phản ứng bằng sắc kí bản

mỏng với hệ dung môi CH2Cl2: CH3OH = 95: 5. Trên bản mỏng phối tử và

phức chất tách ra xa nhau. Sau phản ứng, làm nguội tới nhiệt độ phòng, lọc

rửa kết tủa bằng EtOH. Hiệu suất phản ứng đạt 83÷93 %.

Công thức chung của các phức Fe(III)-salen tổng hợp được là:

Các phức Fe(III)-salen đã tổng hợp được trình bày ở bảng 3.3

48

Bảng 3.3. Trạng thái, tính chất vật lý và hiệu suất của các phức

Fe(III)-salen

STT Công thức Ký

hiệu

Màu sắc Hiệu suất

(%)

1

P1


màu nâu đen, tan


môi DMSO,

CH2Cl2, MeOH,

EtOAc, CH3CN

87.16

2

P2


màu nâu đen, tan


môi DMSO,

CH2Cl2, MeOH,

EtOAc, CH3CN

93.0

3

P3


màu nâu đen, tan


môi DMSO,

CH2Cl2, MeOH,

EtOAc, CH3CN

92.5

4

P4


màu nâu đen, tan


môi DMSO,

CH2Cl2, MeOH,

EtOAc, CH3CN

90.0

5

P5


màu nâu đen, tan


83.0

49

môi DMSO,

CH2Cl2, MeOH,

EtOAc, CH3CN

3.2.3. Xác định cấu trúc của các bazơ Schiff dạng salen và phức

Fe(III)-salen

3.2.3.1. Phổ MS của phối tử L1-5 và phức P1-5

Phổ khối lượng của các phối tử và phức chất được đưa ra ở hình 3.1,

hình 3.2 và phụ lục P1, P5, P9, PL13, P17, P21, P25, P29, P33, P37.

Xét phổ MS của phối tử L1 và phức chất P1 làm điển hình,

Hình 3.1. Phổ MS của phối tử L1

[M+H]+

50

Hình 3.2. Phổ MS của phức chất P1

Trên hình 3.1 và 3.2 cho thấy, phổ + HR-MS của phối tử L1 xuất

hiện pic của mảnh ion phân tử m/z là 373,1923 g/mol so với giá trị lý thuyết

là 372,1838 (m/z) (công thức phân tử dự kiến là C24H24N2O2) phù hợp với

pic ion giả phân tử [M+H]+. Trên Hình 3.2 phổ ESI-MS của phức P1 xuất

hiện pic ion phân tử ở 425,9 g/mol so với giá trị lý thuyết là 461,1 (m/z)

(công thức phân tử dự kiến là C24H22FeN2O2Cl) phù hợp với pic ion giả

phân tử [M-Cl]-. Điều này chứng tỏ Fe(III) đã liên kết với phối tử. Như

vậy, kết quả phổ khối lượng cho thấy công thức giả định của các phối tử và

phức chất là hợp lí.

Tương tự, phổ +HRMS của các phối tử ghi được pic của mảnh ion

giả phân tử [M+H]+ (số khối m/z ~ M+1), riêng phối tử L3 ghi được pic của

mảnh ion giả phân tử [M+Na]+. Phổ +ESI‒MS các phức chất ghi được pic

của mảnh ion giả phân tử là [M-Cl]-. Các kết quả này phù hợp với công

thức giả định của phối tử và phức chất. Dữ liệu phổ khối của phối tử và

phức chất được trình bày ở bảng 3.4 và 3.5.

[M-Cl]-

51

Bảng 3.4. Dữ liệu phổ MS của các phối tử L1-5

STT Phối tử Giá trị lý thuyết

M (m/z)

Giá trị thực nghiệm

HR-MS (m/z)

1 L1 372,1838 373,1923

2 L2 390,1744 391,1799

3 L3 406,1448 429,2555*

4 L4 450,0943 451,1032

5 L5 376,1423 377,1482

Ghi chú trường hợp có dấu * là M+Na+

Bảng 3.5. Dữ liệu phổ MS của các phức chất P1-5

STT Phức

chất

Giá trị lý thuyết

M (m/z)

Giá trị thực nghiệm

ESI-MS, [M-Cl] (m/z)

1 P1 461,1 425,9

2 P2 479,1 443,9

3 P3 495,0 459,9

4 P4 539,0 503,9

5 P5 465,0 429,9

3.2.3.2. Phổ hồng ngoại FTIR của phối tử và phức chất

Phổ hồng ngoại của các phối tử được đưa ra ở bảng 3.4, hình 3.3,

hình 3.4 và phụ lục P2, P6, P10, P14, P18, PL22, P26, P30, P34, P38.

Xét phổ IR của phối tử L1 và phức chất P1:

52

Hình 3. 3. Phổ IR của phối tử L1

Hình 3.4. Phổ IR của phức P1

P.Nam VHLKHCN PD4TBSali 5 12 2020

Name

001

Description

4000 4003500 3000 2500 2000 1750 1500 1250 1000 750 500

99

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

cm-1

%T

758.22cm-1

1611.16cm-1

1483.53cm-1

1186.46cm-1

822.61cm-1

1566.74cm-1

1277.29cm-1

505.83cm-1

908.60cm-1

645.46cm-1

1368.82cm-1

618.53cm-1

1392.98cm-1

1106.56cm-1

2966.67cm-1439.12cm-1

587.17cm-1

992.91cm-1

938.94cm-1

1031.64cm-1

3058.4

P.Nam VHLKHCN FePD4TBSali 5 12 2020

Name

001

Description

4000 4003500 3000 2500 2000 1750 1500 1250 1000 750 500

96

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

cm-1

%T

536.13cm-1

746.83cm-11528.20cm-1

1601.90cm-1

1574.32cm-1

1375.15cm-1

1460.92cm-1

1313.44cm-1

474.91cm-1

1190.31cm-1

612.78cm-1

812.57cm-1

1148.89cm-1

1436.19cm-1

1126.58cm-1

1258.13cm-1 830.69cm-1

922.29cm-1

871.89cm-1

1027.88cm-1

2951.23cm-1

1659.22cm-1

1643.45cm-1

3058.4

53

Phổ IR của bazơ Schiff được đặc trưng bởi dải hấp thụ với cường độ

mạnh ở vùng 1590 – 1630 cm-1, dải này được gán cho dao động hoá trị của

liên kết C=N của phối tử [10].

Trên hình 3.3, hình 3.4 và phụ lục cho thấy, trên phổ IR của phối tử L1

và phức chất P1 đều xuất hiện pic dao động với cường độ yếu ở 2951 cm-1

(P1) và 2967 cm-1 (L1) đặc trưng cho dao động hóa trị của =CH thơm; pic ở

1528 cm-1(P1) và 1566 cm-1 (L1) có cường độ mạnh đặc trưng cho dao động

hóa trị của C=C trong vòng thơm, so với phổ của phối tử pic dao động C=N

của phức chất đã dịch chuyển về vùng có số sóng thấp hơn từ 1611 cm-1 đối

với phức L1 về 1601 cm-1 đối với phức P1 tương ứng [8]; một pic ở 1461 cm-1

(P1) và 1484 cm-1 (L1) với cường độ mạnh đặc trưng cho dao động của liên kết

C-N. Khác với phổ của phối tử, trên phổ của phức chất không xuất hiện pic

dao động cường độ yếu, rộng ở 2748 cm-1, pic này đặc trưng cho dao động

hóa trị của nhóm OH gắn với vòng thơm. Trong phổ của phức chất còn xuất

hiện thêm các pic dao động ở 536 cm-1 và pic ở 475 cm-1. Các pic này đặc

trưng cho dao động của Fe-O và Fe-N. Điều đó chứng tỏ đã hình thành liên

kết phối trí giữa ion kim loại và phối tử qua các nguyên tử O và N, nguyên tử

H ở nhóm OH đã bị thay thế bởi ion kim loại.

Tương tự, phổ IR của các phối tử L2-5 và phức chất P2-5 cũng chỉ ra

chúng đều có cấu trúc tương tự như phối tử L1 và phức chất P1. Dữ liệu phổ

IR của phối tử và phức chất được trình bày ở bảng 3.6.

Bảng 3.6. Các dải dao động đặc trưng trong phổ IR của các phối tử

bazơ Schiff dạng salen (ν, cm-1)

Phối

tử

νC-H

thơm

νOH νC=C νC=N νC-N νC-O νFe-N νFe-O

L1 2967 2748 1566 1611 1484 1277 - -

P1 2951 - 1528 1601 1461 1190 475 536

L2 2919 2718 1574 1615 1485 1264

P2 2951 1530 1611 1463 1254 460 532

L3 2952 2697 1567 1614 1486 1277

P3 2964 - 1527 1610 1453 1260 479 535

54

L4 2953 2678 1561 1612 1475 1276

P4 2961 - 1523 1604 1499 1258 476 534

L5 2935 2737 1578 1611 1475 1271

P5 2925 - 1533 1599 1431 1251 415 534

3.2.3.3. Phổ NMR của phối tử

Dữ liệu phổ NMR của phối tử được đưa ra ở mục 2.3 chương 2 phần

thực nghiệm và phụ lục P3, P4, P7, P8, P11, P12, P15, P16, P19, P20.

Các phối tử thu được đều có khung chứa dự kiến như sau:

Xét phổ NMR của phối tử L1:

Hình 3.5. Phổ 1H-NMR của phối tử L1

55

Hình 3. 6. Phổ 13C-NMR của phối tử L1

Trên phổ 1H-NMR của phối tử L1 cho thấy: Có hai tín hiệu singlet xuất

hiện ở δ: 12,91 ppm và 12,57 ppm, tín hiệu này đặc trưng cho proton của hai

nhóm OH. Hai tín hiệu singlet ở δ 8,94 ppm và 8,93 ppm đặc trưng cho

proton của hai nhóm HC=N. Các tín hiệu dịch chuyển hóa học của proton

thơm xuất hiện: 7,65-7,71 (m, 2H, 2H-Sal); 7,45-7,48 (m, 3H, 2H-Ph, 1H-

Sal); 7,33-7,43 (m, 3H, 2H-Ph, 1H-Sal); 6,93-6,99 (m, 2H, 2H-Sal); 6,90 (s,

1H, H-Sal). Ngoài ra còn có 1 tín hiệu singlet tại δ 1,29 ppm đặc trưng cho 9

proton của nhóm t-Bu. Sau các phân tích cụ thể phổ 1H-NMR của phối tử L1 ở

trên, ta nhận thấy có 9 tín hiệu cộng hưởng của 24 nguyên tử H, phù hợp với

công thức dự kiến.

Trên phổ 13C-NMR của phối tử L1: Có hai tín hiệu cộng hưởng ở độ

dịch chuyển hóa học ở 163,97 ppm và 163,83 ppm đặc trưng cho C ở vị trí

liên kết với N (C=N). Ở vùng độ dịch chuyển hóa học của C thơm bao gồm

các tín hiệu cộng hưởng sau: 160,3 ppm và 160,31 ppm (2C‒O), 158,03 ppm

C‒C(CH3)3; 142,12 và 142,17 (2C, 2C‒Ph); 133,21 (1C, C‒Sal); 132,36 (1C,

C‒Sal); 130,60 (1C, C‒Sal); 128,51(1C, C‒Sal); 127,73 và 127,55 (2C, C‒

Ph); 119,69 (1C, C‒Sal); 119,62 (1C, C‒Sal); 119,55 và 119,41 (2C, 2C‒Ph);

56

119,95 (1C, C‒Sal); 116,58 (1C, C‒Sal); 116,16 (1C, C‒Sal). Một tín hiệu

cộng hưởng ở 33,74 ppm có thể gán cho C ở vị trí C-(CH3)3. 3C của 3CH3

cho tín hiệu cộng hưởng ở 30,96 ppm. Sau khi phân tích phổ 13C-NMR của

phối tử L1, các số liệu phổ phù hợp với công thức dự kiến.

Dữ liệu phổ NMR của các phối tử L2-5 cũng có cấu trúc tương tự như

phối tử L1. Dữ liệu này được đưa ra ở bảng 3.7 và bảng 3.8.

Bảng 3. 7. Dữ liệu phổ 1H-NMR của phối tử

δ (ppm) Độ bội Quy gán

L1

13,01 và 12,57 s 2H, 2OH

8,94 và 8,93 s 2H, 2HC=N

7,65‒7,71 m 2H, 2H‒Sal

7,45‒7,48 m 3H, 2H‒Ph, 1H‒Sal

7,33‒7,43 m 3H, 2H‒Ph, 1H‒Sal

6,93‒6,99 m 2H, 2H‒Sal

6,90 s 1H, H‒Sal

1,29 s 9H, t‒Bu

L2

12,61 và 12,59 s 2H, 2OH

8,94 và 8,91 s 2H, 2HC=N

7,69 d J=2,5; 1H, H‒Sal

7,53 dd J=6,0, J=2,5, 1H, H‒Sal

7,39‒7,48 m 5H, 2H‒Sal, 3H‒Ph

7,27 dt J=8,5; J=3,0 Hz, 1H, H‒Ph

6,97 q J=4,5 Hz, 1H, H‒Sal

6,89 d J=8,5, 1H, H‒Sal

57

1,29 s 9H, t‒Bu

L3

13,09 và 12,74 s 2H, 2OH

8,64 và 8,56 s 2H, 2HC=N

7,43 dd J=8,5, J=2,5, 1H, H‒Sal

7,33-7,36 m 4H, 2H-Ph, 2H‒Sal

7,29 dd J=9, J=3, 1H, H‒Sal

7,22-7,25 m 2H, 2H‒Ph

7,00 d J=7, 1H, H‒Sal

6,98 d J=7, 1H, H‒Sal

1,32 s 9H, t‒Bu

L4

13,03 và 12,51 s 2H, 2OH

8,94 và 8,91 s 2H, 2HC=N

7,89 d J=2.0, 1H, H‒Sal

7,71 d J=2.5, 1H, H‒Sal

7,54 dd J=9.0, J=2,5, 1H, H‒Sal

7,40-7,47 m 5H, 2H‒Ph, 3H‒Sal

6,93 d J=8.5, 1H, H‒Ph

6,89 d J=8.5, 1H, H‒Ph

1,29 s 9H, t‒Bu

L5

13,30 và 12,00 s 2H, 2OH

8,93 và 8,91 s 2H, 2HC=N

7,48 m 1H, H‒Ph

7,38-7,43 m 3H, 3H‒Ph

58

7,34 d J=3,5, 1H, H‒Sal

7,23 dd J=8, J=1, 1H, H‒Sal

7,10 dd J=8, J=1, 1H, H‒Sal

7,03 dd J=9, J=3, 1H, H‒Sal

6,90 d J=9,5, 1H, 1H‒Sal

6,89 t J=7.5, 1H, H‒Sal

3,80 s 3H, OCH3

3.76 s 3H, OCH3

Bảng 3.8. Dữ iệu phổ 13C-NMR của phối tử

Hợp chất

L1 L2

δ (ppm) Quy gán δ (ppm) Quy gán

163,97 và 163,83 2C, 2C=N 163,89 và 162,13 2C, 2C=N

160,38 và 160,31 2C, 2C-O 158,08 và 156,50 2C, 2C-O

158,03 1C, C‒C(CH3)3 155,77‒55,90 1C, C‒F

142,12 và 142,17 2C, 2C-Ph 142,39 1C, C-C(CH3)3

133,21 1C, C‒Sal 142,14 và 141,20 2C, 2C‒Ph

132,36 1C, C‒Sal 130,61 1C, C‒Sal

130,60 1C, C‒Sal 128,47 1C, C‒Sal

128,51 1C, C‒Sal 127,95 và 127,56 2C, 2C‒Ph

127,73 và 127,55 2C, 2C‒Ph 120,33 và 120,14 1C, C-Sal(F)

119,69 1C, C‒Sal 119,83 và 119,77 2C, C-Ph

119,62 1C, C‒Sal 119,52 1C, C‒Sal(F)

119,55 và 119,41 2C, 2C‒Ph 118,83 1C,C‒Sal

119,95 1C, C‒Sal 118,01 và 117,95 1C, C‒Sal(F)

116,58 1C, C‒Sal 116,66 và 116,47 1C, C‒Sal(F)

59

116,16 1C, C‒Sal 116,19 1C,C-Sal

33,74 1C, C‒ (CH3)3 33,73 1C, C‒ (CH3)3

30,96 3C, 3CH3 31,11 3C, 3CH3

L3 L4

164,30 và 162,26 2C, 2C=N 163,88 và 162,14 2C, 2C=N

159,96 và 159,08 2C, 2C‒O 159,49 và 158,01 2C, 2C‒O

142,96 và 142,03 2C, 2C‒Ph 142,53 1C, C‒C(CH3)3

141,79 1C, C‒C(CH3)3 141,80 và 141,24 2C, 2C‒Ph

133,09 1C, C‒Sal 135,53 1C, C‒Sal

131,19 1C, C‒Sal 133,78 1C, C‒Sal

131,09 1C, C‒Sal 130,65 1C, C‒Sal

128,72 1C, C‒Sal 128,39 và 128,06 2C, 2C‒Ph

128,16 và 127,60 2C, 2C‒Ph 127,54 1C, C‒Sal

123,52 1C, C‒Cl 121,32 1C, C-Sal

119,97 1C, C‒Sal 119,60 và 119,54 2C, 2C‒Ph

119,72 và 119,62 2C, 2C‒Ph 119,06 1C, C‒Sal

119,16 1C, C‒Sal 118,87 1C, C‒Sal

118,46 1C, C‒Sal 116,18 1C, C‒Sal

117,15 1C, C‒Sal 109,72 1C, C‒Br

34,03 1C, C‒(CH3)3 33,74 1C, C‒ (CH3)3

31,40 3C, 3CH3 31,11 3C, 3CH3

L5

163,65 và 162,62 2C, 2C=N

154,21 1C, C‒OH

151,92 1C, C‒OMe

151,20 1C, C‒OH

148,00 1C, C‒OMe

60

142,66 và 141,68 2C, 2C‒Ph

127,84 và 127,63 2C, 2C‒Ph

123,76 1C, C‒Sal

120,82 1C, C‒Sal

119,69 1C, C‒Sal

119,47 2C, 2C‒Ph

119,25 1C, C‒Sal

118,33 1C, C‒Sal

117,54 1C, C‒Sal

115,45 1C, C‒Sal

114,38 1C, C‒Sal

55,71 1C, O‒CH3

55,54 1C, O‒CH3

3.3. PHỔ UV-VIS CỦA CÁC PHỨC P1-5

Phổ UV-Vis của các phức chất được đưa ra ở hình 3.7, bảng 3.9 và phụ

lục P23, P27, P31, P35, P39 dưới đây.

Hình 3.7. Phổ UV-Vis của phức P1-5

0.00

0.10

0.20

0.30

0.40

0.50

0.60

0.70

0.80

230 330 430 530

P1

P2

P3

P4

P5

Bước sóng

Cư

ờn

gđ

ộ h

ấp t

hụ

61

Bảng 3.9. Dữ liệu phổ UV-Vis của các phức P1-5

Phức Bước sóng λabs (nm) độ hấp thụ (ɛ, M−1 cm−1)

π−π* n−π* MLCT

P1 248(16800) 305 (25680) 374 (14800)

P2 248(20800) 302 (24150) 380 (11500)

P3 249(23950) 300 (26450) 380 (12350)

P4 250(12250) 300 (13250) 378 (6150)

P5 242 (29850) 304 (24400) 384 (13300)

Khi hòa tan phức P1-5 trong MeOH cho dung dịch màu xanh đen và thể

hiện phổ hấp thụ UV-Vis với λmax ở khoảng 242-384 nm. 2 dải ở 242-250 nm

và 300-305 nm có thể đặc trưng cho sự hấp thụ nội phối tử năng lượng cao

của mức chuyển tiếp π−π* và n−π*. Một dải ở năng lượng thấp 374-384 nm

có thể do kim loại hấp thụ chuyển điện tích sang phối tử.

3.4. PHỔ CV CỦA CÁC PHỨC Fe(III)-SALEN

Dữ liệu phổ CV được đưa ra ở phụ lục P24, P28, P32, P36, P40. Phức

Fe(III)-salen có nồng độ 1 mmol/l + LiClO4 0,1M trong dung môi acetonitrile

trên điện cực Pt. LiClO4 đóng vai trò là chất trợ điện phân. Tốc độ quét 50,

100 và 150 mV/s (hình 3.8). Sử dụng điện cực Ag/AgCl/KCl làm điện cực so

sánh. Khoảng thế làm việc từ -1,8− +2,5 V.

Hình 3.8. Phổ CV của phức P5

-2.00E-05

-1.50E-05

-1.00E-05

-5.00E-06

0.00E+00

5.00E-06

1.00E-05

1.50E-05

2.00E-05

-3 -2 -1 0 1 2 3

50

100

150

P5

-1,164

+0,918

+2,079

E (V)

I(A

)

62

Trên hình 3.8 phổ CV của phức P5 ở các tốc độ quét khác nhau 50, 100,

150 mV/s. Kết quả cho thấy ở anot (+) xuất hiện thế oxi hóa, phức chất P5

xuất hiện hai pic của thế oxi hóa ở +0,918 V và +2,079 V. Các giá trị này đặc

trưng cho vị trí nối đôi trên phối tử. Với pic ở +0,918 V có thể gán cho sự oxi

hóa của nhóm imine và pic oxi hóa còn lại có thể gán cho vị trí nối đôi trên

vòng thơm của phối tử. Ở catot (-) xuất hiện thế khử ở ‒1,164 V có thể gán

cho sự khử Fe(III) về Fe(II). Như vậy, có thể thấy quá trình oxi hóa xảy ra ở

anot còn quá trình khử xảy ra ở catot và quá trình oxi hóa khử của phức P5 là

bất thuận nghịch. Tốc độ quét càng cao thì quá trình oxi hóa khử càng thể

hiện rõ.

-4.00E-05

-3.00E-05

-2.00E-05

-1.00E-05

0.00E+00

1.00E-05

2.00E-05

3.00E-05

-4 -2 0 2 4

P1a

+0,918

+1,974

-1,317

E (V)

I (A

)

-6.00E-05

-4.00E-05

-2.00E-05

0.00E+00

2.00E-05

4.00E-05

6.00E-05

8.00E-05

1.00E-04

1.20E-04

1.40E-04

-4 -2 0 2 4

P2 +1,898

+0,823

-1,37

b

E (V)

I (A

)

-1.00E-05

-5.00E-06

0.00E+00

5.00E-06

1.00E-05

1.50E-05

-2 0 2 4

P3

+0,889

+1,921 c

-1,135

E (V)

I (A

)

-1.50E-05

-1.00E-05

-5.00E-06

0.00E+00

5.00E-06

1.00E-05

1.50E-05

-4 -2 0 2 4

P4d +1,344

+0,957

-1,203

E (V)

I (V

)

63

Hình 3.9. Phổ CV của phức P1-5 (a, b, c, d, e)

Trên hình 3.9. Phổ CV của các phức được quét với tốc độ 100 mV/s.

Tất cả các phức P1-P5 đều xuất hiện các pic của thế oxi hóa khử. Ở anot có

các thế oxy hóa xảy ra ở vị trí nối đôi của phối tử. Thế oxi hóa của các phức

P1-P5 (V) lần lượt là: +0,813, +1,974 (P1); +0,823 , +1,898 (P2); +0,889,

+1,921 (P3); +0,957, +1,344 (P4); +0,918, +2,079 (P5). Các thế oxi hóa ở

+0,813 (P1), + 0,823 (P2), + 0,889 (P3), +0,957 (P4), + 0,918 (P5) có thể là do

oxi hóa vi trí nối đôi của nhóm imine (-CH=N-). Các thế oxi hóa còn lại có

thể gán cho sự oxi hóa vị trí nối đôi trên vòng thơm của phối tử. Sự thay đổi

thế trị oxi hóa, cường độ dòng oxi hóa của các phức và hình dạng phổ là do

ảnh hưởng của nhóm thế trong phối tử salen, cụ thể với phức P2, phối tử có

nhóm thế F trong vòng salicylaldehyde cho thể hiện cường độ dòng oxi hóa

mạnh nhất so với các nhóm thế còn lại. Ở catot có các thế khử của các phức là

do Fe(III) bị khử về Fe(II), các thế khử của phức là (V): -1,317 (P1); -1,37

(P2), -1,135 (P3); -1,203 (P4); -1,164 (P5). Thế khử này là bất thuận nghịch ở

vùng điện thế âm. Các kết quả này phù hợp với một số phức chất Fe(III) được

công bố có chứa hệ thống phối tử dạng salophen [43].

3.5. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC PHỨC Fe(III)-SALEN

Hoạt tính của phức chất P1-P5 được thực hiện trong phòng thí nghiệm

với hai dòng tế bào ung thư của con người là KB (ung thư biểu mô) và Hep-

G2 (ung thư gan). Các giá trị IC50 (nồng độ bị ức chế trong 50% sự tăng sinh

tế bào) được trình bày trong bảng 3.10.

-1.00E-05

-5.00E-06

0.00E+00

5.00E-06

1.00E-05

1.50E-05

-4 -2 0 2 4

P5e +2,079

+0,918

-1,164

E (V)

I (A

)

64

Bảng 3.10. Kết quả thử hoạt tính sinh học độc tế bào

Phức chất IC50 (µM)

KB Hep-G2

P1 0,68 0,82

P2 3,26 7,06

P3 1,84 6,08

P4 2,76 19,80

P5 1,96 2,39

Ellipticine 1,14 2,11

Hoạt tính của phức chất có liên quan đến việc hình thành các liên kết

hydro thông qua các nhóm bazơ Schiff (–C=N–) với các trung tâm hoạt động

của các tế bào. Chính vì vậy, nhóm (–C=N–) đóng một vai trò quan trọng

trong hoạt tính sinh học. Hoạt tính của phức chất phụ thuộc vào cấu trúc hình

học, yếu tố không gian, bản chất của các ion kim loại, tính chất của phối tử,

sự phối trí, tính kị nước, kị lipid, vị trí nhóm thế trên vòng thơm, nồng độ của

phức chất [10].

Bảng 3.10 cho thấy tất cả các phức Fe(III)-salen thu được đều có hoạt

tính kháng ung thư với giá trị IC50 tốt từ 0,68-3,26 µM (KB) và 0,82-19,80

µM (Hep-G2) (< 50 µM). Các nhóm phối tử khác nhau của phức thể hiện độc

tính tế bào là khá rõ ràng với các dòng tế bào khác nhau. Cụ thể, với dòng tế

bào KB và Hep-G2 phức chất P1 có 1 vòng salicyladehyde không có nhóm thế

thể hiện hoạt tính tốt nhất (0,68 và 0,82 µM) và tốt hơn cả chất chuẩn

ellipticine (1,14 và 2,11 µM) . Có thể thấy rằng độc tính tế bào in vitro của

các phức Fe(III)-salen này tăng theo trình tự P2 < P4 < P5 < P3< P1 đối với

dòng tế bào ung thư KB và P4 < P2 < P3 < P5< P1 đối với dòng tế bào ung thư

Hep-G2.

65

CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN

Trong luận văn này, chúng tôi đã đạt được một số kết quả sau:

1. Đã tổng hợp thành công 5 phối tử bazơ Schiff dạng salen L1-L5. Cấu

trúc của các phối tử được xác nhận bằng phổ 1H-NMR, 13C-NMR, phổ HR−MS

và IR.

2. Tổng hợp thành công 5 phức P1-P5 của Fe(III) với các phối tử tương

ứng. Cấu trúc các phức được xác định bằng phổ ESI-MS, IR.

3. Nghiên cứu tính chất UV-Vis của phức. Phổ hấp thụ UV-Vis với λmax

ở khoảng 242-384 nm. Các dải dao động có thể đặc trưng cho sự hấp thụ nội

phối tử năng lượng cao của mức chuyển tiếp π−π* và n−π* và kim loại hấp

thụ chuyển điện tích sang phối tử.

4. Khảo sát tính chất điện hóa của phức P1-P5. Tất cả các phức đều có

thế oxi hóa khử. Thế oxi hóa khử của phức phụ thuộc vào bản chất của nhóm

thế trong phối tử.

5. Đã nghiên cứu hoạt hoạt tính sinh học của phức cho kết quả tốt: Tất cả

các phức đều có hoạt tính gây độc tế bào với các dòng KB (IC50 = 0.68-3.26

µM) và Hep-G2 (IC50 = 0,82-19,80 µM). Hợp chất P1 có hoạt tính tốt nhất với

cả 2 dòng tế bào KB và Hep-G2 với giá trị IC50 lần lượt là 0,68 µM và 0,82

µM tương ứng, tốt hơn cả chất chuẩn ellipticine với giá trị IC50 lần lượt là

1,14 và 2,11 µM.

66

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. http://www.who.int/mediacentre/factssheets/fs297/en/.

2. Nora Graf, Stephen J. Lippard, Redox activation of metal-based

prodrugs as a strategy for drug delivery, Advanced Drug Delivery

Reviews, 64 (2012), 993–1004.

3. Subhrangsu S. Mandal, Metallo-salen complexes show promise

towards treatment of leukemia, Leukemia Research, 35 (2011), 571–

572.

4. Getachew A. Woldemariam, Subhrangsu S. Mandal, Iron(III)-salen

damages DNA and induces apoptosis in human cell via mitochondrial

pathway, Journal of Inorganic Biochemistry 102 (2008) 740–747.

5. Annegret Hille, Ronald Gust, Influence of methoxy groups on the

antiproliferative effects of [FeIII(salophene-OMe)Cl] complexes,

European Journal of Medicinal Chemistry 45 (2010) 5486-5492.

6. Zdeněk Dvořák, Pavel Štarha, Zdeněk Šindelář, Zdeněk Trávníček,

Evaluation of in vitro cytotoxicity of one-dimensional chain

[Fe(salen)(L)]n complexes against human cancer cell lines, Toxicology

in Vitro 26 (2012) 480–484.

7. a. E. Joseph Campbell and Son Binh T. Nguyen, Tetrahedron Letters 42

(2001) 1221–1225; b. Guoqi Zhan, Christine Ta, Shu-Yuan Cheng,

James A. Golen, Arnold L. Rheingold, Inorganic Chemistry

Communications 48 (2014) 127–130.

8. Trần Thị Thảo, tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của phức chất kim loại

chuyển tiếp của phối tử chứa nhân pyren, luận văn thạc sỹ khoa học,

trường đại học khoa học tự nhiên, đại học quốc gia Hà nội, (2015).

9. Cleiton M. da Silva , Daniel L. da Silva , Luzia V. Modolo ,

Rosemeire B. Alves , Maria A. de Resende , Cleide V.B. Martins ,

Aˆngelo de Fa´tima, Schiff bases: A short review of their antimicrobial

activities, Journal of Advanced Research, (2011), 2, 1-8.

http://www.who.int/mediacentre/factssheets/fs297/en/

67

10. Lâm Quang Hải, “Nghiên cứu tổng hợp, xác định cấu trúc và thăm dò

hoạt tính sinh học của một số phức chất Pt(II), Pd(II) với phối tử bazơ

Schiff”, Luận án Tiến sỹ Hóa học, Viện Hóa học-Viện HL KH&CN

Việt Nam, (2017), Hà Nội.

11. P. Pfeiffer, E. Breith, E. Lübbe, T. Tsumaki, Justus Liebigs Ann,

Tricyclische orthokondensierte Nebenvalenzringe, Justus Liebigs

Annalen der Chemie, 503 (1933) 84–130.

12. C. Baleizao, H. Garcia, Chem, Chiral salen complexes: an overview to

recoverable and reusable homogeneous and heterogeneous catalysts,

Chemical reviews, 106 (2006) 3987–4043.

13. Kim G-J, Shin J-H. Application of new unsymmetrical chiral Mn(III),

Co(II,III) and Ti(IV) salen complexes in enantioselective catalytic

reactions,

Catalysis Letters, (1999);63:83

14. Renehan MF, Schanz H-J, McGarrigle EM, Dalton CT, Daly AM,

Gilheany DG. Unsymmetrical chiral salen Schiff base ligands. Journal

of

Molecular Catalysis A. (2005); 231:205.

15. Hossein Naeimi, Javad Safari, Arash Heidarnezhad, Synthesis of

Schiff base ligands derived from condensation of salicylaldehyde

derivatives and synthetic diamine, Dyes and Pigments 73 (2007)

251e253.

16. Trond Vidar Hansen and Lars Skattebøl, A high yielding one-pot

method for the preparation of salen ligands, Tetrahedron Letters 46

(2005) 3829–3830.

17. Vinicius Z. Mota, Gustavo S.G. de Carvalho, Pedro P. Corbi, Fernando

R.G. Bergamini, André L.B. Formiga, Renata Diniz, Maria C.R.

Freitas, Adilson D. da Silva, Alexandre Cuin, Crystal structure and

theoretical studies of the keto-enol isomerism of N,N’-

68

bis(salicylidene)-o-phenylenediamine (salophen), Spectrochimica Acta

Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy 99 (2012) 110–115.

18. Jose Lopez, Sidney Liang, Xiu R. Bu, Unsymmetric Chiral Salen

Schiff bases: A New Chiral Ligand Pool from Bis-Schiff Bases

Containing

Two Different Salicylaidehyde Units, Tetrahedron Letters 39 (1998)

41994202.

19. Ahmed M. Abu-Dief , Ibrahim M.A. Mohamed, A review on versatile

applications of transition metal complexes incorporating Schiff bases,

Science Direct, (2015) 119–133.

20. Andrea Erxleben, Transition metal salen complexes in bioinorganic

and medicinal chemistry, Inorganica Chimica Acta, 472 (2018) 40–57.

21. Nworie FS, Bis(Salicylidene)Ethylenediamine(Salen) and

Bis(Salicylidene)Ethylenediamine-Metal Complexes: from Structure to

Biological Activity, J Anal Pharm Res, (2016),3(6): 00076, doi:

10.15406/japlr.2016.03.00076.

22. Valiollah Mirkhani, Shahram Tangestaninejad, Majid Moghadam,

Iraj Mohammadpoor-Baltork, Hadi Kargar, Efficient oxidation of

sulfides with sodium periodate catalyzed by manganese(III) Schiff base

complexes, Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 242 (2005)

251–255.

23. Gui Yua, Yunqi Liu, Yaru Song, Xia Wu, Daoben Zhu, A new blue

light-emitting material, Synthetic Metals 117 (2001) 211–214.

24. Ikechukwu P. Ejidike and Peter A. Ajibade, Synthesis,

Characterization, Antioxidant, and Antibacterial Studies of Some

Metal(II) Complexes of Tetradentate Schiff Base Ligand: (4E)-4-[(2-

{(E)-[1-(2,4-

Dihydroxyphenyl)ethylidene]amino}ethyl)imino]pentan-2-one,

Bioinorganic Chemistry and Applications, (2015),

doi.org/10.1155/2015/890734.

69

25. Avia Tzubery and Edit Y. Tshuva, Cytotoxicity and Hydrolysis of

trans-Ti(IV) Complexes of Salen Ligands: Structure-Activity

Relationship Studies, Inorganic Chemistry, (2012), 51, 1796-1804.

26. Khairul I. Ansari, James D. Grant, Sahba Kasiri, Getachew

Woldemariam,

Bishakha Shrestha, Subhrangsu S. Mandal, Manganese(III)-salens

induce tumor selective apoptosis in human cells, Journal of Inorganic

Biochemistry, 103 (2009) 818–826.

27. Sami El Deeb, Benjamin N. Ma, Ronald Gust, Determination of

NiII(3-OMe-salophene) in MCF7 and HT29 cancer cell lines using HR-

CS-AAS and in serum albumin using LC with monolithic silica,

Microchemical Journal 101 (2012) 24–29.

28. Mohsen Mohammadi, Razieh Yazdanparast, Methoxy VO-salen

complex: In vitro antioxidant activity, cytotoxicity evaluation and

protective effect on CCl4-induced oxidative stress in rats, Food and

Chemical Toxicology 47 (2009) 716–721.

29. Herchel R, Sindelár Z, Trávnícek Z, Zboril R, Vanco J. Novel 1D

chain Fe(III)-salen-like complexes involving anionic heterocyclic N-

donor ligands. Synthesis, X-ray structure, magnetic, Fe Mössbauer, and

biological activity studies. Dalton Transactions. (2009).

30. Ansari KI, Grant JD, Woldemariam GA, Kasiri S, Mandal SS.

Iron(III)-salen complexes with less DNA cleavage activity exhibit more

efficient apoptosis in MCF7 cells. Organic and Biomolecular

Chemistry, (2009);7(5):926–932.

31. Ansari KI, Kasiri S, Grant JD, Mandal SS. Iron (III)-salen and salphen

complexes induce apoptosis in tumor cells. Journal of Biomolecular

Screening, (2011);16:26–35.

32. G. A. Woldemariam, S. S. Mandal. Iron(III)-salen damages DNA and

induces apoptosis in human cell via mitochondrial pathway, J. Inorg.

Biochem, (2008), 102, 740-747.

70

33. Z. Dvořák, P. Štarha, Z. Šindelář, Z. Trávníček. Evaluation of in vitro

cytotoxicity of onedimensional chain [Fe(salen)(L)]n complexes

against human cancer cell lines, Toxicology in Vitro, (2012), 26, 480-

484.

34. Lee SY, Hille A, Kitanovic I, Jesse P, Henze G, Wölfl S, et al.

[FeIII(salophene)Cl], a potent iron salophene complex overcomes

multiple drug resistance in lymphoma and leukemia cells. Leuk Res

(2011);35:387–93.

35. Khairul I. Ansari, Sahba Kasiri, James D. Grant and Subhrangsu S.

Mandal, Fe(III)-Salen and Salphen Complexes Induce Caspase

Activation and Apoptosis in Human Cells, Journal of Biomolecular

Screening, (2010), doi: 10.1177/1087057110385227.

36. Nguyen Quang Trung, Pham Thi Phuong Nam, Nguyen Thi Phuong

Chi, Nguyen Van Tuyen, [Fe(III)(MeO-salen)Cl] complexes and their

in vitro cytotoxicity against KB and HepG2 human cancer cells,

Vietnam J. Chem, (2018), 56(6), 689-694.

37. Annegret Hille, Ronald Gust, Influence of methoxy groups on the

antiproliferative effects of [FeIII(salophene-OMe)Cl] complexes,

European Journal of Medicinal Chemistry 45 (2010) 5486e5492.

38. Annegret Hille, Ingo Ott, Ana Kitanovic, Igor Kitanovic, Hamed

Alborzinia, Elke Lederer, Stefan Wo ¨lfl, Nils Metzler-Nolte, Sven

Scha ¨fer, William S. Sheldrick, Caroline Bischof, Ulrich

Schatzschneider Æ Ronald Gust , [N,N’-Bis(salicylidene)-1,2-

phenylenediamine]metal complexes with cell death promoting

properties , J Biol Inorg Chem (2009) 14:711–725.

71

39. Ján Vančo, ZdeněkŠindelář, ZdeněkDvořák, Zdeněk Trávníček, Iron-

salophen complexes involving azole-derived ligands: A new group of

compounds with high-level and broad-spectrum in vitro antitumor

activity, Journal of Inorganic Biochemistry, 142 (2015) 92–100.

40. Nguyễn Tiến Dũng, Ngô Hạnh Thương, Nguyễn Quang Trung,

Nguyễn Văn Tuyến, Đoàn Duy Tiên, Đặng Thị Tuyết Anh, Lê Nhật

Thùy Giang, Tạp chí Phân tích Hóa Lý Sinh 21(4) (2016), 25-32.

41. Nguyễn Tiến Dũng, Đoàn Duy Tiên, Ngô Hạnh Thương, Nguyễn

Quang Trung, Đặng Thị Tuyết Anh, Lê Nhật Thùy Giang, Nguyễn Văn

Tuyến, Tạp chí Xúc tác và Hấp phụ 5(2) (2016), 103-109.

42. Yu Chen, Ruilin Guan, Chen Zhang, Juanjuan Huang, Liangnian

Ji, Hui Chao, Two-photon luminescent metal complexes for

bioimaging and cancer phototherapy, Coordination Chemistry

Reviews 310 (2016) 16–40.

43. M. Venkata Nikhil Raj, Kishalay Bhar, Surbhi Jain, Monika Rana,

Tanveer A. Khan, Anuj K. Sharma, Syntheses, X-ray structures,

electrochemical properties and biological evaluation of mono- and

dinuclear N2O2-donor ligand-Fe systems, Transition Metal Chemistry,

(2019) doi: 10.1007/s11243-019-00322-6.

72

PHỤ LỤC

Hình P. 1: Phổ MS của hợp chất L1 .................................................................. 1

Hình P. 2: Phổ IR của hợp chất L1 .................................................................... 1

Hình P. 3: Phổ 1H-NMR của hợp chất L1 ......................................................... 2

Hình P. 4: Phổ 13C-NMR của hợp chất L1 ....................................................... 2

Hình P. 5: Phổ HR-MS của hợp L2 ................................................................... 3

Hình P. 6: Phổ IR của hợp chất L2 .................................................................... 3

Hình P. 7: Phổ 1H-NMR của hợp chất L2 ......................................................... 4

Hình P. 8: Phổ 13C-NMR của hợp chất L2 ....................................................... 4

Hình P. 9: Phổ HR-MS của hợp chất L3 ........................................................... 5

Hình P. 10: Phổ IR của hợp chất L3 .................................................................. 5

Hình P. 11: Phổ 1H-NMR của hợp chất L3 ....................................................... 6

Hình P. 12: Phổ 13C-NMR của hợp chất L3 ..................................................... 6

Hình P. 13: Phổ HR-MS của hợp chất L4 ......................................................... 7


Hình P. 15: Phổ 1H-NMR của hợp chất L4 ....................................................... 8

Hình P. 16: Phổ 13C-NMR của hợp chất L4 ..................................................... 8

Hình P. 17: Phổ HR-MS của hợp chất L5 ......................................................... 9


Hình P. 19: Phổ 1H-NMR của hợp chất L5 ..................................................... 10

Hình P. 20: Phổ 13C-NMR của hợp chất L5 ................................................... 10

Hình P. 21: Phổ MS của phức P1 .................................................................... 11

Hình P. 22: Phổ IR của phức P1 ...................................................................... 11

Hình P. 23: Phổ UV-Vis của phức P1 ............................................................. 12

73

Hình P. 24: Phổ CV của phức P1, tốc độ quét 50, 100, 150 mV/s .................. 12




Hình P. 28: Phổ CV của phức P2 tốc độ quét 50, 100, 150 mV/s ................... 14













Hình P. 41: Kết quả thử hoạt tính sinh học ..................................................... 21

1

Hình P. 1: Phổ MS của hợp chất L1

Hình P. 2: Phổ IR của hợp chất L1

P.Nam VHLKHCN PD4TBSali 5 12 2020

Name

001

Description

4000 4003500 3000 2500 2000 1750 1500 1250 1000 750 500

99

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

cm-1

%T

758.22cm-1

1611.16cm-1

1483.53cm-1

1186.46cm-1

822.61cm-1

1566.74cm-1

1277.29cm-1

505.83cm-1

908.60cm-1

645.46cm-1

1368.82cm-1

618.53cm-1

1392.98cm-1

1106.56cm-1

2966.67cm-1439.12cm-1

587.17cm-1

992.91cm-1

938.94cm-1

1031.64cm-1

3058.4

[M+H]+

2

Hình P. 3: Phổ 1H-NMR của hợp chất L1

Hình P. 4: Phổ 13C-NMR của hợp chất L1

3

Hình P. 5: Phổ HR-MS của hợp L2


P.Nam VHLKHCN PD4TB4FS 2 14 2020

Name

001

Description

4000 4003500 3000 2500 2000 1750 1500 1250 1000 750 500

97

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

cm-1

%T

1485.31cm-1

757.31cm-1

820.80cm-1

1202.17cm-1

1141.32cm-11615.26cm-1

1173.53cm-11573.62cm-1

508.89cm-11263.77cm-1

865.92cm-1

462.43cm-1

1105.88cm-11356.13cm-1

654.30cm-1

619.08cm-1

2918.83cm-1

2954.32cm-1967.81cm-12850.27cm-1

3328.41cm-1

[M+H]+

4



5

Hình P. 9: Phổ HR-MS của hợp chất L3


P.NAM VHLKHCN PD4TB4Cl 2 17 2020

Name

001

Description

4000 4003500 3000 2500 2000 1750 1500 1250 1000 750 500

97

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

cm-1

%T

756.97cm-1

822.55cm-1

1485.88cm-11181.21cm-1

1614.05cm-1

1277.07cm-1

1566.56cm-1

506.11cm-1

716.46cm-1

1354.01cm-1

646.26cm-1

1105.60cm-1

1587.39cm-1

851.57cm-1

461.93cm-1

2952.24cm-1

882.28cm-1

1392.24cm-1

437.51cm-1

588.49cm-1938.83cm-1

2902.93cm-1

987.05cm-1

966.53cm-1

[M+Na]+

6



7



P.Nam VHLKHCN PD4TB4Br 2 14 2020

Name

001

Description

4000 4003500 3000 2500 2000 1750 1500 1250 1000 750 500

97

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

cm-1

%T

756.39cm-1

506.67cm-1821.24cm-1

1611.72cm-1

628.16cm-1

653.58cm-1

587.94cm-1

1474.32cm-1

1180.82cm-11484.94cm-1

1275.73cm-1

1561.23cm-1

849.77cm-1

1353.86cm-13340.03cm-1

880.65cm-1

1105.84cm-1

2952.77cm-1

917.37cm-1

987.21cm-1

[M+H]+

8



9



P.Nam VHLKHCN PD4M2MS 2 14 2020

Name

001

Description

4000 4003500 3000 2500 2000 1750 1500 1250 1000 750 500

97

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

cm-1

%T

739.55cm-1

1270.56cm-1

1611.01cm-1

818.36cm-1

1491.09cm-1785.98cm-1

1211.86cm-1

1041.37cm-1

1150.79cm-1

1577.85cm-1

1463.80cm-1

969.13cm-1

881.06cm-1

677.80cm-1

481.45cm-1

547.58cm-1

580.67cm-1

1364.38cm-1

441.63cm-1

2935.82cm-12832.49cm-1

[M+H]+

10



11

Hình P. 21: Phổ MS của phức P1

Hình P. 22: Phổ IR của phức P1

P.Nam VHLKHCN FePD4TBSali 5 12 2020

Name

001

Description

4000 4003500 3000 2500 2000 1750 1500 1250 1000 750 500

96

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

cm-1

%T

536.13cm-1

746.83cm-11528.20cm-1

1601.90cm-1

1574.32cm-1

1375.15cm-1

1460.92cm-1

1313.44cm-1

474.91cm-1

1190.31cm-1

612.78cm-1

812.57cm-1

1148.89cm-1

1436.19cm-1

1126.58cm-1

1258.13cm-1 830.69cm-1

922.29cm-1

871.89cm-1

1027.88cm-1

2951.23cm-1

1659.22cm-1

1643.45cm-1

3058.4

[M-Cl]-

12

Hình P. 23: Phổ UV-Vis của phức P1

Hình P. 24: Phổ CV của phức P1, tốc độ quét 100 mV/s

0.00

0.10

0.20

0.30

0.40

0.50

0.60

0.70

220 320 420 520

P1

Bước sóng nm

Cư

ờn

gđ

ộ h

ấp t

hụ

-4.00E-05

-3.00E-05

-2.00E-05

-1.00E-05

0.00E+00

1.00E-05

2.00E-05

3.00E-05

-3 -2 -1 0 1 2 3

P1a

+0,918

+1,974

-1,317

E (V)

I (A

)

13



P.Nam VHLKHCN FePD4TB4FS 1 9 2020

Name

001

Description

4000 4003500 3000 2500 2000 1750 1500 1250 1000 750 500

cm-1

97

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

%T

532.17cm-1

1529.76cm-1

1179.17cm-1

828.43cm-1

1610.98cm-1

1463.53cm-1

1302.80cm-1

1254.43cm-1

1576.25cm-1

1599.33cm-1

758.43cm-1

482.18cm-1

502.13cm-1

1362.43cm-1

1143.42cm-1

459.91cm-1

1376.20cm-1

670.65cm-1

561.70cm-1

720.22cm-1

2951.29cm-1

2919.46cm-1

1109.66cm-1

2850.82cm-1

970.88cm-1

1044.06cm-1

998.94cm-1

937.47cm-1

3056.12cm-1

1910.95cm-1

[M-Cl]-

14


Hình P. 28: Phổ CV của phức P2 tốc độ quét 100 mV/s

0.00

0.10

0.20

0.30

0.40

0.50

0.60

0.70

0.80

230 330 430 530

P2

Bước sóng nm

Cư

ờn

gđ

ộ h

ấp t

hụ

-6.00E-05

-4.00E-05

-2.00E-05

0.00E+00

2.00E-05

4.00E-05

6.00E-05

8.00E-05

1.00E-04

1.20E-04

1.40E-04

-3 -2 -1 0 1 2 3

P2 +1,898

+0,823

-1,37

b

E (V)

I (A

)

15



P.Nam VHLKHCN FePD4TB4ClS 1 9 2020

Name

001

Description

4000 4003500 3000 2500 2000 1750 1500 1250 1000 750 500

cm-1

97

65

66

68

70

72

74

76

78

80

82

84

86

88

90

92

94

96

%T

825.83cm-1

535.39cm-1

1527.25cm-11181.37cm-1

1453.33cm-1

504.76cm-1

759.81cm-1

479.17cm-11609.96cm-1

1579.02cm-1

1259.85cm-11378.08cm-1

1306.39cm-1

719.02cm-1

668.98cm-1

557.60cm-1 459.44cm-1

1136.16cm-1

971.63cm-1

2963.54cm-1

1094.27cm-1

881.52cm-1

1980.14cm-1

3058.4

[M-Cl]-

16



0.00

0.10

0.20

0.30

0.40

0.50

0.60

220 320 420 520

P3

Bước sóng nm

Cư

ờn

gđ

ộ h

ấp t

hụ

-1.00E-05

-5.00E-06

0.00E+00

5.00E-06

1.00E-05

1.50E-05

-2 -1 0 1 2 3

P3

+0,889

+1,921 c

-1,135

E (V)

I (A

)

17



P.Nam VHLKHCN FePD4RB4BrS 1 9 2020

Name

001

Description

4000 4003500 3000 2500 2000 1750 1500 1250 1000 750 500

cm-1

98

80

82

84

86

88

90

92

94

96

%T

405.97cm-1

824.45cm-1

476.42cm-1

501.64cm-1650.34cm-1

534.32cm-1

1522.54cm-1

1578.03cm-1

758.93cm-11449.48cm-1

1376.52cm-11183.39cm-1

1604.34cm-1

1305.97cm-1

1258.39cm-1

1137.27cm-1

971.54cm-1

2961.18cm-1881.17cm-1

3338.81cm-1

[M-Cl]-

18



0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

230 330 430

P4

Bước sóng nm

Cư

ờn

gđ

ộ h

ấp t

hụ

-1.50E-05

-1.00E-05

-5.00E-06

0.00E+00

5.00E-06

1.00E-05

1.50E-05

-3 -2 -1 0 1 2 3

P4d +1,344

+0,957

-1,203

E (V)

I (V

)

19



P.Nam VHLKHCN FePD4M2M 1 9 2020

Name

003

Description

4000 4003500 3000 2500 2000 1750 1500 1250 1000 750 500

cm-1

96

65

66

68

70

72

74

76

78

80

82

84

86

88

90

92

94

%T

733.79cm-1

819.65cm-1

1533.17cm-1

1251.09cm-1

1599.30cm-1

1579.04cm-1

415.04cm-1

1431.08cm-1

1185.12cm-1

1461.43cm-1

511.32cm-1

534.63cm-1

1286.92cm-1

576.95cm-1

1035.09cm-1

1378.12cm-1

856.17cm-1

1359.89cm-1

976.82cm-1

1105.16cm-1

2924.53cm-1

3058.4

[M-Cl]-

20



0.00

0.10

0.20

0.30

0.40

0.50

0.60

0.70

0.80

220 320 420

P5

Bước sóng nm

Cư

ờn

gđ

ộ h

ấp t

hụ

-1.00E-05

-5.00E-06

0.00E+00

5.00E-06

1.00E-05

1.50E-05

-3 -2 -1 0 1 2 3

P5e+2,079

+0,918

-1,164

E (V)

I (A

)

21

Hình P.41: Kết quả thử hoạt tính sinh học

TÊN ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC PHỨC Fe(III)

Documents

Transcript of TÊN ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC PHỨC Fe(III)