Chương 2 PHƯƠNG PHÁP TẠO LIÊN KẾTCACBON-CACBON

• 2.1 NGUYÊN LÝ CHUNG TẠO LIÊN KẾT CACBON-CACBON

• 2.2 PHƯƠNG PHÁP TẠO LIÊN KẾT CACBON-CACBON QUA PHẢN ỨNG ANKYL HOÁ

• 2.3 PHƯƠNG PHÁP TẠO LIÊN KẾT CACBON-CACBON QUA PHẢN ỨNG AXYL HOÁ

• 2.4 PHƯƠNG PHÁP TẠO LIÊN KẾT CACBON-CACBON QUA PHẢN Ứng NGƯNG TỤ

2.1 Các nguyên lý chung tạo liên kết C-C

2.1.1 Đặt vấn đề• Nguyên lý: càng ít giai đoạn trong tổng hợp hữu cơ thì

hiệu suất tổng hợp càng cao• Cần phải xác định nhóm chức trong sản phẩm cuối là gì

để chọn con đường tổng hợp có hiệu quả nhất• Cần thiết phải đưa nhóm chức vào ngay trong quá trình

xây dựng bộ khung cacbon của hợp chất• Vì những phản ứng chủ yếu dẫn đến sự tạo thành liên kết

C-C là những phản ứng trong đó hai nguyên tử kết hợpvới nhau đều phải chưa nhóm chức hoặc 1 trong hainhóm có có chứa nhóm chức còn nhóm kia nằm ngaycạnh nhóm chức. Các phản ứng đó cho ta nhóm chức ởsản phẩm cuối cùng:

2.1.2.Khái niệm về phân cắt liên kết và synthon

OR OR OR OR ORMe

Me

OR

Me

OR OR

H

X

OR OR OR OR O

26 22Me

Me

OR

Me20

OR OR

16 H

X

12

26 22 20 16 12

C18 [Ox]

1,5-anti

C16-C17Aldol

C19-C20Aldol

OR OR OR OR

Me

O

26 22Me

Me

OR

Me20

18

O OR

H

Me

X

1216H

OR OR OR O

26 22Me

Me

OR

Me20

H

Me

O OR OR

16 H

X

12

1,5-anti

1,5-anti

5

6

4

18

30

C CCC +

C CCC +

QÚA TRÌNH TRÊN GỌI LÀ CHIA CẮT LIÊN KẾT HAY PHÂNTÍCH NGƯỢC, SẢN PHẨM CỦA QUÁ TRÌNH NÀY (bên phải)GỌI LÀ “SYNTHON” (các đơn vị tổng hợp)

2.1.3 CÁC PHẦN TỬ CACBON ElECTROPHIN

Nói chung đa số các phản ứng dẫn đến sự tạo thành liênkết C-C là phản ứng giữa C-electrophin và C-nucleophin

a) Các tác nhân ankyl hóa

–Ankyl halogenua: Nu- + Rδ+-Xδ - → Nu-R + X-

–Các ankyl este của axit sunfonic RSO2Oδ-R’δ+, cácdiankylsunfat Rδ+ -Oδ-SO2Oδ- -Rδ+…

–Este của axit cacboxylic, RCOOR, ROH, ROR,

( yếu) vì các nhóm –OH, OR khó tách ra khỏi C liên kếtvới nó..

–Các ancol và ete được proton hóa, muối điazoni

b )Hợp chất cacbonyl

RCO-N(+)R3 > RCOCl > RCO-O-COR > RCHO > R CO-ankyl > RCO-aryl > RCOOR > RCO-NR2 > RCO-O(-)

c) Các tác nhân chứa nhóm C-N electrophin

>C=NH; - C≡N;

d) Các anken electrophin: Có liên kết đôi liên kếtvới nóm hút e mạnh

C O−δ+ δ

C + C

O

C

O

C

C = CC

X

C = CC = O

Hợp chất cacbonyl

RC

O

X RC

O

OC

O

R RC

O

OR'

RC

O

NH

H

RC

O

NR'

H

RC

O

NR'

R"

R C N

acid halide anhydride ester

1° amide 2° amide 3° amide nitrile

RC

O

Y

RC

O

Cl RC

O

OC

O

R RC

O

OR' RC

O

NR'2

> > >

ClO

C

O

ROR' NR'2

More reactive as Y becomes better leaving group.

weakestbase

strongestbase

L.G.

Dễ tham gia phản ứng vì Y là nhóm dễ rời đi

Bazơ yếu

Bazơmạnh

Phản ứng của hợp chất cacbonyl với tác nhân Nucleophil

C

O

Nu

C CX

R

-X

RR R

HC C

O- HC C

OH

R XR X

+H+ -H2O

2.1.4 CÁC PHẦN TỬ CACBON NUCLEOPHIN

a) Hợp chất cơ Mg vàcác tác nhân cơ kim khác

● Cơ ma giê

Rδ--Mgδ+ X

hay R- +MgX

(X= Br, Cl, I)

Etylmagie bromua

Cấu trúc của hợp chất cơ magie

R

Mg

X

CH3 CH2

O

CH2

CH3CH2

O

CH2CH3 CH3

Lý do tại sao bền?

Các tác nhân cơ kim loại khác (Rli, R2Zn, ..)

Br Li+ 2Li + LiBrEt2O(dry)

BrLi

Et2O

Li

2RLi + CuX R2CuLi + LiXether

lithiumdialkylcuprate

R2CuLi + R'X R R' + RCu + LiX(1º only)

OBr

ether

LiCu(nBu)2

ether

O

b) Các cacbanion ổn định

+ Đa số các cacbanion ổnđịnh được tạo ra bởi sựdị ly các liên kết,

+ Do các liên kết C-H khábền vững vì vậy để tăngtốc sự phân ly người tathường sử dụng bazơ,các B này phải có độmạnh lớn hơn củacacbanion

C - H C + H+

C + BH++ B

+ B

C H

C + BHC H

CÁC LOẠI TRUNG TÂM NUCLEOPHIN

• Trung tâm anion nằm bên cạnh các nhóm thế hút electron hoặc là các nhóm có hiệu ứng –I (CN, NO2

, SO2…)

C C

O

C C

O

C NO

O

C NO

O+

Độ mạnh ảnh hưởng ổn định hoá các nhóm loại này được sắp xếp:

NO2 > CO > SO2 > CN

●Khi trung tâm anion xuất hiện ở nguyên tử cacbon củaliên kết ba (như ankin -1)

H

HB

H

R- C C H + N H2 R - C C + N H 3

. ● Cacbanion được ổn định hơn nếu cặp e tạo anion trởthành một phần của hệ thơm

c) Các anken, aren có các nhóm đẩy e mạnh và hợp chấtdị vòng

d) Các cacbanion được ổn định bởi nguyên tửphốt pho và lưu huỳnh ở bên cạnh

Ph P

Ph

Ph

CR"

R"'

Phản ứng H. Wittig

Tổng hợp các chất sau bằng phương pháp khác

?

OOH

1) CH3MgBr

2) H3O+H+

∆

major

Br MgBrOH

Br

Mg 1) H2CO

2) H3O+

H+, heat

PBr3

tBuOK

HBr

Br

KOHEtOH

+

minor

2.2. PHƯƠNG PHÁP TẠO LIÊN KẾT C-C QUA PHẢN ỨNG ANKYL HÓA

• 2.2.1 ANKYL HÓA HỢP CHÁT CƠ KIM LOẠI

general:

C

O

C

O-M+

R

C

OH

RR Mδ+δ-

δ-

δ+ H3O+

C-C bond-formingreaction

Tạo liên kết C-C

Quan trọng nhất là phản ứng với nhóm cacbonyl

A Tác nhân Grignard ( cơ magiê)

C

O:C

PhPhPhPhảnnnn ứngngngng vvvvớiiii (C=O)(C=O)(C=O)(C=O)

O

C

........::::δδδδ++++

δδδδ----

++++

----

C

........:::::::: MgBrMgBrMgBrMgBr++++----

BrMg

Liên kếtmới

A1) với andehyt và xeton

C

O

R MgX

C

O-MgX+

R

C

OH

R

H3O+

HC

O

H

R'C

O

H

R'C

O

R''

1) RMgX2) H3O+

1) RMgX2) H3O+

1) RMgX2) H3O+

R CH2 OH

R CH

OH

R'

R C

OH

R''

R'

1° alcohol

3° alcohol

2° alcohol

formaldehyde

aldehyde

ketone

A2) Esters cho ancol bậc 3

A3) Phản ứng với Nitril:Đầu tiên cho xeton sau đó cho ancol bậc 3

R C NR

C

O

R'

1) R'MgBr2) H3O+

R C NR

C

N-MgBr+

R' RC

NH

R' RC

O

R'

H3O+

R'MgX

OH?

Prepare the following alcohols using Grignard reactions:

OHOH

(two ways)(three ways)

Bài tập

Thành lập các alcohol sử dụng phản ứng Grignard

2 cách3 cách

B. Hợp chất cơ liti

H3O+

C

OH

R

C

O-Li+

RR Li

C

O

O1)2) H3O+

Li

OH

2.2.2 ANKYL HOÁ CÁC NUCLEOPHIN ĐƯỢC TẠO RA TỪ ANKIN-1

• R-C≡CH -C≡ C-M R-C≡C-R’

• CH3CH2-C≡CH CH3CH2C≡CNa

CH3CH2C ≡ C-C2H5

R’-Y

NaNH2/ NH3 lỏng

C2H5Br

2.2.3 ANKYL hóa cacbanion được ổn định bởi hai hay mộtnhóm hút electron

I. Enols & Enolate Ions

I. Enols & Enolate Ions

Keto-enol tautome hóa

Xetone: LDA ( Liti diisopropyl amin) Li+ -

N[CH(CH3)2]2

LDA là hợp chất có ảnh hưởng không gian lớn cho nên hướng tấncông rất quan trọng.

α,β- Xeton no

O

H

H

H H

O

H

H

H

O

H

H

H

α

β

γ

Enolate hóa của hợp chất Dicarbonyl

O O

O O

H HO

O O

H H

H3C

1) Base2) R-X3) H3O+, ∆

1) Base2) R-X3) H3O+, ∆

OH

OR

H3CR

O

O

OEt

LDA O-Li+

OEt

RBr

R

O

H

R

O

R

O

OEtR

O

OEtR

OH

O

OEtR

OH

R

1.2.4 ALKYL VÀ ACYL HÓA HỢP CHẤT THƠM VÀ PRAFINE

• Trang 39-42 (Nguyễn Minh Thảo)

2.3 PHƯƠNG PHÁP TẠO LIÊN KẾT C-C QUA PHẢN ỨNG AXYL HOÁ

Axyl hoá hợp chất cơ kim:

• Phản ứng của hợp chất cơ magiê với dẫn xuất axit chosản phẩm cuối cùng là ancol bậc 3 qua giai đoạn trunggian là xeton . Vậy bản chất giai đoạn trung gian làphản ứng axyl hoá

• Phản ứng của hợp chất cơ magiê với nitrin hoặc amitcũng dẫn đến giai đoạn trung gian là hợp chấtcacbonyl

• Các hợp chất cơ Li khi tác dụng với ion cacboxylat vàamit cũng cho kết quả tương tự

CH3Li + C6H5CH=CH-COOLi → C6H5CH=CH-CO-CH3

CH3(CH2)9Li + CH3CON(CH3)2 → CH3(CH2)-COCH3

2.3.2 AXYL HOÁ CÁC CACBANION ỔN ĐỊNH VÀ C-NUCLEOPHIN CÙNG LOẠI

a) Axyl hoá cacbanion ổn định nhờ hai nhóm hút e bên cạnhRCOX + Na+-CH(COR’)2 → RCO-CH(COR’)2 ( sp chính)

b) Axyl hoá cacbanion ổn định nhờ một nhóm hút e bên cạnh

c) Axyl hoá hydrocacbon thơm

CH3

HCOOC2H5 +

ONaOCH3

CH3O

CHO80%

2.4 PHƯƠNG PHÁP TẠO LIÊN KẾT C-C QUA PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ

• Phản ứng ngưng tụ giữa hợp chất cacbonyl vớicacbanion ổn định bởi hai nhóm hút bên cạnh

O

H

O

H

H

O

O

O

O

H

H2CO

OH-, ∆2

H

OOH-

∆

O

HOH-

∆

O2

OH-, ∆

PhCH=O

PhCH=O

OH-, ∆

O

Phản ứng ngưng tụ giữa hợp chất cacbonyl

Ngưng tụ aldol hỗn hợp

OH-, ∆

OH-, ∆

OH-, ∆

OO

HO OH O

H

O

O

HOH

H

O

H

O

O

O

H(xs)

O O

benzalacetone dibenzalacetone

MỘT SỐ CÔNG NGHỆ • Tổng hợp: dietyl 2,2-dietylmalonate

CH2

COOC2H5

COOC2H5

C2H5ONa

C2H5BrCH

COOC2H5

COOC2H5

CH

COOC2H5

COOC2H5

C

COOC2H5

COOC2H5

C2H5ONa

C2H5Br

Quá trình phản ứng

Đặc trưng nguyên liệu

• Dietyl malonate là chất lỏng không màu, có mùi thơm dễchịu, sôi ở 199 độ/ 1atm, hòa tan ít trong nước tan nhiềutrong dung môi hữu cơ

• Dietyl 2-etylmalonate: chất lỏng không màu, sôi 209 đô/1atm, tan ít trong nước, với nước amoniac nó biếnthành etyl malonoylamit

• Dietyl 2,2-dietylmalonate: chất lỏng không màu, sôi 230đô/ 1atm, tan ít trong nước, không phản ứng với dungdịch amoniac

• Etyl bromua: là chất lỏng sôi 38.4 độ/ 1atm, hòa tantrong nươc (0.9%), tan nhiều trong dung môi hữu cơ

Thiết bị

• Thực hiện phản ứng ở 60-80 độ, etyl là chất dễ bốc hơicho nên thiết bị phải là nồi chịu được áp suất, môitrường khan nước, thiết bị có tráng men.

• Điều chế Natri axetat được tiến hành trong một thiết bịriêng có 2 vỏ và máy khuấy

Quá trính sản xuất

• Giai đoạn đầu tổng hợp Natri axetat bằng etanol và kimloại Na. Thời gian lúc mới bắt đầu cho natri vào thì tanrất nhanh, nhiệt độ tăng do đó phải làm lạnh, về cuốinhiệt độ giảm dần thì phải đun nóng, đường ống làmlạnh bằng dầu

Xử lý và tinh chế sản phẩm

• Cất loại etanol

• Tinh chế dietyl 2,2-dietylmanolat

Ứng dụng của sản phẩm

Nén Natri axetat vào thiết bị phản ứng và cho dietylmalonate, làm lạnh xuống 30-35 độ và cho thêm etylBromua, đóng kín nồi phản ứng và nâng lên 60 -80độ, khoảng vài giờSau khi kết thúc giai đoạn mono etyl hóa, thì làmnguội phản ứng xuống khoảng 25 độ, cho thêm Natriaxetat và etyl bromua vào, thực hiện như giai đoạntrên