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Thérapies moléculaires ciblées en Oncologie en 2014 · Une thérapie ciblée est un traitement...
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Thérapies moléculaires ciblées en Oncologie en 2014
Dr Pierre COMBE,
CCA Cancérologie médicale HEGP
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Introduction:Thérapie moléculaire ciblée
Une thérapie ciblée est un traitement développé spécifiquement pour son activité sur un mécanisme oncogénique identifié et avec une cible moléculaire associé à l’identification d’un biomarqueur prédictif de réponse à ce traitement.
En pratique la définition est élargie:
Définition de la cible: cellule tumorale ou micro-environnement, cible moléculaire unique ou multiples, mécanisme oncogénique identifié ou non
Identification de sous-types moléculaires de cancers
selon les facteurs prédictifs
mais pas toujours de facteur prédictif identifié, ni d’analyse moléculaire de la cible
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Introduction:Comment définir la cible ?
Expression Cible potentielle
Expression + activation Cible prometteuse
Expression + activation + mécanisme Cible validée
Expression + activation + mécanisme + agent TMC
JY Blay © et d'après J Fletcher. Sarcoma ‘State of the Science’ Meeting,
17 June 2002, Bethesda, MD, USA
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Hanahan, Cell 2011
Trastuzumab, T-DM1, pertuzumabGefitinib, erlotinib, cetuximab, panitumumab
Ipilimumab, Nivolumab
Bevacizumab, sunitinib, axitinibcrizotinib
Olaparib, rucaparib
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Ciblage d’un mécanisme causal ou d’un mécanisme oncogénique plus tardif
Anomalies moléculaires causales précoces et constantes
=> Imatinib (Glivec) dans la LMC et transcrit Bcr-Abl
Anomalies moléculaires plus tardives, fréquentes
Bevacizumab (Avastin) et angiogénèse
Ipilimumab et échappement immunitaire
Cibles moléculaires qui ne jouent pas de rôle dans la transformation
=> Rituximab dans le LMNH et CD20
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Quelle cible?=>Cibler la cellule tumorale ou le micro-environnement
=> Cibler un mécanisme oncogénique
=> Cible moléculaire spécifique ou multi-cible
=> Guidée par la biologie moléculaire du patient ou non
Mécanismes de résistance et d’échappement aux thérapies ciblées: voies alternes et mutations secondaires
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Sélectivité versus Spécificité
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Sorafénib Sunitinib
Avantage ou inconvénient ?...
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Quels agents?
Les anticorps monoclonaux
Les inhibiteurs de tyrosine kinase
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1/ Ciblage de HER : blocage du signal de prolifération
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Ciblage de HER: HER 1 (EGFR):
cancer colorectal KRAS sauvage, cancer ORL,
cancer bronchique EGFR muté
Ac monoclonaux:
-Cetuximab (Erbitux)
-Panitumumab (Vectibix)
TKI:
-Erlotinib (Tarceva)
-Gefitinib (Iressa)
-Afatinib (Gilotrif )
HER2: cancer du sein HER2+++, cancer gastrique HER2+++
Ac monoclonaux:
-Trastuzumab (Herceptin)
-Pertuzumab (Perjeta)
ADC: T-DM1 (Kadcyla)
TKI: Lapatinib (Tyverb)
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Ciblage de HER1 dans CBNPCCellule tumorale
Voie oncogénique addictive, facteur de croissance
Biologie moléculaire, guidée par caractéristiques cliniques
Thérapie sélective si mutation EGFR activatrice; sensibilité différente selon le type de mutation
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Ciblage de HER1 dans CBNPC: blocage du signal de prolifération
Mok, NEJM 2009
Biomarqueur: mutation EGFR
En pratique: Adénocarcinome bronchique EGFR muté* => Iressa 250mg/j , en 1ère ligne
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Toxicité spécifique des anti-HER1
toxicité cutanée +++diarrhéeréactions allergiques avec le cétuximab
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Ciblage de HER2 dans cancer du seinHER2 surexpimmée par la Cellule tumorale
Voie addictive, événement précoce dans la cancérogénèse
Guidée par biologie moléculaire, hétérogénéité tumorale et intérêt de re-biopsier
Mécanismes de résistance, réponse dissociée et intérêt des combinaisons de tt ciblant HER2
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Ciblage de HER2 dans Cancer du sein: blocage du signal de prolifération
Biomarqueur: surexpression membranaire de HER2IHC +/- FISH20% des cancers du sein
1/ Trastuzumab (Herceptin): Ac monoclonal anti-HER2 2/ Pertuzumab (Perjeta, AMM 2013): Ac monoclonal anti-HER2 inhibant
l’hétérodimérisation HER2 => HER1, HER3. 3/ T-DM1 (Kadcyla, AMM 2013): Trastuzumab+emtansine
4/ Lapatinib (Tyverb): TKI anti-HER2
En pratique: Herceptin + chimiothérapie adjuvante ou métastatique des cancers du sein Her2+++ (6mg/kg/21j IV ou 600mg/21j SC), en 2ème intention Tyverb 1250mg/j + xeloda (ou tyverb + femara si RH+)
Combinaisons d’anti-HER2 + efficaces:-Herceptin+ tyverb-Herceptin + Perjeta : AMM en 1ère ligne métastatique avec Taxane-Kadcyla + Perjeta
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Toxicité spécifique des anti-HER2
Cardiotoxicité : le plus souvent réversible
Echocardiographie pré-thérapeutique
- Prise en charge des FRCV
- ATCD: irradiation cardiaque (sein G, CMI), dose d’anthracyclines
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2/ Ciblage de l’angiogénèse
Ciblage du micro-environnement
Angiogénése tumorale
Pas de séléction sur biologie moléculaire (pour l’instant)
Thérapies multi-cibles: sunitinib, sorafenib, axitinib, pazopanib : schéma+++
Mécanismes de résistance et facteur prédictif
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Ciblage de l’angiogénèsetumorale (1)
cible biomarqueur
Micro-environnementtumoralAngiogénèse
non
VEGF, VEGF-RPDGF-RFGF-R
Clinique:HTA
Ciblage d’un mécanisme oncogénique tardif: le switch angiogéniquePas de sélection sur un biomarqueur , pas de facteur prédictifIndications multiples :Bevacizumab: Ac monoclonal anti-VEGF-Cancer du sein métastatique-Adénocarcinome colo-rectal métastatique-Adénocarcinome bronchique métastatique*-Glioblastome*-Adénocarcinome ovarien avancéTKI: multi-cibles VEGFR, PGFR, FGFR…-Cancer du rein métastatique: Sunitinib, sorafenib, axitinib-Sarcomes: Pazopanib-En cours de développement dans cancer ovarien: Nintedanib, Cediranib
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Ciblage de l’angiogénèsetumorale cancer de l’ovaire (2)
8 phases 3 positives dans l’ ovaire
Bevacizumab:
ICON7 & OCEANS
Néo-adjuvant: Essai en cours
Résistance au bevacizumab:
TKI anti-VEGFR, FGFR, PDGFR
Pazopanib
Cediranib
Nintedanib
Néo-adjuvant Nintedanib: Essai en cours
Aghajanian, JCO 2012; Perren, NEJM 2011;
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(3)
Ramez, Gynecol Oncol 2013
Arsenal thérapeutique anti-angiogénique Nécessité de biomarqueur prédictif / résistance au bevacizumab Stratégie thérapeutique
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Ciblage histologique:Adénocarcinome ovarien à cellules claires et Sunitinib (4) Sur-expression spécifique de la voie IL6-STAT3-HIF qui constitue une
cible thérapeutique et justifie l’essai du sunitinib
Anglesio, CCR 2011
Recherche d’une cible-mécanisme connu:l’angiogénèsedans le cancer de l’ovaire-expression différentielle des acteurs de l’angiogénèseselon le sous-type histologique-sélection de la thérapiela plus spécifique
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Toxicités spécifiques des anti-angiogéniques (5)
Toxicité cardiovasculaires: -risque de décompensation des coronaropathies, maladies vasculaires cérébrales (AVC, AIT, démence vasculaire…)-pas de contre-indication absolue en cas de TVP-EP: ratio bénéfice/risque à réévaluer.-HTA: marqueur d’impregnation, à traiter: IEC en 1ère intention.
Cicatrisation: délai chirurgie selon ½ vie
Cas particuliers: perforation digestive, fistules- Tumeurs abdominales en place, tumeurs pelviennes- Toxicité/dose- Corticothérapie, AINS…
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Ciblage du déficit de réparation de l’ADN: Inhibiteurs de PARP Olaparib en maintenance:
Résultats de la phase 2: SSP 8,4 vs 4,8 mois
phase 3 ciblée pour patientes BRCA mutées
Ciblage des mutations BRCA
et des autres
déficit de recombinaison homologue
=> 17 % BRCAm mais 50% de répondeurs
signature moléculaire à établir:
« biomarqueur BRCA-like »
de sensibilité aux inhibiteurs de PARP
=> Essai ARIEL2: NCT 01891344
Ledermann, NEJM 2012Lee JM, Ann Oncol 2014
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Ciblage des MCI: Immunomodulation anti-tumorale
Renaissance de l’immunothérapieanti-tumorale en 2010: AMM Ipilimumab dans le mélanome…
Ciblage des molécules de costimulation inhibitrices CTLA-4, PD-1, … : données pré-cliniques encourageantes dans le cancer de l’ovaire
-Blocage de PD-1 restaure une immunité anti-tumorale dans la cancer de l’ovaire => Prolifération et activation de LT CD8+ spécifiques d’antigènes tumorauxInhibition des LT régulateurs et des MDSC (Duraiswamy CCR 2013, Wei Plos One déc 2013) -Une nouvelle MCI cible Blocage de B7-H4 restaure une immunité anti-tumorale (Dangaj CR 2013, Oncoimmunology 2013)
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Immunomodulation anti-tumoraleciblage des récepteurs de costimulation du lymphocyte T
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ciblage des molécules de costimulation inhibitrice
Nature Immunology 2012, Freeman
L’intégration de signaux d’activation et d’inhibition module l’activation lymphocytaire T La surexpression des molécules de costimulation inhibitrices (MCI)
est un des mécanismes d’échappement des tumeurs au contrôle du système immunitaire
Le blocage de l’interaction MCI-ligand => restauration immunité anti-tumorale = cible thérapeutique.
Cellule tumoraleLymphocyte T (TIL)
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Voies de transduction des signaux de costimulation
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Spécificité de la réponse et de l’évaluation radio-clinique:
- Flare-up immunologique- Réponse différée
irRC: immune response related criteria Wolchock et al, Clin Cancer Res 2009;15:7412-20 ;
Flare-up immunologiqueRéponse différée( à préciser sur cohorte + importante)
Evaluation adaptéeselon les critères irRC
Nécessité d’un facteur prédictif robuste
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CCR 2007, Thompson NEJM 2012, Topalian
Statut PD-L1P
rop
ort
ion
des
pat
ien
ts
Années après néphrectomie
Surv
ie s
péc
ifiq
ue
Statut PD-L1
Biomarqueur pour le traitement par anti-PD1 du cancer du rein
Le statut PD-L1+ nécessaire à la réponse à un anti-PD1 mais non suffisant
Biomarqueur connu: PD-L1 (exprimé par les cellules tumorales)
- pronostic péjoratif dans le CRCC localisé
- prédictif de réponse au traitement par anti-PD1
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Synergie anti-angiogénique et immunomodulation: piste à explorer en onco-gynécologie
Diminution de l’immunosuppression sous anti-angiogénique: Déplétion Treg par sunitinib, axitinib…
-Essai de combinaisons anti-angiogénique + anti-PD-1/PD-L1 dans le CRCCm:NCT01472081 …-Tasquinimoddans les cancers gynécologiques…
Tartour, Cancer metastasis Rev 2010Adotevi, J Immunother 2010
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Ciblage du métabolisme des folatesvoie de l’alpha-folate-récépteur
Voie secondaire de transport intra-cellulaire
du folate: Surexpression spécifique dans 80%
des adénocarcinomes ovariens
-Vintafolide (EC145):
Vinca-alcaloide couplé à l’ acide folique
-réponse corrélée à l’expression
de l’alpha-folate-récépteur
Phase 2 PRECEDENT:
SSP 5 mois vs 2,7 mois.
=> Essai PROCEED en cours:
NCT01170650
Naumann, JCO 2013; Reddy, CCR 2014
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Ciblage ALKcrizotinib dans CBNPC ALK+
4% des adénocarcinomes bronchiques
Crizotinib indiqué en 2ème ligne
Traitement développé dans une indication spécifique
Cible également MET et Ros
Développement secondaire dans d’autres tumeurs avec anomalies de la voie Alk/MET/Ros
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Ciblage crizotinib &Amplification de MET
Amplification de MET 12% des Adénocarcinomes ovariens
-cellules claires > séreux
Essai AcSé Crizotinib:
ciblage toutes tumeurs ayant anomalie moléculaire sensible au crizotinib( Voies MET, ALK, ROS)
Séléction sur profil moléculaire de la tumeur => MET+
Yamamoto, Mol Pathol 2011Anglesio, CCR 2011
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Conclusion Le modèle de thérapie ciblée de la LMC et de l’imatinib: 1 cancer =
1 anomalie causale= 1 thérapie ciblée s’applique très peu en cancérologie
De nombreuses thérapies ciblées bénéficient seulement à un sous-groupe de patients au sein d’un type histologique de cancer
Le recherche de biomarqueurs permet d’identifier ces patients qui pourraient en bénéficier et doit être intégré dans les essais cliniques
A l’inverse du développement de thérapies ciblées;Identification d’1 cible => développement d’ 1 thérapie cibléel’arsenal thérapeutique permet de rechercher des cibles
correspondant à des traitements disponibles=> sur le mode de l’essai INCA AcSé Crizotinib Les voies de résistance et d’échappement sont la rançon du
succès de ces thérapies ciblées & les pistes d’une recherche active