THERAPIES CIBLEES en cancérologie Nicolas Mounier Onco-Hématologie CHU Nice – Hôpital lArchet.
-
Upload
eustache-becker -
Category
Documents
-
view
111 -
download
0
Transcript of THERAPIES CIBLEES en cancérologie Nicolas Mounier Onco-Hématologie CHU Nice – Hôpital lArchet.
THERAPIES CIBLEES THERAPIES CIBLEES en cancérologieen cancérologie
Nicolas Mounier
Onco-HématologieCHU Nice – Hôpital l’Archet
IntroductionIntroduction
Mouvement de la cancérologie classiqueMouvement de la cancérologie classique– Identification de l’organe/tumeur initialeIdentification de l’organe/tumeur initiale– Diagnostic microscopiqueDiagnostic microscopique
Vers cancérologie moléculaireVers cancérologie moléculaire– Entité tumorale clinico-biologiqueEntité tumorale clinico-biologique– Thérapeutiques cibléesThérapeutiques ciblées
6 altérations clefsImmortalitéAuto-suffisance pr croissanceInsensibilité inhibiteurRésistance apoptoseAngiogénèsePouvoir métastasiant
Traitements ciblés en cours de Traitements ciblés en cours de développement en cancérologiedéveloppement en cancérologie
Les ciblesLes cibles
=> quelques exemples=> quelques exemples
PerspectivesPerspectives
Zoom sur les toxicitésZoom sur les toxicités
Les grandes familles de thérapies ciblées
Les ciblesLes cibles
11 La signalisation cellulaire La signalisation cellulaire22 L’angiogenèse L’angiogenèseLes voies de l’apoptoseLes voies de l’apoptoseLe cycle cellulaireLe cycle cellulaireLes cibles épigénétiquesLes cibles épigénétiques La méthylation du DNALa méthylation du DNA L’acétylation des histonesL’acétylation des histones• L’immunité anti-tumoraleL’immunité anti-tumorale
1- La signalisation : quels niveaux 1- La signalisation : quels niveaux de ciblage ?de ciblage ?
STAT STA
T
Grb2PI3K
P
Abl
Src
Jak
PDK
Ras
Raf
ERK
MEK mTor
p70S6K
Akt
p53
STATP
STATSrc P
p53
ExtracellularExtracellular
CytoplasmeCytoplasmeP
P
P
P
STAT
P
STATP
SOS
GeneGeneTranscriptionTranscription
Cell GrowthCell Growth
Proteins translationProteins translationCell CycleCell Cycle
TK receptorsTK receptors
TK receptorsTK receptors
ApoptosisApoptosisApoptosisApoptosis
Membrane
1- La signalisation : quels niveaux 1- La signalisation : quels niveaux de ciblage ?de ciblage ?
Ligand extracellulaireLigand extracellulaire : VEGF: VEGF
Récepteur membranaireRécepteur membranaire : : HER 1, HER 2, CD20, IGF1, CTLA4, CXCR4HER 1, HER 2, CD20, IGF1, CTLA4, CXCR4
Protéines sous membranaires Protéines sous membranaires :: Farnésyl-transférasesFarnésyl-transférases
Transduction intracellulaireTransduction intracellulaire :: Voie PI3K (m-TOR) , Voie PKC (enzastaurin)Voie PI3K (m-TOR) , Voie PKC (enzastaurin)
Transcription Transcription : : bortezomidbortezomid
Ciblage des récepteursCiblage des récepteurs
Par des anticorps Par des anticorps : Rituximab, Trastuzumab, Cetuximab: Rituximab, Trastuzumab, Cetuximab
Pertuzumab (HER 1, HER 2), IMCA 12 et CP 751,871 (IGF1-R)Pertuzumab (HER 1, HER 2), IMCA 12 et CP 751,871 (IGF1-R)
Par des petites moléculesPar des petites molécules : Imatinib, Gefitinib, Erlotinib: Imatinib, Gefitinib, Erlotinib Lapatinib (EGF-R, HER-2)Lapatinib (EGF-R, HER-2)
AEE 788 (EGF-R, HER-2, VEGF R2)AEE 788 (EGF-R, HER-2, VEGF R2)
AMN 107 (KIT, PDGFR)AMN 107 (KIT, PDGFR)
PP1 (Src, Abl)PP1 (Src, Abl)
SU 6656 (Src)SU 6656 (Src)
Ciblage de la transduction intracellulaireCiblage de la transduction intracellulaire
La voie PI3K et mTOR : La voie PI3K et mTOR : rapamycine, RAD 001, CCI 779rapamycine, RAD 001, CCI 779
La voie PKC :La voie PKC : PKC 412, enzastaurinPKC 412, enzastaurin
La voie Ras :La voie Ras : ARRAY 142 886 (ERK ½), inhibiteurs de B-Raf ARRAY 142 886 (ERK ½), inhibiteurs de B-Raf
2- L’angiogenèse : quand les cibles se 2- L’angiogenèse : quand les cibles se mélangent…mélangent…
Angiogénèse : Indispensable à la survie et à la croissance
tumorale
• Médiée par des cytokines, des protéases et des facteurs de croissance
• Ciblée par des anticorps ou des inhibiteurs de Kinases
Targeted therapy strategyTargeted therapy strategy
Inhibiting a single pathway (growth Inhibiting a single pathway (growth factor and/or receptor)factor and/or receptor)– Bevacizumab – VEGF2Bevacizumab – VEGF2
Inhibiting multiple pathways (growth Inhibiting multiple pathways (growth factors and/or receptors)factors and/or receptors)– Imatinib – PDGF, KIT (receptor for the Imatinib – PDGF, KIT (receptor for the
stem cell factor)stem cell factor)– SU11248 – VEGF, PDGF, KIT, colony SU11248 – VEGF, PDGF, KIT, colony
stimulating factor 1 receptor, and stimulating factor 1 receptor, and FLT-3FLT-3
s-s
VEGF- B167
VEGF- B186
PlGF- 1,2
VEGF- A121
VEGF- A145
VEGF- A165
VEGF- A189
VEGF- A206
VEGF- EVEGF- CVEGF- D
VEGFR1(Flt-1)
VEGFR2(Flk-1/KDR)
VEGFR3(Flt-4)
NRP-1
s-s
NRP-2
Vasculogenesis
Angiogenesis
Lymphangiogenesis
YYYYXX XX
VEGF Family of LigandsVEGF Family of Ligandsand Receptorsand Receptors
Targeted therapy strategyTargeted therapy strategy
Inhibiting a single pathway (growth Inhibiting a single pathway (growth factor and/or receptor)factor and/or receptor)– Becizumab – VEGF2Becizumab – VEGF2
Inhibiting multiple pathways (growth Inhibiting multiple pathways (growth factors and/or receptors)factors and/or receptors)– Imatinib – PDGF, KIT (receptor for the Imatinib – PDGF, KIT (receptor for the
stem cell factor)stem cell factor)– Sunitinib– VEGF, PDGF, KIT, colony Sunitinib– VEGF, PDGF, KIT, colony
stimulating factor 1 receptor, and FLT-3stimulating factor 1 receptor, and FLT-3
ABL, KIT, PDGFRABL, KIT, PDGFR
Sorafenib(BAY43-9006)
Imatinib Sunitinib(SU11248)
Valatanib(PTK787)
KIT PDGFR
ABL
Human kinomeHuman kinome
Manning G et al. Science 2002; 298:1912
Perspectives Perspectives
Les agents multiciblesLes agents multicibles
Les combinaisons d’agents ciblésLes combinaisons d’agents ciblés (Bévacizumab + Cétuximab ; trastuzumab + (Bévacizumab + Cétuximab ; trastuzumab + cetuximab)cetuximab)
Les combinaisons avec les cytotoxiquesLes combinaisons avec les cytotoxiques
Mais surtout, l’individualisation des choixMais surtout, l’individualisation des choix thérapeutiques thérapeutiques par le profil génétique des par le profil génétique des tumeurs (pharmacogénomiquetumeurs (pharmacogénomique) ) et celui de l’individu (pharmacogénétique) et celui de l’individu (pharmacogénétique)
Hybridomes
Muromomab
Domaines constants VH et VL humains
Rituximab, Infliximab, Cetuximab…
CDR grafting
Bevacizumab
Trastuzumab…
Systèmes d’expression « display »
Souris transgéniques
Adalimumab
Zoom sur les monoclonauxZoom sur les monoclonaux
Acm murins1975
Acm chimériques1984
Acm humanisés 1988-1991
Acm intégralement humains1994-1999
Anticorps Nom Description Cible Indication
OKT3 OrthocloneMuromonab
IgG2a souris CD3 Transplantation
Reopro AbciximabIgG1Fab
chimériquegpIIb/IIIa Maladies cardio-
vasculaires*
Rituxan Rituximab IgG1 chimérique CD20 Oncologie
Simulect Basiliximab IgG1 chimérique CD25 Transplantation
Remicade Infliximab IgG1 chimérique TNF Inflammation
Zenapax Daclizumab IgG1 humanisée CD25 Transplantation
Synagis Palivizumab IgG1 humanisée VRS Infection
Herceptin Trastuzumab IgG1 humanisée HER2/Neu Oncologie
Mylotarg GemtuzumabOzogamicin
IgG4 humanisée CD33 Oncologie
Campath-1H Alemtuzumab IgG1 humanisée CD52 Oncologie
Zevalin Ibritumomab90Y/111In IgG1
sourisCD20 Oncologie
Humira Adalimumab IgG1 humaine TNF Inflammation
Xolair Omalizumab IgG1 humanisée IgE Asthme allergique
Bexxar Tositumomab 131I IgG2a souris CD20 Oncologie
Erbitux Cetuximab IgG1 chimérique EGF-R Oncologie
Avastin Bevacizumab IgG1 humanisée VEGF Oncologie
Raptiva Efalizumab IgG1 humanisée CD11a Dermatologie
Tysabri° Natalizumab IgG4 humanisée Intégrine 41Sclérose en plaque
Inflammation
(D’après Reichert et al., Nature Biotechnology, 2005).VRS : Virus Respiratoire Syncytial* : Médicament orphelin en Europe et aux Etats-Unis° : Suspension volontaire de la commercialisation du Tysabri en Février 2005
AcM thérapeutiques AcM thérapeutiques
en 2006 en 2006
Cancers du colonCancers du reinCancers digestifsCancers du seinCancer ORLLymphomes
apoptose
CD20
CD20
LYMPHOME B
CD20
Complément C1q
CDCSouris KO C1q
ADCCSouris KO FcR-
Effecteurcytotoxique
(macrophage, NK)
FcRIIIa
Rituximab : mécanismes d’action présumésRituximab : mécanismes d’action présumés
rituximab
OS
CHOP21 vs R-CHOP21 GELA Trial , n=399
5 yr update, Feugier et al, JCO 2005
Coiffier et al., NEJM, 2002
399 patients with Diffuse large B cell lymphoma
60 to 80 years
Does Rituximab impact on survival by overcoming chemo-resistance due to Bcl-2 gene familly ?
Bonavida B, Oncogene 2005
Bcl-2 DLBCL subset analysis n=292
A
Bcl2 - n=99P=0.6
5 yr update, Mounier, Haematologica 2006
Bcl2 +, n=193P=0.01
5 yr update, Mounier, Haematologica 2006
ToxicitéToxicité
Ac Monoclonaux (mab)Ac Monoclonaux (mab)– Relargage cytokiniqueRelargage cytokinique– AllergieAllergie– Effets de classe :Effets de classe :
Hémato, immunosuppressionHémato, immunosuppression HTA, retard cicatrisationHTA, retard cicatrisation
Inhibiteur des kinases (inib)Inhibiteur des kinases (inib)– Nécrose tumoraleNécrose tumorale– Effets de classe :Effets de classe :
Rétention hydro sodée, T cutanéRétention hydro sodée, T cutané Métabolique: Hypothyroïdie, diabèteMétabolique: Hypothyroïdie, diabète digestifdigestif
Et à long terme ?Et à long terme ?
mabmab
• Mechanism of anti-VEGF Mechanism of anti-VEGF efficacyefficacy
• Mechanism of anti-VEGF Mechanism of anti-VEGF adverse effectsadverse effects
VEGF Biology & Avastin effectsVEGF Biology & Avastin effects
VEGF biologyVEGF biology Avastin effectsAvastin effects
VEGF induces endothelial cell VEGF induces endothelial cell survivalsurvival
““anti-vascular”anti-vascular”
VEGF induces EC permeabilityVEGF induces EC permeability ““normalization”normalization”
VEGF induces EC proliferation, VEGF induces EC proliferation, migrationmigration
““anti-angiogenic”anti-angiogenic”
VEGF biologyVEGF biology Avastin effectsAvastin effects
Maintenance of vascular toneMaintenance of vascular tone HypertensionHypertension
Kidney mesangial cell survival Kidney mesangial cell survival factorfactor
ProteinuriaProteinuria
Vessel wall biology - plaque Vessel wall biology - plaque stabilizationstabilization
Arterial Arterial ThromboembolismThromboembolism
Wound contraction, granulation, Wound contraction, granulation, closureclosure
Wound healingWound healing
mabmab
Avastin ToléranceAvastin Tolérance
--Trouble de la cicatrisation ( 10 à 20% )Trouble de la cicatrisation ( 10 à 20% ) : : - Saignement post opératoire- Saignement post opératoire - Retard de cicatrisation - Retard de cicatrisation -Hemorragies (4%)Hemorragies (4%) : :
-Saignement muqueux , epistaxis ( 20-40 Saignement muqueux , epistaxis ( 20-40 %)%)-Tumoral ( 9%) « Terrain dépendant « Tumoral ( 9%) « Terrain dépendant « ( NSCLC epidermoide) ( NSCLC epidermoide)
-Perforations intestinales ( 1.5 à 2%) Perforations intestinales ( 1.5 à 2%) « terrain dépendant »« terrain dépendant »
-Cancer colorectal. Cancer de l’ovaireCancer colorectal. Cancer de l’ovaire-Maladie inflammatoire intestinale ( RCH Maladie inflammatoire intestinale ( RCH Maladie de Crohn)Maladie de Crohn)-Diverticulose sigmoidienneDiverticulose sigmoidienne-Ulcere gastrique evolutifUlcere gastrique evolutif
mabmab
Avastin ToléranceAvastin Tolérance (2) (2)
--Hypertension artérielleHypertension artérielle ( 10 à 15% dont ( 10 à 15% dont 0.7% imposant l’arrêt de Beva )0.7% imposant l’arrêt de Beva )--Protéinurie Protéinurie (25 à 30%) (25 à 30%) --Thromboses artériellesThromboses artérielles ( 2% ) Risque ( 2% ) Risque augmenté chez les patients agés ( > 65 augmenté chez les patients agés ( > 65 ans ) ans ) - - Thromboses veineuseThromboses veineuse (?) (?) - Asthenie - Asthenie - Migraine ( Toxicite aigue dose - Migraine ( Toxicite aigue dose limitante en phase I 20 mg/kg ) limitante en phase I 20 mg/kg ) Effets en rapport avec l’action sur la cible Effets en rapport avec l’action sur la cible VEGFVEGF
mabmab
Physiopathologie de l’hypertension -Physiopathologie de l’hypertension -ThromboseThrombose
Hypertension Hypertension ( ( J.Yang Clinical Cancer Research): J.Yang Clinical Cancer Research):-Action du VEGF sur la « NO synthase -Action du VEGF sur la « NO synthase
« endotheliale « endotheliale -NO synthase est impliquée dans la -NO synthase est impliquée dans la
vasodilatation et vasoconstriction et régulée par vasodilatation et vasoconstriction et régulée par le VEGF / IL² le VEGF / IL²
Thrombose Thrombose ( Kabbinavar JCO 2003) ( Kabbinavar JCO 2003)- Augmentation de marqueur d’activation de - Augmentation de marqueur d’activation de
la coagulation ( facteur VIII Von Willebrand )la coagulation ( facteur VIII Von Willebrand )- Participation de la chimiotherapie ? - Participation de la chimiotherapie ?
mabmab
Physiopathologie de la protéinuriePhysiopathologie de la protéinurie
Etudes cliniques : Protéinurie 25%Etudes cliniques : Protéinurie 25%
Etudes précliniques impact rénal ( Singe, Lapin) : Etudes précliniques impact rénal ( Singe, Lapin) : Non informatives Non informatives
-Pas d’accumulation de Beva au niveau du -Pas d’accumulation de Beva au niveau du rein rein
-Pas de modification de la fonction rénale-Pas de modification de la fonction rénale-Pas d’aggravation de l’insuffisance rénale ( -Pas d’aggravation de l’insuffisance rénale (
modele Cisplatine ) modele Cisplatine )
Hypothése pour la protéinurie Hypothése pour la protéinurie - Cellules mesangiales capillaires riches en - Cellules mesangiales capillaires riches en
VEGF ( pôle arteriel du glomérule )VEGF ( pôle arteriel du glomérule )- Modification de la perméabilité - Modification de la perméabilité
glomérulaire ( syndrome néphrotique ) glomérulaire ( syndrome néphrotique )
Effet réversible sans insuffisance rénale Effet réversible sans insuffisance rénale
mabmab
CT-Scan after 4 cyclesSurgical Resection
of adrenal metastasisafter 5 months
of treatment with SU11248
Total central necrosis withno viable cancer cells
Peripheral areasurrounding necrosis
with viable cancer cells
Evidence of Tumor NecrosisPatient aged 50
Renal cell carcinomaRefractory to INF and IL2
5 previous lines of chemotherapy
inibinib
Tumor NecrosisTumor Necrosis
SU11248 Tumor type Type ofDoses (preexisting conditions) complications
100 mg q2d Renal (local recurrence) None
50 mg daily Cervix (irradiated area) Rectal fistula
75 mg daily Rectum (irradiated area) Bladder and rectal fistula
UCNT (necrotic lung metastasis) Infection in necrotic areas
GIST (peritoneal metastasis) Peritonitis and toxic death
100 mg daily Renal (local recurrence) None (preventive surgery)
inibinib
inibinib
ReversibleReversibleHair Hair
DepigmentationDepigmentation
inibinib
Sunitinib blocks KIT in animal Sunitinib blocks KIT in animal and humanand human
Microphtalmia that controls theMicrophtalmia that controls theTyrosinase gene expressionTyrosinase gene expression
Pro-melanin
MAPKs
melanin
PigmentationPigmentation
+ -
+ / -
KIT
c-kit antibody and SU11248 lead to
depigmented gray or white hair with a
decreased melanocyte proliferation and
differentiation in mice
inibinib
Au diagnostic : il existe des facteurs pronostiques Au diagnostic : il existe des facteurs pronostiques => => Base pour essais thérapeutiques et intégration des facteurs Base pour essais thérapeutiques et intégration des facteurs
pronostiques biologiquespronostiques biologiques
Pour le suivi : il existe méthodes statistiques Pour le suivi : il existe méthodes statistiques => => Etudes multivariées et séquentiellesEtudes multivariées et séquentielles
La question :La question : Bouleversement des traitements Bouleversement des traitements Mise en place de nouvelles stratégiesMise en place de nouvelles stratégies
- Ac monoclonaux, petites molécules- Ac monoclonaux, petites molécules- Induction, adjuvant- Induction, adjuvant- Consolidation, entretien- Consolidation, entretien
Perspectives de développement Perspectives de développement des thérapie cibléesdes thérapie ciblées