Therapie des Parkinson- Syndroms II: Spätstadium … ON ON on-Dyskinesien, on-Freezing Psychose,...
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SeminarPraxis der Bewegungsstörungen
Therapie des Parkinson-Syndroms II:
Spätstadium und nicht-motorische Symptome
IPS- Spätsyndrom
• Motorische Komplikationen
FluktuationenDyskinesienAxiale Störungen
• Nicht-motorische Symptome
PsychoseAffektstörungen
Depression, Angst, ApathieDemenzAutonome Dysregulation
urogenital, kardiovaskulär, gastrointestinalSchlafstörungen
Motorische Komplikationen des IPS
Fluktuationen
End-of-dose-Akinese(wearing-off)Paroxysmales on-offFreezing- off-dose- on-dose
Dyskinesien
Choreiforme Dyskinesien- peak-dose- on-dose- biphasisch
Dystonien- off-dose- on-dose
Axiale Störungen
Dropped-head SyndromKamptokormiePisa-SyndromPosturale Instabilität
HypokinetischeWirkfluktuationen
HyperkinetischeWirkfluktuationen
Levodopa-Langzeitsyndrom
0
500
1000
1500
2000
2500
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12Zeit (h)
OFFON
OFFON
OFFON
OFF
D D D
D D D D D D
L-DOPA-Plasma-konzentration(ng/ ml)
ONONON
on-Dyskinesien, on-FreezingPsychose, Affekt- und Verhaltensstörungen
DA-Dysregulationssyndrom: Manie, Suchtverhalten, Hypersexualität
OFFOFF
End-of-dose Akinese, Rigor, Tremor, off-Dystonie, off-FreezingAffekt- und Verhaltensstörungen: Depression, Apathie
Fluktuationen sind multimodal !
Die Therapie mit Levodopa geht mit der Entwicklungmotorischer Komplikationen einher
nach Obeso et al., 2000
• Gleichmäßige, langandauernde klinischeWirkung
• Geringe Inzidenz an Dyskinesien
• Verkürzte Dauer derklinischen Wirkung
• Erhöhte Inzidenz an Dyskinesien
• Die klinische Wirkungspiegelt die Levodopa-Plasmaspiegel wider
• Die On-Zeit geht mitDyskinesien einher
Zeit in StundenLevodopa
2 4 6
Klin
isch
eW
irkun
g
Levodopa2 4 6
Klin
isch
eW
irkun
g
Levodopa2 4 6
Klin
isch
eW
irkun
g
On
Off
Schwelle des motorischen AnsprechensDyskinesie-Schwelle
Erkrankungim Frühstadium
Erkrankung immittleren Stadium
Erkrankung imfortgeschrittenen Stadium
OberstesTherapieprinzip der motorischen
Komplikationen:Ausreichende Substitution von Dopamin
bei gleichzeitiger
Verminderung der pulsatilen dopaminergen Stimulation des Striatums !
* Fraktionierung der Levodopa-Medikation* Verkürzung der Einnahmeintervalle* mäßige Verringerung der Einzeldosen* Kombination mit COMT- und MAO-Hemmer (erhöht LD Bioverfügbarkeit)* Kombination mit Dopaminagonisten, Amantadin(additive Wirkprinzipien)
* Kontinuierliche Applikation von Levodopa (Duodopa) oderDopaminagonisten (ApoGo) unter Umgehung der Magenpassage
Typisches Behandlungsschema
Uhrzeit
7 10 13 16 19 22
Madopar LT Levodopa lösl. 1
Madopar 125 T Levodopa
Levodopa ret.
COMT
MAO-B
DA
1 1 1 1
Madopar Depot 1
Comtess 200 1 1 1 1
Azilect 1 mg 1
Requip 5 mg 1 1 1
Auch retardiertes Levodopa verhindert die Pulsatilitätnicht und kann zu motorischen Komplikationen führen
200 mg ret. Levodopa
19.0017.0015.0013.0011.0009.0007.000
Levo
dopa
-Pla
smak
onze
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tion
(ng/
ml)
Uhrzeit
2500
2000
1500
1000
500
Verzögertes Onaufgrund
unregelmäßigerResorption
% d
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tient
enm
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Stocchi, 2006Koller et al., 1999
20
15
10
5
00 1 2 3 4 5
Jahr
LevodopaRetard- Levodopa
Tal
Retardiertes Levodopa als Tagesmedikation eher ungeeignet !
Akuttherapie der off-Phase
• Early-morning akinesia (with dystonia)
Levodopa retard 100-200 mglösliches Levodopa (Madopar LT ®) 50-200 mg per osmit viel Wasser, z.B. 30 Min. vor Aufstehen
• Paroxysmale off-Phase
lösliches Levodopa (Madopar LT ®) 50-200 mg per osmit viel Wasser
Apomorphin sc. (ApoGo ®) über Pen-Injektor, Einzeldosis (1) – 3 – (6) mgbis zu 10 Injektionen pro Tag, mittlere Tages-Gesamtdosis 30 mg obere Grenze: 100 mg
Therapie der akinetischen Krise
• Behandlung der Ursache (Dehydrierung, Infekt, Operation, Einnahmefehler)
• Rehydrierung, Elektrolytausgleich• Kalorienzufuhr• Thrombose-, Pneumonie-, Dekubitusprohylaxe• Ggf. Antipyretika, Antibiotika• Amantadinsulfat iv 1-2 x 200 mg (über je 3 h) bis
Maximaldosis 3 x 200 mg/d• Levodopa löslich über Magensonde• Apomorphin (ApoGo) Bolus 2 -10 mg sc.,
anschließend 2-10mg/h sc. über Pumpe• Dopmeridon (Motilium) 3 x 20 mg per MS
Behandlung von Dyskinesien
Peak-dose: Reduktion der L-DOPA-EinzeldosenAmantadinApomorphin-PumpeSTN-DBS
Off-Dystonie: L-DOPA-Gesamtdosiserhöhen, Levodopa ret.langwirksame DA, COMTBotulinumtoxin i.m.Apomorphin-PumpeSTN-DBS
Biphasisch: hohe (!) L-DOPA-EinzeldosenMadopar LT, ApoGo sc.Apomorphin-PumpeSTN-DBS
Nichtmotorische Spätkomplikationen
Psychiatrisch- Depression- Demenz, Verwirrtheit- Halluzinationen- Paranoia
Vegetativum
- Obstipation, Inkontinenz- Art. Hypotonie- Hyperhidrosis- Atemfunktionsstörung- Sexualfunktionsstörung
- Antidepressiva- Niedrigpotente und
atypische Neuroleptika- Sedativa
- Domperidon, Lactulose- Urologika- Midodrin, Fluorocortison- Betablocker- Anticholinergika- Sildenafil (Viagra®)
Dopaminerge Psychose
• bei 30% der Pat. im Langzeitverlauf vorhanden• früh Schlafstörungen, Albträume; dann visuelle Halluzinationen, schließlich
paranoide Symptomatik• Risikofaktoren: begleitende Demenz, lange Erkrankungsdauer,
Schlafstörungen, Depression• Therapie:• Potentielle Auslöser behandeln (Infekt, Dehydrierung u.a.)• Absetzen der Parkinson-Medikamente in folgender Reihenfolge:
Anticholinergika Amantadin MAO-HemmerDopaminagonisten COMT-Hemmer Levodopa
• Begleitmedikation absetzen: Benzodiazepine, Trizyklika, Medikamente mit anticholinergen Eigenschaften
• Clozapin (Leponex®), Beginn 12.5 mg zur Nacht, ggf. Aufdosieren bis 75 – (150) mg, Dosis-Verteilung 1/3 morgens – 2/3 abends (kontrollierte Verschreibung! BB-Kontrollen!)
• Alternativ: Quetiapin (Seroquel®), Beginn 25 mg zur Nacht, Steigerung alle 2-3 Tage bis auf 2 x 125 mg (aber: für diese Indikation nicht zugelassen, Heilversuch!)
Depression
• bei 40% der Pat. im Langzeitverlauf vorhanden, oft auch schon als Frühsymptom
• Dysphorie, Irritabilität, Pessimismus, Todesgedanken• Suizidgedanken häufig, Suizidhandlungen eher selten• Ähnelt milder bis moderater Major Depression• In 70 % mit begleitender Angststörung• Wichtige Abgrenzung zur Depression ist die Apathie: isoliertes Fehlen von
Motivation und Eigeninitiative• Therapie:• Optimale dopaminerge Einstellung• Antidepressiva, keine EBM-Daten zur Präparateauswahl
SSRI: Paroxetin, Sertralin, Citalopram (KI: Kombination mit MAO-B-Hemmer)Trizyklika: Amitryptilin, Doxepin (cave: oft NW und schlecht verträglich)Andere: Mirtazapin, Venlafaxin, Duloxetin, Reboxetinvon Johanniskraut wegen Interaktion mit CYP450 und Photosensibilität eher abzuraten
• Psychotherapie
Demenz
• bei 40% der Pat. im Langzeitverlauf vorhanden (PDD)• Störungen von Gedächtnis, Sprache, Aufmerksamkeit,
Exekutivfunktionen sowie visuell-konstruktiver undvisuell-räumlicher Fähigkeiten
• Therapie:• Cholinesterasehemmer:
Rivastigmin (Excelon) 3 – 12 mg per os(Emre et al., N Engl J Med 2004)cave NW!
• Clozapin (Leponex ®) oder Quetiapin (Seroquel ®)bei paranoiden Symptomen und/oder Verhaltensstörungen
Orthostatische Dysregulation
• Ursache: Affektion autonomer Kerngebiete plus Medikamenteneffekte• Therapie:• Reduktion oder Absetzen Hypotonie-auslösender Medikation• Flüssigkeitszufuhr 2-3 l/d• Natriumreiche Diät• Nächtliche Kopfhochlagerung• Venöse Kompressionsstrümpfe• Domperidon (Motilium) 3 x 20 mg• Fludrokortisol 0.05 – 0.2 mg/d• Midodrin (Gutron) 3 x 2.5 bis 3 x 10 mg
Gastrointestinale Störungen
• Hypersalivation:AnticholinergikaBotulinumtoxin-Injektionen Gl. Parotis
• Dysphagie:Kostmodifikation, SchlucktrainingProkinetika (Domperidon)
• Verzögerte Magenentleerung:Domperidon (Motilium®) 3 x 20 mg[Metoclopramid (Paspertin®) ist bei PS kontraindiziert!]
• Obstipation:Flüssigkeitszufuhr, ballastreiche KostBewegung, PhysiotherapieLactulose (Bifiteral®) oder Macrogol (Movicol®)
Blasenentleerungsstörungen
• meist Detrusor-Hyperaktivität (Urge-Inkontinenz)• Ursache: Affektion autonomer Zentren und
Medikamenteneffekte plus ggf. weitere Ko-Faktoren, z.B. Prostata-Erkrankungen
• Therapie:• Reduktion/Absetzen von Medikamenten, welche
Blasenentleerungsstörungen auslösen können• Anticholinergika mit geringer zentraler Wirkung:
z.B. Trospiumchlorid (Spasmex) 3 x 15 mg• Suprapubischer Blasenkatheter
Schlafstörungen
• Pathophysiologie: Affektion schlafregulierender Zentren im rostralenHirnstamm (LC, Raphe, PPN, VTA) plus Medikamenteneffekte
• InsomnieSchlafhygiene, DepressionsbehandlungMirtazapin, Zolpidem, Amitryptilin, Quetiapin
• Nächtliche AkineseLevodopa retard 100-200 mg z.N.Cabergolin, Ropinirol retard z.N.
• Periodische Beinbewegungen im Schlaf (PLMS)Levodopa retard 100 – 200 mg ret z.N.Tilidin retard z.N.
• REM-Schlafverhaltensstörung (RBD)• Nächtliche respiratorische Störungen
nCPAP• Exzessive Tagesmüdigkeit
Reduktion/Absetzen von SedativaModafinil (Vigil®)