Thabut Dialysé Greffé Vhc Vhb
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VHB et VHC chez l’hémodialysé et le greffé rénal
Dr Dominique Thabut
AP-HP, Service d’hépato-gastroentérologie
Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Plan
• Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux
• Traitement du VHB en pré-greffe chez l’hémodialysé et en post-greffe
• Traitement du VHC en pré et en post-greffe
• Faut-il greffer le malade VHC non-répondeur en 2008 ?
Plan
• Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux
• Traitement du VHB en pré-greffe chez l’hémodialysé et en post-greffe
• Traitement du VHC en pré et en post-greffe
• Faut-il greffer le malade VHC non-répondeur en 2008 ?
Introduction
• Interactions fréquentes entre hépatites virales, hémodialyse et transplantation rénale
• Faible niveau de preuve scientifique
NIVEAU DE PREUVE SCIENTIFIQUE FOURNI PAR LA LITTERATURE
GRADE DES RECOMMANDATIONS
Niveau A
- Essais comparatifs randomisés de forte puissance - Méta-analyses d’essais comparatifs randomisés - Analyse de décision basée sur des études bien menées
1
Preuve scientifique établie
Niveau B
- Essais comparatifs randomisés de faible puissance - Etudes compa ratives non randomisées bien menées- Etudes de cohorte
2
Présomption scientifique
Niveau C
- Etudes cas -témoins
Niveau D
- Etudes comparatives comportant des biais importants- Etudes rétrospectives - Séries de cas - Etudes épidémiologiques descri ptives (transversale,longitudinale)
3
Faible niveau de preuve scientifique
Prévalence de l'hépatite B chez les greffés rénaux
AuteurAuteur
BangBang
HanafusaHanafusa
MathurinMathurin
AnnéeAnnée
19951995
1998 1998
19991999
% AgHBs+% AgHBs+
14%14%
3,2%3,2%
24,2%24,2%
9,1%9,1%TR<1982TR<1982
TR>1982TR>1982
NN
--
280280
834834
Prévalence de l'hépatite C chez les patients ayant une IR terminale
Poordad FF, et al. Semin Liver Dis 2004
AuteurAuteur
Conway Conway
BangBang
GenescaGenesca
CisterneCisterne
HaemHaem
HanafusaHanafusa
MathurinMathurin
FinelliFinelli
AnnéeAnnée
1992 1992
19951995
19951995
19961996
19961996
19981998
19991999
20022002
PCR-VHC+PCR-VHC+
--
--
64%64%
--
--
--
--
NCNC
Ac anti-VHC+Ac anti-VHC+
10%*10%*
13%*13%*
46%46%
24%24%
29%29%
29%29%
26%26%
7,8%7,8%
NN
343343
--
241241
346346
339339
280280
834834
--
Prévalence de l'hépatite C chez les greffés rénaux
* Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération
AuteurAuteur
Conway Conway
BangBang
GenescaGenesca
CisterneCisterne
HaemHaem
HanafusaHanafusa
MathurinMathurin
FinelliFinelli
AnnéeAnnée
1992 1992
19951995
19951995
19961996
19961996
19981998
19991999
20022002
PCR-VHC+PCR-VHC+
--
--
64%64%
--
--
--
--
NCNC
Ac anti-VHC+Ac anti-VHC+
10%*10%*
13%*13%*
46%46%
24%24%
29%29%
29%29%
26%26%
7,8%7,8%
NN
343343
--
241241
346346
339339
280280
834834
--
Prévalence de l'hépatite C chez les greffés rénaux
* Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération
Mode de contamination: DIALYSEEn diminution ?
Jadoul, Nephrol Dial Transplant 2004
VHC
Greffe rein
CirrhoseRécidive post-TH
VHC Greffon hépatique + immunosuppression
Greffe foie
Hépatite +/-
sévère
Surmortalité hépatique ?
Greffon rénal + immunosuppression
Greffe rein
Greffe reinPas
d’hépatiteHépatite peu
sévère
Greffon cardiaque+ immunosuppression
Greffe coeur
Dialyse
Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital• Menaces sur le pronostic rénal
Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital• Menaces sur le pronostic rénal
Impact des hépatites B et C sur la survie des transplantés rénaux
Non significatifNon significatifRoth, Kidney Int 1994Roth, Kidney Int 1994
Pol, Lancet 1990Pol, Lancet 1990Knoll, Am J Kidney Dis 1997Knoll, Am J Kidney Dis 1997
Morales, Transplant Proc 1993Morales, Transplant Proc 1993Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995
PéjoratifPéjoratifLegendre, Transplantation 1997Legendre, Transplantation 1997
Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998Hanafusa, Transplantation 1998Hanafusa, Transplantation 1998
Mathurin, Hepatology 1999Mathurin, Hepatology 1999
Long suivi
Mathurin , Hepatology 1999Mathurin , Hepatology 1999
Causes de mortalité après transplantation rénale Causes de mortalité après transplantation rénale à la Pitié-Salpêtrièreà la Pitié-Salpêtrière
Impact des hépatites B et C sur la survie Impact des hépatites B et C sur la survie après transplantation rénaleaprès transplantation rénale
Mathurin , Hepatology 1999
Impact de des hépatites B et C sur laImpact de des hépatites B et C sur la survie survie après transplantation rénaleaprès transplantation rénale
Patients Patients appariésappariés sur age, sexe, date de la greffe et protocole d’immunosuppression sur age, sexe, date de la greffe et protocole d’immunosuppression
Hépatite B Hépatite C
Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital– Cirrhose (+++)– Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau,
Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997)
– Réactivation virale B– CHC sur foie non cirrhotique(Hiesse, Transplant Proc 1997)
– Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?
Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital– Cirrhose (+++)
La fibrose progresse-t-elle + vite chez les transplantés rénaux ?
Fornairon , Transplantation 1996Fornairon , Transplantation 1996
Progression histologique de l’hépatite B Progression histologique de l’hépatite B après transplantation rénaleaprès transplantation rénale
Alric et al, Gastroenterology 2002Alric et al, Gastroenterology 2002
• Etude de la vitesse de progression de la fibrose estimée sur 2 biopsies espacées de 3 ans, toutes prélevées dans les 7 ans post transplantation rénale
• 3 groupes de 30 patients appariés (âge, sexe, alcool, durée de l’hépatite C,
génotype)
– Transplantés rénaux (Toulouse)– Hémodialysés (Toulouse)– Contrôles (Pitié-Salpêtrière)
Progression histologique de l’hépatite C après Progression histologique de l’hépatite C après transplantation rénaletransplantation rénale
Alric, Gastroenterology 2002Alric, Gastroenterology 2002
****
****
**
**
00
0,050,05
0,10,1
0,150,15
0,20,2
0,250,25
VP
F (
U M
eta
vir
/an
)V
PF
(U
Me
tav
ir/a
n)
Estimation d'après la 1ere Estimation d'après la 1ere biopsiebiopsie
Estimation d'après la 2e Estimation d'après la 2e biopsiebiopsie
Transplantés Transplantés rénauxrénaux
HémodialysésHémodialysés ContrôlesContrôles
* p<0,05 * p<0,05 ** p<0,05** p<0,05
Progression histologique de l’hépatite C Progression histologique de l’hépatite C après transplantation rénaleaprès transplantation rénale
Histoire naturelle de l’hépatite C chez les transplantés rénaux : discordances
conséquences d’un biais de sélection ?
Pas ou peu de fibrose
Hépatite peu
sévère
VHC Greffon rénal + immunosuppression
F2F3/cirrhose
Surmortalité hépatique
VHC Greffon rénal + immunosuppression
Greffe rein
DEATH
Intérêt des techniques non-invasives +++
Dialysis
n = 50
Tx
n = 60
Total
n = 110
Score < 0.2
NPV (F≤1)
21
0.71
14
0.86
35
0.77
Score > 0.6
PPV (F2-4)
4
0.75
13
0.69
17
0.71
% discordance 28 22 25
Diagnostic
accuracy
72 78 75
Mean length : 19 ± 7 mm; mean portal spaces n : 14 ± 7; 50 patients (45%) ≥ F2
Biochemical markers (FibroTest) in renal situations
Varaut et al. Transplantation 05
1 - Specificity
0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0
Biochemical markers (FibroTest) in renal situations
Varaut et al. Transplantation 05
Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital– Cirrhose (+++)– Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau,
Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997)
– Réactivation virale B– CHC sur foie non cirrhotique(Hiesse, Transplant Proc 1997)
– Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?
Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic rénal– Glomérulopathie liée au VHC (Rostaing, Transplantation 1995 ;
Pascual, Transplantation 1997) : récurrente et de novo +++, ou au VHB
– Dysfonction d’origine cardiovasculaire ou liée au diabète (Bruchfeld, Transplantation 2004)
– Hépatotoxicité de l’azathioprine(Pol, Transplantation 1996)
Mathurin , Hepatology 1999
Survie du greffon après transplantation rénale
« The NIH Consensus Statement on management of hepatitis C currently lists renal transplant as a contraindication to treatment with interferon »
UpToDate 2008
Traiter AVANT la transplantation +++
Hépatite virale chez un candidat à une transplantation rénale:
ce qu’il FAUT faire
1. Tout candidat à la transplantation rénale VHC doit avoir une estimation de la fibrose: biopsie hépatique transjugulaire +++, méthodes non invasives
2. Envisager transplantation foie+rein si F4
3. Tout candidat à la transplantation rénale VHC doit être traité pour son VHC +++
Plan
• Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux
• Traitement du VHB en pré-greffe chez l’hémodialysé et en post-greffe
• Traitement du VHC en pré et en post-greffe
• Faut-il greffer le malade VHC non-répondeur en 2008 ?
• L’indication du traitement dépend de l’état hépatique et du statut greffé/non greffé
• Tous les traitements disponibles et actuels sont utilisables en pré- et post-greffe
• Traiter le malade le + tôt possible, AVANT la greffe, indications larges
• Après la greffe, utilisation d’IFN contre-indiquée
Traitement VHB Traitement VHC
Traitement de l’hépatite B chez le greffé rénal et/ou le dialysé
• Préhistoire– Interféron alpha – Vidarabine (toxique)– Vaccinothérapie (inefficace)– Ganciclovir
• Traitements déjà obsolètes– Lamivudine– Adéfovir– Famciclovir
• Traitements actuels – Entécavir– Telbivudine– Ténofovir
Totalement abandonnés
Représentent 90% des articles publiés à ce jour
Peu de données
Indications et Posologies du traitement anti-VHB
• Insuffisants rénaux/dialysés
– Traitement indiqué si A2,A3 et/ou F2-F4 ou MEH
– Ne pas traiter un malade en attente de greffe dès l’inscription si pas d’indication hépatique car l’attente peut être longue
– Posologies adaptées à la clairance de la créatinine
– Entecavir
• Greffés rénaux
– Réactivations sévères post greffe
– Traitement PREEMPTIF
Ou Traitement PREVENTIF ?– Posologies classiques
Traitement de l’hépatite B chez le greffé rénal : Lamivudine
• Ancien traitement de première intention– 100% d’efficacité virologique initiale (Fontaine, Transplantation
2000)
– Contrôle d’une réactivation fulminante B (Lee, Am J Kidney Dis 2001)
– Contrôle d’une hépatite fibrosante cholestatique (Chang, Gastroenterology 1998)
– Contrôle d’une PAN 16 ans après TR (Bedani, J Nephrol 2001)
Echappement à la Lamivudine
Fontaine, Transplantation 2000Fontaine, Transplantation 2000
Efficacité et tolérance de l’adéfovir chez le greffé rénal et l’hémodialysé
-5,5 LogFontaine, Transplantation 2005
Efficacité et tolérance de l’entécavir chez le greffé rénal et hépatique
Kamar, Transplantation 2008
• 10 malades (8 greffés rénaux)• 9 ADV-R, 1 LAM-R• 50% négativation PCRHBV• Aucun effet 2aire néphrologique
Traitement Préemptif: attendre la détection de l’HBV-DNA (a) est une stratégie efficace
Survie globaleSurvie globale Survie du greffonSurvie du greffon
Chan, Hepatology 2002Chan, Hepatology 2002
Traitement Préemptif: attendre la détection de l’HBV-DNA (a) est une stratégie efficace
• Le traitement Préventif est-il supérieur au traitement Préemptif ?– Pas d’essai – Permet d’espacer la surveillance par PCRHBV
Stratégie thérapeutique de l’hépatite B pré et post transplantation rénale, Résumé
• Traitement classique avant la greffe• Traitement systématique après la greffe,
préventif ? • Nouveaux analogues nucléosidiques en pré- et
post-transplantation– La meilleure prise en charge pourrait être entécavir puis
entécavir+ténofovir en cas d’échappement (en attente de confirmation factuelle)
Plan
• Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux
• Traitement du VHB en pré-greffe chez l’hémodialysé et en post-greffe
• Traitement du VHC en pré et en post-greffe
• Faut-il greffer le malade VHC non-répondeur en 2008 ?
VHC en pré-greffe: Les traitements du passé
• IFN en monothérapie: 32-71% de SVR• PEG interféron en monothérapie: 14-75% de
SVR • IFN-Ribavirine: 17-55% de SVR (doses faibles
de Riba)
0.0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
6.0
0 48 96 144 192 240 288 336 384 432 480 528
Time [h]
PE
GA
SY
S® C
onc.
[ng
/mL]
Group 1: Clcr ≥100 (n=5)
Group 2: 100 <Clcr >80 (n=4)
Group 3: 80 ≤Clcr >60 (n=5)
Group 4: 60 ≤Clcr >40 (n=6)
Group 5: 40 ≤Clcr >20 (n=3)
Martin et al. AASLD 2000
PegIFN-α2a (PEGASYS®)
PegIFN-α2a (PEGASYS®)
Pas de relation entre cinétique PegIFN-α2a
et ClCréat
Utilisation de doses standard de PegIFN
possible
Martin P, et al. Hepatology 2000, Lamb MW, et al. Hepatology 2001A
Bithérapie PegIFN-α2a (PEGASYS®) et ribavirine
Bruchfeld
2006
Carriero 2008
Van Leusen
2008
Rendina
2007
Patients (n) 6 12 7 35
PegIFN-α2a (µg/week) 50-135 135 135 135
Ribavirin (mg/week) 1200-2000 1400 700-1400 700-1400
EPO (UI/week) 10000-30000 ? ? 12000-40000
Tt discontinuation (n) 3 (+ 1 death) 2 (+2 deaths) 0 5
End-of Tt VR (%) 100 ? 100 97
SVR (%) 50 28 71 97
Bruchfeld A, et al. J Viral Hepat 2006, Carriero D, et al. Intern j Artif Organs 2008, Van Leusen, Nephrol Dial Transplant 2008 , Rendina M, et al. J Hepatol 2007
Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice
23 patients dialysés HCV
Drugs* Median doses**
Median α2a-PegIFN dose 180 µg/week (135-180)
Median Ribavirin dose 172 mg/day (135-180)
* qualitative PCR negative at week 4, ** 2 logs drop in HCVRNA at week 12, *** available in 17 patients
%
******
Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice
First 14 patients
Transfusion (n) 7/14
Transfusion for HB < 7 gr/dl (n) 2/14
Discontinuation of therapy (n)
severe asthenia* (n)
retinal hemorrhage** (n)
3/14
2/14
1/14
Death (n) 0/14
Side effects
Deltenre, et al. Hepatology 2006:44;329A* after 1 and 4 months, ** after 2 months
2 periods of treatment
1. First 14 patients Increase in EPO > HB fall HB targeted: 10 gr/dl
2. Last 9 patients Increase in EPO from the start of the
treatment HB targeted: 11 gr/dl
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
M0M
1M
2M
3M
4M
5M
6M
7M
8M
9M
10M
11M
12
Post-T
t
EPOEPO (1)EPO (2)
Variation in median EPO doses* during treatment
* Equivalent of r-HuEPO α or β: r-HuEPO α or β (Eprex® or Neorecormon®) doses = darbepoietin α (Aranesp®) doses x 200)
Changes in median hemoglobin levels during treatment
First 14 patients Last 9 patients
Transfusion (n) 7/14 0/9
Transfusion for HB < 7 gr/dl (n) 2/14 0/9
Discontinuation of therapy (n)
severe asthenia* (n)
retinal hemorrhage** (n)
3/14
2/14
1/14
0/9
0/9
0/9
Death (n) 0/14 1/9***
p=0.01
* after 1 and 4 months, ** after 2 months, *** unrelated to antiviral treatment
Side effects
1. Coopération hépatologue/néphrologue +++
2. Ne pas diminuer les doses3. Monitorage Hb/EPO
AuteurAuteur
HanafusaHanafusa
IchikawaIchikawa
IzopetIzopetMonteonMonteonRostaingRostaingTokumotoTokumoto
ThervetThervet
NN
1010
11
151522
161666
1313
SchémaSchéma
9MU/j 2 sem puis 9MU/j 2 sem puis 3MUx3/sem 22 sem3MUx3/sem 22 sem9MU/j 2 sem puis 9MU/j 2 sem puis
9MUx3/sem 22 sem9MUx3/sem 22 sem3 MUx3/sem 6 mois3 MUx3/sem 6 mois5 MUx3/sem 4 mois5 MUx3/sem 4 mois3 MUx3/sem 6 mois3 MUx3/sem 6 mois
5-10MU/j 2 sem puis 5-10MU/j 2 sem puis 3-5 MUx3/sem 22 sem3-5 MUx3/sem 22 sem
3-5MUx3/sem3-5MUx3/sem
% réponse % réponse virologiquevirologique
2020
00
000000
5050
00
RejetRejet
5%5%
100%100%
33%33%0%0%
29%29%33%33%
15%15%
Retour en Retour en dialysedialyse
NCNC
NCNC
13%13%0%0%
19%19%50%50%
NCNC
48% Rejet (65% retour en dialyse)6% SVR
Traitement de l’hépatite C par l’interféron après transplantation rénale
« The NIH Consensus Statement on management of hepatitis C currently lists renal transplant as a contraindication to treatment with interferon »
UpToDate 2008
Ribavirine en monothérapie après transplantation rénale
• Efficacité biochimique mais pas virologique
• Bénéfice histologique possible en cas d’atteinte sévère ?
Garnier, Transpl Proc 1997Kamar, Am J Kidney 2003Fontaine, Transplantation 2004
Traitement de l’hépatite C par ribavirine monothérapie après transplantation rénale
Fontaine et al. Transplantation 2004
29% redeviennent F225% réversion de cirrhose
80
120
160
200
240
avant Après
Seru
m c
reat
inin
(µm
ol/L
)
p = 0.07
• Avant traitement : - protéinurie patente : 5/12 ( > 1g/jour)
• Après traitement : - 1/5 : ↓ protéinurie - 3/5 :
microalbuminurie - 1/5 : pas
microalbuminurie
Ribavirin impact on renal function
Kamar et al. Transplantation 2003
Ribavirine en monothérapie après transplantation rénale
• Efficacité biochimique mais pas virologique
• Bénéfice histologique possible en cas d’atteinte sévère ?
Garnier, Transpl Proc 197Kamar, Am J Kidney 2003Fontaine, Transplantation 2004
Avis d’expert: AUCUNE indication
Traitement de l’hépatite C par l’interféron après transplantation rénale
La greffe rénale est-elle vraiment une CONTRE-INDICATION à l’IFN ???
Cas du greffé rénal candidat à la retransplantation
• Bon candidat à l’éradication virale +++
• En pratique, difficultés liées à : – Risque de rupture capsulaire compliquant un rejet
aigu/rejet chronique et nécessitant une détransplantation (Carbognin, Am J Transplant 2006)
– Détransplanter le malade
(Peg)Interféron + Ribavirine après transplantation rénale : est-ce possible ?
• En transplantation hépatique : efficace et faible risque de rejet (Samuel, Gastroenterology 2003)
• 1 Expérience positive dans l’hépatite aiguë C post TR (Tang, J Hepatol 2003)
– 4 cas traités par IFN alpha 3MUx3/semaine + 1-1,2 g/j ribavirine– 3 clairances virales / Pas de modification de la fonction rénale
• 2 Expériences positives chez des greffés foie-rein avec cryoglobulinémie (Montalbano, J Clin Gastroenterology 2007, Mukherjee Transplantation 07)
(Peg)Interféron + Ribavirine après transplantation rénale : est-ce possible ?
• 2 Expériences chez des greffés rénaux dans l’hépatite chronique C : – 17% de RA humoral post TR indépendamment de la date du
traitement (Baid, Am J Transplant 2003) , développement d’ Ac anti-HLA donneur-spécifique (liés à IFN ?)
– 27% de SVR mais 10% de RA avec une « ultralow dose » (1 MUx3/sem) d’IFN + 600mg/j riba 48s (Shu, Transplantation 2004)
• L’intérêt d’une sélection des bons candidats (selon leur profil immunologique) n’a pas été évalué
(Peg)Interféron + Ribavirine après transplantation rénale : est-ce possible ?
• Peut-on envisager un traitement chez certains malades ?
(Peg)Interféron + Ribavirine après transplantation rénale : est-ce possible ?
• Peut-on envisager un traitement chez certains malades ?1. Glomérulonéphrites associées à l’HCV
2. Hépatite cholestatique fibrosante ou fibrose sévère/cirrhose
(Peg)Interféron + Ribavirine après transplantation rénale : est-ce possible ?
• Peut-on envisager un traitement chez certains malades ?1. Glomérulonéphrites associées à l’HCV– Récurrence possible post-greffe, liée au statut
HCV– Indication à une bithérapie
Cruzado, Am J Transplant 2003Alric, Am J Kid Dis 2004
(Peg)Interféron + Ribavirine après transplantation rénale : est-ce possible ?
• Peut-on envisager un traitement chez certains malades ?– Glomérulonéphrites associées à l’HCV– Hépatite cholestatique fibrosante ou fibrose
sévère/cirrhose
Alternative à la greffe hépatique ?…
Plan
• Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux
• Traitement du VHB en pré-greffe chez l’hémodialysé et en post-greffe
• Traitement du VHC en pré et en post-greffe
• Faut-il greffer le malade VHC non-répondeur en 2008 ?
2 questions en une …
1. Qu’est-ce qu’un non-répondeur ?
3. Un non-répondeur en 2008 le sera-t-il en 2012 ???
2 questions en une …
• Qu’est-ce qu’un non-répondeur ?
• Un non-répondeur en 2008 le sera-t-il en 2012 ???
2 questions en une …
• Qu’est-ce qu’un non-répondeur ?
• Un non-répondeur en 2008 le sera-t-il en 2012 ???
Traitement Anti-VHC 1986-2002
Adapté de Strader et al. Hepatology. 2004;39(4):1147-1171.
RV
S (
%)
IFN6 mois
IFN+RBV6 mois
PEG+RBV12 mois
IFN12 mois
IFN+RBV12 mois
PEG IFN12 mois
1986 1998 2001 2002
6
16
3442 39
54-56
0
20
40
60
80
100
Problème pour GT1
77
Molécules en Développement
Phase 1 Phase 3Phase 2
Protease Inhibitors
PolymeraseInhibitors
• Telaprevir (Vertex) • Boceprevir
(Schering Plough)
Novel Mechanismsof Action
• ITMN-191 (Intermune/Roche)• MK-7009 (Merck)
• GS-9190 (Gilead) • BMS-790052 (BMS) • PF-00868554 (Pfizer) • ANA598 (Anadys)• BILB 1941 (Boehringer Ingelheim)
• Bavituximab (Peregrine)
• TMC435350 (Medivir/Tibotec)
• BI 201335 (Boehringer Ingelheim)
• R7128 (Pharmasset/Roche)
• DEBIO-025 (Debiopharm)• NIM811 (Novartis)• Nitazoxanide (Romark)• Celgosivir (Migenix)
Telaprevir (750 mg/8h)PROVE1 & PROVE2: GT1 Naifs
McHutchison J, et al. 43rd EASL 2008; Abstract 4
TVR + PR 12 S,puis PR 36 S
TVR + PR 12 S puis PR 12 S
* Significatif vs PR
PROVE-1 (USA)0
10
20
30
40
50
60
70
RV
S
(%)
61%
35%
67%
41%
*
*
79 79 17 75
PROVE-2 (Europe)0
10
20
30
40
50
60
70
RV
S (
%)
62%68%
48%RVS 12
*
36%
Dusheiko G, et al. 43rd EASL 2008; Abstract 58
TVR + PR 12 S
PR 48 S
TVR + P 12 S (Pas de RBV)
81 82 78 82
TELAPREVIR: PROVE 3: GT1 Non Naifs
TVR+ PR 12 S + PR 12 S
Vertex Pharmaceuticals. Press release June 09 2008
52%
41%
73%
44%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Total NR Rechuteurs Echapeurs
RV
S
S 1
2
Manns MP, et al. AASLD 2008.
TMC435350: HCV GT1 Naifs
1 wk 3 wks 24 or 48 wks4 wks
200 QD:PBO (9:3) 435 + PEG-IFN +RBV PEG- IFN + RBV
200 QD:PBO + PEG- IFN + RBV (9:3) PEG- IFN + RBV
Cohort 1 (G1 naive)
Cohort 2 (G1 naive)
75 QD:PBO (9:3) PEG- IFN + RBV
25 QD:PBO (9:3) 435 + PEG-IFN + RBV PEG- IFN + RBV
25 QD:PBO + PEG- IFN + RBV (9:3) PEG- IFN + RBV
75 QD:PBO + PEG- IFN + RBV (9:3) PEG- IFN + RBV
435 + PEG-IFN + RBV
1 wk 3 wks 24 or 48 wks4 wks1 wk 3 wks 24 or 48 wks4 wks
200 QD:PBO (9:3) 435 + PEG-IFN +RBV PEG- IFN + RBV200 QD:PBO (9:3) 435 + PEG-IFN +RBV PEG- IFN + RBV
200 QD:PBO + PEG- IFN + RBV (9:3) PEG- IFN + RBV200 QD:PBO + PEG- IFN + RBV (9:3) PEG- IFN + RBV
Cohort 1 (G1 naive)
Cohort 2 (G1 naive)
75 QD:PBO (9:3) PEG- IFN + RBV
25 QD:PBO (9:3) 435 + PEG-IFN + RBV PEG- IFN + RBV
25 QD:PBO + PEG- IFN + RBV (9:3) PEG- IFN + RBV
75 QD:PBO + PEG- IFN + RBV (9:3) PEG- IFN + RBV
435 + PEG-IFN + RBV75 QD:PBO (9:3) PEG- IFN + RBV
25 QD:PBO (9:3) 435 + PEG-IFN + RBV PEG- IFN + RBV
25 QD:PBO + PEG- IFN + RBV (9:3) PEG- IFN + RBV
75 QD:PBO + PEG- IFN + RBV (9:3) PEG- IFN + RBV
435 + PEG-IFN + RBV
Conclusions
• HCV: maladie GRAVE chez le greffé rénal
• Faire le bilan et montrer tous les malades à un hépatologue
• TRAITER au maximum AVANT la greffe … ça va changer …
• Ne pas greffer les malades F3- F4 du rein seul
Perspectives
• Traiter certains greffés par Peg-IFN ?…