náuka o vrodených vývojových chybách (VVCH) – znetvoreniach - a ich príčinách (z gr. „teratos“ – netvor, „logos“ – veda)

vrodená vývojová chyba – odchýlka štruktúry alebo funkcie, ktorá vznikla počas prenatálneho vývoja

citlivosť je individuálna citlivosť je špecifická pre každé vývojové

štádium každý teratogén má svojský farmakologický a

biologický mechanizmus závislosť od dávky a dĺžky pôsobenia

teratogénu interakcia genotypu plodu, matky a

exogénnych faktorov

letalita – prenatálne straty

veľké vrodené chyby

malé vrodené chyby

retardácia intrauterinného vývoja

absencia štruktúr alebo ich výrazná dezintegrácia

agenéza, aplázia, hypoplázia, dysrafia, poruchy involúcie, atrézia, dysplázia, ektopia, heterotopia, dystopia, monštrá

agenéza – nevyvinutie orgánu, jeho časti alebo tkaniva či buniek

aplázia – chýbanie orgánu s perzistencioujeho zárodku

hypoplázia – neúplné vyvinutie orgánu dysrafia – porucha uzatvárania zárodkových

štrbín atrézia – nekompletné vytvorenie telových

otvorov

dysplázia – abnormálna histogenéza ektopia a heterotopia – výskyt orgánu mimo

normálnej anatomickej polohy dystopia – nesprávne uloženie orgánu na mieste,

kde sa nachádzal počas vývinu dysrupcia – porucha normálneho vývinu

vplyvom poškodzujúceho faktora (syndróm amniónových pruhov)

deformácia – zmeny tvaru alebo polohy pôvodne normálnych vyvinutých častí tela

nezvyčajné morfologické nálezy bez závažnejších dôsledkov pre pacienta

môžu upozorniť na existenciu poruchy morfogenézy a výskyt veľkých chýb!!

gamétopatie

blastopatie

embryopatie

anomália jednej z dvoch gamét vedúcich k oplodneniu

monogénové choroby / chromozómové aberácie

škodlivý agens pôsobí počas blastogenézy(1.- 18. deň)

potrat / zdvojené znetvorenia / monštrá

kompletné

nekompletné

symetrické

„parazitné“ asymetrické

poškodenie plodu po 19. dni gravidity (do konca 3. mesiaca)

potrat / malformácia / vyhojenie

malformácie – (agenéza, aplázia, hypoplázia, ...)

malformácie + (polydaktýlia, ...)

splývajúce malformácie (syrenomélia, kyklopia, splývanie obličiek, ...)

poruchy uzáverov

genetické faktory

monogénové choroby (7,5 %)

chromozómové aberácie (6,5 %)

environmentálne faktory (8,5 %)

multifaktoriálna etiológia (22,5 %)

neznáma etiológia (55 %)

mutácia DNA na úrovni génu (bodová mutácia) – zmena v génovom produkte

patologický gén lokalizovaný na autozómealebo gonozóme

klin. manifestácia aj u heterozygotov homozygot – závažnejšie následky postihnutí obaja rodičia – riziko pre deti 75 % postihnutý jeden rodič – riziko pre deti 50 % prenos z otca na syna - možný

neurofibromatóza mnohopočetná polypóza hrubého čreva Marfanov syndróm achondroplázia ...

klin. manifestácia len u recesívnych homozygotov

rodičia heterozygoti – riziko pre deti 25 %, heterozygoti 50 %

rodičia rec. homozygot a heterozygot – riziko pre deti 50 %, heterozygoti 50 %

rodičia heterozygot (alebo rec. homozygot) a dom. homozygot – deti bez postihnutia!!

prenos z muža na syna – možný zvýšený výskyt u príbuzenských sobášov väčšinou enzymopatie variabilita stupňa závažnosti nie je vyznačená

talasémie Dubinov – Johnsonov syndróm cystická fibróza Gaucherova choroba fenylketonúria ...

prenos z otca na syna – nie je možný!! otec zdravý, matka heterozygotka

(prenášačka) – postihnutých 50 % synov a 50 % dcér (heterozygotky)

otec postihnutý – gén dostanú len dcéry postihnutie žien – zväzok postihnutého otca s

prenášačkou, Turnerov syndróm, náhodná inaktivácia jedného z X chromozómov, ...

Addisonova choroba Beckerova svalová dystrofia Duchenneova svalová dystrofia Fabryho syndróm hemofílie ...

prenos z otca na syna - nie je možný!! postihnutá matka - heterozygotka – riziko pre

dcéry 50 %, pre synov 50 % postihnutý otec – riziko pre dcéry 100 %, pre

synov 0 % variabilita stupňa závažnosti – u dom.

homozygotov ťažší až letálny priebeh

Aarskogov syndróm inkontinencia pigmentu hereditárna hypofosfatemická vitamín D-

rezistentná rachitída

nie je známa žiadna chorobná jednotka, ktorá by bola zapríčinená mutáciou génu lokalizovaného na Y chromozóme (okrem mužskej neplodnosti)

tieto gény teda kódujú buď znaky nepodstatného významu alebo zamerané na špecifické funkcie u mužského pohlavia

fenotypový prejav len u mužov, riziko pre synov 100 %

genetické faktory

monogénové choroby

chromozómové aberácie

environmentálne faktory

multifaktoriálna etiológia

neznáma etiológia

numerické / štrukturálne zmeny

numerické aberácie polyploidia (69, 92) aneuploidia (monozómie, trizómie)

štrukturálne aberácie – zlomy a reparácia chromozómov

delécia inverzia prstencový chromozóm translokácia izochromozóm

mozaicizmus – štrukturálny / numerický

trizómia 21

riziko výskytu stúpa s vekom matky – nad 45 rokov 1:30!!

VVCH: psychomotorická retardácia

VVCH KVS

chýbanie rebier

umbilikálna hernia

stenózy GIT-u

znížený svalový tonus

...

+ malé vývojové chyby (stigmy)

brachycefália

sploštené záhlavie

dysplastické ušnice

epikantus

Bruschfieldove škvrny na dúhovke

gombíkový nos so širokým koreňom

otvorené ústa

vysoké a úzke podnebie

anomálie zubov

anomálie prstov

...

trizómia 13VVCH: psychomotorická retardácia mikrocefália anoftalmia dysplastické ušnice hluchota rázštepy pery a podnebia anomálie obličiek defekty predsieňového a komorového septa anomálie prstov a nechtov atypické dermatoglyfy výraznejšia segmentácia PMNL ...

trizómia 18

VVCH: psychomotorická retardácia dolichocefália s vyklenutým záhlavím a ohnutím šije otvorené švy široké fontanely nízko nasadajúce dysplastické ušnice hypertelorizmus vysoké obočie mikromandibulóza retromandibulóza krátke sternum defekty srdcového septa Meckelov divertikul malformácie obličiek anomálie prstov a nechtov ...

monozómia X

VVCH: primárny hypogonadizmus zníženie intelektu nízka postava kongenitálny lymfedém krčné pterýgium nízka hranica vlasov na šiji nízko nasadajúce ušnice laterálny posun prsníkovýh bradaviek štítovitý hrudník anomálie srdca a veľkých ciev krátke 4. metakarpy (príp. metatarzy) pigmentové névy ...

trizómia XXY mužský habitus s prejavmi feminizácie

Cri-du-chat syndróm (5p-)

VVCH: mikrocefália hypertelorizmus epikantus nízko nasadajúce ušnice mikrognácia patologické dermatoglyfy ...

genetické faktory

monogénové choroby

chromozómové aberácie

environmentálne faktory

multifaktoriálna etiológia

neznáma etiológia

teratogény – faktory vonkajšieho prostredia, ktoré spôsobujú vznik VVCH alebo napomáhajú jej vzniku

fyzikálne

chemické

biologické

vysoká teplota

ionizujúce žiarenie

mechanické faktory (amniové pruhy, oligohydramnion)

jadrové zbrane

archeológia

potravinársky priemysel

medicína

energetika

Hirošima (6.8.1945)

Nagasaki (9.8.1945)

mikrocefália (hlavne u detí v 8. – 15. gestačnom týždni)

INES (1991; International Nuclear Event Scale)

stupnica na hodnotenie závažnosti jadrovej havárie

7 – Černobyľ (1986)

Fukušima (2011)

6 – Kyštim (1957)

5 – Three Mile Island (1979)

4 – Jaslovské Bohunice (1977)

3 – Vandellos (1989)

2 – Mihama (1991)

29.9.1957

Kyštim (Čeľabinská

oblasť, ZSSR)

INES - 6

3.12.1949

Hanford (USA)

10.10.1957

Windscale (Británia)

INES - 5

3.1.1961

Idaho Falls (USA)

INES - 4

30.11.1975

3/1992

Leningrad (ZSSR)

INES - 3

28.3.1979

Harrisburg, USA

INES - 5

21.1.1969

Lucens, Švajčiarsko

INES - 5

5.1.1976

22.2.1977

Jaslovské Bohunice,

Československo

INES - 4

6.1.1981

La Hague, Francúzsko

8.3.1981

Tsuruga, Japonsko

26.4.1986

Černobyľ, ZSSR

INES - 7

19.10.1989

Vandellos, Španielsko

INES - 3

11.3.1997

30.9.1999

Tokaimura, Japonsko

INES - 4

11.3.2011

Fukushima Daiichi,

Japonsko

INES - 7

12.9.2011

Marcoule, Francúzsko

zamlčovanie udalostí, informácií

zamedzenie úniku rádioaktivity / únik rádioaktivity bez prekročenia kritických limít na obyvateľa

ťažkosti s dokazovaním príčinnej súvislosti VVCH s rádioaktivitou

finančné limity klinických štúdií

politické pozadie

PREČO?

priemyselné a poľnohospodárske chemikálie alkohol fajčenie drogy lieky (cytostatiká, antibiotiká, antiepileptiká,

warfarín, ACE-inhibítory, talidomid)

etylakohol – jeden z najznámejších teratogénov

poruchy intelektu až odumretie plodu

najkritickejšie obdobie – 1. trimester

spomalenie rastu deformity tváre

úzke očné štrbiny

nízky chrbát nosa

úzke a hladké „philtrum“

nos tvaru zástrčky

mikrocefália

obmedzenie hybnosti poškodenie srdca poškodenie obličiek poškodenie CNS a PNS

mentálna retardácia

slabý sací reflex

poruchy spánku

poruchy správania, učenia, socializácie

...

lieky s dokázaným teratogénnym účinkom(metotrexát, warfarín, vysoké dávky vit.A)

lieky s pravdepodobným teratogénnym účinkom(antiepileptiká, lítium)

lieky s možným teratogénnym účinkom(amfetamín, diazepam, hormonálne preparáty)

lieky, u ktorých teratogenitu nemôžeme vylúčiť

1968 – Meadow (Lancet) - rázštep pery, podnebia (fenytoín, barbituráty, troxidon)

1975 – fetálny hydantoínový syndróm 1981 – spina bifida (valproát) 1987 – fetálny valproátový syndróm 1990 – spina bifida (karbamazepín)

1990 – 1995 – veľká štúdia o teratogenite antiepileptík(primidon, valproát, fenytoín, karbamazepín, fenobarbital)

nové lieky – vigabatrín, lamotrigín, topiramát, tiagabín, levetiracetam 1992 – rázštepy tváre (lamotrigín) topiramát – rázštepy úst a močovej trubice (hypospádia) vigabatrín – malformácie??? 2004 – popieranie fenytoínu ako teratogénu!!!

50 . - 60. roky 20. storočia – talidomid používaný ako sedatívum pre tehotné ženy

10 000 postihnutých detí fokomélia

malformácie vonkajšieho, stredného aj vnútorného ucha

malformácie očí

malformácie srdca

malformácie obličiek

...

infekcie

vírusy (rubeola, CMV, HIV, herpetické vírusy)

baktérie (Treponema pallidum)

parazity (Toxoplasma gondii)

choroby matky (DM, fenylketonúria, bronchiálna astma, ...)

najkritickejšie obdobie - 1. trimester

o potrat /o mŕtvonarodené dieťa /o VVCH

trias - hluchota, katarakta a srdcová chyba (najčastejšie ductus arteriosus patens)

nedonosenosť plodu

nízka pôrodná hmotnosť

trombocytopénia, anémia

hepatitída

extramedulárna hemopoéza

mikrocefália

duševné zaostávanie

...

S. connata praecox

s. plodu potrat, predčasný pôrod mŕtveho plodu

s. novorodenca postihnutie kože, osteochondritída, periostitída, meningitída,

iridocyklitída, hluchota

S. connata tarda Hutchinsonov trias

(súdkovité zuby, keratitída, hluchota)

potrat / VVCH

poškodenie zraku (chorioretinitída)

sluchu

mentálna a psychomotorická retardácia

kŕče

hematologické abnormality

hepatosplenomegália

diabetes matky počas tehotenstva

potrat / pôrod mŕtveho dieťaťa / VVCH

vyššia pôrodná hmotnosť

neonatálna hypoglykémia

poškodenie mozgu, miechy, srdca

atrézia čreva

polydaktýlia, pes eqinovarus

nanizmus (pod 130 cm)

gigantizmus (nad 200 cm)

proporčný

primordiový

hypofýzový

infančný

hypergenitálny

sekundárny

disproporčný

mikroméliový

hypotyreoidný

rachitický

Turnerov syndróm

dysmetabolický

rodový alebo rasový znak

zníženie tvorby GH hypofýzy uzáver epifýz

oneskorený kostný vek a dentícia

osteoporóza

obezita

hypogenitalizmus

normálne IQ

nedostatok GH a gonadotropínov

spomalenie rastu

absencia pohlavného dozrievania

duševná nezrelosť

pubertas praecox

zvýšená produkcia gonadotropínov / androgénov / estrogénov predčasné uzatváranie epifýzových rastových zón

prejav rôznych chorôb zasahujúcich do metabolizmu a vývoja organizmu

proporčný

primordiový

hypofýzový

infančný

hypergenitálny

sekundárny

disproporčný

mikroméliový

hypotyreoidný

rachitický

Turnerov syndróm

dysmetabolický

fetálna chondrodystrofia

krátke končatiny

veľká lebka

sedlovitý nos

lumbálna lordóza

zakrivenia končatín

mohutné svalstvo

normálne IQ

útlm rastu chrupky v zóne enchondrálnej

osifikácie

hypofunkcia / hypoplázia / aplázia štítnej žľazy

vzhľad ako chondrodystrofický trpaslík +• útlm duševného vývoja

• apatia

• imbecilita až idiocia

D avitaminóza útlm enchondrálnej osifikácie DK s ich následným

zakrivením

normálne IQ

mukopolysacharidóza s poruchou metabolizmu lipidov gangliových buniek recesívne dedičné ochorenie

kyfózový hrudník prominujúce čelo klenuté nadočnicové oblúky mäsité pery široký koreň nosa makroglosia hypertrichóza lumbálna kyfóza krátke a hrubé málo pohyblivé prsty

Proporčný

primordiový

hypofýzový

hypogenitálny

Disproporčný

akromegália

rodový alebo rasový znak

zvýšenie tvorby GH pred pubertou

gracilná kostra

svalstvo slabo vyvinuté

eunuchizmus eunuchoidizmus Klinefelterov syndróm syndróm XYY Marfanov syndróm

Proporčný

primordiový

hypofýzový

hypogenitálny

Disproporčný

akromegália

zvýšená tvorba GH po ukončení rastu