Teratogénese Noções básicas medicação na grávida FML – Licenciatura em Medicina 2008.
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TeratogéneseNoções básicas
medicação na grávida
FML – Licenciatura em Medicina
2008
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Teratogénese
A grávida tem
QUASE SEMPRE
uma percepção exagerada dos riscos teratogénicos
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Efeitos teratogénicos
Etiologia das malformações
• Desconhecida 65-75%• Genética 10-25%• Ambiencial 10%• Situações maternas 4%• Infecções 3%• Factores mecânicos 1-2%• Medicamentos, radiações <1%
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Efeitos teratogénicos
Malformações congénitas
Efeitos teratogénicos
• Período embrionário (18º-60º dia)• Formação
Efeitos fetais• Período pós-organogénese
• Estrutura• Função
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Efeitos teratogénicos
Factores genéticos
• Deficiência/anomalia dos genes
• Delecção cromossómica
• Translocações desequilibradas
• Aneuploidia/cromossomas supranumerários
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Efeitos teratogénicos
Factores extrínsecos
• Medicamentos• Substâncias químicas• Radiações• Agentes ambienciais• Hipertermia• Anomalias metabólicas maternas• Infecções• Factores mecânicos
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Efeitos teratogénicos
Conceitos básicos de teratogénese
• Estado do desenvolvimento embrionário
• Dose e duração da exposição teratogénica
• Farmacocinética e metabolismo dos agentes teratogénicos
• Transporte placentário
• Diferenças relacionadas com a espécie
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Fármacos com elevado potencial teratogénico (1) (Categorias X e D da FDA)
Grupo farmacológico Fármaco Classe
Retinóides Isotretinoína XEtretinato X
Hormonas Androgénios XDanazol
XDietilstilbestrol X
Anticoagulantes orais Varfarina X
Antineoplásicos Metotrexato XAminopterina XCiclofosfamida DBusulfan
D
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Fármacos com elevado potencial teratogénico (2) (Categorias X e D da FDA)
Grupo farmacológico Fármaco Classe
Anticonvulsivantes Hidantoínas DDionas DÁcido valpróico DCarbamazepina DFensuximida Dfenobarbital D
Antimicrobianos Tetraciclinas DEstreptomicina D/XRibavirina XQuinino D/X
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Fármacos com elevado potencial teratogénico (3) (Categorias X e D da FDA)
Grupo farmacológico Fármaco Classe
Outros Talidomida XIodo radioactivo
XLeuprolide XLítio DPenicilamina DInibidores da ECA DMetimazol D
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Teratogénese - Categorias C, D e X da FDA
Categoria C• Usados correntemente nas grávidas, não existem estudos
controlados• Efeitos adversos registados só em animais de laboratório
Categoria D• Evidência de risco para o feto humano• O risco pode ser aceitável se:
– O fármaco for necessário para tratar situação de alto risco da grávida– Não houver alternativas eficazes com menor risco fetal
Categoria X• Anomalias fetais demonstradas na espécie humana• O risco fetal ultrapassa claramente o benefício materno• Os fármacos desta categoria estão CONTRAINDICADOS nas
grávidas ou em mulheres em situação de engravidar
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Risco iatrogénico na gravidez
Causas da incorrecta avaliação do risco iatrogénico pela
grávida
Informação errada ou insuficiente
Percepção errada do risco
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Risco iatrogénico na gravidez
Com raras excepções,os fármacos de uso comum
(analgésicos, antieméticos, antibióticos...)
NÃO TÊM EFEITOS TERATOGÉNICOS
Mas, como princípio geral, o seu uso na gravidez deverá ser SEMPRE restringido às
indicações terapêuticas formais
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Risco iatrogénico na gravidez
Informação deficiente da grávida:
• Órgãos de informação geral
• Livros pretensamente didácticos(Will my baby be normal?, J. Scher, 1983)
• Profissionais de saúde
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Risco iatrogénico na gravidez
Percepção errada do risco pela grávida:
• Atitude negativista
• Ambivalência face à gravidez
• Desculpabilização de uma opção
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Efeitos teratogénicos
Retinóides
• Isotretinoína (Acne)Ouvido, encéfalo, coração, timo
• Etretinato (Psoríase)SNC, crânio-faciais, esqueleto
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Efeitos teratogénicos
Hormonas
• AndrogéniosVirilização genitais externos feto feminino
• Danazol (~ aos androgénios)
• DietilstilbestrolPPT, aborto, grav. ectópica, carcinoma vaginal
de células claras
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Efeitos teratogénicos
Anticoagulantes orais
• Varfarina Embriopatia varfarínica (15-25%)
Hipoplasia nasalRarefação das epífisesHidro/microcefalia
Efeitos fetais
Microcefalia, cataratas, hemorragias
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Efeitos teratogénicos
Antimicrobianos
• TetraciclinasColoração amarelo-acastanhada da 1ª dentição,
hipoplasia do esmalte, cáries
• CloranfenicolColoração acinzentada da pele dos RN
• QuininoRisco de aborto. Só indicado em quadros graves de malária a p. falciparum resistente à Cloroquina
• Ribavirina: Antiviral em aerosol (vírus sinciciais)Altamente teratogénico em roedores.
Formalmente contraindicado na gravidez.
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Efeitos teratogénicos
Antineoplásicos
• Antagonistas do ácido fólico (aminopterina, MTX)
Síndrome fetal da aminopterina
ACIU, craniostose, hidrocefalia, hipertelorismo, micrognatismo, fenda palatina...
• Agentes alquilantes (Busulfan, ciclofosfamida, etc.)
Fenda palatina, def. oculares, agenésia digital, imperfuração anal, ACIU, etc.
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Efeitos teratogénicos
Anticonvulsivantes
• Grupo da hidantoína (fenitoína, etc.)
Síndrome fetal da hidantoína• Anomalias crânio-faciais• Hipoplasia das falanges distais e das unhas• ACIU, atraso mental
• Grupo das dionas: Como o anterior
• Carbamazepina: Menor incidência de anomalias
• Ácido valpróico: Deficiências do tubo neural < 2%
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Efeitos teratogénicos
Outros medicamentos (1)
• LítioSindrome de Ebstein, anomalias do SNC
• Penicilamina
Alterações do tec. conjuntivo (cutis laxa, hiperflexibilidade articular, etc.)
• Talidomida
Focomélia
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Efeitos teratogénicos
Outros medicamentos (2)
• IECADisplasia renal, oligoânios, insuf. renal RN
• Metimazol Rara/ aplasia cutis (couro cabeludo), hipotiroidismo no RN
• IodoRisco de hipotiroidismo e aum. vol. da tiróide do RN
• LeuprolideAgonista GnRH. Hidrocefalia e malf. vertebrais no coelho.
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Medicação na mulher grávida
• Analgésicos• Antimicrobianos• Antimicóticos• Antivirais• Antiparasitários• Anticonvulsivantes• Terap.
cardivascular
• Terap. da asma• Psicofármacos• Medicação tiroideia• Imunossupressores• Antineoplásicos• Progestagéneos e
estro-progestativos
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Medicação na mulher grávida
Analgésicos
• Paracetamol (acetominofeno)Analgésico 1ª escolha
• Aspirina Evitar uso prolongado (hemorragias, abol. contractilidade)
• AINEConstrição canal arterial, oligoâmnios (> 32ª sem.!)
• NarcóticosDepressão respiratória NN, síndrome de privação no RN
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Medicação na mulher grávida
Antimicrobianos
• Penicilina, amoxicilina, ampicilina (B)Muito seguros. Conc. fetais = conc. maternas
• Cefalosporinas (B/C) Como as penicilinas. Se contêm N-metiltioterazol: hipoplasia testicular (só observada em animais de laboratório)
• Eritromicina/Azitromicina (B)Fraca concentração fetal
• Aminoglicosidos (C/D)Alta conc. fetal, usar SÓ em 2ª escolha. ESTREPTOMICINA (D)
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Medicação na mulher grávida
Antimicrobianos
• Aztreonam, Clindamicina, Vancomicina (C)Não há ensaios controlados. O seu extenso uso na grávida não
revelou efeitos fetais significativos
• Sulfonamidas (B)Hiperbilirrubinémia NN se usados pouco tempo antes do parto
• Trimetroprim (C)Fraco antagonista do ácido fólico, sem efeitos fetais adversos
• Nitrofurantoína (B)Só contraindicada em grávidas com défice de G6-PD (hemólise RN)
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Medicação na mulher grávida
Antimicrobianos
• Fluoroquinolonas (C)Sem efeitos no feto humano. Artropatia
irreversível em animais de laboratório.
• Tuberculostáticos (B)Exceptuando a ESTREPTOMICINA (D), estes agentes não afectam o feto.
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Medicação na mulher grávida
Antimicóticos
• Derivados do econazol, anfotericina B (B)Não comportam riscos fetais.
• Griseofulvina (C/D)Avaliação insuficiente. Anomalias do esqueleto e SNC em animais de laboratório.
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Medicação na mulher grávida
Antivirais
• Aciclovir (B)Sem efeitos no feto humano.
• Zidovudine (AZT) (C)Não estão registados efeitos fetais, continua em estudo.
• InterferãoPouco estudado. Benefícios superiores ao possível risco
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Medicação na mulher grávida
Antiparasitários
• Metronidazol (B)Sem efeitos no feto humano
• Antimaláricos (B)Não afectam o feto se usados em profilaxia e terapêutica. QUININO!
• Espiramicina (C) e sulfadiazina (B)Terap. da toxoplasmose. Sem efeitos no feto humano.
• Anti-helmínticos (C)Sem estudos controlados, sem anomalias descritas no feto
humano.
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Medicação na mulher grávida
Anticonvulsivantes• Fenobarbital, etosuximida (B)
Sem efeitos significativos no feto humano.
Terapêutica da asma• Beta-adrenérgicos, corticóides, fluidificantes
(B)
Não afectam o feto se usados em doses profilácticas e terapêuticas. Atenção aos efeitos combinados!
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Medicação na mulher grávida
Psicofármacos
• Sedativos, hipnóticos e tranquilizantesBarbitúricos: Sem efeitos significativos no feto humano
Benzodiazepinas: Sem efeitos teratogénicos demonstrados; não usar antes/durante o parto.
• AntidepressivosTricíclicos (amitriptilina, imipramina) (C): Sem efeitos
teratogénicos demonstrados.
Inibidores da MAO (C/D): Riscos secundários potenciais, não devem ser prescritos a grávidas.
Fluoxetina (B): Sem efeitos teratogénicos.
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Medicação na mulher grávida
Terapêutica cardiovascular
Fármaco Possíveis efeitos adversos
Bloq. canais Ca++ Fluxo plac. ⇩, depressão do miocárdio
Diazóxido Hipoglicémia, anomalias das faneras
Nitroprussiato Na+ Toxicidade do cianeto
Furosemida (C) Fluxo placentário ⇩, hiperbilirrubinémia
Espironalactona (D) Feminização do feto masculino
Acetazolamida (C) Anomalias dos membros *
Tiazidas (C/D) Risco 1º trim.(?), trombocitopénia NN
* Só em animais de laboratório
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Medicação na mulher grávida
Terapêutica cardiovascular
À excepção dos IECA, os fármacos correntemente usados no tratamento da HTA
Bloqueadores beta-adrenérgicos, metildopa, hidralazina, atenolol,
etc., apesar de classificados na categoria C, não
comportam riscos teratogénicos
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Medicação na mulher grávida
Terapêutica cardiovascular
• Anticoagulantes• Heparina
• Antiarrítmicos• Digoxina, quinidina, lidocaína, bretílio, amiodarona (C)
• Disopiramida (C): Provoca contractilidade uterina
• Antianginosos• Nitritos, dipiridamole (C): Uso seguro
• Bloq. canais Ca++ (C): Possível diminuição da perfusão U-P, utilizados no PPT pelo seu efeito tocolítico
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Medicação na mulher grávida
Medicação tiroideia
• Tiroxina: Fraca conc. fetal, sem riscos
• Antitiroideus
• PTU: Hipotiroidismo NN raro
• Metimazol e Iodo: Já discutidos
Imunossupressores• Corticosteróides: Usar sempre que justificado
• Azatioprina e ciclofosfamida: Imprescindíveis em grávidas transplantadas
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Medicação na mulher grávida
Progestagéneos e estro-progestativos
• Mesmo que estes fármacos (ACO, progestagéneos) tenham risco teratogénico potencial, este é diminuto e sem significado biológico
• A exposição no início da gravidez (<60º dia) do embrião masculino aos progestagéneos derivados da testosterona (etisterona, noretindrona, norgestrel, noretinodiol) pode duplicar o risco de hipospádias que, contudo, se mantém muito baixo
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Efeitos teratogénicos não farmacológicos
Álcool • Síndrome fetal alcoólico (>80g/d, risco se >40g/d)
• Deficiente crescimento fetal e NN
• Anomalias do SNC– Irratibilidade RN– Desenvolvimento mental e intelectual retardado
• Duas das seguintes anomalias morfológicas crânio-faciais:– Microcefalia– Microftalmia / Fendas palpebrais encurtadas– Lábio superior fino e maxilar superior hipoplásico
• Malformações cardíacas e do esqueleto
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Efeitos teratogénicos não farmacológicos
Tabaco • > 5 cigarros/dia Dim. média do peso fetal = 200g
• Aumento da incidência de:– Aborto 2º trimestre– DPPNI– PPT– RPM– Mortalidade PN
• Incidência de malformações NÃO aumentada
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Efeitos teratogénicos não farmacológicos
Cafeína (1 café: ± 75mg de cafeína)
• > 200mg/dia Duplica o risco de aborto precoce *
• > 300mg/dia Dim. do crescimento fetal
• Sem malformações associadas
Cocaína• Malformações génito-urinárias (?)
• Vasoconstrição placentária Infartos cerebrais
• Efeitos fetais aos provocados pelo tabaco
• Síndrome de abstinência NN
* Weng X et al. AJOG 2008; 198: 279-81
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Efeitos teratogénicos não farmacológicos
Anfetaminas • Taxa de malformações não aumentada
• Aumento hemorragia IV no RN (?)
Cannabis• Provavelmente por associação ao tabagismo:
– ACIU– PPT
• Anomalias de redução dos membros (?)
• Não provoca síndrome de abstinência NN
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Efeitos teratogénicos não farmacológicos
Opiáceos (Heroína)
• ACIU, PPT, morte PN
• Síndr. de abstinência NN (30 – 90% dos RN)
• Risco de malformações devido à associação com outras substâncias (estricnina, quinino, coumadina, etc.)
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Efeitos teratogénicos não farmacológicos
Radiações ionizantes
• Exames radiológicos comuns
Exposição < 5 rads Sem riscos p/ embrião e feto
• Radioterapia
Microcefalia, atraso mental, neoplasias
• Raios catódicos (TV, monitores)
Sem riscos para o embrião e feto
Ultrassons• US para diagnóstico Sem riscos para embrião e feto
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Efeitos teratogénicos não farmacológicos
Radiações ionizantes Irradiação fetal em exames radiológicos comuns
Tipo de exame Rads por exame (Irradiação média)
Tórax 0,01Série gastro-duodenal 0,56Clister opaco 0,80Urografia de eliminação 0,40Abdómen simples 0,30Colecistografia 0,30Coluna lombar 0,28Bacia 0,04
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Efeitos teratogénicos não farmacológicos
Agentes ambienciais
Pouco estudados!
• Metil-mercúrio Microcefalia, atraso mental, paralisia cerebral
• Chumbo Abortos, toxicidade SNC, morte fetal
• Bifenilos clorados ACIU, exoftalmia, pele acastanhada no RN
• Tolueno Malformações semelhantes às do álcool (?)
• Pesticidas Organofosforados e carbamatos: Malformações não estudadas
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Efeitos teratogénicos não farmacológicos
Hipertermia ( ≥ 38,9ºC)
• Atraso de crescimento
• Defeitos do SNCAtraso mental, microcefalia, microftalmia, hipotonia
• Dismorfias faciaisHipoplasia facial, micrognatismo, fenda labial/palatina
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Efeitos teratogénicos não farmacológicos
Factores mecânicos
• Oligoâmnios (RPM)
– Deformações do maciço facial e abóbada craniana
– Hipoplasia pulmonar
• Bridas amnióticas
– Amputações dos membros, deformações somáticas
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Efeitos teratogénicos não farmacológicos
Infecções
Factor teratogénico importante
Tema de outras aulas!