TEMİZ ODA ve HAVALANDIRMA SİSTEMLERİ (HVAC) İlaç Endüstrisindeki Uygulamaları

TEMİZ ODATEMİZ ODA ve ve HAVALANDIRMA SİSTEMLERİ HAVALANDIRMA SİSTEMLERİ

(HVAC) (HVAC) İlaç Endüstrisindeki Uygulamalarıİlaç Endüstrisindeki Uygulamaları

ATOTESTATOTEST08 Haziran 201208 Haziran 2012LEGACY OTTOMANLEGACY OTTOMAN

HOTEL HOTEL

1

Ecz. Dilek Sunar

Ecz. Dilek Sunar ICCE İstanbul

2

TEMİZ ODATEMİZ ODA

• Temiz oda: ISO 14644-1Temiz oda: ISO 14644-1

Hava kaynaklı partikül konsantrasyonunun Hava kaynaklı partikül konsantrasyonunun kontrol kontrol edildiğiedildiği, partiküllerin oda içine , partiküllerin oda içine girişinigirişini, oda içinde , oda içinde oluşmasınıoluşmasını ve ve tutulmasını minimize etmektutulmasını minimize etmek için için inşa edilen ve kullanılan, ayrıca inşa edilen ve kullanılan, ayrıca ısı, nem ve basınçısı, nem ve basınç gibi diğer ilgili parametrelerin gerektiği şekilde gibi diğer ilgili parametrelerin gerektiği şekilde kontrol edildiği oda.kontrol edildiği oda.


3

MODERN TEMİZ ODAMODERN TEMİZ ODA

• İLAÇ/ HAMMADDE/ BİYOTEKNOLOJİK ÜRÜN ÜRETİMİ

KULLANIM ALANLARIKULLANIM ALANLARI

• TIBBİ MALZEME/KOZMETİK/GIDA ÜRETİMİ

• HASTANELER (AMELİYATHANE/YOĞUN BAKIM ÜNİTELERİ)

• ELEKTRONİK/OTOMOTİV (cam..) SANAYİ

• LABORATUVARLAR


4

TEMİZ ODA DİZAYNITEMİZ ODA DİZAYNI

GEREKLİLİKLER:GEREKLİLİKLER:1.1. UYGUN HAVALANDIRMA SİSTEMİ (HVAC)UYGUN HAVALANDIRMA SİSTEMİ (HVAC)

2.2. UYGUN DİZAYN, BOYUTUYGUN DİZAYN, BOYUT

3.3. UYGUN YAPI MALZEMELERİUYGUN YAPI MALZEMELERİ

4.4. UYGUN EKİPMANUYGUN EKİPMAN

5.5. UYGUN HİJYEN UYGULAMALARI UYGUN HİJYEN UYGULAMALARI

6.6. PERSONEL EĞİTİMLERİPERSONEL EĞİTİMLERİ

7.7. UYGUN DOLAŞIM (sirkülasyon)UYGUN DOLAŞIM (sirkülasyon)


5

TEMİZ ODA SINFLARITEMİZ ODA SINFLARI• EN / ISO 14644 - 1EN / ISO 14644 - 1

ISO classification number (N)

0,1 µm 0,2 µm 0,3 µm 0,5 µm 1 µm 5 µm

ISO Class 1 10 2

ISO Class 2 100 24 10 4

ISO Class 3 1 000 237 102 35 8

ISO Class 4 10 000 2 370 1 020 352 83

ISO Class 5 100 000 23 700 10 200 3 520 832 29

ISO Class 6 1 000 000 237 000 102 000 35 200 8 320 293

ISO Class 7 352 000 83 200 2 930

ISO Class 8 3 520 000 832 000 29 300

ISO Class 9 35 200 000 8 320 000 293 000

Maximum concentration limits (particles/m³ of air) for particles µm


0,1 µm 0,2 µm 0,3 µm 0,5 µm 1 µm 5 µm

ISO Class 1 10 2

ISO Class 2 100 24 10 4

ISO Class 3 1 000 237 102 35 8

ISO Class 4 10 000 2 370 1 020 352 83

ISO Class 5 100 000 23 700 10 200 3 520 832 29

ISO Class 6 1 000 000 237 000 102 000 35 200 8 320 293

ISO Class 7 352 000 83 200 2 930

ISO Class 8 3 520 000 832 000 29 300

ISO Class 9 35 200 000 8 320 000 293 000



6

TEMİZ ODA SINFLARITEMİZ ODA SINFLARI ♦♦ EUDRALEX, ANNEX-1 ve ISO 14644-1

Air Cleanliness Class

At Rest In Operation

Maximum Permitted Number Of Particles/m³ Equal To Or Above

0.5 µm 5 µm 0.5 µm 5 µm

♦Class AISO Class 4.8

3.5203.520

2020

3.5203.520

2020

♦ Class BISO Class 5 / ISO

Class 7

3.5203.520

2929

352.000352.000

2.9002.930

♦ Class CISO Class 7 / ISO

Class 8

352.000352.000

2.9002.930

3.520.0003.520.000

29.00029.300

♦ Class DISO Class 8

3.520.0003.520.000

29.00029.300

Not defined,Depends on nature of operations.


7

SINIFLAR ARASI AYIRIMSINIFLAR ARASI AYIRIM

AIR LOCK = HAVA KİLİDİAIR LOCK = HAVA KİLİDİ• MALZEME LOKUMALZEME LOKU: : TURBÜLANSLI AKIŞTURBÜLANSLI AKIŞ

: : HAVA DUŞUHAVA DUŞU

• MALZEME GEÇİŞ KUTUSU (MALZEME GEÇİŞ KUTUSU (matermateriial pass al pass

throughthrough)) : HEPA FİLTRELİ: HEPA FİLTRELİ: HEPA FILT: HEPA FILTRESİZ RESİZ

(+UV)(+UV)

• SOYUNMA ODALARISOYUNMA ODALARI


8



9



10

HVAC HVAC SİSTEMİNİN AMACISİSTEMİNİN AMACI

HVAC = HVAC = Heating, Ventilation and Air Conditioning Heating, Ventilation and Air Conditioning systemsystem

• HVAC sistemi şu parametreleriHVAC sistemi şu parametreleri sağlar ve kontrol edersağlar ve kontrol eder::– SıcaklıkSıcaklık– RutubetRutubet ( (%%RH)RH)– Saatteki hava değişim sayısıSaatteki hava değişim sayısı (ACH (ACH=Air Changing =Air Changing

per Hourper Hour))– Basınç farklarıBasınç farkları– LAF hava hızıLAF hava hızı (L (Laminar aminar AAir ir FFlowslows))– Canlı/cansız partikül sayısıCanlı/cansız partikül sayısı


11

HVAC Sistemi komponentleriHVAC Sistemi komponentleri : AHU : AHU

• Air Handling Units (AHU)Air Handling Units (AHU)


12

FiltFiltre seçimi re seçimi ((EN 779/2002)

CEN EN 779 Class

Final Pressure Drop Pa

Average Arrestance (Am)Of synthetic dust %

Average Efficiency(Em)of 0,4 µm particles %

G1 250 50 Am < 65 -

G2 250 65 Am < 80 -

G3 250 80 Am < 90 -

G4 250 90 Am -

F5 450 - 40 Em < 60

F6 450 - 60 Em < 80

F7 450 - 80 Em < 90

F8 450 - 90 < Em < 95

F9 450 - 95 < Em

Not: Am %: G1 - G4 sınıfındaki ön filtreler için ortalama toz yakalama. Em %: F5 - F9 sınıfındaki hassas filtreler için ortalama verim.


13

EN 1822-1: 1998 Table 1: Classification of HEPA and ULPA Filters Filtre üreticisi tesisinde yapılan testler

Overall value Local value 1) 2)

Efficiency (%) Penetration (%) Efficiency (%) Penetration (%)

H10 85 15 --- ---

H11 95 5 --- ---

H12 99,5 0,5 --- ---

H13 99,95 0,05 99,75 0,25

H14 99,995 0,005 99,975 0,025

U15 99,999 5 0,000 5 99,997 5 0,002 5

U16 99,999 95 0,000 05 99,999 75 0,000 25

U17 99,999 995 0,000 005 99,999 9 0,000 1

1) see 6.5.2 and prEN 1822-4

2) local values low er than those given in the table may be agreed betw een supplier and

purchaser

Filter class

HEPA

ULPA

Overall value Local value 1) 2)

Efficiency (%) Penetration (%) Efficiency (%) Penetration (%)

H10 85 15 --- ---

H11 95 5 --- ---

H12 99,5 0,5 --- ---

H13 99,95 0,05 99,75 0,25

H14 99,995 0,005 99,975 0,025

U15 99,999 5 0,000 5 99,997 5 0,002 5

U16 99,999 95 0,000 05 99,999 75 0,000 25

U17 99,999 995 0,000 005 99,999 9 0,000 1

1) see 6.5.2 and prEN 1822-4

2) local values low er than those given in the table may be agreed betw een supplier and

purchaser

Filter class

HEPA

ULPA


14

FiltFiltre seçimi (re seçimi (BS EN 1822-1 2009)

Dilek

Not: Ē %: H10 - U17 sınıfındaki Hepa ve Ulpa filtreler için ortalama verim.MPPS: Filtrenin en çok geçirdiği tane boyu.3.1.4 - Geçirgenlik (Penetrasyon)Filtre giriş yönündeki parçacık sayısı yoğunluğunun çıkış yönündeki parçacık sayısı yoğunluğuna olan oranıdır.3.1.5 - VerimlilikFiltre tarafından tutulan parçacık sayısının, filtre yüzeyine çarpan parçacık sayısına oranıdır.3.1.24 - Geçirimliliği En Fazla Olan Parçacık Boyutu (MPPS)Parçacık boyut verimlilik eğrisinin minumum olduğu partikül boyutudur (Madde 3.1.7).


15



16



17

H 13-H14 H 13-H14 Hepa filtHepa filtrelerreler


18

HEPA FİLTREHEPA FİLTRE

HIGH EFFICIENCY PARTICULATE AIR FILTERHIGH EFFICIENCY PARTICULATE AIR FILTER

YÜKSEK VERİMLİLİKTE PARTİKÜL TUTUCU HAVA FİLTRESİ

•DOP/PAO partikül penetrasyonu 0.3 µm partiküle göre %99.97 DEN BÜYÜK (IES RP-CC001/ISO 13408) •TEMİZ İKEN NORMAL DEBİSİNDE MAKSİMUM 250Pa BASINÇ KAYBINDA, 4ft/d HIZDA HAVA GEÇENNOT:1mm/saat hızında hava geçerse bir havlu dahi %99.97 oranında 0.3 µm partikülü tutar.•KULLANILIP ATILAN FİLTRELERDİR


19

ATMOSFER TOZUNUN BOYUTUNA GÖRE ATMOSFER TOZUNUN BOYUTUNA GÖRE DAĞILIMIDAĞILIMI

5-10mic.%0.23-5mic.%0.31-3mic.%1.10.5-1mic.%6.80-0.5mic.%91.7


20

FARKLI PROSESLER İÇİN FARKLI HAVC FARKLI PROSESLER İÇİN FARKLI HAVC SİSTEM DİZAYNLARISİSTEM DİZAYNLARI


21

• En temiz alandan daha az temiz alana akış

• Dinamik barier sistemi

• Resirkülasyon var veya yok

• Filtrasyon tipleri

FARKLI HVAC SİSTEMLERİFARKLI HVAC SİSTEMLERİ


22

HAVC SİSTEM DİZAYNLARIHAVC SİSTEM DİZAYNLARI

KRİTİK PARAMETRELER:

• Sıcaklık/rutubet

• Hava değişim sayısı

• Basınç fakı

• Canlı/cansız partikül


23



24



25

HAVC SİSTEM DİZAYNLARIHAVC SİSTEM DİZAYNLARI• ASEPTİK ÜRÜN KORUMAYA YÖNELİK EN TEMEL

HAVA AKIŞI:


26


ASEPTİK / MİKROBİAL ASEPTİK / MİKROBİAL HASSASİYETİ YÜKSEK ÜRÜNLER: HASSASİYETİ YÜKSEK ÜRÜNLER: •SON NOKTA HEPA FİLTRESON NOKTA HEPA FİLTRE•≥≥30-40 HAVA DEĞİŞİMİ30-40 HAVA DEĞİŞİMİ•BASINÇ BASAMAKLANDIRMABASINÇ BASAMAKLANDIRMA•MAX. 23MAX. 23ºº C MAX. %60 RH C MAX. %60 RH•RESİRKÜLASYON VARRESİRKÜLASYON VAR


27



28

ISPE (VOL 3-1999)ISPE (VOL 3-1999)Kavramsal dizaynKavramsal dizayn


29


• ÇALIŞAN PERSONELİ ÇALIŞAN PERSONELİ KORUMAK İÇİN KORUMAK İÇİN KORUYUCU KABİN KORUYUCU KABİN KULLANIMIKULLANIMI


30

HAVC SİSTEM DİZAYNLARIHAVC SİSTEM DİZAYNLARI• ODF = TOZLU ÜRETİM ŞEKLİ İÇİN UYGUNODF = TOZLU ÜRETİM ŞEKLİ İÇİN UYGUN


31

HAVC SİSTEM DİZAYNLARIHAVC SİSTEM DİZAYNLARIODF = ORAL DOZAJ FORMLARI• SON NOKTA /AHU HEPA FİLTRE (CROSS

CONTAMONATION için)

• ≥20 HAVA DEĞİŞİMİ (ISIL YÜKE BAĞLI olarak daha yüksek olabilir)

• BASINÇ BASAMAKLANDIRMA (pressure cascade)• MAX. 25ºC MAX. %65 RH

– 20±3 ºC & max. %65 rh (IEST-RP-CC012)

• MAX. %30-35 RH (NEM HASSAS ÜRÜNLER)

• RESİRKÜLASYON VAR / YOK (ÇOK TOZLU/YÜKSEK AKTİVİTELİ PROSES için)


32

HAVC SİSTEM DİZAYNLARIHAVC SİSTEM DİZAYNLARI• PROSES ODALARINDAKİ ETKİSİZ HAVA AKIŞIPROSES ODALARINDAKİ ETKİSİZ HAVA AKIŞI


33

HANGİSİ HANGİ ÜRETİM İÇİN????HANGİSİ HANGİ ÜRETİM İÇİN????


34

FARKLI PROSESLERFARKLI PROSESLER

• TARTIM ODASITARTIM ODASI


35

FARKLI PROSESLERFARKLI PROSESLER

TOZLU TOZLU

ORTAMLARDA ORTAMLARDA

TOZ TOPLAMATOZ TOPLAMA

UNİTESİUNİTESİ


36

TEMİZ ODA STANDARTLARI VE TEMİZ ODA STANDARTLARI VE REHBERLERİREHBERLERİ


37

STANDARTLAR & REHBERLERSTANDARTLAR & REHBERLER


38

ISO 14644-1ISO 14644-1• Yayınlanmış “ sınıflandırma

(classification)” standartıdır.• 1-9 arası sınıf ve

sınıflandırma kurallarını içerir.

• EU GMP EK-1 ve FDA Aseptik Proses Rehberleri referans olarak göstermiştir.

• Ön test koşulları:Bu tür ön testlere örnek olarak şunlar verilebilir:

a) hava akış hacmi yada hız testleri;

b) hava basınç farkı testic) Filtre/kabin sızıntı testi;


0,1 µm 0,2 µm 0,3 µm 0,5 µm 1 µm 5 µm

ISO Class 1 10 2

ISO Class 2 100 24 10 4

ISO Class 3 1 000 237 102 35 8

ISO Class 4 10 000 2 370 1 020 352 83

ISO Class 5 100 000 23 700 10 200 3 520 832 29

ISO Class 6 1 000 000 237 000 102 000 35 200 8 320 293

ISO Class 7 352 000 83 200 2 930

ISO Class 8 3 520 000 832 000 29 300

ISO Class 9 35 200 000 8 320 000 293 000



0,1 µm 0,2 µm 0,3 µm 0,5 µm 1 µm 5 µm

ISO Class 1 10 2

ISO Class 2 100 24 10 4

ISO Class 3 1 000 237 102 35 8

ISO Class 4 10 000 2 370 1 020 352 83

ISO Class 5 100 000 23 700 10 200 3 520 832 29

ISO Class 6 1 000 000 237 000 102 000 35 200 8 320 293

ISO Class 7 352 000 83 200 2 930

ISO Class 8 3 520 000 832 000 29 300

ISO Class 9 35 200 000 8 320 000 293 000



39

ISO 14644-1 ile karşılaştırmaISO 14644-1 ile karşılaştırma ISO 14644-1

EUDRALEX, ANNEX-1

FDA


0,1 µm 0,2 µm 0,3 µm 0,5 µm 1 µm 5 µm

ISO Class 1 10 2

ISO Class 2 100 24 10 4

ISO Class 3 1 000 237 102 35 8

ISO Class 4 10 000 2 370 1 020 352 83

ISO Class 5 100 000 23 700 10 200 3 520 832 29

ISO Class 6 1 000 000 237 000 102 000 35 200 8 320 293

ISO Class 7 352 000 83 200 2 930

ISO Class 8 3 520 000 832 000 29 300

ISO Class 9 35 200 000 8 320 000 293 000



0,1 µm 0,2 µm 0,3 µm 0,5 µm 1 µm 5 µm

ISO Class 1 10 2

ISO Class 2 100 24 10 4

ISO Class 3 1 000 237 102 35 8

ISO Class 4 10 000 2 370 1 020 352 83

ISO Class 5 100 000 23 700 10 200 3 520 832 29

ISO Class 6 1 000 000 237 000 102 000 35 200 8 320 293

ISO Class 7 352 000 83 200 2 930

ISO Class 8 3 520 000 832 000 29 300

ISO Class 9 35 200 000 8 320 000 293 000


Temiz alan 0.5 µm/ft³

ISO ≥0,5 µ/m³

IN OPERATION!!!!

100 5 3,520

1.000 6 35,200

10.000 7 352,000

100.000 8 3,520,000

Air Cleanliness

Class

At Rest In Operation

Maximum Permitted Number Of Particles/m³ Equal To Or Above

0.5 µm 5 µm 0.5 µm 5 µm

♦Class AISO Class 4.8

3.52020

3.520 20

♦ Class BISO Class 5

3.520 29 352.000 2.900

♦ Class CISO Class 7

352.000 2.900 3.520.00029.000

♦ Class DISO Class 8

3.520.000 29.000Not defined,

Depends on nature of operations.


40

ISO 14644-1ISO 14644-1

EUDRALEX, ANNEX-1, ISO 14644-1 ve FDAKARŞILAŞTIRILMASI:

• Numune alınan nokta sayıları ISO için sınıfa hassas değildir.

ISO 14644-1: √A ISO 5 25 m² ANNEX-1: √A

5 noktaAnnex-1• Oda sınıflandırılması için A sınıfında her örnekleme

noktasında 1m³ örnek alınmalıdır.• Örnek sayısı ve örnek hacmi için EN/ISO 14644-1

metodolojisi kullanılır.


41

ISO 14644-1ISO 14644-1ISO 14644-1: Örnek hacminin belirlenmesi:

ISO 5

• Vs:Her konum için tek örnek hacmi • Cn,m: lgili sınıf için belirtilen en yüksek partikül sınıf limitidir. (m³)

EUDRALEX:

OLMAZSA OLMAZLAR:

Sınıf A örnek hacmi her nokta için 1m³

yaklaşık 36 dakika (1m³ )Min. 2 litre örnek hacmi ve

Min.1dak. örnekleme süresi olmalı 1 numune noktası ise min. 3 örnek hacmi alınacak.

Sınıf B her nokta için 689 litre yaklaşık 25 dakika

Sınıf C-D İÇİN ISO İLE AYNI HESAPLAMA KULLANILACAK

Vs = 20 . x 1 000Cn,m

Dilek

CI 500:0.1-0.2-0.7-1.0-2.0- 7.0-10.0 cuf0.01-0.02-0.1-0.2.0-1.0 cum CI 550:0.1-..........100.0cuf0.01-.........10.0 cumICM=28,3 Litre5.0 μm requirement for the same Class A environment we are5.0 μm requirement for the same Class A environment we arenow faced with a limit of 1 nm-3 and the equation now becomes:Vs = 20 x 1000 = 20,000 litres1This would now require a sample at each location of 20 m3 and using a 1 CFM particlecounter the sample would take approximately 706 minutes (11.8 hours).


42

ISO 14644-1ISO 14644-1

Sınıflandırma hesaplamaları:Sınıflandırma hesaplamaları:.ISO classification number (N)

0,1 µm 0,2 µm 0,3 µm 0,5 µm 1 µm 5 µm

ISO Class 1 10 2

ISO Class 2 100 24 10 4

ISO Class 3 1 000 237 102 35 8

ISO Class 4 10 000 2 370 1 020 352 83

ISO Class 5 100 000 23 700 10 200 3 520 832 29

ISO Class 6 1 000 000 237 000 102 000 35 200 8 320 293

ISO Class 7 352 000 83 200 2 930

ISO Class 8 3 520 000 832 000 29 300

ISO Class 9 35 200 000 8 320 000 293 000

Maximum concentration limits (particles/m³ of air) for particles ... µm


0,1 µm 0,2 µm 0,3 µm 0,5 µm 1 µm 5 µm

ISO Class 1 10 2

ISO Class 2 100 24 10 4

ISO Class 3 1 000 237 102 35 8

ISO Class 4 10 000 2 370 1 020 352 83

ISO Class 5 100 000 23 700 10 200 3 520 832 29

ISO Class 6 1 000 000 237 000 102 000 35 200 8 320 293

ISO Class 7 352 000 83 200 2 930

ISO Class 8 3 520 000 832 000 29 300

ISO Class 9 35 200 000 8 320 000 293 000

Maximum concentration limits (particles/m³ of air) for particles ... µm


43

ISO 14644-1ISO 14644-1

• %95 Üst Güvenirlik Limit (ÜGL) Hesaplaması:%95 Üst Güvenirlik Limit (ÜGL) Hesaplaması:

Örneklenen konum sayısı birden fazla ve ondan az olduğunda, %95 üst güven limiti hesaplanmalıdır.

M =(A1 +A2 +……..AL)/LM =(A1 +A2 +……..AL)/L

SS = SS = (A1-M) ² +(A2-M) ² +…. (AL-M) ²(A1-M) ² +(A2-M) ² +…. (AL-M) ²

L-1L-1

SH = SH = SSSS

LL

ÜGS =M + (ÜGS faktörü x SH)ÜGS =M + (ÜGS faktörü x SH)

L: 2 3 4 5 6 7 8 9 L: 2 3 4 5 6 7 8 9

faktör: 6.31 2.92 2.35 2.13 2.02 1.94 1.9 1.86faktör: 6.31 2.92 2.35 2.13 2.02 1.94 1.9 1.86


44

ISO 14644-1ISO 14644-1

•%95 Üst Güvenirlik Limit (ÜGL) Hesaplaması:%95 Üst Güvenirlik Limit (ÜGL) Hesaplaması:

MM==((8750+6607+2107+3786+5857+7000+8071+8000+69648750+6607+2107+3786+5857+7000+8071+8000+6964)/)/99

= 6349,1 = 6349,1 ≈ 6349≈ 6349

SS = SS = ((87508750--63496349) ² +() ² +(66076607--63496349) ² +…) ² +…..... (. (69646964--63496349) ²) ²

99-1-1

SS = 2154,4 SS = 2154,4 ≈ 2154≈ 2154

SH = SH = 21542154

99

SH =SH = 718 718

ÜGS =ÜGS =63496349 + ( + (1,91,9 x x 718718))

ÜGS =ÜGS =77137713

Numune alım yeri

0.3 µ Partikül sayısı/m3

0.5 µ Partikül sayısı/m3

1 8750 750 2 6607 857 3 2107 0 4 3786 250 5 5857 786 6 7000 893 7 8071 821 8 8000 1321 9 6964 679

L: 2 3 4 5 6 7 8 9 faktör: 6.31 2.92 2.35 2.13 2.02 1.94 1.9 1.86

LİMİT : ISO Class 5 (0.3 µ) : 10 200 SONUÇ:UYGUN

Numune alım yeri

0.3 µ Partikül sayısı/ft3

0.5 µ Partikül sayısı/ft3

1 245 21 2 185 24 3 59 0 4 106 7 5 164 22 6 196 25 7 226 23 8 224 37 9 195 19

Dilek

1CFM = 28 LITRE1CM çekmek için = 1000 LITRE çekmek gerekir.1000/28 = 35.7 katıdırBu nedenle 1CFM de bulunan partikül sayısı x 35.71CM deki partikül sayısıdır.

14644-1 TASLAK REVİZYON14644-1 TASLAK REVİZYON


45

14644-1 TASLAK REVİZYON14644-1 TASLAK REVİZYON


46


47

ISO 14644-2ISO 14644-2

• ISO 14644-1’e sürekli ISO 14644-1’e sürekli uyumu ispatlamak için test uyumu ispatlamak için test ve kontrol spesifikasyonları:ve kontrol spesifikasyonları:– Onaylanmış standarttır.Onaylanmış standarttır.– Nelerin kontrol ve test Nelerin kontrol ve test

edileceğini ve sıklıkları belirler.edileceğini ve sıklıkları belirler.– GMP’nin daha sıkı ve stratejik GMP’nin daha sıkı ve stratejik

yöntem ve yöntem ve sıklıkları sıklıkları vardır.vardır.– **FDA rehberi 6 ayda bir ister.FDA rehberi 6 ayda bir ister.– Annex-B’deki “risk Annex-B’deki “risk

değerlendirmesi FDA’e göre değerlendirmesi FDA’e göre çok zayıftır.çok zayıftır.

TEST-KONTROL PARAMETRESİ

Sınıflandırma (Partikül sayımı)

Max. sıklık Test metodu

≤ISO 5 6 ay ISO 14644-1

>ISO 5 12 ay

*Takılı Filtre sızıntı testi

*24 ay

ISO 14644-3

Hava akış yönü ve canlandırma testi

24 ay

Yeniden temizlenme(Recovery)

24 ay

Temiz oda sızıntı (containment)testi

24 ay

Hava Hızı 12 ay

Basınç farkı 12 ay


48

ISO 14644-3ISO 14644-3

• Test metodlarını açıklar:Test metodlarını açıklar:– Onaylanmış standarttır.Onaylanmış standarttır.

– IEST-RP-006.3’e benzer.IEST-RP-006.3’e benzer.

– Metotlar spesifik ve detaylıdır.Metotlar spesifik ve detaylıdır.Gerekli/Şart Test Ekipman Ref. standartlar

Partikül sayımı Partikül sayıcı ISO 14644-1 Seçmeli testler Hava akış Anemometre / debi ölçer (hood) ISO 14644-1

4644-2 Basınç farkı Manometre/mekanik differential

pressure gauge ISO 14644-1 14644-2

Takılı filtre sızıntı testi Aerosol fotometre/ partikül sayıcı, Aerosol jeneratörü

ISO 14644-2

Hava akış yönü ve canlandırma

Aerosol/fog jeneratörü, termal/ultrasonic anemometre, Video camera

ISO 14644-2

Sıcaklık testi Termometre ISO 7726 Rutubet testi Dew point sensor, psychrometer,

higrometer ISO 7726

Partikül çökme testi Şahit petri, binocular compound mikraskop, radyoaktif partikül sayıcı, yüzey partikül sayıcı

Yeniden temizlenme (Recovery) testi

Partikül sayıcıi artikül jeneratörü ISO 14644-2

Temiz oda sızıtı (containment) testi

Aerosol fotometre/ partikül sayıcı, Aerosol jeneratörü

ISO 14644-1 14644-2

Elektrostatik ve iyon üretim (ionizer) testi

Elektrostatik voltmetre,

Dilek

IEST:American Institute of Environmental Science and Technology (IEST)


49

ISO 14644-........ISO 14644-........

ISO 14644-4ISO 14644-4• Dizayn ve yapım (construction)Dizayn ve yapım (construction)

– Dizayn, yapım ve başlatma Dizayn, yapım ve başlatma (commissioning) konularında (commissioning) konularında detaylı check listeri var.detaylı check listeri var.

– Mikro elektronikMikro elektronik– Hava hızı ve basınç farkı için Hava hızı ve basınç farkı için

limit verir. limit verir. ΔP: 5 - 20 Pa hh: 0,2 - 0,7 m/s

ISO 14644-5ISO 14644-5• Temiz oda operasyonlarıTemiz oda operasyonları

– Personel, giyim,malzemePersonel, giyim,malzeme– Temizlik, bakım ve Temizlik, bakım ve

kayıtlandırmakayıtlandırma– GMP’ye uyumluGMP’ye uyumlu

ISO 14644-6ISO 14644-6• Koşullar ve açıklamalar, sözlükKoşullar ve açıklamalar, sözlük

ISO 14644-7ISO 14644-7• Ayırıcı cihazlar (isolator vb.)Ayırıcı cihazlar (isolator vb.)

ISO 14644-8ISO 14644-8• Moleküler contaminasyonMoleküler contaminasyon


50

IEST RP-CC........IEST RP-CC........

IEST-RP-CC-006IEST-RP-CC-006Temiz oda test metotlarıTemiz oda test metotları

IEST-RP-CC-034IEST-RP-CC-034Hepa filtre sızıntı (leak) testiHepa filtre sızıntı (leak) testi

IEST-RP-CC-012IEST-RP-CC-012Temiz oda dizaynıTemiz oda dizaynı

IEST-RP-CC-018IEST-RP-CC-018Temiz oda temizlik/sanitasyon (housekeeping)Temiz oda temizlik/sanitasyon (housekeeping)

IEST-RP-CC-023IEST-RP-CC-023Temiz odalardaki mikroorganizmalarTemiz odalardaki mikroorganizmalar

Dilek

American Institute of Environmental Science and Technology (IEST)


51

ISO 14698ISO 14698

BİYOLOJİK KONTAMINASYONBİYOLOJİK KONTAMINASYON

• ISO 14698-1ISO 14698-1

Genel PrensiplerGenel Prensipler• ISO 14698-2ISO 14698-2

Verilerin değerlendirilmesiVerilerin değerlendirilmesi

• Mikrobiyolojik temizlik

sınıflarını açıklamaz.

• Risk Analiz tekniklerini önerir.

(Kontrol/Aksiyon/Alert limitler

için)

• Hava, yüzey ve kıyafetler için

referans ölçüm metotları önerir.

• Bilgilerin değerlendirilmesini

açıklar.


52

EU GMP Annex-1 / EU GMP Annex-1 / FDA Aseptic FDA Aseptic Processing G.Processing G.

Mart 2009 / Eylül 2004Mart 2009 / Eylül 2004 • Ürün ve primer amb mlz. açık Ürün ve primer amb mlz. açık

olduğu alanlar için laminar olduğu alanlar için laminar akımlı “akımlı “HEPA” HEPA” filtre kullanımı filtre kullanımı

• İnsanlı, insansız sayımİnsanlı, insansız sayım• A sınıfında, her noktada min A sınıfında, her noktada min

1m3 hava örneklenmesi1m3 hava örneklenmesi• B ve C sınıfı için ISO 14644-1’e B ve C sınıfı için ISO 14644-1’e

göre numune miktarıgöre numune miktarı• LAF hava hızı 0.45 m/s LAF hava hızı 0.45 m/s ±± %20 %20 • Farklı sınıflar arası 10-15 pa. Farklı sınıflar arası 10-15 pa.

basınç farkıbasınç farkı• Yeniden temizleme zamanı 15-Yeniden temizleme zamanı 15-

20 dakika20 dakika((*)*)

• Kritik alanlar için Kritik alanlar için “HEPA”“HEPA” filtre filtre kullanımıkullanımı

• İnsanlı sayımİnsanlı sayım• Sızıntı testi (PAO) (%0.01)Sızıntı testi (PAO) (%0.01)• Düzenli partikül sayımı (uzaktan Düzenli partikül sayımı (uzaktan

kumandalı) (insanlı)kumandalı) (insanlı)• 0.45 m/s 0.45 m/s ±± %20 hava hızı %20 hava hızı• Hava akış yönleri analizi (video)Hava akış yönleri analizi (video)• Farklı sınıflar arası 10-15 pa. Farklı sınıflar arası 10-15 pa.

(12,5 pa) basınç farkı(12,5 pa) basınç farkı• Class D/100.000 için min 20 Class D/100.000 için min 20

kez/h hava değişimi diğer A,B,C kez/h hava değişimi diğer A,B,C sınıfları önemli ölçüde daha sınıfları önemli ölçüde daha fazla olacak.fazla olacak.


53


Mart 2009 / Eylül 2004Mart 2009 / Eylül 2004 • Sınıf A bölgeleri için ekipman Sınıf A bölgeleri için ekipman

montajı dahil olmak üzere kritik montajı dahil olmak üzere kritik proses süresinin tamamında proses süresinin tamamında partikül izleme partikül izleme gerçekleştirilmelidir. gerçekleştirilmelidir.

• Her ürlü problemin hemen fark Her ürlü problemin hemen fark edilmesini sağlayacak sıklıkta edilmesini sağlayacak sıklıkta ve uygun numune boyutu ile ve uygun numune boyutu ile izlenmelidir.izlenmelidir.

• Numune alma sıklığı Numune alma sıklığı azaltılabilse de Sınıf B bölgeleri azaltılabilse de Sınıf B bölgeleri için benzer bir sistem için benzer bir sistem kullanılması önerilmektedir. kullanılması önerilmektedir. Partikül izleme sisteminin Partikül izleme sisteminin önemi, bitişik Sınıf A ve B önemi, bitişik Sınıf A ve B bölgeleri arasındaki ayrımın bölgeleri arasındaki ayrımın etkinliğiyle belirlenir etkinliğiyle belirlenir

• Rutine ve düzenli partikül sayımıRutine ve düzenli partikül sayımı


54


Mart 2009 / Eylül 2004Mart 2009 / Eylül 2004 • Sıcaklık ve bağıl nem gibi Sıcaklık ve bağıl nem gibi

diğer özellikler, ürüne ve diğer özellikler, ürüne ve gerçekleştirilen işlemlerine gerçekleştirilen işlemlerine niteliğine bağlıdır. Bu niteliğine bağlıdır. Bu parametreler, tanımlanan parametreler, tanımlanan temizlik standardına temizlik standardına müdahale etmemelidir müdahale etmemelidir

• N.A.N.A.


55


İNSANLI

SINIF Mic. Active Air action levelcfu/m³

Mic. Petri action level 90mm

4 h

100 1 1

1000 7 3

10000 10 5

100000 100 50

Temiz alan 0.5 µm/ft³

ISO ≥0,5 µ/m³

IN OPERATION

100 5 3.520

1.000 6 35.200

10.000 7 352.000

100.000 8 3.520.000

SINIF Operational Conditions

AirSampleCFU/m³

Settle plates (90mm)CFU/4 h

Surfaces contact plates (55mm) CFU/plate

PresonelGlove print5 fingerCFU/glove

A < 1 < 1 < 1 < 1

B 10 5 5 5

C 100 50 25

D 200 100 50

INSANSIZ (m³) İNSANLI (m³)

0.5 µ 5.0 µ 0.5 µ 5.0 µ

A 3520 20 3.520 20

B 3.520 29 352.000 2.900

C 352.000 2.900 3.520.000 29.000

D 3.520.000 29.000 Limit yok Limit yok

56

VALİDASYONVALİDASYON (doğrulama/onay) (doğrulama/onay) TESİS & DİZAYNIN,TESİS & DİZAYNIN, SİSTEMLERİN (HVAC/SU/BASINÇLI HAVA v.b.),SİSTEMLERİN (HVAC/SU/BASINÇLI HAVA v.b.), EKİPMANLARIN,EKİPMANLARIN, PROSESİN,PROSESİN, ÜRÜNÜNÜRÜNÜN

DOĞRULUĞUNUN, GÜVENİLİRLİĞİNİN, DOĞRULUĞUNUN, GÜVENİLİRLİĞİNİN, TEKRARLANABİLİRLİĞİNİN TEKRARLANABİLİRLİĞİNİN

““BAĞIMSIZ OLARAK”BAĞIMSIZ OLARAK” KANITLANMASI KANITLANMASI İŞLEMİDİR.İŞLEMİDİR.

““YAZILI KANIT”YAZILI KANIT”


57

Commissioning and Qualification Commissioning and Qualification GuideGuide

- Scope- Scope

Dizayn Geliştirme IQ & OQ

Gelişmiş Dizayn Gözden Geçirme

Devreye Alma PQ ProsesValidasyonu

Impact AssessmentImpact Assessment

Scope of the Scope of the GuideGuide

Scope of the Scope of the GuideGuide

Engineering Change

Management

Engineering Change

Management

QA Change Control

QA Change Control

58

HVAC SİSTEMİNİN OQ/PQ TESTLERİ

FİZİKSEL

MİKROBİYOLOJİK

KONTROLLER

59

1-HEPA FİLTRE SIZINTI (INTEGRITY) TESTİ

2- HEPA FİLTRE/MENFEZ HAVA HIZLARI

3-ODA HAVA DEĞİŞİM SAYISI

4-BASINÇ FARKI, SICAKLIK, NEM

5-ODA SINIFLANDIRILMASI (PARTİKÜL SAYIMLARI)

6-YENİDEN TEMİZLENME ZAMANI (RECOVERY TIME)

7-HAVA AKIŞ YÖNLERİ

FİZİKSEL KONTROLLER

60

1-SIZINTI TESTİKULLANILAN EKİPMAN

AEROSOL JENERATÖRÜ

PAO (EMERY 3004) (10-100µg/l)

FOTOMETRE (Lineer, logaritmik

skala) AZOT GAZI


61

1-SIZINTI TESTİ

• SOLDAKİ RESİMDE SOLDAKİ RESİMDE TESTEKİ HATA TESTEKİ HATA NEDİR????????NEDİR????????


62

1-SIZINTI TESTİ

63

TEST PROSEDÜRÜ VE KABUL KRİTERLERİ

% 99.999 % 0.005-0.001% 99.99 % 0.01

• Hepa filtre uygun hava Hepa filtre uygun hava hızına sahip (0.45hızına sahip (0.45±±%20 %20 m/snm/sn

• Filtre yüzeyinden 2,5 Filtre yüzeyinden 2,5 cm altta olacak şekildecm altta olacak şekilde

• Tarama hızı:Tarama hızı:0,093m²/min 0,093m²/min

• % konsantrasyon 20-80 % konsantrasyon 20-80 µµg/lg/l


64

SONUÇ FİLRE YÜZEYİNDE, KABİNDE VE ÇERÇEVESİNDE

SIZINTI OLUP OLAMAMASI KONTROL EDİLİR. SIZINTI VARSA TESPİT EDİLİP SİLİKONLANIR veya

DEĞİŞTİRİLİR (müşteri onayı).

65

2-HAVA AKIŞ HIZLARIKULLANILAN EKİPMAN =

VELOMETRE

RVD

66

2-HAVA AKIŞ HIZLARIKULLANILAN EKİPMAN =

BALOMETRE

• SMACNA Balancing Manual

67

2-HAVA AKIŞ HIZLARIKABUL KRİTERİ

HAVA HIZLARI HAVA DEĞİŞİM SAYISINA GÖRE AYARLANABİLİR.

LAF HEPA ORTALAMA HAVA HIZI 0.45m/s ± %20 LAF HEPA YÜZEYİNDE ÖLÇÜLEN HAVA HIZLARI,

ORTALAMANIN ±%20’sine EŞİT OLMALIDIR.

68

2-HAVA AKIŞ HIZLARIKABUL KRİTERİ

ROOM ???

0.45 0.40 Vmi= 0.46 UYGUN 0.50 Vlo= 0.37

0.45 0.50 Vhi= 0.55

0.75 0.25

0.35 UYGUN DEĞİL0.45 0.50

Vmi= 0.46Vlo= 0.37Vhi= 0.55

69

3-HAVA DEĞİŞİM SAYISIHESAPLANMASI

Ds = (V1+Vn) x S x 3600

VDs= Hava değişim sayısı/saat

V1+Vn= Hepa filtrelerin ortalama hava hızı

S = Hepa filtre yüzey alanı

V = Odanın hacmi

70

4-BASINÇ/SICAKLIK/NEMKABUL KRİTERİ

BASINÇ ( Magnehelic kullanılır.)

FARKLI SINIFLAR ARASI MİN. 15 PA

AYNI SINIFLAR ARASI 5-10 PA

YUKARIDAKİ LİMİTLERE GÖRE

BASINÇ BASAMAKLANDIRILMASI

71

BASINÇ FARKLARI (ISPE, Volume 3, Sterile Manufacturing

Facilities)

72

BASINÇ FARKLARI (ISPE, Volume 3, Sterile Manufacturing

Facilities)

73

4-BASINÇ/SICAKLIK/NEMKABUL KRİTERİ

SICAKLIK /RUTUBET(T°C/%RH Ölçer)

Belli bir zaman dilimine yayılmış kontrollerde

19-25°C sıcaklık

max.%50 nem

74

5-ODA SINIFLANDIRILMASI AMAÇ & EKİPMAN

KULLANILAN EKİPMAN:

PARTİKÜL SAYIM CİHAZI

VALİDASYON BASAMAKLARI: AS BUILT:Ekipman ve personel yok AT REST:Ekipman var, çalışmıyor,

personel yok IN OPERATION:Ekipman ve personel çalışıyor

75

5- PARTİKÜL SAYIMI (sürekli ölçüm)

76

ISO 14644-1 sayım noktaları adedi:

A:Taban alanı (m2)

Not:Sayım noktalarının koordinatları belirlenmelidir.

ISO 14644-1 rev taslak sayım noktaları adedi:

77

78

%95 ÜGLA =(C1+C2 +……….Cn)/N

M =(A1 +A2 +……..AL)/L

SS = (A1-M) ² +(A2-M) ² +…. (AL-M) ²

L-1

SH = SS

L

ÜGS =M + (ÜGS faktörü x SH)

L: 2 3 4 5 6 7 8 9

faktör: 6.31 2.92 2.35 2.13 2.02 1.94 1.9 1.86

79

6-YENİDEN TEMİZLEME ZAMANI AMAÇ & EKİPMAN

KULLANILAN EKİPMAN:

PARTİKÜL SAYIM CİHAZI

DUMAN ÇUBUĞU/JENERATÖRÜ

ÜRETİLEN PARTİKÜL SAYISININ: ISO7-------ISO5’ e düşüm süresi ISO9-------ISO7’ e düşüm süresi

80

6-YENİDEN TEMİZLEME ZAMANI KABUL KRİTERİ

Eudralex Vol.4 Annex-1:

15-20 dakika.

81

Yeniden temizleme zamanı 10-20 dakikaYeniden temizleme zamanı 10-20 dakika (ISPE, Volume 3, Sterile Manufacturing (ISPE, Volume 3, Sterile Manufacturing

Facilities)Facilities)

82

(*)(*) Yeniden temizleme zamanı 15-20 Yeniden temizleme zamanı 15-20 dakikadakika

KatsayıSon konsantrasyon

Başlangıç Konsantrasyon ln hesabı

Hava Degisim Sayısı carpım

Teorik Recovery Time (dakika)

-60 10000 1000000 -4,605170186 25 276,3102 11,05

-60 100 10000 -4,605170186 30 276,3102 9,21

-60 100 10000 -4,605170186 40 276,3102 6,91


83

7-HAVA AKIŞ YÖNLERİAMAÇ & EKİPMAN

SINIF 100 Alanında HVAC Sisteminin ve ekipmanın ürünü çevreden gelebilecek kirlilikten koruyabilecek yeterlilikte olup olmadığının kontrolü

DUMAN ÇUBUĞU / JENERATÖRÜ VİDEO KAMERA / ÇİZİMLER

84Ecz. Dilek Sunar ICCE İstanbul


85

REFERANSLARREFERANSLAR 1-IEST-RP-CC006.3 Testing Clean Rooms1-IEST-RP-CC006.3 Testing Clean Rooms 22-“The Rules Governing Medicinal Products in the European Community; Volume IV:-“The Rules Governing Medicinal Products in the European Community; Volume IV:

Good Manufacturing Practice for Medicinal Products”;Good Manufacturing Practice for Medicinal Products”;Issue of January 1992Issue of January 1992Revision of the Annex I to the EU Guide to Good Manufacturing Practice;Revision of the Annex I to the EU Guide to Good Manufacturing Practice;“Manufacture of sterile medicinal products”;“Manufacture of sterile medicinal products”;March 2009March 2009

33-“Pharm-“Pharmaacopcopooeial Forum Vol. 21, n°2, pp 440-462, USA, Mar-Apr 1995eial Forum Vol. 21, n°2, pp 440-462, USA, Mar-Apr 1995”.”. 44-FDA Guideline on sterile drug products produced by aseptic processing; -FDA Guideline on sterile drug products produced by aseptic processing; September September

20042004 55-IES-RP-CC0-IES-RP-CC034 34 : “: “Hepa and Ulpa Filter Leak TestsHepa and Ulpa Filter Leak Tests”.”. 66-Cleanroom microbiology for the non-microbiologist; David M. Carlberg; 1995.-Cleanroom microbiology for the non-microbiologist; David M. Carlberg; 1995. 77-PDA:Process Simulation Testing for Aseptically Filled Products, Tech. Report No:22-PDA:Process Simulation Testing for Aseptically Filled Products, Tech. Report No:22 8-ISPE, Volume 3, Sterile Manufacturing Facilities, Jan. 19998-ISPE, Volume 3, Sterile Manufacturing Facilities, Jan. 1999 9-ISO/CEN Contamination Control Standards, 9-ISO/CEN Contamination Control Standards, 10-VIPTraining “HVAC Systems and pharmaceutical manufacturing environment, Eylül /08 10-VIPTraining “HVAC Systems and pharmaceutical manufacturing environment, Eylül /08

AmsterdamAmsterdam 11- ISO 14644/1-2-3-4 11- ISO 14644/1-2-3-4

Teşekkür Ederiz!Teşekkür Ederiz!

TEMİZ ODA ve HAVALANDIRMA SİSTEMLERİ (HVAC) İlaç Endüstrisindeki Uygulamaları

Documents

Transcript of TEMİZ ODA ve HAVALANDIRMA SİSTEMLERİ (HVAC) İlaç Endüstrisindeki Uygulamaları