Tema 8: Extensiones del análisis...
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1Dr. Antonio Barbadilla
9 3 3 1
13:3
9:7
9:3:4
15:1
A-B- A-bb aaB- aabb
12:3:1
Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano
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2Dr. Antonio Barbadilla 2
Objetivos tema 6Extensiones del análisis mendeliano
Deberán quedar bien claros los siguientes puntos
•Relaciones genotipo-fenotipo
•Un gen–Alelismo múltiple–Gen esencial y letal–La distinción entre dominancia incompleta, parcial y codominancia–Pleiotropía–Penetrancia y expresividad
•Más de un gen–Caracteres determinados por más de un gen–Interacción entre genes
•Genética bioquímica: la hipótesis un gen-una enzima•Prueba de complementación
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3Dr. Antonio Barbadilla 3
Alelismo múltiple• Grupos AB0
•A=B>0
•Fenotipo GenotipoA- AA ó A0B- BB ó B0AB AB0 00
•Color pelaje conejoC+ > Cch > Ch > c
C+
Salvaje
Cch
Chinchilla
Ch Himalaya
c
albino
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4Dr. Antonio Barbadilla 4
Alelismo múltiple
BRCA2
Individual 1 acgtagcatcgtatgcgttagacgggggggtagcaccagtacagIndividual 2 acgtagcatcgtatgcgttagacggggtggtagcaccagtacagIndividual 3 acgtagcatcgtatgcgttagacggcggggtagcaccagtacagIndividual 4 acgtagcatcgtttgcgttagacgggggggtagcaccagtacagIndividual 5 acgtagcatcgtttgcgttagacgggggggtagcaccagtacagIndividual 6 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacagIndividual 7 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacagIndividual 8 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacagIndividual 9 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacag
A nivel de secuencia nucleotídica prácticamente cada copia de un gen es diferente en algún nucleótido de su secuencia. El alelismo múltiple es ubicuo.
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5Dr. Antonio Barbadilla Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano 5
¿Cómo explicamos los genotipos mendelianos
si en el nivel del DNA cada alelo suele ser
distinto?
6Dr. Antonio Barbadilla 6
Se usa la notación AA, Aa y aa para denominar a los genotipos mendelianos que determinan un fenotipo, pero en realidad éstos son internamente heterogéneos en el nivel de DNA. Su asignación como genotipo AA ó aa se debe generalmente a que todas las secuencias que pertenecen al genotipo AA comparten un fenotipo distinto de las que pertenecen al genotipo aa y esta diferencia fenotípica se debe posiblemente a un nucleótido (o a unos pocos) que sería el verdadero genotipo que causa los diferentes fenotipos
¿Cómo explicamos los genotipos mendelianos si en el nivel del DNA cada alelo suele
ser distinto?
Indiv1Secuencia 1 acgtagcatcgtatgcgttagacgggggggtagcaccagtacag
Indiv1Secuencia 2 acgtagcatcgtatgcgttagacggggtggtagcgccagtacag
Indiv2Secuencia 1 acgtagcatcgtatgcgttagacgggggggtagcaccagtacag
Indiv2Secuencia 2 acgtagcatcgtttgcgttagacgggggggtagcaccagtacag
Indiv3 Secuencia 1 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacagIndiv3 Secuencia 2 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacag
Fenotipo A
Fenotipo A
Fenotipo a
Secuencia nucleotídica de una región del gen A en distintos individuos
Alelo A = aAlelo a = t
Genotipo mendeliano “AA” = aa -> Fenotipo A
Genotipo mendeliano “Aa” = at -> Fenotipo A
Genotipo mendeliano “aa” = tt -> Fenotipo a
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7Dr. Antonio Barbadilla 7
Trata de descubrir cuáles son los cambios específicos en la secuencia nucleotídica que son responsables
de los fenotipos mendelianos asociados a enfermedades
genéticas humanas comunes tales como la fibrosis quística, la
fenilcetonuria, la anemia falciforme, la enfermedad de Huntington,
galactosemia,...
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8Dr. Antonio Barbadilla 8
Gen letal y esencial •Un gen que cuando no es funcional es letal, es un gen esencial
•Gen y del ratón doméstico es un ejemplo
Alelo Y es dominante para el color amarillo y letal en homocigosis. Detección porque hay una alteración en las proporciones mendelianas de la F2 es 2:1
Yy x Yy
2 Yy : 1 yy
¿Cuántos genes esenciales hay en el genoma humano / Y en el genoma de Drosophila melanogaster?
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•Impronta parental •Ejemplo
Factor crecimiento II tipo insulina (Igf2) en ratón y humanos. Mutante homocigoto -> enano. El fenotipo del heterocigoto depende del origen del alelo
Alelo salvaje es paterno -> fenotipo salvajeAlelo salvaje es materno -> fenotipo enano (el gen procedente de la
madre no se expresa)
•Edad de aparición de un fenotipo
•Temprana
•Tardía
Aparición tardía de la enfermedad de Huntington (autosómica dominante)
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Ausencia de dominanciaen el Dondiego de noche (Mirabilisjalapa)
P1
F1
F2
Relaciones genotipo-fenotipo
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Relación genotipo-fenotipo: Variación en la dominancia
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•Presencia de ambos fenotipos paternos en el heterocigoto
•Grupo sanguíneo AB0
•Heterocigoto proteína detectada por electroforesis en hemoglobina
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Relación genotipo-fenotipo: Codominancia
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Relación genotipo-fenotipo: Niveles de dominancia: la dominancia o codominancia no es una
propiedad del genotipo sino del fenotipo
HbAHbA: Normal. HbSHbS: Anemia grave. HbAHbS: No anemia
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Relación genotipo-fenotipo: Retinoblastoma hereditario
R > r en el nivel celularpero
r > R en el nivel del organismo
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Pleiotropía: un gen -> varios caracteres
Ejemplo anemia falciforme
Distorsión de los glóbulos rojos, adquieren forma de hoz (falciforme)
Producción de hemoglobina S en lugar de la A
Cambio de un nucleótidoen el DNA del gen de
la hemoglobina
Problemas circulatorios
Acumulación de células falciformes en el bazo
Daño enel bazo
Rápida destrucción de los glóbulos rojos
Anemia
Debilidad física
Fallo cardiaco
Función mental disminuida
Daño cerebral
Daños en otros órganos
Parálisis
Neumonía ReumatismoFallo renal
Agregación de la hemoglobina S para formar estructuras casi cristalinas en
aguja en los glóbulos rojos
Baja concentración de oxígeno en lo tejidos
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Penetrancia y expresividad
Ambos conceptos se refieren a la expresión fenotípica variable de ciertos genes
Penetrancia: Proporción de individuos en una población que presentan el fenotipo correspondiente a su genotipo. Si P < 1 se habla de penetrancia incompleta
Expresividad: El grado de expresión individual de un fenotipo para un genotipo dado
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Expresividad
La polidactilia se manifiesta en grados distintos
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18Dr. Antonio Barbadilla
Expresividad
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10 grados de expresividad variable en el carácterpiel manchada en perros de la raza beagle.
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Dra. Mary-Claire King
Ejemplo síntesis de conceptosGen BRCA1, cromosoma 17
El caso de la genealogía de la familia Michigan BRCA1
Heterocigoto mutación en BRCA1
• Pleiotropía: asociado cáncer agresivo de (1) mama
y (2) ovario
• Alelo mutante recesivo en el nivel celular y
dominante aparición cáncer mama y ovario
• Cáncer de mama penetrancia 80%
• Cáncer de ovario penetrancia 50%
• Expresividad variable
20Dr. Antonio Barbadilla 20Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano
Caracteres determinados por más de un gen
21Dr. Antonio Barbadilla 21
Caracteres determinados por más de un gen
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Caracteres determinados por más de un gen: color del fruto pimiento Capsicum annum
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Interacción entre genesdos o más genes determinan el fenotipo de un modo que alteran las proporciones mendelianas esperadas
Variedad blanca 1 Variedad blanca 2
PúrpuraAAbb aaBB
AaBb x AaBb
1/4 AB
1/4 Ab
1/4 ab
1/4 aB
1/4 ab1/4 aB1/4 Ab1/4 AB
AABB
AABb
AaBb
AaBB
AAbB
AAbb
AaBb
Aabb
AaBB
AabB
aaBB
aaBb aabb
aaBb
AaBb
Aabb
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Tipos de interacción genética según la modificación de las proporciones mendelianas
9 3 3 1
13:3
9:7
9:3:4
15:1
A-B- A-bb aaB-aabb
12:3:1
9:3:3:1
Epistasia recesiva doble
Epistasiarecesiva
Epistasiadominante
Epistasia dominante doble (duplicación)
Epistasia dominantey recesiva (supresora)
•Epistasia: enmascaramiento de la expresión de un gen por la acción de otro gen distinto
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Genética bioquímica: estudio de la relación entre genes y enzimas
Hipótesis un gen - una enzima (Beadle y Tatum 1941)
Estudio de la ruta biosintéticade la niacina (vitamina B3 en el hongo del pan Neurosporacrassa)
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Genética bioquímica: varios genes cooperan en el
producto final
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Explicación bioquímica de la proporción 9:7 en el color de la aleurona del maíz
Precursor Intermediario Producto finalblanco blanco púrpura
Enzima A Enzima B
Gen A Gen B
Para obtener el producto final púrpura necesitamos que tanto el gen A como el B produzcan una enzima funcional. Si uno de los dos genes falla (genotipo aa ó bb), el producto final será blanco
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Explicación bioquímica de la epistasia recesiva 9:3:4 en la síntesis de los pigmentos de los pétalos de la planta “Mary ojos azules” (Collinsia parviflora)
28Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano
XF1
F2
9 : 3 : 4
30Dr. Antonio Barbadilla
Prueba de complementación permite saber si dos mutaciones están en el mismo locus o
en diferentes loci
Complementación: un individuo con dos mutaciones
fenotípicas presenta un fenotipo salvaje
Diferentes lociMismo locus
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Variedad blanca 1 Variedad blanca 2
PúrpuraBlanca
XEjemplo
1 locus 2 o más loci
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• Buscad ejemplos de caracteres en los que se dan interacciones genéticas que no se han ilustrado en este tema (como por ejemplo la epistasia dominante doble)
• Proponed rutas bioquímicas u otros mecanismos genéticos para explicar los tipos de interacción descritos en los que no se ha presentado un mecanismo
• Trata de relacionar los siguientes conceptos de la genética, de la física, de la clínica y de la matemática: pleoitropía, complejidad, mutación, efecto no lineal, síndrome, interacción, desarrollo, red
• Léase y coméntese el artículo: El contexto de un concepto genético
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