Disciplina Tehnologia medicamentelor industriale 1. Medicamente cu eliberare modificată (prelungită sau susţinută). 2. Menţinerea nivelului medicamentos terapeutic prin administrarea de doze repetate. Administrarea

de doze repetate intravenos. Administrarea de doze repetate extravascular.3. Micşorarea valorii constantei de viteză a eliminării substanţelor medicamentoase. 4. Micşorarea valorii constantei de viteză a absorbţiei substanţei medicamentoase. 5. Avantajele şi limitele ale utilizării formelor cu acţiune prelungită. 6. Mijloace fizice şi metode chimice de prelungire a duratei de acţiune a medicamentelor. 7. Medicamentele orale cu acţiune prelungită. 8. Tipuri de preparate de uz oral cu acţiune prelungită. 9. Asigurarea eliberării şi absorbţiei cu viteza constantă. 10. Metode tehnologice pentru realizarea eliberării prelungite (forme cu înveliş, forme tip matriţă)11. Metode tehnologice pentru realizarea eliberării prelungite(răşini schimbătoare de ioni sau

complecşi greu solubili). 12. Eliberarea continuă. Matriţe hidrofile. 13. Eliberarea continuă. Matriţe hidrofobe. 14. Eliberarea continuă. Matriţe inerte. 15. Sisteme terapeutice cu eliberare controlată. Definiţia. Clasificarea.16. Sisteme cu cedare prelungită, sisteme cu cedare controlată prin activare. 17. Sisteme cu cedare reglată printr-un mecanism feed-back, sau autoreglare.18. Sisteme activate fizic, mecanic, prin presiune hidrodinamică, 19. Sisteme activate prin magnetism, 20. Sisteme activate prin iontoforeză.21. Sisteme activate prin pH, prin îmbibare, implant, sisteme flotabile. 22. Sisteme activate chimic. Polimerii utilizaţi pentru sistemele cu cedare controlată.23. Sisteme cu eliberare pre-programată. Sistemul Ocusert, Pilo-20 şi Pilo-40. 24. Sisteme Progestasert. Dispozitivul intra-uterin. Progestasert. 25. Sisteme terapeutice transdermice cu nitroglicerină: Transderm-Nitro, Nitroderm.26. Sisteme terapeutice transdermice de tip rezervoar: Scopoderm, Catapres, Estraderm.27. Implant subcutanat contraceptiv cu levonorgestral (Norplant).28. Sisteme de tip matriţă. Sisteme transdermice de tip matriţă, cu nitroglicerină Nitro-Dur, Nitrodisc.

Comparaţie între sistemele cu cedare programată descrise: rezervor şi matriţă. 29. Sisteme activate fizic şi chimic. 30. Sisteme osmotice de uz oral (Oros). 31. Pompa osmotică “push-pull”.32. Sisteme osmotice administrabile pe cale parenterală. 33. Sisteme osmotice prin aparate electromecanice (pompa cu foale, pompa peristaltică).34. Sisteme de transport la ţintă a substanţelor medicamentoase. 35. Transportorii de substanţe medicamentoase . Clasificarea. Caracteristica.36. Liposomi, Clasificare. Tehnologia preparării. Utilizarea lor.37. Nanosfere, Clasificare. Tehnologia preparării. Utilizarea lor.38. Nanoparticule. Clasificare. Tehnologia preparării. Utilizarea lor.39. Microcapsule şi microsfere. Clasificare. Tehnologia preparării. Utilizarea lor.40. Medicamente vectorizate. Microparticule transportoare polimerice.41. Medicamente vectorizate. Transportori celulari.42. Medicamente vectorizate. Transportori macromoleculari solubili43. Transportorii pasivi pentru medicamentele vectorizate.44. Transportorii activi de generaţia a doua pentru medicamentele vectorizate.45. Transportorii activi de generaţia a treia pentru medicamentele vectorizate.46. Sisteme terapeutice pentru un tratament local. 47. Sisteme terapeutice pentru un tratament sistemic.48. Sisteme terapeutice contraceptive cu levonorgestrel.49. Sisteme terapeutice contraceptive cu progesteronă.50. Sisteme terapeutice folosite în tratamentul osteoporozei.

ÎNTREBĂRILE PENTRU EXAMENUL DE ABSOLVIREIN REZIDENŢIAT

(promoţia 2012-2014) Disciplina Tehnologia medicamentelor industriale

1. Medicamente cu eliberare modificată (prelungită sau susţinută). Un sistem cu eliberare controlată este o formulă sau un dispozitiv care permite introducerea unui medicament în organism și care îmbunătățește eficacitatea și siguranța sistemului prin controlul vitezei de eliberare, perioadei de eliberare și a locului de eliberare a medicamentelor în organism.Într-un sistem cu eliberare controlată, un medicament/principiu activ este eliberat într-un mod predeterminat, predictibil și reproductibil. Astfel, concentrația principiului activ (PA) va fi ajustată astfel încât să prevină depășirea nivelului de toxicitate sau să nu fie sub nivelul terapeutic optim (vezi figura). Raționamentul obțineri unui astfel de sistem este acela că face posibilă atingerea unei concentrații eficiente, menținerea constantă a nivelului optim pentru o perioadă mai lungă de timp.

Sisteme farmaceutice de administrare a medicamentelor: I eliberare imediată; II eliberare susţinută; III eliberare controlată.

Într-o administrare standard, concentrația de principiu activ în sânge, atinge foarte rapid un maxim, ca apoi sa scadă foarte rapid la o valoare la care este necesară repetarea dozei. Uneori concentrația maximă este mai mare decât nivelul terapeutic eficient și poate chiar să depasească pragul de toxicitate. Formele standard de administrare, conduc la un regim în care alternează perioadele de supradozaj cu cele de pierdere a eficacității preparatului. Sistemele cu eliberare controlată elimină variațiile de concentrație a principiului activ din sânge, conducând la un regim de administrare mult mai eficient.

Procesul de eliberare controlată include administrarea sistemului terapeutic, eliberarea agentului activ farmacologic din sistem și transportul principiului activ la locul de acțiune din organism.

Formele farmaceutice cu eliberare prelungită sunt capabile săcontroleze viteza şi locul eliberării substanţei active, asigurăconcentraţii optime în timp dar şi eliberarea substanţei medicamentoase

la locul afectat din organism. Aceste forme farmaceutice sunt mijloaceterapeutice eficiente, prin intermediul cărora se optimizeazăbiodisponibilitatea substanței medicamentoase, se obțin profilele doriteale concentrațiilor plasmatice în funcție de timp și se evită dezavantajele

formelor farmaceutice convenționale. Prin intermediul lor se realizeazăacele obiective terapeutice, de siguranță și de confort, care nu pot fiîndeplinite de formele farmaceutice convenționale

2.Menţinerea nivelului medicamentos terapeutic prin administrarea de doze repetate. Administrarea de doze repetate intravenos. Administrarea de doze repetate extravascular.Pentru a crea concentraţii de echilibru staţionar, în vederea asigurării unui tratament optimal, fără fluctuaţii terapeutice, formele farmaceutice tradiţionale dozate trebuie administrate repetat, la anumite intervale de timp.Monitorizarea tratamentului cu forme tradiţionale cere cunoaşterea valorilor parametrilor farmacocinetici, şi în mod special al timpului de înjumătăţire biologică (t1/2) care corelează cu un alt parametru, constanta de viteză a eliminării (Kel). • În regimul de doze repetate, important este ca să se realizeze o Concentraţie de Echilibru Staţionar plasată în interiorul diapazonului terapeutic, aşa numita concentraţie medie în starea staţionară ĈFormula de calcul al Concentraţiei medii în starea staţionară (CSS)Ĉ = D Vd . Kel . τ în care: D – doza administrată; Vd – volumul de distribuţie; Kel – constanta de viteză a eliminării; τ – intervalul de dozare între două doze succesive.

3,Micşorarea valorii constantei de viteză a eliminării substanţelor medicamentoase. Formulările cu eliberare modificată a substanţei active permit de a monitoriza tratamentul, fie prin

eliberare rapidă în cavitatea bucală sau prin eliberare în timp pe tot parcursul tractului gastro–intestinal (TGI), cu sau fără localizarea absorbţiei

C = . f D Ka

Vd (Ka – Kel)

C –concentrația plasmatică, mg/l

F – fracțiunea de doză care a fost

absorbită (f=1) (BD)

D – doza administrată, mg

Vd – volumul de distribuție, l/oră

Ka – constanta de viteză a absobției, 1/ore

Kel – constanta de viteză a eliminării,

• In vivo, concentraţia Ct în lichidele biologice (plasmă) este inferioară Cs în stratul de lichid biologic care înconjoară substanţa nedizolvată şi expresia Cs – Ct devine, Cs , deoarece Ct este neglijabil în raport cu Cs. Ecuaţia Noyes- Whitney devine:

dC/dt = Kd x S x Cs din această relaţie, viteza de dizolvare in vivo va depinde de:

• Suprafaţa de schimb (S) între substanţa nedizolvată (mărimea particulelor);

• Solubilitatea (Cs) SM

Determinarea vitezei de dizolvare este unul din parametrii importanţi în cadrul controlului de calitate a unui medicament (Testul de dizolvare este oficializat în toate farmacopeile).

4,Micşorarea valorii constantei de viteză a absorbţiei substanţei medicamentoase.

C = . f D Ka

Vd (Ka - Kel)

C –concentrația plasmatică, mg/l

F – fracțiunea de doză care a fost

absorbită (f=1) (BD)

D – doza administrată, mg

Vd – volumul de distribuție, l/oră

Ka – constanta de viteză a absobției, 1/ore

Kel – constanta de viteză a eliminării,

Viteza cu care se modifică în organism concentraţia SM este dată de diferenţa între viteza de absorbţie şi viteza de eliminare SM se dozează în plasma sanguină sau urină, concentraţiile măsurate reflectând cantităţile existente în compartimentele organismului

Un compartiment este caracterizat prin 2 parametri:

Concentraţia SM ( C = mg/ml; mg/l; μg/ml)

Volumul aparent de distribuţie (Vd = l; l/kg) – volumul total de lichid în care s-a dizolvat SM

Cantitatea de SM din compartiment (Q)

Q= C * Vd; Q – cantitatea cunoscută de SM injectată intravenos;

C – concentraţia plasmatică colectată la un timp ce asigură distributia

5.Avantajele şi limitele ale utilizării formelor cu acţiune prelungită.Paricularităţile principale ale administrării percutane

• doza de substanţă medicamentoasă se află în afara organismului (contactează);

• absenţa „primului pasaj hepatic”;

• în sisteme terapeutice transdermice (STT) pot fi formulate doar substanţe medicamentoase care manifestă acţiune farmacologică în doze mici, de ordinul zecilor de mg (concentraţia terapeutică sangvină de ordinul ng/ml), bine tolerate de piele, pe care trebuie să o traverseze uşor;

• Adminstrarea transdermică nu permite o preluare rapidă a substanţei medicamentoase.

• În mod obişnuit, deosebim 3 tipuri de STT: matriţă (monolitic); rezervor; sau substanţă medicamentoasă în adeziv.

• Eliberarea substanţei medicamentoase are loc după o viteză programată, cu nivele sangvine constante;

• Viteza de eliberare a substanţei medicamentoase este controlată fie prin difuzie moleculară (datorită gradientului de concentraţie) sau difuzie activată;

6.Mijloace fizice şi metode chimice de prelungire a duratei de acţiune a medicamentelor.

Modalitatile de prelungire a actiunii sunt:

a.farmacologice:utilizarea modificarilor asupra absorbtiei,metabolizarii,eliminarii substantelor

b.farmaceutice:fizice,chimice,tehnologice

Mijloacele fizice de prelungire a actiunii sunt: 

-dimensiunea particulei--->limitarea solubilitatii

-invelirea particulelor cu pelicule hidrofobe

Mijloacele chimice de prelungire a actiunii sunt legate de modificarea de structura a substantei : 

-esterificari(hormoni,steroizi)

-saruri greu solubile(penicilina G)

-saruri greu metabolizabile

-introducerea de grupari chimice ce cresc legarea de proteine plasmatice

-formarea de complecsi cu proteine ,metale(insulin-zinc-protamina)

Modificari tehnologice  

7.Medicamentele orale cu acţiune prelungită. efectul unui medicament clasic este limitat in timp,pt a asigura continuitatea se administreaza mai multe doze in 24h. Avantajele prelungirii actiunii medicamentelor sunt:

-se obtin concentratii sanguine si tisulare constante,de lunga durata cu eliminarea oscilatiilor datorite absorbtiei dozelor repetate.

-se diminueaza doza totala de medicament administrata pt obtinerea unui efect

-comoditatea administrarii,reducerea numarului de doze

-economie de timp pt personalul sanitar din spital

-din formele cu cedare prelungita principiul activ dispare mai repede din sange eliminand riscul acumularii prin administrare repetata

-scopul prelungirii actiunii(cazuri de administrare pe perioada mare de timp):antidiabetice,citostatice,antibiotice, substante ce previn crizele de astm ,angina,substante cu actiune scurta(antitusive,analgezice,atispastice)

Inconveniente,limitari:

-substante la care doza terapeutica este aproximativ egala cu doza toxica(IT mic)

-substante cu absorbtie variabila partiala in intestin

-substante ce cumuleaza (digitalice)

Avantajele CDDR

Sunt uşor administrate de către pacienţi;

• Nu este necesitate de apă sau alte lichide pentru ingerare (condiţii extremale);

• Dezagregare, dispersare, cedare, dizolvare imediată şi biodisponibilitate sporită;

• Este micşorat efectul primului pasaj hepatic datorită absorbţiei preponderente în regiunea pre–gastrică;

• Sunt accesibile pentru administrare la pacienţii din pediatrie, geriatrie şi psihiatrie;

Dozare exactă, stabilitate chimică înaltă şi ambalaje mici faţă de formele farmaceutice lichide orale;

• Sunt reţinute timp scurt în cavitatea bucală, având totodată şi un gust agreabil;

• Fabricarea acestor forme este uşor adaptată la utilajele şi fluxurile tehnologice existente pentru comprimate şi capsule.

Particularitati:

-Confort în administrare. CDDR sunt preferate de către pacienţi, datoritădezintegrării rapide în cavitatea bucală, fără a folosi apă sau alte lichide, în doar 1-2 ml de salivă.

– Gustul medicamentului. Gustul plăcut în cavitatea bucală este decisiv pentru acceptarea de către pacienţi a CDDR. edulcoranţi (zahăr, manitol, asocieri etc) arome de fructe

Proprietăţile substanţelor medicamentoase. solubilitatea în apă, structura cristalină, mărimea particulelor şi densitatea pulberii.

– Senzaţia din cavitatea bucală. Momentul critic în timpul administrării CDDR este senzaţia pe care o percepe pacientul. De aceea, se cere ca particulele să fie de mărimi, în limite slab palpabile pentru pacient

– Rezistenţa mecanică şi porozitatea. este necesar ca ele să posede o porozitate cât mai mare pentru a facilita pătrunderea lichidului salivar în pori şi a grăbi procesul de dezagregare şi dizolvare.

– Sensibilitate la umiditate. CDDR sunt forme cu sensibilitate înaltă la umiditate și deseori ambalajele obișnuite, în condiții normale, nu asigură o stabilitate înaltă și comprimatele devin fragile. 

8.Tipuri de preparate de uz oral cu acţiune prelungită. Pentru unele categorii de pacienţi, estimaţi la circa 25%, comprimatele sau capsulele obişnuite sunt dificil de înghiţit, şi deseori, medicamentele prescrise nu se folosesc. În mod particular aceasta se referă la tratamentul în pediatrie, geriatrie şi psihiatrie. Acest inconvenient este înlăturat datorită ultimilor realizări din domeniul tehnologiei farmaceutice, exprimat prin elaborarea de Sisteme cu dezagregare şi dizolvare rapidă (SDDR) în cavitatea bucală.

Comprimate orodispersabile

Au fost elaborate şi implimentate în practica medicală circa 150 de denumiri de comprimate orodispersabile destinate acţiunii sistemiceCirca 90% din comprimatele orodispersabile sunt formulate pentru 3 categorii terapeutice:.

Din acest număr, circa 40 % îl constituie medicamentele pentru tratamentul maladiilor sistemului nervos central (depresii, migrene, insomnii, boala Alzheimer şi a.), 34 % - pentru tratamentul dereglărilor tractului gastro-intestinal, circa 10% pentru tratamentul în oncologie şi 7% - tratamentul diabetului zaharat

Tehnologia Zydis (R. P. Scherer, Marea Britanie). Suspensia apoasă a substanţei medicamentoase este condiţionată direct în blistere, alveolele cărora au forma unui comprimat, care ulterior sunt congelate şi uscate.

ZYDIS PRODUCTS

Claritin Reditab micronized loratadine (10 mg), citric acid, gelatin, mannitol, mint flavor

Feldene Melt piroxicam (10 or 20 mg), gelatin, mannitol, aspartame, citric anhydrous

Maxalt-MLT rizatriptan (5 or 10 mg), gelatin, mannitol, aspartame, peppermint flavor

Pepcid RPD famotidine (20 or 40 mg), gelatin, mannitol, aspartame

Zyprexa Velotab este utilizat pentru tratamentul pacienților adulți cu schizofrenie. Schizofrenia este o boală psihică , care are anumite simptome, inclusiv gândire și vorbire dezorganizată , halucinații (a auzi sau a vedea lucruri care nu sunt reale) , suspiciune și iluzii ( convingeri eronate )

ZispinSolTab 15 mg, 30 mg, 45 mg antidepresant (Mirtazapin)

RISPESRIDON Mylan, 0,5; 1,0; 2,0 mgTratamentul schizofreniei

Comprimatele OraSolv (prima generaţie) venind în contact cu saliva devin moi şi rapid sunt dezintegrate în gură. În rezultat componentele parţial se dizolvă şi uşor sunt înghiţite cu saliva.

CLARINEX(R) (desloratadine), antihistaminic Comprimatele DuraSolv (generaţia a doua) se dizolvă rapid cu o dezintegrare pronunţată. Aceasta se datorează prezenţei în formulă a excipienţilor cu dizolvare imediată sub formă de particule foarte fine.

Spre deosebire de tehnologiile OraSolv și DuraSolv, tehnologia Lyoc prevede obținerea unei forme liofilizate cu o viteză mare de dezintegrare în cavitatea bucală de 2 la 20 secunde.

• SPASFON LYOC® (floroglucinol hidrat, 80 mg)

• PARALYOC®, (paracetamol, 250 mg)

• PROXALYOC®, (piroxicam, 20 mg)

• LOPERAMIDE LYOC®. (loperamid, 2 mg)

REMERONSolTab ® (mirtazapină) Este disponibil pentru administrare orală sub formă de comprimate orodispersabile 15, 30, sau 45 mg mirtazapină.

• Se dezintegrează în gură în câteva secunde după plasarea pe limbă permițând conținutul său să fie înghițite ulterior cu sau fără apă. • REMERONSolTab ® (mirtazapină) conține, de asemenea, următoarele componente inactive: aspartam, acid citric, crospovidonă, hipromeloză, stearat de magneziu, manitol, celuloză microcristalină, aromă naturală și artificială de portocale, polimetacrilat, povidonă, bicarbonat de sodiu, amidon, și zaharoză.

Tehnologia dată foloseşte un mecanism asemănător procedeului de toarcere a firului de mătase pentru a produce sisteme cu structură cristalină (bomboană). Shearform.Comprimatele sunt nişte matriţe numite „pufuleţe”. Matriţele Shearform se obţin în rezultatul unei încălziri foarte rapide (fulger, flash) şi pot fi de două tipuri: matrice unice şi duble.

„With Out Water”, fără apă. Procesul de obţinere prevede folosirea a două tipuri de zaharine, cu maleabilitate joasă (dizolvare rapidă) şi maleabilitate înaltă (proprietăţi bune de legătură). Asocierea acestor două tipuri de zaharine permite de a obţine comprimate cu rezistenţă mecanică adecvată şi dizolvare rapidă. Această caracteristică dă posibilitate de a condiţiona comprimatele şi în alte ambalaje, cum ar fi flacoane. Comprimatele Wowtab se dizolvă în timp, ce nu depăşeşte 15 secunde.

9.Asigurarea eliberării şi absorbţiei cu viteza constantă. Trebuie de reţinut că:

•Cantitatea de molecule neionizate din sistem va depinde de valoarea pH-ului în locul de absorbţie şi pKa al substanţei medicamentoase.

•Majoritatea proceselor tind de a se menţine în echilibru,pH-ul soluţiilor substanţelor medicamentoase depind de valoarea pKa;

•Datorită sistemelor tampon pH-ul lichidelor biologice se menţine stabil la anumite valori;

ABSORBŢIA MEDICAMENTELOR :

1. ABSORBŢIA GASTROINTESTINALĂ

• la nivelul mucoasei buco-faringiene

• la nivelul mucoasei gastrice

• la nivelul mucoasei intestinului subţire

• la nivelul mucoasei intestinului gros

• absorbţia rectală

2. ABSORBŢIA PARENTERALĂ

• Majoritatea proceselor tind de a se menţine în echilibru, pH-ul soluţiilor substanţelor medicamentoase depind de valoarea pKa;

• Datorită sistemelor tampon pH-ul lichidelor biologice se menţine stabil la anumite valori;

Cantitatea de molecule neionizate din sistem va depinde de valoarea pH-ului în locul de absorbţie şi pKa al substanţei medicamentoase

ABSORBŢIA LA NIVELUL MUCOASEI BUCOFARINGIENE

După permeabilitate, epiteliul mucoasei cavităţii bucale se regăseşte între epidermă şi mucoasa intestinală.

Pe mucoasă pot fi aplicate comprimate sublinguale, comprimate mucoadezive, comprimate de mestecat, precum şi comprimate orodispersabile cu absorbţie rapidă pentru uz sistemic.

pH–ul salivei variază în funcţie de viteza de secreţie şi se află în limitele de la 5,5 la 7,0.

Secreţia cotidiană a salivei de glandele salivare constituie de la 0,5 la 2,0 L. Această cantitate de lichid poate influenţa absobţia bucală.

Transportul substanţelor medicamentoase prin mucoasa bucală are loc preponderent datorită difuziei pasive prin căile extracelulare şi transcelulare.

Calea de transport în mare măsură depinde de: solubilitatea în apă a SM, mărimea moleculelor, pKa, concentraţia moleculelor neionizate (liposolubile) etc.

10.Metode tehnologice pentru realizarea eliberării prelungite (forme cu înveliş, forme tip matriţă)

11.Metode tehnologice pentru realizarea eliberării prelungite(răşini schimbătoare de ioni sau complecşi greu solubili).

De regulă, utilizarea materialelor cu proprietăți schimbătoare de ioni se face prin 

plasarea lor într-o coloană de sticlă, cu dimensiuni în funcție de scopul urmărit. Umplerea 

unei coloane se face prin simpla introducere mecanică a unei cantități măsurate de 

rășină schimbătoare de ioni uscată, după care se va trece o cantitate de apă deionizată pentru umflarea acesteia. Datorită numărului mare de grupări hidrofile din structura 

schimbătorilor de ioni, aceștia sunt materiale foarte higroscopice. Prin adsorbția apei la 

nivelul ionilor reținuți și a grupărilor implicate în schimbul ionic, volumul acestor materiale 

crește considerabil, producându-se o umflare a acestora. Gradul de umflare al rășinii 

depinde de gradul de reticulare și de flexibilitatea catenelor, astfel că la un grad înalt de 

reticulare umflarea rășinii este mai mică. De aceea la umplerea unei coloane cu rășină 

schimbătoare de ioni trebuie ținut cont de gradul de umflare al acesteia. De asemenea, 

după cum s-a arătat la Cap. 6, rășinile schimbătoare de ioni sunt utilizate ca materiale 

„adsorbante” în extracția în fază solidă, fiind comercializate în format de cartuș sau 

membrane adsorbante. 

 Schimbătorii de ioni pot reține doar o cantitate bine definită de ioni, exprimată prin 

capacitatea de schimb ionic. Regenerarea presupune apoi îndepărtarea ionilor reținuți și 

înlocuirea lor cu ioni hidroxid (pentru anioniți) sau protoni (pentru cationiți). Pentru 

aceasta se utilizează o soluție diluată de NaOH în cazul anioniților, respectiv HCl în cazul 

cationiților. 

 Principalele aplicații analitice a schimbătorilor de ioni sunt ca faze staționare în 

cromatografia de lichide prin mecanism de schimb ionic (discutată într-un capitol 

separat).[42,85] In domeniul preparării probelor, schimbătorii de ioni sunt utilizați la izolarea 

și concentrarea cationilor sau anionilor din probe apoase, în vederea analizei prin tehnica 

menționată mai sus, dar și pentru analize prin alte tehnici, cum ar fi spectrometria de 

absorbție sau emisie atomică. Procedura practică de concentrare și izolare a anumitor 

ioni dintr-o probă apoasă se desfășoară asemănător procedurilor SPE, exceptând 

etapele de uscare a materialului adsorbant, care nu mai au loc. 

 Un exemplu extrem de important este aplicarea procesului de schimb ionic în 

etapa de preparare a probelor în vederea determinarii ionilor diverșilor izotopi ai 

actinidelor din probe de mediu (apă, aer sau sol). Datorită efectelor lor extrem de nocive 

asupra organismelor, limitele maxim admisibile impuse pentru concentrația acestora din 

probe de mediu sunt foarte joase (vezi tabelul următor). Analiza acestor elemente din 

probe din mediu ambiant implică o cantitate mare de probă prelevată, din care aceste 

specii ionice sunt separate și concentrate prin metoda schimbătorilor de ioni. Astfel, 

aceste elemente sunt concentrate în final până la nivelul ppt într-un volum mic de probă, 

determinabilă prin tehnica ICP-MS, care asigură atât selectivitatea determinarilor, cât și o 

limită de detecție joasă, la nivel de ppt. Prin urmare, concentrarea 239Pu din probe cu 

conținut în acest element la limita acceptabilă (0,1 ppq) până la 1 ppt (determinabilă prin 

această tehnică) presupune un factor de concentrare de 10.000 ori. Aceasta presupune, 

de exemplu, trecerea a 100 L probă apoasă printr-o coloană cu cationit, urmată de eluția 

ionilor de interes cu 10 mL soluția acidă. 

 pentru umflarea acesteia. Datorită numărului mare de grupări hidrofile din structura 

schimbătorilor de ioni, aceștia sunt materiale foarte higroscopice. Prin adsorbția apei la 

nivelul ionilor reținuți și a grupărilor implicate în schimbul ionic, volumul acestor materiale 

crește considerabil, producându-se o umflare a acestora. Gradul de umflare al rășinii 

depinde de gradul de reticulare și de flexibilitatea catenelor, astfel că la un grad înalt de 

reticulare umflarea rășinii este mai mică. De aceea la umplerea unei coloane cu rășină 

schimbătoare de ioni trebuie ținut cont de gradul de umflare al acesteia. De asemenea, 

după cum s-a arătat la Cap. 6, rășinile schimbătoare de ioni sunt utilizate ca materiale 

„adsorbante” în extracția în fază solidă, fiind comercializate în format de cartuș sau 

membrane adsorbante. 

 Schimbătorii de ioni pot reține doar o cantitate bine definită de ioni, exprimată prin 

capacitatea de schimb ionic. Regenerarea presupune apoi îndepărtarea ionilor reținuți și 

înlocuirea lor cu ioni hidroxid (pentru anioniți) sau protoni (pentru cationiți). Pentru 

aceasta se utilizează o soluție diluată de NaOH în cazul anioniților, respectiv HCl în cazul 

cationiților. 

 Principalele aplicații analitice a schimbătorilor de ioni sunt ca faze staționare în 

cromatografia de lichide prin mecanism de schimb ionic (discutată într-un capitol 

separat).[42,85] In domeniul preparării probelor, schimbătorii de ioni sunt utilizați la izolarea 

și concentrarea cationilor sau anionilor din probe apoase, în vederea analizei prin tehnica 

menționată mai sus, dar și pentru analize prin alte tehnici, cum ar fi spectrometria de 

absorbție sau emisie atomică. Procedura practică de concentrare și izolare a anumitor 

ioni dintr-o probă apoasă se desfășoară asemănător procedurilor SPE, exceptând 

etapele de uscare a materialului adsorbant, care nu mai au loc. 

 Un exemplu extrem de important este aplicarea procesului de schimb ionic în 

etapa de preparare a probelor în vederea determinarii ionilor diverșilor izotopi ai 

actinidelor din probe de mediu (apă, aer sau sol). Datorită efectelor lor extrem de nocive 

asupra organismelor, limitele maxim admisibile impuse pentru concentrația acestora din 

probe de mediu sunt foarte joase (vezi tabelul următor). Analiza acestor elemente din 

probe din mediu ambiant implică o cantitate mare de probă prelevată, din care aceste 

specii ionice sunt separate și concentrate prin metoda schimbătorilor de ioni. Astfel, 

aceste elemente sunt concentrate în final până la nivelul ppt într-un volum mic de probă, 

determinabilă prin tehnica ICP-MS, care asigură atât selectivitatea determinarilor, cât și o 

limită de detecție joasă, la nivel de ppt. Prin urmare, concentrarea 239Pu din probe cu 

conținut în acest element la limita acceptabilă (0,1 ppq) până la 1 ppt (determinabilă prin 

această tehnică) presupune un factor de concentrare de 10.000 ori. Aceasta presupune, 

de exemplu, trecerea a 100 L probă apoasă printr-o coloană cu cationit, urmată de eluția 

ionilor de interes cu 10 mL soluția acidă.  probei printr-o coloană conținând o rășină anionit. Un alt exemplu se referă la extracția 

unor acizi grași din țesuturi biologice, produși în urma ciclului Krebs (acid piruvic, malic, 

isocitric, citric, lactic, succinic sau fumaric). Pentru extracția acestor acizi organici se 

utilizează ca mediu extractant o soluție de acid percloric, iar după extracție acesta trebuie 

îndepărtat din probă dacă analiza se va face prin cromatografie de ioni. Eliminarea sa din 

probă se face prin trecerea acesteia printr-o coloană umplută cu anionit puternic (de 

exemplu, SAX). 

12.Eliberarea continuă. Matriţe hidrofile.

Sistemele matriceale hidrofile sunt matrițe constituite dinpolimeri hidrofili cu mase moleculare mari, cu viscozitate ridicată,nedigerabili, în care se înglobează sau se dispersează substanța medicamentoasă. Acești polimeri au capacitatea de a se îmbiba și eroda lent la contactul cu fluidele 

biologice (digestive), eliberând treptatsubstanța activă prin bariera gelică creată în jurul lor. Amestecul desubstanță activă și excipienți formatori de matriță se supun comprimării directe sau se granulează pe cale umedă sau uscată (prin compactare cu role)

Principalii excipienți matriciali hidrofili sunt derivații de celuloză ei fiind cel mai frecvent folosiți, în special,hidroxipropilmetilceluloza. În funcție de caracteristicile substanței

active și de caracteristicile de cedare dorite, agentul formator de matriță poate fi adăugat în proporții variabile pornind de la 20 și până la 80% din masa matriței

Ca agenți de modulare a caracteristicilor difuzionale ale bariereigelice, de la suprafața matriței, se folosesc compuși solubili în apă, careintervin prin hidratarea rapidă, uniformă și completă a matriței: polioli,polietilenglicoli, zaharuri sau alte săruri solubile. Aceștia se aleg în funcție de efectele pe care le pot avea asupra sistemului de cedare,precum și de influența asupra gradului de reticulare a matriței, prin interacțiunea cu moleculele polimerului hidrofil. Tot acești agenți pot

modifica şi comportamentul interstiţial al gelului şi implicit viteze deeliberare a substanţei medicamentoase. Alţi excipienţi ce pot fi utilizaţiîn formularea matriţelor hidrofile pot fi poliolii sau polietilenglicolii,utilizaţi ca agenţi de solubilizare pentru substanţele medicamentoase greu solubile sau lubrifianţii şi glisanţii similari celor utilizaţi în formularea preparatelor orale convenţionale (comprimate şi capsule)

13.Eliberarea continuă. Matriţe hidrofobe

        Sistemele matriceale hidrofobe sunt cunoscute sub denumirea de matrițe lipidice, deoarece substanța activă este înglobată în excipienți grași care încetinesc eliberarea acesteia printr-un efect hidrofob. Ele seobţin prin granulare urmată de comprimare, cu ajutorul unor solvenţi

organici sau prin dispersarea substanţei active în masa topită aexcipienţilor, urmată de congelarea prin pulverizare a amestecului topit,calibrarea şi comprimarea particulelor.

        Excipienţii formatori de matriţe lipidice sunt: mono-, di- şitrigliceridele acizilor graşi (lauric, miristic, palmitic şi stearic);palmitatostearat de glicerol; ceruri microcristaline; stearaţi de zaharoză;alcooli şi acizi graşi: alcool stearilic, cetilic şi cetostearilic, acid stearic,palmitic şi lauric; uleiuri hidrogenate: de bumbac, ricin, de soia etc.;gliceride de semisinteză; ceruri: ceară albă, de carnauba, cetaceu şisilicone semisolide. Acești excipienți pot fi utilizați de la 20 până la

40% din compoziția matriței, mai puțin decât la matrițele hidrofile. Înformulare, este necesară adăugarea unor agenți de formare a unor canalicule în interiorul matriței pentru a permite penetrarea lichidului din exterior în interiorul matriței și constau din substanțe solubile în apă,

precum clorura de sodiu, zaharuri și polioli în proporție de 20-30% din masa matriței. După dizolvarea în fluidele biologice aceștia creează o rețea de capilare sinuoase, prin care fluidul biologic pătrunde în interiorul matriței unde dizolvă substanța medicamentoasă care

difuzează în afara sistemului. Pentru a facilita tehnologia de obţinere înformularea matriţelor hidrofobe, mai este necesară adăugarea de glisanţi şi antiaderenţi. Cedarea substanţei active din aceste matriţe hidrofobe are loc printr-un proces de difuziune lentă şi prin destructurarea

progresivă a matriţei prin digestia enzimatică a materialului lipidic, subacţiunea lipazelor şi esterazelor, în mediul slab alcalin intestinal

MATRIŢE HIDROFOBE (3:5)

Ceară

Ulei de ricin hidrogenat

Acizi şi alcooli graşi

Griceride semisintetice

14.Eliberarea continuă. Matriţe inerte. Sisteme matriceale sintetice presupun amestecarea substanţeloractive cu excipienţi ca: polietilena, polivinilipirolidona, clorura de polivinil. Pulberea se granulează după care se comprimă obţinându-se un suport tip matrice constituit dintr-o reţea foarte fină de canalicule

care poate fi biodegradabil sau se poate elimina ca atare [12]. Substanța medicamentoasă se eliberează rapid de la suprafața comprimatului după care prin dizolvare și difuziune lentă se eliberează lent și din interiorul matricii, asigurând o cedare în timp de câteva ore.

MATRIŢE INERTE

• Polimetacrilat de metil (PMAM)

• Polivinilclorid (PVC)

• Etilceluloza (EC)

• Vinilacetat (VA)

• Eudragit RL sau RS

15.Sisteme terapeutice cu eliberare controlată. Definiţia. Clasificarea.Substanţele medicamentoase din sistemele terapeutice traversează bariera cutanată până în zona dermei şi hipodermei, de unde sunt preluate de reţeaua capilară şi trecute în circulaţia sangvină sistemică.

Absorbţia percutanată cuprinde 3 etape:

penetraţie: difuzia pasivă a moleculelor de substanţă medicamentoasă prin stratul cornos;

permeabilitate: migrarea moleculelor de substanţe medicamentoase prin epidermă şi dermă până la reţeaua de vase sangvine;

resorbţie (absorbţie): captarea moleculelor de substanţe medicamentoase de către vasele sangvine capilare şi vasele limfatice ale dermei şi hipodermei.

Paricularităţile principale ale administrării percutane

• doza de substanţă medicamentoasă se află în afara organismului (contactează);

• absenţa „primului pasaj hepatic”;

• în sisteme terapeutice transdermice (STT) pot fi formulate doar substanţe medicamentoase care manifestă acţiune farmacologică în doze mici, de ordinul zecilor de mg (concentraţia terapeutică sangvină de ordinul ng/ml), bine tolerate de piele, pe care trebuie să o traverseze uşor;

• Adminstrarea transdermică nu permite o preluare rapidă a substanţei medicamentoase.

• În mod obişnuit, deosebim 3 tipuri de STT: matriţă (monolitic); rezervor; sau substanţă medicamentoasă în adeziv.

• Eliberarea substanţei medicamentoase are loc după o viteză programată, cu nivele sangvine constante;

• Viteza de eliberare a substanţei medicamentoase este controlată fie prin difuzie moleculară (datorită gradientului de concentraţie) sau difuzie activată;

• Se elimină influenţa variabilelor fiziologice ale traiectului gastro-intestinal (variaţiile de pH, alimente etc.);

• STT prevăd o durată prelungită de acţiune de la 24 de ore până la o săptămână, care necesită nivele plasmatice mici de substanţe medicamentoase, cum ar fi: .nitroglicerina,

scopolamina, estradiolul, clonidina, nicotina, lidocaina, fentanilul etc.

16.Sisteme cu cedare prelungită, sisteme cu cedare controlată prin activare.

POLIMERII UTILIZAŢI PENTRU SISTEMELE CU ELIBERARE CONTROLATĂ

EXIGENŢE:

• DE ORIGINE SINTETICĂ

• CARACTERISTICI DE CEDARE ÎN FUNCŢIE DE PROPRIETĂŢILE FIZICO-CHIMICE ale SUBSTENŢELOR MEDICAMENTOASE şi FARMACOCINETICĂ

• REZISTENŢĂ MECANICĂ SUFICIENTĂ

• COMPATIBILI CU MUCOASELE ŞI ŢESUTURILE ÎN CARE SE APLICĂ

POLIMERI HIDROFOBI (lipsa de umectare, incorporarea SM liposolubile

• POLIDIMETILSILOXANUL (PDMS; SILASTIC) grad de polimerizare 100-5000; sub formă de ulei de siliconă, elastomer sau răşini siliconice: Fabricarea sistemelor rezervor, matriţă sau hibride, administrate prin implantare.

• COPOLIMERUL DE ETILEN ŞI ACETAT DE VINIL (EVAc)

• folosit la sisteme rezervor sub formă de membrană care controlează cedare (Ocusert; Progestasert, Nitroderm)

• ACETAT SECUNDAR DE CELULOZĂ

• Folosit la fabricarea sistemelor osmotice (pompe osmotice elementare). Permite trecerea apei dar nu şi a ionilor.

• Polimeri reticulaţi cu îmbibare limitată, formează hidrogeluri datorită reţelei tridimensionale care controlează cedarea (membrană sau matriţă.

• RETICULARE : procedeu de legătură multiplă intermoleculară covalentă sau ionică, între catenele polimerice).

17.Sisteme cu cedare reglată printr-un mecanism feed-back, sau autoreglare.POLIMERI BIODEGRADABILI:Preferabili pentru implante şi sisteme parenterale.

. ACIDUL POLILACTIC (PLA) şi COPOLIMERII

Acidul lactic conţine un atom de carbon asimetric şi se prezintă în două forme optic active. Forma dextrogiră este metabolizată. Acidul lactic poate forma prin condensare poliesteri. Se prepară prin turnare sau comprimare.

2. POLICAPROLACTONA ŞI COPOLIMERII

ε – caprolactona este un ester intramolecular al unui analog hidroxilat al acidului lactic – se foloseşte pentru sisteme monolitice de implantare

POLIMERI BIODEGRADABILI

POLIPEPTIDE

Sunt poli (α – aminoacizi) . Exemplu: acidul glutamic copolimerizat cu glutamatul de etil (Glu-E-Glu) se utulizează în sisteme monolitice sau rezervor.

POLIORTOESTERII

Se obţin prin transesterificare între un orto-ester şi un poliol. Matriţele au o durată de acţiune de la 10 zile la 20 săptămâni („Alzamer”).

POLI (α –CIANOACRILAŢII DE ALCHIL)

Polimeri biodegradabili folosiţi sub formă de micro– şi nanoparticule.

SISTEME CU CEDARE PRE–PROGRAMATĂ

Sunt alcătuite din:

1. REZERVOR CU SM

2. SURSA DE ENERGIE (transferul de masă este generat de existenţa unui gradient de concentraţie în rezultatul difuziei moleculare)

3. ELEMENT CARE CONTROLEAZĂ CEDAREA SM DIN REZERVOR

18.Sisteme activate fizic, mecanic, prin presiune hidrodinamică, Sisteme erodabile

PA amestecat fizic cu o matrice este eliberat în timp ce suportul este consumat (erodat) de mediul cu care vine în contact prin procese fizice de dizolvare sau chimice cum ar fi reacțiile de hidroliză a legăturilor covalente sau a punților de reticulare dintre lațurile din compoziția matricei. In acest caz, distincția principală fată de alte preparate este completa dispariție în timp a preparatului, cu avantaje atât pentru organisme, cât și pentru mediul înconjurător. Eliberarea PA este controlată în principal de procesul de dizolvare.

Sisteme rezervorUn sistem rezervor constă dintr-o membrană nedegradabilă sau biodegrabilă polimerică care limitează viteza de eliberare și separă ca un miez principiul activ de mediul biologic. Sistemele rezervor au fost preparate sub forma de capsule, microcapsule, fibre sau tuburi cu capetele închise.

Două tipuri diferite de membrane, omogene sau microporoase, au fost utilizate în prepararea de sisteme rezervor. Membranele microporoase au avantajul că principiul activ difuzează prin porii care conțin același mediu ca rezervorul. Difuzia controlată în membrane omogene, pe de altă parte, depinde de coeficientul de partiție membrană-principiu activ. Eliberarea transdermală a principiilor active utilizează ambele mecanisme. De exemplu, preparatul Transderm-Nitro foloseste o membrană omogenă de copolimer, in timp ce preparatul Transderm-Scop este bazat pe o membrană de polipropilenă microporoasă care controlează viteza de eliberare. Policaprolactona a fost utilizata în 

prepararea implantului de tip rezervor în produsul contrareceptiv (Capronor). În acest sistem, eliberarea principiului activ este controlată de difuzie și durează un an, iar membrana de policaprolactona este complet degradată dupa 3 ani de la data implantului.

Sisteme matriceÎn acest tip de sistem, PA este dispersat uniform într-o matrice insolubilă (faza polimerică). Ca si sistemele rezervor, sistemele matrice pot fi preparate în diferite forme, incluzand nanoparticule si microsfere care pot fi injectate direct. Dacă sistemul matrice este preparat dintr-un polimer biodegradabil, mecanismul de eliberare este, în cele mai multe cazuri, o combinație dintre eliberarea controlată de difuzie si eliberarea controlată chimic.

Viteza de difuzie scade în timp în cazul eliberarii dintr-un sistem cu matrice nedegradabilă și, din aceasta cauză, este dificil sa se obtină un sistem matrice care să conducă la o viteză constantă de eliberare si reproductibilă pentru perioade mai lungi de timp. 0 solutie posibilă o reprezintă sistemele matrice cu geometrie specială (preparate semisferice) care pot compensa scăderea vitezei de difuzie în timp. Sistemele matrice au fost utilizate pentru eliberarea diferitelor principii active; astfel preparatele Nitro Dur si Nitro Dur II au la bază polimeri nedegradabili.

19.Sisteme activate prin magnetism, Sisteme activate prin câmp magneticMicroparticule magnetizabile:

1 – înveliş lipidic biocompatibil

PLGA (poly lactide-co-glycolide);

2 – nanocristale de magnetit (Fe3O4);

3 – doxorubicina;

Microsfere cu material magnetizabil

20.Sisteme activate prin iontoforeză.IONTOFOREZA – intensificarea fluxului medicamentos, sub influența unui câmp electric pentru activarea transportului moleculelor a unei substanțe medicamentoase ionizabile printr-o membrană biologică (pielea).

Curentul electric trece prin soluția care conține medicamente ionizate.

Ca mijloc de administrare a agentilor terapeutici, pielea a fost cercetata timp indelungat. De asemenea, au fost studiate mai multe tehnici de administrare a medicamentelor prin intermediul pielii. In ultimii ani, a existat un interes crescut in ceea ce priveste eliberarea transdermica a medicamentelor prin iontoforeza. Iontoforeza este definita ca introducerea, prin intermediul unui curent electric, a ionilor de saruri solubile in tesuturile organismului, in scopuri terapeutice. Aplicatiile pot fi reprezentate de eliberarea locala de anestezice (lidocaina), steroizi si retinoizi pentru tratamentul cicatricilor de acnee, tratamentul hiperhidrozei palmare si plantare sau administrarea de pilocarpina la pacientii cu fibroza chistica. Alte aplicatii ale iontoforezei transdermice sunt reprezentate de administrarea antiinflamatoarelor nonsteroidiene in tesuturile subcutanate si articulatii.

Beneficiile utilizarii eliberarii transdermice includ ameliorarea biodisponibilitatii sistemice, datorita ocolirii primei cai de metabolizare. De asemenea, se elimina variabilele din administrarea orala, cum sunt pHul, prezenta alimentelor sau enzimelor. Scopul dezvoltarii unor noi modalitati de eliberare transdermica este de a obtine o eliberare controlata, predictibila si reproductibila a substantelor medicamentoase in circulatia sistemica a pacientului. Dispozitivul (device) transdermic actioneaza ca

un rezervor medicamentos care controleaza rata transferului medicamentos. Atunci cand fluxul medicamentos transdermic este controlat de dispozitiv si nu de tegument, eliberarea medicamentului este reproductibila, ducand la variatii mai mici inter si intrasubiect, deoarece eliberarea medicamentului poate fi controlata mai bine decat permeabilitatea tegumentului.Metoda iontoforezei a fost descrisa pentru prima data de Pivati in 1747. Galvani si Vota, doi oameni de stiinta celebri ai secolului al XVIIIlea, au demonstrat faptul ca electricitatea poate misca diferiti ioni metalici si ca miscarea acestor ioni produce electricitate. Metoda administrarii agentilor farmacologici prin iontoforeza a devenit populara la inceputul secolului XX datorita studiilor lui Leduc (1900). Acesta a introdus termenul de iontoterapie si a formulat principiile acestui proces. Iontoforeza este o tehnica folosita pentru a creste absorbtia medicamentelor prin tesuturile biologice, cum este tegumentul. Iontoforeza este deci metoda prin care este stimulata miscarea ionilor printro membrana, folosind o diferenta de potential aplicata extern. Atunci cand membrana este tegumentul, metoda este numita iontoforeza transdermica.

In iontoforeza, agentii terapeutici cationici sau neutri se plaseaza sub un anod, iar agentii terapeutici anionici sub un catod. Atunci cand se aplica un curent electric de intensitate mica, ionii se miscă in si prin piele. Iontoforeza transdermica se foloseste atat pentru administrarea locala, cat si sistemica a medicamentelor. In oftalmologie se incearca administrarea de atropina, scopolamine, gentamicina, fluoresceina. In stomatologie se utilizeaza pentru anestezie locala in caz de extractii dentare multiple.

Administrarea prin iontoforeza a medicamentelor sistemice (fentanil, anumite formule de insulina, antihipertensive, antireumatice, antidiabetice, hormoni etc.) este inca in curs de cercetare.

Factorii care afecteaza transportul iontoforetic.Acestia sunt reprezentati de proprietatile fizicochimice ale agentului terapeutic (marimea moleculei, concentratia etc.), formula medicamentoasa (tipul de vehicul, pH, vascozitate, prezenta altor ioni), echipamentul folosit (curent continuu sau alternativ, tipul de electrod), variabilele biologice (fluxul sangvin regional, varsta, sexul), temperatura cutanata, durata iontoforezei. Urmatorii factori trebuie luati in considerare:

• pHul are o mare importanta pentru administrarea iontoforetica a medicamentelor. Cand pHul scade, creste concentratia de ioni de hidrogen si apare o reactie vasculara (vasodilatatia). De aceea, este important sa se mentina pHul cat mai aproape de 5,5 sau mai mic;

• Intensitatea curentului trebuie limitata la 1mA, din cauza limitarii impuse de disconfortul pacientului. De asemenea, curentul nu trebuie aplicat mai mult de 3 minute, deoarece exista riscul de iritatii sau arsuri

• Concentratia medicamentoasa. In functie de drogul folosit, miscarea ionilor creste atunci cand creste concentratia solutiei din compartimentul donor;

• Marimea moleculara. Sa demonstrat ca marimea moleculara are o relatie directa cu acei coeficienti de permeabilitate. Atunci cand creste marimea moleculara, coeficientul de permeabilitate scade. Totusi, exista anumite solutii cu o marime moleculara relativ mare (insulina, vasopresina, anumiti hormoni de crestere) care penetreaza bariera cutanata si intra in circulatia sistemica;

• Curent continuu sau curent alternativ. Aplicarea unui curent continuu o lunga perioada de timp poate modula transportul iontoforetic. Curentul continuu poate duce la polarizarea tegumentului, ceea ce reduce eficienta eliberarii iontoforetice. Aceasta polarizare poate fi evitata folosind curent alternativ;

• Factorii fizici. Factorii anatomici ai pacientului pot influenta adancimea penetrarii, care este variabila de la pacient la pacient, in functie de grosimea tegumentului la locul aplicarii, prezenta tesutului adipos subcutanat, dezvoltarea sistemului muscular. In plus, prezenta sau severitatea inflamatiei poate influenta penetrarea agentului terapeutic datorita cresterii temperaturii;

• Tipul matricei care contine medicamentul (gel sau solutie). Migrarea acestuia sub influenta curentului electric este diferita in functie de matrice, din cauza vascozitatii diferite;

• Stabilitatea medicamentului. Acesta trebuie sa fie stabil in timpul procesului de iontoforeza. Oxidarea sau reducerea unui medicament nu numai ca ii scade disponibilitatea, dar produsii de degradare scad rata transferului medicamentului respectiv.

21.Sisteme activate prin pH, prin îmbibare, implant, sisteme flotabile.Exemplu : Sisteme cu eliberare colon-specifi că, controlată de pH

În acest caz, metoda de modificare a eliberării s.m. are la bază mecanismul de acoperire enterică, care se va dizolva la un pH mai mare ca 5, cu eli berarea lentă a s.m. (23-25)Este metoda cea mai comună de a reuși ca substanțele să ajungă în colon, prin uti lizarea de tehnologii care să micșoreze absorbția substanțelor de-a lungul intesti nului subțire, permițând descăr carea numai în intesti nul gros.Există o varietate de metode, majoritatea exploa tând polimerii pentru acoperire enterică (polimeri care rezistă la pH-ul scăzut și se dizolvă la valori de pH acid moderat sau la pH neutru).Studiile clinice au demonstrat că o acoperire en tericăefi cace, care este desti nată dezagregării du pă un ti mp de întârziere fi nit, poate fi utilizată ca o platformă pentru substanța acti vă până la ileonul distal și colon. Un timp de întârziere de 3-4 ore este considerat a fi suficient pentru eliberarea în colon.Timpul de întârziere poate fi obţinut fi e uti lizând un strat de acoperire destul de gros, fi e prin uti lizarea de polimeri care se pot 

dezagrega la valori de pH mai mari de 7.Cele mai folosite materiale uti lizate în eliberarea colonică de ex. a 5-ASA sunt: copolimerii acid me tacrilic-metacrilaţi, cu numele comercial: EUDRAGIT®.Acidul metacrilic conţinut în Eudragit L este de 46-50% și el se dizolvă la un pH peste 6.Acidul metacrilic din Eudragit S este de 28-31% și el se dizolvă la un pH peste 7.

Formele farmaceutice flotante urmaresc sa frineze viteza de trecere a sistemului prin tractul digestiv, pot fi conditionate in comprimate sau capsule cu cedare continua cu posibilitatea de a flota in continutul gastric. Sint de mai multe tipuri:

1. Comprimate cu densitate joasa,

2. Capsule cu densitate joasa. Se realizeaza sub forma de comprimate sau capsule cu densitate inferioara sucului gastric, ceea ce le permite sa floteze la suprafata sa, cedind lent medicamentul.

Unele sisteme prezinta o camera de flotare continind aer sau gaz inert. Altele se gonfleaza in situ, datorita prezentei unui lichid care se evapora la temperatura corpului. 

22.Sisteme activate chimic. Polimerii utilizaţi pentru sistemele cu cedare controlată.În categoria sistemelor cu eliberare controlată chimic, intră preparatele în care viteza de eliberare a PA este predominant controlată de viteza de degradare a polimerului, viteza de eroziune fizică a polimerului sau viteza de rupere a legaturii chimice PA-polimer.Două metode se utilizează pentru obținerea acestor sisteme: realizarea de sisteme matrice bazate pe polimeri degradabili și sisteme polimer-PA separate de grupa distanțieră. Transformarea unui astfel de sistem într-un material solubil în apă este descrisă de procesul de bioeroziune. Bioeroziunea poate implica un proces de natură chimică (ca de exemplu, ruperea unei parți din lanțurile reticulate sau ruperea lanțurilor polimerice) sau unul de natură fizică (de exemplu, simpla solubilizare a polimerului intact, datorată modificarii pH-ului).Doua moduri distincte de bioeroziune chimică au fost descrise în literatură, eroziunea în masă și eroziunea de suprafață. În eroziunea în masă, viteza de pătrundere a apei în preparatul solid depășește viteza la care polimerul este transformat într-un material solubil în apă. Pătrunderea apei este urmată de un proces de eroziune, care conduce la împrăștierea preparatului solid în întregul volum. O bună ilustrare pentru un proces de eroziune în masă este dezintegrarea unui cub de zahar care a fost plasat în apă. Poliesterii sunt polimerii cei mai cunoscuți în prepararea sistemelor cu eroziunea în masă.În eroziunea de suprafață, viteza la care apa patrunde în preparatul 

Membrană ce controlează cedarea SM

Inel pentru fixarea rezervorului

Rezervorul cu substanţa medicamentoasă

Membrană ce controlează cedarea SM

polimeric este mai mică decât viteza de transformare a polimerului într-un material solubil în apă. În acest caz, transformarea polimerului într-un material solubil în apă este limitată de suprafața exterioară a preparatului solid. Preparatul va deveni mai subțire în timp, dar își menține integritatea sa structurală comparativ cu procesul de eroziune în masa unde aceasta se modifică. Polianhidridele și poli(ortoesterii) sunt polimerii cei mai cunoscuți în prepararea sistemelor cu suprafață erodabilă.

23.Sisteme cu eliberare pre-programată. Sistemul Ocusert, Pilo-20 şi Pilo-40. 1. rezervor cu substanta medicamentoasa

2. sursa de energie (transferul de masă este generat de existenţa unui gradient de 

concentraţie în rezultatul difuziei moleculare)

3. element care controleaza cedarea SM din rezervor (membranele 1,4 din Etilen 

Vinil Acetat)

Sistemul terapeutic „OCUSERT” SISTEME TERAPEUTICE

CU ACŢIUNE LOCALĂ

1. Utilizare oftalmologică

Sunt constituite din membrane ne-poroase;Membrană ce controlează cedarea SM;Rezervorul cu substanţa medicamentoasă;Inel pentru fixarea rezervorului

Membrană ce controlează cedarea SM

• Pilo-20 şi Pilo-40

• (membrana EVAc)

• Pilocarpina bază dispersată în gel de alginat de sodiu

• 5 mg şi 11 mg

• Durata 7 zile

• Debit – 20 şi 40 μg/zi

24.Sisteme Progestasert. Dispozitivul intra-uterin. Progestasert.

• Forma literei „T” Corpul este constituit din membrana EVAc.

• Progesterona dispersată în ulei de silicon cu conţinut de sulfat de Bariu.

• Durata de acţiune: 1 an (3 ani).

• Cedează cu o viteză de 65 μg/zi.

Un astfel de dispozitiv numit Progestasert este conceput cu efect contraceptiv si cedeaza Progesterona cu un debit de 65 μg/zip e durata unui an. Fertilitatea normala apare dupa indepartarea dispozitivului.Progestasert actioneaza prin ingrosarea mucusului cervical, astfel incat un ovul fecundat nu se poate implanta in uter. Rata de esec a dispozitivului este de 2 %. Dispozitivul trebuie sa fie schimbat in fiecare an.

25.Sisteme terapeutice transdermice cu nitroglicerină: Transderm-Nitro, Nitroderm.STT cu Nitroglicerină (prevenirea atacurilor de angină pectorală mai ales pe timpul nopţii)

“Transderm-Nitro”

“Nitroderm”

• Cu suprafaţa de 10 şi 20 cm2

• Rezervorul din gel de siliconă în care este dispersată nitroglicerina (25 mg), într-o zi se eliberează 5 mg.

• Excesul de nitroglicerină în rezervor - este sursa energetică termodinamică.

• Membrana este costituită din EVAc (etilen-vinil-acetat)

26.Sisteme terapeutice transdermice de tip rezervoar: Scopoderm, Catapres, Estraderm.CLONIDINĂ (Clofelină) – „Catapres – TTS” (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Germania) - în tratamentul hipertensiunii arteriale asigură necesarul medicamentos pe o perioadă de 7 zile, cu un debit de cedare de 0,1 mg/zi, 0,2 mg/zi şi 0,3 mg-zi.

SCOPOLAMINA - alcaloid extras din Hyoscyamus niger L., (Măselăriţă). Exercită acţiune colinolitică centrală şi periferică. Se foloseşte la prevenirea răului de mişcare. STTD – „Scopoderm TTS” - conţine 1,5 mg scopolamină şi cedează 0,5 mg pe zi. Durata 3 zile.

ESTRADIOL – hormon estrogen, produs de foliculele ovariene de la pubertate și până la menopauză. În perioada menopauzală funcția ovariană scade considerabil și se pierde secreția estradiolului care duce la afecțiuni vasomotorii și termoreglatoare: 

• tulburări ale somnului,

• instabilitate psihică, 

• atrofie urogenitală treptată , 

• osteoporoză – sunt afectate circa 40 mln femei. (profilaxia osteoporozei menopauzale) 

ESTRADERM (Novartis, USA) – 4,0 mg estradiol, suprafaţa 18,0 cm2

Estraderm TTS(10,25,50,100) se prezinta sub forma de plasturi cu actiune de 3-4 zile. Poate fi 

administrat in tratamentul continuu sau ciclic incepind cu doze mici apoi dozele se maresc.Se aplica cite 2 plasturi pe saptamina, se schimba 1 data la 3-4 zile. Nu se va aplica in acelasi loc consecutiv si nici pe sin.

27.Implant subcutanat contraceptiv cu levonorgestral (Norplant).

Implantul este fabricat dintr-un tub siliconic de tip Silastic (sub formă de capsulă), având extremităţile închise cu silicon adeziv. Levonorgestrelul este dispersat sub forma unei disperii solide în matriţa elastomerului. Doza zilnică subcutanat – 30 micrograme pe o durată de 5 ani. O capsulă conţine 36 mg. După implantarea a 6 capsule acţiunea începe peste 24 ore.

Contraceptia prin implant contraceptiv subdermic cu progesteron este prezentata sub 2 forme: Implanon si Norplant 2 / Jadelle.Implanon are o dimensiune de 40 x 2 mm si contine 68 mg de progesteron (etonogestrel) asigurand contraceptia pe o perioada de 3 ani. Norplant 2 / Jadelle este alcatuit din 2 formatiuni de 2,5 x 43 mm, fiecare continand 75 mg de progesteron (levonorgestrel), asigurand protectia contraceptiva pe o perioada de 5 ani.Ambele variante de implant contraceptiv subdermic cu progesteron au orata de esec de doar 0,05%, iar pentru ca nu depind de atentia/cunostintele persoanei care le foloseste, rata efectiva de esec este aceeasi (spre deosebire de alte metode contraceptive pentru care rata de esec efectiva este mai mare fata de rata de esec standard din cauza folosirii incorecte). Este cea mai eficienta metoda contraceptiva care permite activitatea sexuala.Implantul cu progesteron se aplica subdermic imediat deasupra cotului in partea interioara a bratului. Se foloseste un anestezic si un ac, dar procedura trebuie efectuata de un medic pentru a preveni complicatiile (hemoragie, lezare nervoasa, aplicare necorespunzatoare cu scaderea eficientei etc etc).Protectia contraceptiva este asigurata dupa 24 de ore de la implantare. Contraceptia se bazeaza pe impiedicarea ovulatiei, subtierea endometrului care impiedica implantarea, ingrosarea mucusului cervical pentru prevenirea patrunderii spermatozoizilor.Contraindicatiile pentru folosirea implantului contraceptiv subdermic cu progesteron sunt: bolile ficatului, cancerul la san, tulburarile de coagulare, sangerarile vaginale nediagnosticate, sarcina. Din cauza ca implantul nu contine estrogen, femeile care fumeaza sau au hipertensiune arteriala nu sunt afectate de folosirea metodei.Efectele secundare care pot aparea in timpul folosirii implantului contraceptiv cu progesteron sunt: usor disconfort local, neregularitati menstruale (sangerari anormale) in primele 6 luni de folosire, crestere in greutate, durere de cap, afectarea dispozitiei, acnee, afectarea libidoului. Nu protejeaza impotriva bolilor cu transmitere sexuala.

6

1 2 3

4

5

1 – matriţa cu SM; 2 – strat adsorbant; 3 – folia ocluzivă; 4 – stratul adeziv; 5 – folia protectoare; 6 – stratul separare

Implantul cu progesteron poate fi extras oricand, fertilitatea revenind dupa cateva zile, dar trebuie inlaturat neaparat la 3 sau 5 ani de la aplicare (in functie de firma).

28.Sisteme de tip matriţă. Sisteme transdermice de tip matriţă, cu nitroglicerină Nitro-Dur, Nitrodisc. Comparaţie între sistemele cu cedare programată descrise: rezervor şi matriţă.

SISTEM TERAPEUTIC TRANSDERMIC TIP MATRIŢĂ SAU MONOLITIC

1 – matriţa cu SM; 2 – strat adsorbant; 3 – folia ocluzivă; 4 – stratul adeziv; 5 – folia protectoare; 6 – stratul separare

Controlul vitezei de cedare a SM este asigurat de matriţa polimerului reticulat care este fie lipofilă, fie hidrofilă

Sistemul rezervor- PA este inconjurat de o bariera polimerica care regleaza difuziunea.

Sistemul de tip matrita – este format dintr-un support polymeric in care este dizolvat sau dispersat PA, 

iar controlul cedarii este facut pe baza structurii sistemului.

Nitro-Dur

Matriţa este alcătuită din alcool polivinilic, lactoză, polivinilpirolidonă, citrat de sodiu

Gradientul de concentraţie permite eliberarea a 0,5 mg/cm2 în 24 ore.

Deponit

Nitroglicerina este adsorbită pe lactoză şi dispersată în polimer (poliizobutilenă).

Suprafaţa 16 cm2, Viteza 5 mg/24 ore

Efectul comparativ al formelor cu eliberare obişnuită şi al sistemelor terapeutice transdermice:1 tab se administreaza de 3xzi,un Stt 1 data pe zi

29.Sisteme activate fizic şi chimic. 1. Sisteme activate prin presiunea osmotică

Comprimat osmotic monocompartimental:

3

A

A A

B

B B

1

2

3

Comprimat osmotic monocompartimental:

1 – nucleul osmotic; 2 – membrana semipermeabilă; 3 – orificii de evacuare a SM; A – pătrunderea apei în nucleul osmotic;B - evacuarea soluţiei de SM;

1 – nucleul osmotic; 2 – membrana semipermeabilă; 3 – orificii de evacuare a SM;

A – pătrunderea apei în nucleul osmotic;

B - evacuarea soluţiei de SM;

Sistemele de infuzare a insulinei sunt clasificate in cicluri deschis sau inchis: periferic intravenos şi intraperitoneal (se implantează subclavicular sau în cavitatea peritoneală)

Traseul intraperitoneal are avantajul că insulina este absorbită direct în portalul hepatic. Sistemul cu pompă de insulină reacţioneaza la nivelul glucozei în sânge şi sunt activate trei componente: Senzorul nivelului glucozei, pompa de eliberare a insulinei si un microprocesor care reglează insulina eliberată in functie de glicemia masurată.

Sisteme cu ciclu deschis constau din pompa implantabila, cateter pentru eliberarea insulinei si comunicator pacient-pompa.

30.Sisteme osmotice de uz oral (Oros).

Comprimat osmotic multicompartimental (3 straturi)

În funcţie de modul şi viteza de eliberare deosebim comprimate: cu dizolvare rapidă în cavitatea bucală (orodispersabile), cedare prelungită, susţinută, gastrosolubile, enterosolubile, cu eliberare localizată în colon etc.

Dezagregarea şi dizolvarea sunt două fenomene paralele, iar cel care este mai lent va controla absorbţia.

Se consideră că, dacă viteza de dizolvare este de 20 ori mai lentă decât viteza de dezagregare, dizolvarea controlează total procesul de absorbţie.

Agenţi osmotici:

Clorură de sodiu;

Comprimate (Sisteme) OROS Push-Pull (bistratificat)Cedare controlată cu o anumită viteză a SM

31.Pompa osmotică “push-pull”.Comprimatul osmotic bicompartimental “OROS” Push-Pul

membrana

semipermiabila

stratul de med orificiu de eliberare a SM

Stratul osmoticMecanismul de eliberare a SM din comprimatul osmotic bicompartimental “OROS Push-Pull”

• Carbatrol (carbamazepină) “Shire US” Capsule orale (anticonvulsivant În epilepsii)

• Glucotrol XL (glipizid) “Pfizer” Comprimate orale (Hiperglicemie)

• Adderall XR (amfetamin + dextrometorfan) “Shire US” Capsule orale (psihostimulant în deficit de atenţie, ADHD (attention-deficit hyperactivity disorder)

• Procardia XL (nifedipin) “Pfizer” Comprimate orale în angină pectorală/hipertensiune

32.Sisteme osmotice administrabile pe cale parenterală. Grupele de SM folosite la perfuzare cu pompele implantabile

• Citostatice (i.a)

• Heparină

• Opiacee (perfuzie epidurală)

• Somastatină

• Antidisritmice

• Psihotrope

• Antihipertensive etc.

33.Sisteme osmotice prin aparate electromecanice (pompa cu foale, pompa peristaltică).Pompa osmotică “ALZET” (1970, SUA)

Pompe care sunt complet implantate sub pielea pacientului si nu   necesita cateter percutan. (2,5X1,5 cm). Sunt folosite eficient pentru terapia: durerii,  hormonală, antitumorala, chimioterapie:  Morfină,   Metadon, Fentanil, Pentazocin etc

Pompe implantabile cu insulină

Sistemele de infuzare a insulinei sunt clasificate in cicluri deschis sau inchis: periferic intravenos şi intraperitoneal (se implantează subclavicular sau în cavitatea peritoneală)

Traseul intraperitoneal are avantajul că insulina este absorbită direct în portalul hepatic. Sistemul cu pompă de insulină reacționeaza la nivelul glucozei în sânge și sunt activate trei componente: Senzorul nivelului glucozei, pompa de eliberare a insulinei si un microprocesor care reglează insulina eliberată in functie de glicemia masurată.

Sisteme cu ciclu deschis constau din pompa implantabila, cateter pentru eliberarea insulinei si comunicator pacient-pompa. 

• Sistemele sunt programabile și bateriile servesc până la 3 ani în fucție de tempurile de administrare. Cateterul, în fuctie de model, are marimea de 9-15 cm si se deschide în cavitatea abdominala după ce pompa a fost implantată sub piele.

• Rezervorul cu insulină (capacitate până la 6000 unitati de insulina UI-400) trebuie alimentat la fiecare 4-12 saptamâni în funcție de necesarul de insulină administrată. 

Modele de pompe cu insulină

Volum rezervor, ml Greutate, g Marime, mm

Modelul

Infusaid 25 300 27x90

Minimed 10 220 19x81

Siemens 20 180 22x80

Medtronic 18 203 28x70

34.Sisteme de transport la ţintă a substanţelor medicamentoase. Transportul si cedarea la tinta a medicamentelor si dezvoltarea in domeniul farmaceutic in contextul nanomedicinei ar trebui privite ca stiinta si tehnologie a sistemelor complexe la scala nanometrica (10-1000 nm), constand in cel putin doua componente, dintre care unul este un compus farmacologic activ – intregul sistem ducand la o functie speciala legata de tratarea, prevenirea sau diagnosticarea afectiunilor, uneori numit medicament-inteligent.

Vectorizarea (transportul la ţintă) presupune:

1. Realizarea activităţii potenţiale maxime a substanţei medicamentoase;

2. Optimizarea disponibilităţii în vecinătatea receptorilor farmacologicispecifici;

3. Protejarea deopotrivă a substanţei medicamentoase şi a organismuluiObiective ale terapiei medicamentoase la tinta:Specificitate de actiune,penetrare celulara,protejare de inactivare

Cerinţe faţă de transportori (vectori)

• Selectarea se face în funcţie de capacitatea lor de a realiza o legătură suficient de stabilă cu SM (evitarea eliberării premature), dar totodată şi reversibilă la nivelul locului de acţiune (eliberarea SM).

• Specificitate pentru organul ţintă (recunoaşterea ţintei);

• Biodegradabili;

• Mărimea particulelor transportoare să fie de ordinul micro- şi nano-

• Transportorii macromoleculari trebuie să posede selectivitate pentru ţintă (transport tisular, celular şi intracelular)

35.Transportorii de substanţe medicamentoase . Clasificarea. Caracteristica.CLASIFICAREA TRANSPORTORILOR DE MEDICAMENTE

GENERAŢIA I II III

ŢINTA ŢESUT ŢESUT CELULE

DIAMETRUL > 1µm < 1µm < 1µm

EXEMPLE MICROSFERE

MICRO-

CAPSULE

PASIV

LIPOZOMI

NANOSFERE

ACTIV

LIPOZOMI,

NANOSFERE,

ANTICORPI

MONOCLONALI

LIPOZOMI,

PENTRU

CHEMO-

EMBOLIE

NANOCAPSULE

NANOCAPSULE

MAGNETICE SAU

TERMOSEN-

SIBILE

NANOCAPSULE,

NANOSFERE

PILOTATE DE

ANTICORPI

MONOCLONALI

PRINCIPIU EMBOLI-

ZARE

AFINITATE

PENTRU

SRE

GHIDAJ DIN

EXTERIOR

RECUNOAŞTEREA ŢINTEI

36.Liposomi, Clasificare. Tehnologia preparării. Utilizarea lor.Definitie : Lipozomii fac parte din clasa veziculelor sferice cu un diametru cuprins intre 20 nm pana la peste 100 nm. Aceste vezicule sunt formate din mai multe straturi care au rolul de a separa doua medii: un mediu intravezicular (ce permite incapsularea substantelor hidrofile) si un mediu extern (ce permite incapsularea substantelor lipofile) .

Scurt istoric : Lipozomii au fost obtinuti involuntar inca din 1911 de catre O. Lehman, dar au fost descrisi prima data de Danielli si Dowson in 1935. Termenul de “lipozom” a fost propus de A.D. Bangham prin anii ’70 si de atunci au devenit unelte versatile pentru biologie, biochimie, farmacie si medicina. Initial, acestia au fost folositi ca modele ale membranelor biologice in studii de biofizica. Chiar de la inceput, asemenea structuri de dimensiuni coloidale au fost considerate de farmacologi ca fiind sisteme mai mult sau mai putin biomimetice, capabile sa serveasca la administrarea unor substante medicamentoase. Ulterior, lipozomii au fost extensiv cercetati ca sisteme de eliberare sau ca sisteme de transport si eliberare la tinta (vectori medicamentosi) a unei game largi de agenti terapeutici de mare interes medical, utili in tratamentul unor boli, prin modularea farmacocineticii/biodistributiei substantei active, in beneficiul caii de administrare.

Compozitie : Veziculele sunt formate din fosfolipide si uneori contin si agenti tensioactivi, alcooli, polioli, colesterol. Compozitia le influenteaza caracteristicile fizico-chimice cum ar fi marimea, sarcina electrica, starea termodinamica, lamelaritatea si elasticitatea bistratului. Aceste caracteristici au un efect semnificativ in comportarea veziculelor ca un sistem de transport al substantelor medicamentoase.

Cai de administrare: Efectul lipozomilor ca sisteme farmaceutice de eliberare a agentilor terapeutici este intrinsec legat de capacitatea de a controla cu exactitate concentratia de substanta activa care atinge locul de actiune intr-o perioada de timp data. Atingerea locului tinta din organism presupune ca lipozomii sa-si mentina integritatea structurala si sa contina cantitatea initiala de substanta activa incorporata ce urmeaza a fi eliberata la tinta vizata [4]. Succesul unui tratament cu lipozomi nu depinde doar de caracteristicile de formulare, ci si de calea de administrare.

Initial, lipozomii au fost dezvoltati pentru administrare pe cale parenterala (iv, im, sc, ip), ca vectori medicamentosi in terapia cancerului. Ulterior, s-au conceput si dezvoltat nanosisteme lipidice de tip vezicular destinate administrarii orale, oftalmice, vaginale, intrarectale, dermice si chiar transdermice.

Aplicatii terapeutice: Momentan lipozomii se folosesc in terapia cancerului, in terapia antimicrobiana, in terapia genetica, pentru tratarea anumitor boli de piele sau oculare, in chelatarea metalica, in terapia de substitutie hormonala si enzimatica, in formularea vaccinurilor, etc.

Lipozomii sunt vezicule sferice având peretele alcătuit dintr-un strat dublu de molecule fosfolipidice şi o cavitate centrală conţinând o soluţie apoasă.Clasificare: Unilamelari mici (diametrul 25-50 nm); Unilamelari mari (diametrul 0,2-1 μm) Multilamelari (diametrul 100-150 nm)

Materiile prime (de bază) utilizate la prepararea lipozomilor

1. Fosfolipide

• fosfatidilcoline de origine naturală (lecitine de gălbenuş de ou sau soia) sau sintetice (dipalmitoil fosfatidilcolina)

• fosfatidilserine (conferă sarcină negativă)

2. Stearilamina (conferă sarcină pozitivă)

3. Colesterol (reduce permeabilitatea lipozomilor)

Posibilităţi de interacţiune a lipozomilor cu celulele

1. Adsorbţie stabilă: Specifică si Nespecifică

2. Endocitoză

3. Fuziune

4. Transfer lipidic

Mecanismul de acţiune al lipozomilor “STEALTH”

Datorită învelişului specific hidrofilic (PEG, poloxameri, poloxamine etc.) lipozomii Stealth (doxorubicină) sunt “invizibili” pentru macrofagi şi au o durată lungă de circulaţie sanguină, timp necesar pentru difuziune în spaţiul interstiţial tumoral provocând alterarea şi distrugerea endoteliului tumoral

37.Nanosfere, Clasificare. Tehnologia preparării. Utilizarea lor.Etapa nano este reprezentată de lipozomi, micele, polimeri dendritici, nanoparticule (nanosfere și nanocapsule) și sistemele conjugate polimer-medicament (în care molecula de medicament este legată chimic de molecula de polimer). În aceste sisteme, matricea polimerică are nu numai rol în controlul cineticii de eliberare a PA, dar și în transportul activ sau pasiv al PA. Astfel se poate vorbi de terapia la țintă. Obiectivele terapiei la țintă constau în creșterea concentrației PA la locul de acțiune și reducerea concentrației PA în alte părți ale organismului. Câteva exemple includ: Xyotax[10] (conjugat polimer-paclitaxel), Abraxane[11] (nanoparticule de conjugat polimer-paclitaxel), Doxil[12] (lipozom cu doxorubicină) [13].

Aplicații terapeutice   ale nanosferelor:

1. Tratamentul unor cancere: 

•Nanosfere cu doxorubucină în tratamentul leucemiei; 

•Nanosfere cu doxorubucină în tratamentul cancerului hepatic – a 

condus la concentrații de 18 ori mai mari decât la medicamentul liber; 

2. Tratamente antiinvecțioase: 

•Nanosfere cu ampicilină au produs un efect de 120 ori mai mare în tratamentul infecției cu Salmonella tiph. față de ampicilina liberă

Firma „Elan” a însuşit o nouă metodă de mărunţire coloidală a particulelor de substanţă folosind tehnica umedă, numită tehnologia „NanoCrystal”.

• Această tehnologie contribuie la micşorarea diametrului particulelor sub 1 nm.

• Pentru a preveni aglomerarea nanoparticulelor se folosesc stabilizatori de suprafață care se adsorb pe particule, GRAS (General Regarded As Safe), rezultând o dispersie coloidală 

Nanosferele, Nanocapsulele- SM este dizolvată, dispersată sau adsorbită pe suprafață.

Se folosesc 2 tipuri de polimeri: 1.Non biodegradabili (alchilmetacrilații); 2.Biodegradabili (alchilcianoacrilații)

Anticorpii monoclonali constau din:

Antigen- substanță, care introdusă în organism, poate produce anticorpi (anti –contra; gennan – a naște; fr.) 

Anticorp- proteină a serului sanguin secretată de către plasmocite, provenite din limfocite de tip B (globule albe care intervin în imunitatea celulară) ca reacție la introducerea în organism a unei substanțe străine (antigen). 

Sinonime: imunoglobulina; gamaglobulina

Clon (ă) – ansamblu de indivizi (bacterii, celule, virusuri etc.) care provin dintr-un individ unic.

Funcția Anticorpilor Monoclonali

O imunoglobulină este capabilă să se fixeze pe antigenul care a provocat sinteza sa; ea primește denumirea de anticorp. 

Imunoglobulinele neutralizează antigenele și le împiedică să se reproducă. 

Antigenele sunt distruse în continuare de complement (sistem enzimatic) sau de către celulele fagocitare (macrofage, limfocite T etc.) care se fixează la rândul lor pe imunoglobuline.

38.Nanoparticule. Clasificare. Tehnologia preparării. Utilizarea lor.In prezent, nici un sistem de furnizare de medicament disponibil nu se comporta in mod ideal, dar au fost facute incercari in acest sens, prin noi abordari. Recent, au fost studiate diferite sisteme de transport si tehnologii cu scopul de a controla eliberarea medicamentului si de a imbunatati eficacitatea si selectivitatea formularii. In ultimul deceniu, micro si nanosferele, micelele polimerice, nanocapsulele si, in general sistemele nanoparticulate s-au aratat a avea efect in imbunatatirea tintirii specifice a medicamentelor, scaderea toxicitatii sistemice a acestora, imbunatatirea ratei tratamentului si protectia substantelor active impotriva degradarii biochimice . Avand o suprafata 

foarte mare raportata la volumul lor, nanoparticulele prezinta o biodisponibilitate crescuta, asigura eliberarea controlata a substantei active si permit vectorizarea la nivel intracelular si molecular. Datorita dimensiunilor extrem de mici, vectorii de tip nanoparticule traverseaza cu usurinta barierele biologice (bariera hematoencefalica, caile pulmonare, jonctiunile epiteliale dense de la nivel cutanat), care in mod normal impiedica transportul substantei active la locul de actiune.

Dintre sistemele nanoparticulate, in ultimii ani, veziculele au devenit vectorii medicamentosi preferati pentru cedarea controlata a substantelor medicamentaoase intr-o serie de formulari datorita avantajelor pe care le prezinta: sunt netoxice si biodegradabile, pot incorpora atat medicamente hidrofile cat si lipofile, pot mari timpul de circulatie al medicamentului, putand fi atinse organele sau tesuturile tinta, micsoreaza toxicitatea substantei active si deseori imbunatatesc biodisponibilitatea ei 

Veziculele sunt particule coloidale umplute cu apa. Peretii acestora sunt formati din molecule amfifilice cu conformatie de bistrat. Pe baza cercetarilor efectuate s-a dezvoltat un numar de sisteme veziculare de transport care pot fi clasificate in doua categorii: vezicule rigide (lipozomi, niozomi) si vezicule elastice sau ultradeformabile (transferozomi, farmacozomi, etozomi, etc.).

NANOPARTICULE (90-150 nm)NANOCAPSULE SM este dizolvată, dispersată sau adsorbită pe suprafaţă Prepararea nanocapsulelor prin polimerizarea micelară Se folosesc 2 tipuri de polimeri: Non biodegradabili (alchilmetacrilaţii); Biodegradabili (alchilcianoacrilaţii)Aplicaţii terapeutice ale nanocapsulelor:•Nanocapsule cu insulină – protecţie faţă de enzime; •Nanocapsule cu indometacină – protecţia mucoasei stomacale de acţiunea ulcerogenă a preparatului

• Firma „Elan” a însuşit o nouă metodă de mărunţire coloidală a particulelor de substanţă folosind tehnica umedă, numită tehnologia „NanoCrystal”.

Această tehnologie contribuie la micşorarea diametrului particulelor sub 1 nm.

Pentru a preveni aglomerarea nanoparticulelor se folosesc stabilizatori de suprafaţă care se adsorb pe particule, GRAS (General Regarded As Safe), rezultând o dispersie coloidală

Primul produs obţinut în baza tehnologiei „NanoCrystal®” au fost comprimatele Rapamune® (sirolimus, imunosupresant, în transplant de ficat) înregistrate şi produse în SUA (2000).

Un alt produs bazat pe tehnologia „NanoCrystal®” sunt comprimatele Emend® (aprepitant), antiemetic,produse de firma MERCK & CO., Inc. (2003). Substanţa activă este greu solubile în apă.

Firma HUGHES Medical. Corp., folosind tehnologiile FDDT a elaborat şi a comercializat un şir de produse farmaceutice:

Meltamol (Acetaminophen 80 mg; 160 mg, 500 mg) Fast Dissolving;

Calcium 600 mg; Caffeine 135 mg – Energy Tab; FeBx (Folic Acid 1 mg + Vitamin B6 600 mg) for early pregnancy

Comprimate acoperite cu film pentru o dizolvare orală rapidă: Methylcobalamin 1mg; DiphemhydramineHCl 2.5 mg; Dextromethorphan 2.5 mg – 5.5 mg – 15 mg; Folic Acid 1mg – 5 mg; Loratadine 10 mg – 20 mg; Caffeine 2.5 mg.

39.Microcapsule şi microsfere. Clasificare. Tehnologia preparării. Utilizarea lor.

Etapa micro este reprezentată de sisteme microscopice: Decapeptyl[5], Lupron[6], Locteron[7] (microparticule injectabile), ReGel[8] (formulă lichidă ce se gelifică când este injectată în corp). Acestea sunt în general sisteme de tip matrice, fabricate din polimeri degradabili [9].

40.Medicamente vectorizate. Microparticule transportoare polimerice.Vectorizarea (transportul la ţintă) presupune: 1. Realizarea activităţii potenţiale maxime a substanţei medicamentoase; 2. Optimizarea disponibilităţii în vecinătatea receptorilor farmacologici specifici; 3. Protejarea deopotrivă a substanţei medicamentoase şi a organismului.

Obiective:specificiate de actiune,protejare de inactivare,penetrare celularaCerinţe faţă de transportori (vectori)

• Selectarea se face în funcţie de capacitatea lor de a realiza o legătură suficient de stabilă cu SM (evitarea eliberării premature), dar totodată şi reversibilă la nivelul locului de acţiune (eliberarea SM). • Specificitate pentru organul ţintă (recunoaşterea ţintei); • Biodegradabili; • Mărimea particulelor transportoare să fie de ordinul micro- şi nano- • Transportorii macromoleculari trebuie să posede selectivitate pentru ţintă (transport tisular, celular şi intracelular)

41.Medicamente vectorizate. Transportori celulari.Vectorizarea (transportul la ţintă) presupune: 1. Realizarea activităţii potenţiale maxime a substanţei medicamentoase; 2. Optimizarea disponibilităţii în vecinătatea receptorilor farmacologici specifici; 3. Protejarea deopotrivă a substanţei medicamentoase şi a organismului.

OBIECTIVE ALE TERAPIEI MEDICAMENTOASE LA ŢINTĂ : SPECIFICITATE DE ACŢIUNE,PROTEJARE DE INACTIVARE ,PENETRAREA CELULARĂCerinţe faţă de transportori (vectori)

• Selectarea se face în funcţie de capacitatea lor de a realiza o legătură suficient de stabilă cu SM (evitarea eliberării premature), dar totodată şi reversibilă la nivelul locului de acţiune (eliberarea SM). • Specificitate pentru organul ţintă (recunoaşterea ţintei); • Biodegradabili; • Mărimea particulelor transportoare să fie de ordinul micro- şi nano- • Transportorii macromoleculari trebuie să posede selectivitate pentru ţintă (transport tisular, celular şi intracelular)

42.Medicamente vectorizate. Transportori macromoleculari solubili

43.Transportorii pasivi pentru medicamentele vectorizate.

Microsfera

Citostatic

Tumoare

Schema chemoembolizării cu microsfere biodegradabile încărcate cu citostatic, administrate intraarterial (artera hepatică)

Citostatice:Cis platina;Adriamiacina;Metotrexat;Fluorouracil

Transport pasiv

Transportul pasiv se realizează după gradientul de concentrație – din regiunea unde concentrația 

atomilor sau a moleculelor este mai mare în regiunea unde concentrația lor este mai mică. Acest 

transport nu necesită consum de energie și are loc pe calea difuziunii simple sau a difuziunii facilitate. 

Difuziunea simplă se realizează prin porii formați de molecule proteice sau cu participarea componentelor lipidice ale membranei. Difuziunea facilitată este asigurată de proteinele-transportatoare din membrană, care se leagă selectiv cu anumiți ioni sau molecule, transportându-le prin membrană. Difuziunea apei se numește osmoză.

44.Transportorii activi de generaţia a doua pentru medicamentele vectorizate.

Transportul activ se face contra sensului gradientului de concentrație sau a gradientului electrochimic- adică a sensului spontan de difuzie– din regiunea unde concentrația atomilor sau a moleculelor este 

mai mică în regiunea unde concentrația lor este mai mare. Acest transport solicită consum de energie și este realizat de proteine-transportatoare speciale. Moleculele de dimensiuni mari (proteinele, lipidele, acizii nucleici) nu pot trece direct prin plasmalemă, transportul lor realizându-se pe calea endocitozei. 

Endocitoza particulelor solide este numita fagocitoză, iar a lichidelor – pinocitoză. Evacuarea particulelor solide este o fagocitoză negativă, iar a lichidelor – pinocitoză negativă

Sint transportori de generatia a II-a:

• Liposomii

• Nanosferele

• Nanocapsulele magnetice sau termosensibile

Au diametrul mai mic de 1µm.

Liposomii- Lipozomii sunt sisteme veziculare sferice constituite din unul sau mai multe straturi duble De lipide amfifile (în principal fosfolipide) dispuse concentric, care înglobează un număr egal de spații sau compartimente apoase. Au dimensiuni ce pot fi cuprinse de la 30-50 nm până la câțiva μm. Denumirea provine din limba greacă (lipos- grăsime şi soma- corpuscul), cu referire la compoziţia şi forma lor. Se clasifica in:

 1.Unilamelari mici (diametrul 25-50 nm)

 2.Unilamelari mari (diametrul 0,2-1 μm)

 3.Multilamelari (diametrul 100-150 nm)

Nanosferele, Nanocapsulele- SM este dizolvată, dispersată sau adsorbită pe suprafaţă.

Se folosesc 2 tipuri de polimeri: 1.Non biodegradabili (alchilmetacrilații); 2.Biodegradabili 

(alchilcianoacrilații)

45.Transportorii activi de generaţia a treia pentru medicamentele vectorizate.Anticorpi monoclonali (generaţia 3 de transportori)

• Antigen- substanţă, care introdusă în organism, poate produce anticorpi (anti –contra; gennan – a naşte; fr.)

• Anticorp- proteină a serului sanguin secretată de către plasmocite, provenite din limfocite de tip B (globule albe care intervin în imunitatea celulară) ca reacţie la introducerea în organism a unei substanţe străine (antigen).

Sinonime: imunoglobulina; gamaglobulina

• Clon (ă) – ansamblu de indivizi (bacterii, celule, virusuri etc.) care provin dintr-un individ unic.

Funcţia Anticorpilor Monoclonali

• O imunoglobulină este capabilă să se fixeze pe antigenul care a provocat sinteza sa; ea primeşte denumirea de anticorp.

• Imunoglobulinele neutralizează antigenele şi le împiedică să se reproducă.

• Antigenele sunt distruse în continuare de complement (sistem enzimatic) sau de către celulele fagocitare (macrofage, limfocite T etc.) care se fixează la rândul lor pe imunoglobuline.

Algoritmul de formare al anticorpilor monoclonali (ACM

1. Injectarea celulelor tumorale la şoareci pentru stimularea formării de celule B, care v-or produce diferite tipuri de anticorpi antitumorali (imunizarea)

2. Colectarea celulelor mielomice imortalizate

3. Fuzionarea celulelor B cu celulele mielomice pentru formarea de anticorpi producători de celule hibride

4. Selectarea hibridomelor (celulelor hibride). Clonarea acestor celule pentru producerea a unei anumite cantităţi de anticorpi monoclonali

5. Izolarea anticorpilor monoclonali pentru cultivare

ACM – produse biologice care (ataşează) “se agaţă” de anumite antigene de pe suprafaţa celulei maligne

Posibile interacţiuni ale ACM cu celula tumorală

1 – AMC –despuiat (nud)

2 – imunoconjugate

3 – ţintire în mai multe trepte

Mecanisme de acţiune ale ACM în cazul cancerului

• Direct, prin stimularea sistemului imun al gazdei, căruia “îi indică” (semnalizează) ce celulă să atace;

• Blochează receptorii pentru factorii de creştere;

• Acţionează ca purtător (vehicul) al unei substanţe citotoxice, pe care o ataşează direct pe ţintă – celula malignă.

Printre cei mai cunoscuţi ACM se numără:

• RITUXIMAB (rituxan) – tratamentul limfoamelor nonhodjkiniene;

• CETUXIMAB (erbitux) – în cancerul colorectal;

• TRASTUZUMAB (herceptin) – tratarea cancerului de sân la pacientele care prezintă pe suprafaţa celulei maligne receptori HER 2 în exces.

(obs., terminaţia “mab” vine de la Monoclonal Antibody)

46.Sisteme terapeutice pentru un tratament local. Din aceasta grupa fac parte sistemele terapeutice oftalmice, vaginale, uretrale, etc. primul reprezentant al lor este TS “Ocusert” Rezervorul cu substanta medicamentoasa se fixeaza intre 2 membrane sintetice, care prestabilesc cedarea . principiul actiunii se bazeaza pe difuziune. Ca substanta medicamentoasa se foloseste pilocarpina. Sistemul aproapte este lipsit de actiune colaterala. Este programat pentru cedarea pilocarpineitimp de 7 zile cu o viteza de 20-40 mg pe ora, ce corespunde 1/6, 1/7 parti din cantitatea 

pilocarpinei folosita pe cale clasica.

47.Sisteme terapeutice pentru un tratament sistemic.Aici pot fi mentionate sisteme pentru:

Transfuzii- ex: “Travenol”-sistemul foloseste energia mecanica.substanta medicamentoasa se afla in

Solutia rezervorului sub presiune, care depaseste considerabil presiunea in zona sistemului biologic

unde este aplicat sistemul vine independent sub actiunea mediului ambient si efectueaza o scurgere a

lichidului in timp anumit, sistemul este inzestrat cu un filtru antibacterian, si are perspective de a trata

bolnavii cu antibiotic, citostatice, anticoagulanti.

O alta categorie de sisteme cu cedare controlata sint dispozitivele de perfuzare cu program sau cu

sensori. Dintre acestea , cele mai mult cercetate sunt sistemele cu cedare programata a insulunei.

Aceste dispositive portabile asigura o cedare cu o viteza controlata, constanta, programata a insulinei

sau uneori cu viteza variabila. Implantarea cateterului se face subcutanat

Transdermale-transporta in sistemul biologic substantele medicamentoase incorporate in ele datorita

difuziei moleculare prin pielea intact. Viteza constanta a difuziei depinde de diferenta concentratiei de

difuzie dintre system si piele. Mai intii din system se elimina o cantitatte de SA care satura segmentul

pielii unde este aplicat sistemul . exemple : scopoderm TTS, nitroderm TTS, catapres TTS. –reprezinta

emplastre de grosime si suprafata anumita aplicate in diferite regiuni ale corpului :pe piept , dupa

ureche, pe partea anterioara a bratului.

Orale- utilizeaza diferenta de presiune osmotic a substantei medicamentoase dizolvata in interiorul

sistemului si cea din mediul biologic, spre a determina eliberarea solutiei medicamentoase printrun orificiu ce regleaza debitul , ex. Sistemul OROS.

Rectale- amintesc pompa osmotic ALZET mini. Avantajul acestor sisteme consta in aceea ca manifesta actiunea lorindependent de pH obtinutului, componenta si volumul lui, peristaltica rectal.

48.Sisteme terapeutice contraceptive cu levonorgestrel.Norplant- Implantul subcutan este fabricat dintr-un tub siliconic de tip Silastic (sub formă de capsulă), având extremitățile închise cu silicon adeziv. Levonorgestrelul este dispersat sub forma unei disperii solide în matriţa elastomerului. Doza zilnică subcutanat – 30 micrograme pe o durată de 5 ani. O capsulă conține 36 mg. După implantarea a 6 capsule acțiunea începe peste 24 ore. 

Definitie Sistemul de implante contraceptive Norplant reprezinta o metoda contraceptiva pe baza de o doza mica de progestagen, deosebit de sigura, cu durata lunga de actiune si reversibila. Sistemul consta in 6 capsule moi de silastic(cauciuc siliconic). Fiecare capsula are 2,4 mm diametru si 34 mm lungime si contine 36 mg de levonorgestren. Capsulele sunt inserate subdermic in zona superioara a bratului sau in zona antebratului femeii printr-o procedura chirurgicala minora efectuata sub anestezie locala. Dupa insertie capsulele Norplant sunt palpabile, dar putin vizibile. Protectia fata de sarcina se instaleaza la 24h 

de la insertie si dureaza aproximativ 5 ani. Fertilitatea se redobandeste aproape imediat dupa ce se scot capsulele.

Indicatii Norplantul reprezinta o metoda potrivita pentru majoritatea femeilor aflate la varsta fertila, dar este recomandat, in special, femeilor care:

- doresc o contraceptie cu eficienta ridicata

- doresc o metoda contraceptiva activa pe termen lung

- prefera o metoda care sa nu fie legata de coit

- prefera o metoda care nu trebuie administrata zilnic si nu necesita aprovizionare

- au numarul dorit de copii, dar nu doresc sterilizare

- se gandesc la sterilizarea chirurgicala voluntara, dar nu sunt inca pregatite sa ia o decizie finala

- nu pot folosi contraceptive care contin estrogeni

- au probleme cu administrarea zilnica a pilule

Contraindicatii- Permanente

Norplantul nu este recomandat femeilor cu: afectini maligne ale sanului

- Temporare

Norplantul nu este recomandat femeilor cu :

- diagnostic sau suspiciune de sarcina(pana cand femeia nu este sigur insarcinata)

- sangerari genitale anormale nediagnosticale

- suspiciuni de tumori maligne de san(pana cand se elimina aceasta suspiciune)

Situatii speciale

Toate situatiile descrise la injectabilele pe baza numai de progestagen sunt aplicabile si pentru 

implantele Norplant.

Efecte secundare

- Cel mai frecvent efect secundar este tulburarea ciclului menstrual. Aceasta include sangerari 

prelungite, mici sangerari intermenstruale sau amenoreea. In general cantitaea de sange pierdut este mai mica de cat cea din ciclurile normale. La unele femei pot aparea sangerari abundente.

- Si amenoreea este un efect secundar frecvent. Daca se excllude posibilitatea unei sarcini, amenoreea nu reprezinta un risc pentru sanatatea femeii.

- Cefaleea este al doilea efect secundar ca frecventa. Alte efecte secundare mai putin frecvente sunt nervozitate, greturi, ameteli crestere in greutate si efecte la nivelul tegumentelor, ca de exemplu, acneea.

- Daca vreuna din capsule este expulzata, procedati la inlocuirea ei cat mai rapida, imediat dupa ce zona de insertie s-a vindecat. Asigurati o metoda contraceptiva temporara.

Mirena-Nu este mai lung decat un bat de chibrit si are mai mult sau mai putin forma literei 

“T”. In prelungirea sistemului (a “T” -ului) sunt niste fire care atarna, utile in momentul in 

care va trebui extras de catre ginecologul tau.

Cel mai important de precizat ar fi ca acest sistem are un rezervor care elibereaza treptat, zi 

de zi, un hormon feminin de tipul 'progestogen', prevenind aparitia unei sarcini nedorite.

“Termenul de valabilitate” al steriletului Mirena este de 5 ani, dupa care trebuie schimbat. 

Are o eficacitate de 99% si iti ofera protectie chiar imediat dupa inserare. In cazul in care 

te razgandesti si vrei sa ramai insarcinata, fertilitatea ar trebui sa revina imediat dupa 

scoaterea lui

Ca mecanisme de actiune, Mirena ingroasa mucoasa cevicala impiedicand patrunderea

spermatozoizilor in uter si subtiaza endometrul uterin, impiedicand fixarea ovulului 

fecundat. Hormonul din Mirena se numeste “levonogestrel” (LNG), continut de multe 

contraceptive orale. La anumite femei hormonul impiedica ovarele sa 'functioneze' (nu mai 

are loc ovulatia), ceea ce reprezinta un plus fata de steriletul clasic

49.Sisteme terapeutice contraceptive cu progesteronă.Sistemul therapeutic cu progesterone (progestasert) elibereaza progesteronul intrauterine, 65

Microgram/zi timp de un an sau 3 ani, actionind ca antihemoragic sau contraceptive. Sistemul este

alcatuit dintr-o matrita in forma de inel acoperita cu un portbiologic din silicob. Sistemul poate fi folosit pentru a provoca avortul, cind in system, in calitate de substanta medicamentoasa se foloseste prostaglandina sintetica. Efectul therapeutic este combinat cu cel mechanic.Contraceptia prin implant contraceptiv subdermic cu progesteron este prezentata sub 2 forme:

Implanon si Norplant 2 / Jadelle.Implanon are o dimensiune de 40 x 2 mm si contine 68 mg de progesteron (etonogestrel) asigurand contraceptia pe o perioada de 3 ani. Norplant 2 / Jadelle este alcatuit din 2 formatiuni de 2,5 x 43 mm, fiecare continand 75 mg de progesteron (levonorgestrel), asigurand protectia contraceptiva pe o perioada de 5 ani.Ambele variante de implant contraceptiv subdermic cu progesteron au orata de esec de doar 0,05%Implantul cu progesteron se aplica subdermic imediat deasupra cotului in partea interioara a bratului.

Sistemul terapeutic Progestasert

Este un sistem terapeutic modern in care rezervorul medicamentos este alcatuit din cristale de progesterona.Un astfel de dispozitiv numit Progestasert este conceput cu efect contraceptiv si cedeaza Progesterona

cu un debit de 65 μg/zip e durata unui an. Fertilitatea normala apare dupa indepartarea dispozitivului.

Progestasert actioneaza prin ingrosarea mucusului cervical, astfel incat un ovul fecundat nu se poate

implanta in uter. Rata de esec a dispozitivului este de 2 %. Dispozitivul trebuie sa fie schimbat in fiecare

an.

50.Sisteme terapeutice folosite în tratamentul osteoporozei. ESTRADIOL – hormon estrogen, produs de foliculele ovariene de la pubertate și până la menopauză. În perioada menopauzală funcția ovariană scade considerabil și se pierde secreția estradiolului care duce la afecțiuni vasomotorii și termoreglatoare: 

• tulburări ale somnului,

• instabilitate psihică, 

• atrofie urogenitală treptată , 

• osteoporoză – sunt afectate circa 40 mln femei. (profilaxia osteoporozei menopauzale) 

Estraderm TTS(10,25,50,100) se prezinta sub forma de plasturi cu actiune de 3-4 zile. Poate fiadministrat in tratamentul continuu sau ciclic incepind cu doze mici apoi dozele se maresc.Se aplica cite 2 plasturi pe saptamina, se schimba 1 data la 3-4 zile. Nu se va aplica in acelasi loc consecutiv si nici pe sin.Denosumabul este un anticorp monoclonal uman, a cărui țintă este RANKL. Prin inhibarea legării RANKL 

la RANK, denosumabul reduce numărul și activitatea osteoclastelor, scade resorbţia osoasă, crește densitatea minerală osoasă (DMO) la toate nivelele (coloană, șold, radius) și reduce incidența fracturilor vertebrale, nonvertebrale și a fracturilor de șold. Denosumab este administrat subcutanat o dată la 6 luni, ceea ce crează premizele pentru o creștere a aderenței la tratament pentru această afecțiune altfel silențioasă clinic până în momentul apariției fracturii.

Denosumabul este condiționat în seringi preumplute de 60 mg cu administrare subcutanată la interval de 6 luni. Supresia resorbției osoase se produce rapid (la 12 ore), este profundă (aproximativ 80%) și prelungită (peste 6 luni) și reversibilă. Clearence-ul se face prin sistemul reticuloendotelial, deci independent de clearence-ul renal

CLIMARA 50 – (7-day) (Schering AG Germania) – conține 3,8 mg estradiol, suprafața 12,5 cm2 . Conţine 4 plasturi (12). Un plasture se aplică pe o perioadă de 7 zile.  Eliberează 50 μg pe zi. (înregistrat în RM) 

CLIMARA FORTE (Schering AG Germania) – conţine 7,8 mg estradiol, suprafaţa 25 cm2 . Conţine 4 plasturi (12). Un plasture se aplică pe o perioadă de 7 zile (înregistrat în RM).

Oesclim - sistem terapeutic transdermic

IndicatiiAcest medicament contine un estrogen natural. Se recomanda tratamentului tulburarilor legate demenopauza (eriteme, traspiratie excesiva, tulburari urinare, uscaciune vaginala etc.) Oesclim este indicat pentru prevenirea osteoporozei.  

   Doze si mod de administrare

Dozare: Oesclim se aplica de doua ori pe saptamana, respectiv plasturele se schimba la fiecare 3 sau 4 zile. Produsul poate fi aplicat timp de 24 (pana la 28) de zile urmat de o intrerupere de 2 (pana la 7) zile. Acest lucru impune folosirea a 7 (la 8) plasturi pentru un ciclu. Oesclim trebuie aplicat  pe fese, trunchi sau pe partea superioara a bratului sau a coapsei, intr-un loc care nu prezinta pliuri sau face obiectul frecarii de haine, intr-un loc unde pielea este uscata, neiritata si netratata cu lotiune sau crema. Oesclim nu trebuie aplicat pe sani. 

   Contraindicatii:   Nu este indicat a se folosi in urmatoarele situatii: disfunctii tromboembolice curente (flebita, embolie pulmonara, infarct de miocard); anumite afectiuni ale ficatului; anumite tumori ale sanului sau uterului; sangerare vaginala nediagnosticata.

ESTALIS ® ( prod. Novartis Pharmaceuticals Australia Pty Ltd)

Patch (Estradiol / acetat de noretisteronă(NETA))Estalis  este conceput pentru a fi aplicat pe pielea intactă, oferind continuunivelele fiziologice de estradiol si NETA pentru 3.54 zile după aplicare, prin urmare, minimizarea dozelor mari de estradiol si NETA necesare în mod normal pe cale orală pentru a compensa efectul de prim pasaj.Estalis este un plasture, matrice-adeziv pe baza de alcool care cuprinde trei straturi: un suport, un strat adeziv si o folie de protectie. Matricea de adeziv continând estradiol si NETA este aplicat un film de poliester / acetat de etilen vinil laminat pe o parte si este protejat pe de altă parte printr-o acoperire cu fluoropolimer transparent folie de eliberare.

INDICATII

• Pentru tratamentul pe termen scurt al simptomelor de deficit de estrogen la femeile aflate la menopauza care au un uter intact;

• Pentru prevenirea pierderii osoase post-menopauză  la femei, ce au risc mare de  fracturi osteoporotice. 

CONTRAINDICATII

• sarcină cunoscută sau suspectată;• alăptarea;• antecedente de cancer de sân;•neoplazii dependente de estrogen  cunoscute sau suspectate , inclusiv a cancerului de endometru;•tumori  hipofizare sau hipotalamice; • sângerări vaginale anormale nediagnosticate;• boală hepatică severă;• endometrioza.

Climara - plasture transdermicProducator: Bayer ScheringCompozitieClimara- plasture de 12,5 cm2, ce  contine 3,9 mg estradiol intr-o matrice acrilata adeziva.

Climara forte - plasture de 25,0 cm2 continind 7,8 mg estradiol intr-o matrice acrilata adeziva. 

Actiune terapeutica

Inceperea perioadei climacterice este caracterizata prin aparitia unei scaderi din ce in ce mai pronuntate a productiei de estrogeni ovarieni. Aceasta conduce la o deficienta estrogenica in organismul femeii, care da nastere la diverse tulburari si dereglari ale starii generale de bine, pana cand organismul se adapteaza singur la scaderea productiei de estrogeni. Deficitul de estrogeni si simptomele sale caracteristice perioadei climacterice sunt reduse rapid si sigur prin administrarea regulata a hormonilor deficienti. Plasturele Climara creste estradiolul sanguin. Ajunge in circulatia sanguina prin piele (transdermic) si conduce la un nivel hormonal constant. 

 Indicatii

-  terapie de substitutie estrogenica la pacientele cu tulburari datorate climacteriului natural sau indus chirurgical (doar pentru afectiuni necanceroase) de ex. simptome vasomotorii (bufeuri, transpiratii), tulburari de somn, atrofii datorate insuficientei productiei de estrogeni endogeni.

Reactii adverse

Cel mai frecvent efect secundar raportat a fost iritatia la locul aplicarii. 

Sunt posibile urmatoarele efecte secundare: 

- Sistem genito-urinar: modificari ale caracteristicilor sangerarii uterine, sangerari vaginale mici sau mai mari,cresterea dimensiunilor unui leiomiom uterin, alterarea cantitatii de mucus cervical. 

- Sani: tensiune, marire. 

- Gastrointestinal: greata, dureri abdominale, balonare, icter colestatic. 

 Piele: cloasma sau melasma care poate fi persistenta. In cazuri individuale pot aparea dermatita alergica de contact, prurit post-inflamator, exantem generalizat.

- Sistem nervos central: cefalee, migrena, ameteala. 

- Diverse: modificari ale greutatii corporale, agravarea porfiriei, edeme, modificari ale libidoului.