T.C. BİLİMSEL ARAŞTIRMA PROJESİ KESİN...
Transcript of T.C. BİLİMSEL ARAŞTIRMA PROJESİ KESİN...
T.C. ANKARA ÜNİVERSİTESİ
BİLİMSEL ARAŞTIRMA PROJESİ KESİN RAPORU
PROJE BAŞLIĞI : α-AMİNOKARBONİL BİLEŞİKLERİNİN SENTEZİ
İÇİN YENİ YÖNTEMLER VE KARBANYON
AMİNASYONUNUN KİNETİK ARAŞTIRILMASI
PROJE YÜRÜTÜCÜSÜ : Prof.Dr. ENDER ERDİK
PROJE NUMARASI : 2001-07-05-063
BAŞLAMA TARİHİ : 15 MART 2002
BİTİŞ TARİHİ : 15 EYLÜL 2004
RAPOR TARİHİ : 20 OCAK 2005
Ankara Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri
Ankara - 2005
1
İÇİNDEKİLER
1.ÖZET.............................................................................................................................2
2. İNGİLİZCE ÖZET......................................................................................................3
3. AMAÇ VE KAPSAM..................................................................................................5
4. KAYNAK ARAŞTIRMASI......................................................................................11
4.1. Organometalik Bileşiklerin Elektrofilik Aminasyonu..........................................11
4.1.1 Basit karbanyonların aminasyonu......................................................................16
4.1.2 Karbonil bileşikleri enolatlarının aminasyonu...................................................20
4.2 Organometalik Bileşiklerin O-(arensülfonil)ketoksim 4b Türü Reaktiflerle
Elektrofilik Aminasyonu......................................................................................23
4.3 1., 2., 11. ve 12. Grup Organometalik Bileşiklerin Reaksiyon Mekanizmaları
için Yarışmalı Kinetik Yöntemin Kullanılması ....................................................28
4.4 Reaksiyon Merkezinin Aromatik Karbonun Üzerinde veya Yanında Olduğu
Reaksiyonlar için Lineer Serbest Enerji Bağıntıları..............................................32
5. MATERYAL VE YÖNTEM....................................................................................34
5.1. Genel Yöntemler...................................................................................................34
5.2. Çıkış Maddelerinin Hazırlanması.........................................................................36
5.2.1. Anorganik maddeler..........................................................................................36
5.2.2. Organik maddeler..............................................................................................36
5.2.3. Organometalik reaktifler....................................................................................40
5.3.Esterlerin Magnezyum ve Çinko Enolatlarının Aseton
O-(Mesitilensülfonil)oksim 4b ve Anilin 8 İle Reaksiyonları.........................43
5.3.1. t-Bütil α-(klormagnezyum) asetat 12’ın aseton O-(mesitilensülfonil)oksim
4b ile reaksiyonu...............................................................................................43
5.3.2. Etil α-(bromçinko) asetat (Reformatsky reaktifi) 14’ün aseton
O-(mesitilensülfonil)oksim 4b ile reaksiyonu..................................................43
5.3.3. Etil α-(bromçinko) asetat (Reformatsky reaktifi) 14’ün anilin 8 ile
reaksiyonu..........................................................................................................43
5.3.4. Etil α-(bromçinko) asetat (Reformatsky reaktifi) 14’ün anilin 8
ile reaksiyonu.....................................................................................................44
2
5.4. Arilmagnezyum Reaktifleri 9’nin ve Arilçinko Reaktifleri 10’nin
Aseton O-(Mesitilensülfonil)oksim ile Reaksiyonları İçin
Yarışmalı Kinetik Yöntem Uygulanması............................................................44
6. ANALİZ VE BULGULAR.......................................................................................46
6.1. Esterlerin Bromçinko Enolatlarının ve Klorçinko Enolatlarının Aseton
O- (mesitilensülfonil)oksim 4b İle Reaksiyonları................................................46
6.2. . Arilmagnezyum Bromür 9 ve Bakır(I)siyanür Katalizi Beraberinde Arilçinko
Klorür 10 Reaktiflerinin Aseton O-(Mesitilensülfonil)oksim Reaksiyonlarının
Mekanizması.......................................................................................................56
7. SONUÇLAR VE ÖNERİLER..................................................................................71
8. KAYNAKLAR...........................................................................................................73
9. EKLER.......................................................................................................................84
3
1.ÖZET
"α-AMİNOKARBONİL BİLEŞİKLERİNİN SENTEZİ İÇİN YENİ
YÖNTEMLER VE KARBANYON AMİNASYONUNUN KİNETİK
ARAŞTIRILMASI "
Esterlerin α-metallenmesi ve α-transmetallenmesi ile hazırlanan magnezyum ve çinko
ester enolatlarının ve α-bromesterlerin yükseltgen metallenmesi ile hazırlanan
Reformatsky reaktiflerinin aseton O-(2,4,6-trimetilfenilsülfonil)oksim ile bütün
uğraşlara rağmen etkileşmedikleri ve elektrofilik aminasyon ürünü vermedikleri
gözlenmiştir.Arilmagnezyum bromürlerin ve arilçinko klorürler ve CuCN ‘den
hazırlanan katalitik klorçinko arilsiyanokupratların aseton O-(2,4,6-
trimetilfenilsülfonil)oksim ile reaksiyon mekanizmaları, yarışmalı kinetik yöntem
kullanılarak araştırılmış ve aseton O-(2,4,6-trimetilfenilsülfonil)oksim , aşırı ve eşdeğer
miktarda fenilmetal ve sübstitüe fenil metal ile reaksiyona sokulmuştur.Reaksiyonlar
için THF’de bağıl hız sabitleri (sübstitüe fenilmetalin reaksiyon hız sabiti / fenilmetalin
reaksiyon hız sabiti ) ile elde edilen negatif eğimli Hammett bağıntıları, aminasyon
reaksiyonlarının arilmagnezyum bromürlerde SN2 ve arilçinko klorürler ve CuCN ‘den
hazırlanan klorçinko arilsiyanokupratlarda yükseltgen katılma ve indirgen ayrılma ile
yürüdüğü mekanizmasını desteklemiştir.
ANAHTAR KELİMELER :Aseton O-(2,4,6-trimetilfenilsülfonil)oksim, Grignard
reaktifleri, çinko-siyano kupratlar, ester enolatları, elektrofilik aminasyon, aminler.
4
2. İNGİLİZCE ÖZET
"NEW METHODS FOR SYNTHESIS OF α- AMINOCARBONYL
COMPOUNDS BY ELECTROPHILIC AMINATION"
Magnesium and zinc ester enolates prepared by α-metallation and transmetallation of
esters, and Reformatsky reagents prepared by oxidative metallation of α-bromo esters
have been found not to react with acetone O-(2,4,6-trimethylphenylsulfonyl)oxime to
yield electrophilic amination products, i.e. α-aminoesters due to all efforts. Mechanism
of electrophilic amination of arylmagnesium bromides and chlorozinc
arylcyanocuprates with acetone O-(2,4,6-trimethylphenylsulfonyl)oxime have been
investigated by a method of competitive kinetics by reacting a mixture of phenylmetal
and a substituted phenylmetal with O-(2,4,6-trimethylphenylsulfonyl)oxime in
tetrahydrofuran. Relative rates of reactions, i.e. the ratio of the rate constant of
substituted phenylmetal to the rate constant of phenylmetal give good linear Hammett
ploys with negative slopes. These features are in agreement with a SN2 mechanism for
arylmagnesium reagents and oxidative addition-reductive elimination mechanism for
chlorozinc arylcyanocuprates formed in situ from aryl chlorides in the presence of
CuCN.
Key Words : Acetone O-(2,4,6-trimehylphenylsulfonyl)oxime, Grignard reagents, ester
enolates, zinc-cyano cuprates, ester enolates, electrophilic amination,
amines.
5
3. AMAÇ VE KAPSAM
Karbanyonların ‘‘ NH2
+ ’’ grubu içeren reaktiflerle etkileştirilerek C-N bağı
oluşturması, karbanyonların elektrofilik aminasyonu olarak bilinir. Günümüzde bu
amaçla geliştirilen elektrofilik aminasyon yöntemleri, basit karbanyonların aminasyonu
ile aminlerin ve enolatların aminasyonu ile α-aminokarbonil bileşiklerinin sentezi için
modern ve önemli bir yol oluşturur.
Şema 3.1.
M
Y
NR2
Y
+ NR2+
M: Li, Na, K, Mg, Cu, Zn Amin (Y:R)
R: H, C1-C4 alkil α-aminokarbonil bileşiği
(Y: CHO, COR, COOH, COOR, CONR2, CN)
Bu amaçla en çok organolityum, -magnezyum, -bakır ve –çinko reaktifleri kullanılır ve
organoçinko bileşiklerinin ve arilmagnezyum bileşiklerinin fonksiyonlu gruplar
taşıyarak da reaksiyonlara girdiği göz önüne alınırsa elektrofilik aminasyon ile
fonksiyonlu gruplar taşıyan aminlerin ve α-aminokarbonil bileşiklerinin sentezi
yapılabilir. Diğer taraftan basit karbanyon içeren organametaller ve α-metal karbonil
bileşikleri, C-H → C-M (metalleme), C-X → C-M (yükseltgen metalleme veya
halojen-metal değişmesi) ve C-M′ → C-M (transmetalleme) yöntemleri ile
hazırlanabildiği için organik molekülde C-N bağlanması için çeşitli çıkış maddeleri
kullanılabilir (Şema 3.2). Günümüzde elektrofilik aminasyon reaktifleri sp3-N ve sp2-N
içeren reaktifler olarak iki grupta toplanır (Şema 3.3).
6
Şema 3.2.
H
Y
Y
M
X
Y
M
Y YRM
BM-
NR2
NR2
1
M
(i)
(ii)
(iii)
+
+
(iv)
Y: R veya Y: COR1, COOR1, CN
(i) Metalleme, BM: n-BuLi, i-Pr2NLi, (i-Pr2N)2Mg, n-Bu2Zn
(ii) Yükseltgen metalleme, M: Li, Mg, Zn, Zn*, Cu*
(iii) Halojen-metal değişmesi, X: I, RM: i-PrMgCl, Et2Zn
(iv) Transmetalleme, M: Li, Mg, Zn, M1: Cu ; M: Li, Mg, M1: Zn
Şema 3.3. NR2+ reaktifleri (R: H, alkil)
sp3-N içeren reaktifler: NH2OR
1 (R1: Me, aril), NH2OP(O)Ph2, R2NOSO2R1 (R1: aril)
(Me3Si)NHO(SiMe3), (t-BuOOC)N(Li)OSO2R1 (R1: aril)(LİBTOC)
sp2-N içeren reaktifler: R2C= NOSO2R1 (R1: aril), RN3, t-BuOOCN=NCOOt-Bu
(DBAD), PhN2BF4
O-Metilhidroksilamin (3.1) , O-(difenilfosfinil)hidroksilamin (3.2)
N, O-bis(trimetilsilil)hidroksilamin (3.3), lityum t-bütil N-tosiloksikarbamat (3.4) ve
N, N-dialkil O-mesitilensülfonilhidroksilamin (3.5) sp3-N içeren ve en çok kullanılan
reaktiflerdir. N üzerinde yer değiştirme ile reaksiyon verirler ve ürün hidroliz ile ele
geçer.
(3.1)
M
Y
NH2
Y
+ NH2OP(O)Ph2
(3.2)
M
Y
M
YNHM
Y
NH2
Y
+ NH2OMe [NHMOMe]H2O
7
sp2-N içeren reaktifler, N üzerinde yer değiştirme veya C=N bağına katılma ile
reaksiyon veriler. En çok kullanılanlar azotürler (3.6) ve dialkil azodikarboksilatlar
(3.7)’dır.
Aseton O-(mesitilensülfonil)oksim (3.8) lâboratuvarlarımızda geliştirilmiştir ve
Grignard reaktiflerinin ve organoçinko bileşiklerinin tek kapta aminasyonunda başarılı
ve kolay kullanılan bir reaktiftir; fakat enolat aminasyonunda henüz denenmemiştir.
M
Y
NH2
Y
NH(SiMe3)
Y
+ (Me3Si)NHO(SiMe3)H2O
(3.3)
(3.4)
M
Y Y
NMe2+ Me2NOSO2C6H2-2,4,6-Me3
(3.5)
M
Y
(Me3Si)CH2-N=N-NM
Y
NH2
Y
+ Me3SiCH2-N-N=N
1. H2O
2. [H]
(3.6)
(3.7)
M
Y
NH-NH2
Y
NH2
Y
+ t-BuOOCN=NCOOt-Bu t-BuOOCN NCOOt-Bu
YM
[H] [H]
M
Y
NH2
Y
N(Li)(COOt-Bu)
Y
+ (t-BuOOC)N(Li)OSO2C6H4-4-Me
H2O
8
RM + Me2C=NOSO2C6H2-2,4,6-Me3 [Me2C=NR]H2O
RNH2
Aminlerin organik sentezde ve α-aminoasitlerin organik ve biyoorganik sentezde çok
kullanılan çıkış maddeleri olması ve amino grubunun hem doğal ürünlerin hem de
ilaçların yapısında bulunması nedeniyle organik yapıya –NR2 grubu sokulması için
elektrofilik aminasyon günümüzde çok araştırılan bir konudur. Özellikle, rasemik ve
stereomerik α-aminoasitlerin sentezi için karbonil karbonuna α-yerinde elektrofilik
aminasyon reaktifleri ile C-N bağı oluşturulması en önemli yöntemlerden biridir.
Optikçe aktif α-aminoasitlerde kiral C-N bağı oluşturulması için metal enolat veya
aminasyon reaktifi asimetrik hazırlanabilir veya enolatın oluşturulmasında asimetrik baz
kullanılabilir; bu amaçla geliştirilen bir diğer yöntem ise aminasyon reaktifinin
asimetrik ligandlı bir metal katalizör beraberinde yürütülmesidir.
α-Aminokarbonil bileşiklerinin elektrofilik aminasyonla sentezi için kullanılan
reaktifler karbonil bileşiği türüne göre değişir. α- Yerinde metallenerek C-N bağı
oluşturulması için en çok esterler kullanılmış ve aminasyon reaktifi olarak
dialkil azodikarboksilatlar seçilerek çok çeşitli rasemik ve stereomerik α-aminoasitler
sentezlenmiştir. Fakat esterlerden çıkılarak ve di t-bütil azodikarboksilat kullanılarak
α-aminoasit hazırlanması (3.7) için dört basamaklı bir sentez (aminasyon, indirgeme,
hidroliz, indirgeme) gerekir (3.9).
(3.8)
(3.9) M
COORM
NH-NH2
COORNH2
COOH
NH2
COOR
ROOC
+ t-BuOOCN=NCOOt-Bu t-BuOOCN NCOOt-Bu
CF3COOH
CH2Cl2, o.s.
H2 / Pd-C
H2 / Raney Ni
1. H2O
2. H2 / PtO2
9
Esterlerin α-aminasyonu için kullanılan diğer reaktifler ise
O-(difenil)fosfinilhidroksilamin ve azotürlerdir. Lâboratuvarlarımızda geliştirilmiş
olan aminasyon reaktifi aseton O-(mesitilensülfonil)oksim ve diğer
O-(arensülfonil)ketoksim türü reaktifler henüz karbonil bileşiklerinin
α-aminasyonu için denenmemiştir fakat basit karbanyon aminasyonunda olduğu gibi
iki basamaklı bir reaksiyon ile esterlerden α-aminoesterler oluşması beklenir.
Tezin birinci amacı esterlerin magnezyum veya çinko enolatlarının aseton
O-(mesitilensülfonil)oksim ile elektrofilik aminasyon yoluyla α-aminoester
hazırlanması için uygun sentetik yöntem(ler) geliştirmektir (3.10).
M
COOR COOR
N=CMe2
NH2
COOR
+ Me2C=NOSO2C6H2-2,4,6-Me3
H2O
Karbanyonların elektrofilik aminasyonu için pek çok reaktif geliştirilmiş olmakla
beraber reaksiyon mekanizması konusunda, organolityumların
O-organilhidroksilaminlerle aminasyonunda ara ürünler konulu çalışma dışında bir
kinetik ve mekanistik çalışma yoktur. Bu nedenle elektrofilik azotla karbanyonların
aminasyonu mekanizması konusunda pek çok soru karşılıksız kalmıştır.
Tezin ikinci amacı arilmagnezyum bromür ve katalitik klorçinko arilsiyanokuprat
reaktiflerinin aseton O-(mesitilensülfonil)oksim ile aminasyonu reaksiyonunun (3.11)
kinetiğini ve mekanizmasını araştırmak ve sübstitüe arilmetaller için Hammett
bağıntısının geçerli olup olmadığını bulmaktır.
(3.10)
(3.11)
RM + Me2C=NOSO2C6H2-Me3 Me2C=NR
H2ORNH2 Me2C=O+
10
Araştırmamızda birinci amaç için esterlerin, klormagnezyum ve bromçinko
enolatlarının aseton O-(mesitilensülfonil)oksim, ile aminasyonu çok çeşitli koşullarda
araştırılmış fakat bütün uğraşlarımıza rağmen başarılı sonuç alınamamıştır.
Araştırmamızda ikinci amaç için sübstitüe arilmagnezyum bromür ve CuCN katalizi
beraberinde sübstitüe arilçinko klorürlerin aseton O-(mesitilensülfonil)oksim ile
reaksiyonları yarışmalı kinetik yöntem ile incelenmiştir. Organomagnezyum ve katalitik
organoçinkokuprat aminasyonları için Hammett bağıntılarının geçerli olduğu bulunmuş
ve reaksiyonda hız belirtici basamağın, karbanyonların elektrofilik azot üzerinde SN2
reaksiyonu olduğu önerilmiştir.
11
4. KAYNAK ARAŞTIRMASI
1., 2., 11. ve 12. Grup organometalik bileşiklerin karbanyonlarının elektrofilik
aminasyonu konusunda yapılan çalışmalar tezde Bölüm 4.1.1’de basit karbanyonların
aminasyonu ve Bölüm 4.1.2’de karbonil bileşiklerinin α-aminasyonu olmak üzere iki
ayrı konuda özetlenmiştir. Elektrofilik aminasyonla C-N bağı oluşturulması hem
aminlerin hemde α-aminokarbonil bileşiklerinin sentezi için önemli ve modern bir
yöntem olduğundan günümüzde bu konuda araştırmalar artmış ve yapılan çalışmalar
çeşitli tarama yazılarında toplanmıştır (Erdik ve Ay 1989, Askani ve Taber 1996, Boche
1995, Mulzer vd. 1991, Ricci 2000, Dembech vd. 2000).
Araştırmamızda elektrofilik aminasyon reaktifi olarak aseton O-(2,4,6-
trimetilfenilsülfonil)oksim (tezde kısaca aseton O-(mesitilensülfonil)oksim olarak
adlandırılmıştır) kullanıldığı için O-(arensülfonil)ketoksim türü reaktifler kullanılarak
yürütülen aminasyon reaksiyonları ayrıca Bölüm 4.2’de özetlenmiştir.
1., 2. ve 11. Grup organometalik bileşiklerin reaksiyon mekanizmalarının aydınlatılması
için yarışmalı kinetik yöntem kullanılarak yapılan araştırmalar hakkında Bölüm 4.3’de
bilgi verilmiştir.
4.1. Organometalik Bileşiklerin Elektrofilik Aminasyonu
Organolityum bileşikleri (Wakefield 1990), Grignard reaktifleri (Wakefield 1995,
Silverman ve Rakita 1996), organobakır bileşikleri (Taylor 1994, Krause 2002) ve
organoçinko bileşiklerinin (Erdik 1996,Knochel 1999) hazırlanmaları ve reaksiyonları
hakkında ayrıntılı bilgi veren kitaplar vardır; bununla beraber C-N bağı oluşturulmasına
fazla yer verilmemiştir. Şema 4.1’de karbanyonlar için amino transfer reaktifleri
sıralanmışladır. Reaktifler sp3 –N ve sp2-N içeren reaktifler olmak üzere iki grupta
toplanabilir. Bu reaktifler sırayla yer değiştirme ve katılma reaksiyonları ile aminasyon
verirler ve hidroliz veya indirgeme ile amino bileşikleri elde edilir.
12
Şema 4.1. Organolityum, -magnezyum, -bakır ve –çinko bileşikleri için amino
transfer reaktif türleri ve en çok kullanılan reaktifler
sp3-N içeren reaktifler Basit karbanyon Enolat
aminasyonu aminasyonu 1. N-Haloaminler
• Z : Halojen
NH2Cl , 1a: Monokloramin
2. O-Sübstitüe hidroksilaminler
R1R2NZ1. RM
2. H2ORNR1R2
• Z: OR3 O-organilhidroksilamin
NH2OMe, 2a = O-metilhidroksilamin
• Z : OSO2R
3 O-arensülfonilhidroksilamin
Me
Me
Me
NH2OSO
2
O-mesitilensülfonilhidroksilamin (MSH)
R1R2NZ1. RM
2. H2ORNR1R2
NH2O
O2N
NO2 2b
O-(2,4-dinitrofenil)hidroksilamin
2c
Me
Me
Me
Me2NOSO
2 2c-1
N,N-dimetil O-mesitilensülfonilhidroksilamin
13
Şema 4.1 (devam)
Basit karbanyon Enolat aminasyonu aminasyonu
Me(t-BuOCO)N(Li)OSO2
Lityum t-bütil N-tosiloksikarbamat (LiBTOC) • Z : OP(O)R2
O-diarilfosfinilhidroksilamin
NH2OP(O)Ph2 , 2e : O-(difenilfosfinil)hidroksilamin • Z : OSiMe3
(Me3Si)NHOSiMe3 , 2f : N,O-bis(trimetilsilil)hidroksilamin
3. N-Sübstitüe oksaziridinler
Basit karbanyon Enolat aminasyonu aminasyonu
4. Keton oksimler ve O-(arensülfonil)oksimler
N
O
R1
R2
R3
RM R1R2C
O
NR3
- R
H2OR1R2C=O RNHR3+
2d
3a
• R1R2C=NOH , 4a : Ketoksim
R1, R2 : Me, Me ,4a-1
R1, R2 : i-Bu, Ph , 4a-2
R1, R2 : -(CH2)6- , 4a-3
R1, R2 : PhCH2, CF3 , 4a-4
sp3-N içeren reaktifler
sp2-N içeren reaktifler
N(COOt-Bu)
O
(4-CNC6H4)
N-Boc-4-siyanofeniloksaziridin
R'2C=NOH R'2C=NOSO2ArRM
R'2C=NRH2O RNH2
ve
14
Şema 4.1 (devam)
Basit karbanyon Enolat aminasyonu aminasyonu
Me
Me
Me
Me2C=NOSO2
Aseton O-(mesitilensülfonil)oksim
NOSO2
Ph
Ph
Ph
Ph
Me
Tetrafenilsiklopentadienon O-(4-toluensülfonil)oksim
4,4′- Bis(triflorometil)benzofenon O-(benzensülfonil)oksim
R : H , 4d-1
R : Me , 4d-2
F3C
F3C
C=NOSO2 Me
2
3, 3′, 5, 5′-tetrakis (triflorometil)benzofenon O-(4-toluensülfonil)oksim
N
N
Me
Me
NOSO2 Me
2-İmidazolidinon O-(4-toluensülfonil)oksim
4b
4c
C=NOSO2F3C R2
4d
4e
4f
sp2-N içeren reaktifler
15
Şema 4.1 (devam)
Basit karbanyon Enolat aminasyonu aminasyonu
5. Azotürler
M M
R'-N-N=NRM
[R'-N-N=N-R] [R'-N=N-N-R]
RNH2
1. H2O
2. [H]
Me SO2
R' :
R′ : PhSCH2 5b : (feniltiyo)metil azotür
R′ : Me3SiCH2 5c : (trimetilsilil)metil azotür (TMSMA)
R′ : (PhO)2P(O) 5d : difenilfosforazidat
6. Diazen dikarboksilatlar
R M
R'OOCN=NCOOR2 RMR'OOC-N-N-COOR2
1. H2O
2. [H]RNH2
R1, R2 : t-Bu , 6a : Di-t-bütilazodikarboksilat (DBAD)
7. Arendiazonyum tuzları
• PhN2BF4 , 7a : Benzendiazonyumtetrafloroborat
SO2
SO2
ArN2N
5a : p-Toluensülfonil azotür
R'N2XRM
[R'N=NR][H]
RNH2
Arendiazonyum O-benzendisülfonimit
7b
sp2-N içeren reaktifler
16
4.1.1. Basit karbanyonların aminasyonu
Aşağıda Şema 4.1’de sıralanan ve en çok kullanılan amino transfer reaktifleri ile
yürütülen basit karbanyon aminasyonlarına ait reaksiyon örnekleri grafik abstraktlar
halinde sıralanmıştır. Basit karbanyonların aminasyonu için en çok O-sübstitüe
hidroksilaminler 2 ve azotürler 5 kullanılmıştır.
Tezimizin konusu oluşturduğu için basit karbanyonların keton O-(arensülfonil)oksimler
4 kullanılarak yürütülen aminasyon reaksiyonları Bölüm 4.2’de açıklanmıştır.
RM2. H 2O
RNH 2
1.1a ,Et2O,(-50)-(-10) oC
R: alkil, benzil, aril, enolat, alkinil
M : Li
(Coleman vd. 1937)
RM2. H2O
RNH 2
1.2a ,Et2O,(-78)-(-10) oC
R : alkil, aril, benzil
M : Li
(Beak ve Kokko 1982)
RM2. H
2O
RNH2
1.2a/Katalizör,THF,o.s.,1 saat
R : alkil, aril, FG-aril, benzil
M : ZnCl, 1/2 Zn, 1/3 ZnMgBr
Katalizör : CuCN, %20mmol
(Erdik ve Daşkapan 1999)
% 15-85
% 67-79
(4.1)
(4.2)
(4.3)
% 28-70
17
R1R2CNaCOOC2H5
1.2b,THF,o.s.
2.H2OR1R2C(NH2)COOC2H5
R : alkil, aril, enolat
M : Li, Cu, ½ CuCNLi2
(Genet vd. 1991,1994,Armstrong vd. 1983)
2e , Et2O(RC C)3CuLi2 RC CN(CH3)2
%17-87 R : alkil, aril, Me3Si, C6H5S
(Boche 1983)
RM1. 2f, THF, -50oC, 1saat
2. 6N HCl
RNH2
R :alkil, aril, heteroaril
M :1/2 CuCNLi2
(Casarini vd 1993)
(4.4)
% 12-65 R1 : H, CH3, C6H5
R2 :C6H5,COOC2H5, CN
(Radhakrishna vd. 1979)
MCH(CN) 21. 2c, THF, 0oC
2. TosOHH3N
+ CH(CN) 2Tos NH4+ Tos+
--
% 42 % 14 M : Na
(Taylor ve Sun 1980)
(4.5)
RM 1. 2d, THF, (-78)-(0)oC, 0,5-3 saat2. NH4Cl / NH3
RNH(COOt-Bu)
% 10-80
(4.6)
(4.7)
%48-90
(4.8)
18
RM1. 3a, (-78)oC, o.s. 0,5-4 saat
2. H2ORNHR3
% 17-90
RM RN3
Raney Ni
NaOHRNH2
1.5a,THF, 0 oC
% 37-85
RM RN-N=N-CH 2SC6H5
KOH-DMSORNHCOCH 3
1. 5b, (-78)-(0)oC
2. (CH3CO)2O
COCH 3
(R : alkil, alkenil, benzil
M : MgBr
(Trost ve Pearson 1983)
ArMgBr ArNH22. H2O
1. 5c , Et2O, o.s., 3 saat
% 69-92 Ar : C6H5, FG-aril (Nishiyama ve Tanaka 1983)
(4.9)
(4.10)
%64-93
(4.11)
(4.12)
R : enolat
M : Li
(Vidal vd 1993)
R : C6H5, FG-aril
M : Li
(Narasimhan ve Ammanamanchi 1983)
19
(C6H5O)2PON-N=N-Ar
M
5d, THF, -72oC,2 saatArM
NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2ArNH2
Ar : C6H5, FG-aril
M : Li, MgBr
(Mori vd 1984)
RLi1. 6a , THF, -78 oC
2. H2O t-BuOOCN(R)-NHCOOt-Bu
CF3COOH-CH 2Cl2
30oC, 25dakRNHNH 2
H2 / Raney NiRNH2
R : enolat
(Evans vd 1986, Trimble ve Vederas 1986)
RZnCl1. 6a, THF, 0oC
2. Hidroliz
3. Indirgeme
t-BuOOCN(R)-NHCOOt-Bu
R : Alkil, aril
(Rieke 1998)
RM 7a , Et2O, 0
oC, 15 dak[PhN=NR]
[H]RNH 2
% 81 (R=Ph)
%64 (R=4MeOC6H4)
RM 7b, THF, -78 oC, 1 saat Ar-N=N-R
R : Ph, t-Bu, FG-C6H4 (FG = 4-Me, 4-Cl)
M : MgX
(Barbero vd 1998)
%83-94
(4.13)
(4.14)
(4.15)
(4.16)
(4.17)
R : t-Bu, aril
M : MgX
(Garst ve Lukton 1980)
%47-88
20
Basit karbanyonların aminasyonu konusunda yeni kullanılmış bir reaktif, aromatik
aminler 8 dir. Dietilçinkonun eşdeğer miktarda Cu(acac)2 beraberinde 8 ile etkileşerek
ılıman koşullarda orta-iyi verimle N-etil, sek- ve ter- aminleri verdiği rapor edilmiştir
(4.18) (Doris vd. 1991).
Et2Zn R1R2NHCu(acac)2
CH2Cl2, o.s., 1 saatEtNR1R2+
Et2Zn : R
1R2NH2 : Cu(acac)2 = 3 : 1 : 3
R′, R2 : Ar, H ; Ph, Me ; PhCH2O, H ; Ph2C=N, H ; Ph2N, H
Basit karbanyonların elektrofilik aminasyonu reaksiyonlarının mekanizması konusunda,
organolityumların N-sübstitüe O-organil hidroksilaminler 2 ile aminasyonunda ara
ürünlerin geometrisini aydınlatan bir çalışma yürütülmüş (Beak vd. 1984, Beak ve
Selling 1989) fakat SN2 reaksiyon mekanizması önerisi için kinetik kanıtlar
verilmemiştir.
4.1.2. Karbonil bileşikleri enolatlarının aminasyonu
Şema 4.1 ’de sıralanan ve en çok kullanılan amino transfer reaktifleri ile yürütülen
enolat aminasyonlarına ait reaksiyon örnekleri, aşağıda grafik abstraktlar halinde
sıralanmıştır. Özellikle ester, amit ve keton enolatları aminasyonu konusunda
yayınlanmış çok çalışma vardır ve aminasyon reaktifi olarak en çok hidroksilaminler 2,
O-sübstitüe oksaziridinler 3, azotürler 5 ve diazendikarboksilatlar 6 kullanılmıştır.
Enolat aminasyonu için stereoselektif yöntemler de geliştirilmiştir ve bu amaçla
karbonil bileşiği, enolatın hazırlanmasında kullanılan baz veya aminasyon reaktifi kiral
olarak seçildiği gibi kiral katalizörler de kullanılmıştır; kiral katalizör olarak kiral
ligandlı geçiş metali katalizörleri denenmiştir. Tezimizde ester ve asit enolatları konu
alındığı için ester enolatlarının aminasyonunu konu alan çalışmalar sıralanmıştır.
Şema 4.1’de belirtildiği gibi, keton O-(arensülfonil)oksimler 4 kullanılarak yürütülen
bir enolat aminasyonu çalışması henüz rapor edilmemiştir.
(4.18)
21
RCH(COOEt) 21. NaH, Benzen
2. 1a , Et2O
3. H2O
RCH(NH2)(COOEt)2
RCH2COOH1. LDA, THF-HMPA
2. 2a, -15oCRCH(NH2)COOH
3. H2O
RCH(COOEt) 21. NaH, THF
2. 2bRC(NH2)(COOEt)2
H2ORCH(NH2)COOH
Lityum ester enolatlarının transmetallenmesi ile hazırlanan çinko ester enolatlarının
aminasyonu için 2d denenmiş; fakat başarılı sonuç alınamamıştır
(Genet vd. 1991).Reformatsky türü reaktiflerin aminasyonu konusunda 2b
(Radhakrishna 1991) ile yürütülen başarısız bir çalışma dışında yayınlanmış bir çalışma
yoktur.
PhCH(CN)COOEt PhC(NMe 2)(CN)(COOEt)1. n-BuLi
2. 2c-1 , -10oC3. H2O
PhCH2COOi-Pr1. LiHMDS, -78oC
2. 2dPhCH(NHBoc)COOi-Pr
(Genet vd 1991)
(4.19)
% 70-92
R : alkil, benzil, aril
(Oguri vd. 1975)
R : alkil, aril
(Oguri vd. 1975)
% 7-56
(4.20)
(4.21)
% 46-84
R : alkil, benzil, EtOOCCH2
(Radhakrishna vd.1979, Smulik ve Vedeys 2003)
(4.22)
% 95 (Boche vd 1978)
(4.23)
22
R'R2CHY1. Baz, THF
2. 2e , o.s., 15 saatR'R2C(NH 2 )Y
R1, R2, Y=H, COOEt, COOEt; Ph, COOEt, COOEt; Ph, CN, COOEt; Ph, H, COOEt
( Smulik ve Vedeys 2003 )
R COX
NHBocH
R COOH
NH2H
RCH2COX1. n-BuLi, THF, -78 oC
2. CuCN, (-78 )-(0) oC3. 2d, -78 oC, 30 dak
HCl
R : alkil, PhCH2, Ph
(Zheng vd 1997)
1. LDA, THF
3. H2O
2. 3a, -78oC, 30 dakR1CHCOOR2
NHCOOt-Bu
R1CH2COOR2
% 33-98 R1, R2 : Me, Ph ; H, O-t-Bu
(Vidal vd 1993)
H NH N3H H NHBoc
R'CH2COX1. LDA
3. H2O
R'CCOX
N=NTos
R'CCOX R'CCOOH2.5a
(Evans vd 1992)
(4.24)
% 31-96
O
N
X =
(4.25)
(4.26)
(4.27)
NO
O
CH2Ph
X =
% 51-77 % 86 (R:PhCH2)
df > % 99 ef % 98
23
TMSO
R2
R31. 6a, katalizor (% 20mmol)CH2Cl2, -45
oC, 0.5 dak
2. HF / THF
R1COCR2R3
NCOOt-Bu
NHCOOt-BuR1
% 39-91 (Katalizör : Cu(OTf)2)
% 84-97 (Katalizör : AgOTf)
R1, R2, R3 : Ph, H, H ; Ph, H, Me ; OMe, H, Me ; OMe, OMe, Me
Katalizör : Cu(OTf)2, AgOTf
(Greck vd 1993 , Girard vd 1996)
OH OH
RCHCH2COOEt1. LDA veya LDA / ZnCl2 THF
2. 6a, -78oCRCHCHCOOEtRCHCHCOOEt
NCOOt-Bu
NHCOOt-Bu
NH2
OH
R'R2CHCOOMe1. LDA / TMSCl, THF
2. 7a3. H2O
R'R2CCOOMe
N=N-Ph
(Sakakura vd 1994)
Karbonil bileşikleri enolatlarının elektrofilik aminasyon reaksiyonlarının kinetiği ve
mekanizması konusunda bir araştırma yapılmamıştır.
4.2. Organometalik Bileşiklerin O-(arensülfonil)ketoksim 4b Türü Reaktiflerle
Elektrofilik Aminasyonu
Amino transfer reaktifi olarak kullanılan O-(arensülfonil)ketoksim reaktifleri 4
(Şema 4.1) arasında ilk kullanılan reaktifler O-sübstitüe olmamış ketoksimler 4a-1,
4a-2, 4a-3 ve 4a-4 ‘dür. Grignard reaktiflerinin ketoksim 4a ile reaksiyon ürünleri
ayrıntılı araştırılmıştır (Şema 4.2) (Campbell vd. 1943, 1944, Closs ve Brois 1960,
Eguchi ve Ishii 1963).
(4.28)
R : C1-C5 alkil, allil, Ph
(Sakakura vd 1994)
(4.30)
24
Şema 4.2.
Ar CH2R'
N
OH
Ar CH2R'
N
OMgBr
Ar CHR'
N
OMgBr
N
H
R'
Ar
N
H
R'
Ar
R
MgBr
OHNH2
H
R'
Ar
R
N
H
R'
Ar
R
H
+ RMgBrToluen
4a
RMgBrMgBr+
-
RMgBr
H2O
H2O
% 40-75
Asetonoksim 4a-1’in fenilmagnezyum bromür ile aminasyon ürünü, fenillityum ile hem
aminasyon hemde katılma ürünü verdiği rapor edilmiştir (Şema 4.3) (Alverne ve
Laurent 1978).
Şema 4.3
Me Me
N
OH
Me Me
N
OMgBr
Me Me
N
Ph
PhMgBrToluen, g.s. PhMgBr H2O
4a-1
PhNH2
% 35
+
(PhMgBr : 4a-1 = 1:1 )
Me Me
N
OH
Me Me
N
OLi
Me Me
N
Ph
PhLiToluen, g.s. PhLi
PhNH2
+1. PhLi
2. H2O
H2O
PhMe2CNHPh
4a-1
25
İzobütirofenon oksim 4a-2 (Kissman vd 1953), siklohekzanon oksim 4a-3 (Chaabouni
vd 1973) ve benzil triflorometil keton oksim 4a-4 (Felix 1991) ile Grignard reaktifleri
ve organolityumlar ile aminasyon ürünü beraberinde aziridin ve katılma ürünüde
verdikleri gözlenmiştir.
Grubumuzda, aril Grignard reaktiflerinin ketoksimlerle iyi verimle aminasyonu için
geliştirilen reaktif aseton O-(mesitilensülfonil)oksim 4b’ dir ve reaksiyonda CuI veya
MgCl2 katalizi ile sürenin azaldığı ve/veya verimin arttığı bulunmuştur (Şema 4.4) (Ay
1989, Erdik ve Ay 1989 ve Erdik 1995).
Şema 4.4.
RMgBr4b / ''CuI'', Et2O : Toluen (1:4)
g.s., 21-41 saat[Me 2C=NR]
H2ORNH2
aril % 15-59
Grignard reaktiflerinin 4b ile aminasyonunun çözücü olarak eter-toluen yerine THF’ de
katalizörsüz yürüdüğü gözlenmiştir (Şema 4.5) (Erdik ve Daşkapan 1999).
Şema 4.5.
RMgBr RNH 2
1.4b , THF, g.s., 3 saat
2. Hidroliz
% 25-65
R : sikloalkil, benzil, aril
Aril Grignard reaktiflerinin 4b ile in situ aminasyonu da araştırılmış ve aril bromürlerin
Mg ve 4b ile THF’de geri soğutucu sıcaklığında üç saatte reaksiyona girdikleri
gözlenmiştir. Bu işlem Grignard reaktiflerinin Barbier koşullarında tek kapta
aminasyonu için yayınlanmış ilk çalışmadır (Şema 4.6) (Erdik ve Daşkapan 2002).
Şema 4.6.
+ +RBr Mg 4b1. THF, g.s., 3 saat
2. HidrolizArNH2
% 40-56 R : aril
R : sikloalkil, benzil,
26
Tetrafenilsiklopentadienon O-(4-toluensülfonil)oksim 4c’ nin Grignard reaktifleri ve
organolityumlar ile organometalik reaktif : 4c (7:1) oranında reaksiyon verdiği
bulunmuştur ve iminler ayrılarak hidroksilamin ile hidroliz edilmektedir (Şema 4.7)
(Hogapian vd 1984).
Şema 4.7.
NR
PhPh
Ph
Ph
RMgBr4c, THF, -78oC H2NOH RNH2
Grignard reaktiflerinin ve organolityumların aminasyonunda Narasaka ve
arkadaşları tarafından başarıyla kullanılan bir diğer reaktif
4,4’-bis(triflorometil)benzofenon O-(benzensülfonil)oksim 4d’dir. Grignard reaktif-
lerinin, diorganokupratların ve organobakırların CuCN beraberinde iyi-yüksek verimle
aminlere dönüştüğü rapor edilmiştir (Şema 4.8) (Tsutsui 1999, Narasaka 1997).
Şema 4.8.
R : alkil, sikloalkil
M : MgBr / %20mmol CuCN; ½ CuMgBr; CuCN
Amino transfer reaktifi 4e’nin aril Grignard reaktifleriyle iyi-yüksek verimle
katalizörsüz etkileştiği bulunmuştur (Şema 4.9) (Tsutsui 1999, Narasaka 1997).
Şema 4.9.
RMgBr1. 4e , Et2O; Toluen, o.s., 30 dak
2. Hidroliz
3. PhCOCl
RNHCOPh
% 65-95 R : aril
% 61-96
% 72-96
R : aril
RM2. Hidroliz
3. PhCOCl
1. 4d /''Cu(I)'', THF : HMPA, (-78)-(0) oC, 30 dakPhNHCOPh
27
Aynı araştırmalar, yakın zamanda Grignard reaktifleri için amino transfer reaktifi olarak
4f’nin de kullanılabileceğini ve elde edilen iminlerin CsOH veya LiAlH4 ile hidroliz
edilerek sırasıyla aminlerin ve N-metilaminlerin de elde edilebileceğini göstermişlerdir
(Şema 4.10) (Kitamura vd 2003).
Şema 4.10.
N
N
Me
Me
NRRMgBr4f , Et2O : Toluen
-78oC-o.s., 15-30 dak
CsOH.H 2O
diglim, 150oC, 1 saat
LiAlH4 , Et2O
o.s.-g.s., 12-24 saatRNHMe
RNH2
R : alkil, aril
Fonksiyonlu grup taşıyan organoçinko reaktiflerinin de hazırlanabileceği göz önüne
alınarak grubumuzda organoçinko reaktiflerinin 4b ile aminasyonu ayrıntılı araştırılmış
ve aril, alkil ve benzil Grignard reaktiflerinin transmetallenmesi ile elde edilen mono-
ve diorganoçinko reaktiflerinin ve triorganoçinkatların CuCN beraberinde orta-iyi
verimle aminleri verdiği gözlenmiştir (Şema 4.11) (Daşkapan 1999, Erdik ve Daşkapan
1999).
Şema 4.11.
RM1. 4b / Katalizör,THF, o.s., 1 saat
2. H2O
3. PhCOCl
RNHCOPh
R : aril, FG-aril, alkil, benzil
M : ZnCl, 1 / 2 Zn, 1 / 3 ZnMgBr
Katalizör : CuCN, % 20 mmol
Özetle, O-(arensülfonil)ketoksim türü reaktiflerle basit karbanyonların aminasyonu
konusunda Grignard reaktiflerinin, organolityum, -bakır ve -çinkoların primer aminlere
% 55-98
% 55-93
% 10-76
28
ve N-metil sek-aminlere dönüştürülmesi için yeni yöntemler geliştirilmiştir ve bu
yöntemler modern aminasyon yöntemleri için bir alternatif oluştururlar. Aseton
O-(mesitilensülfonil)oksim 4b hazırlanma ve kullanma kolaylığı nedeniyle diğerleri
arasından seçilen bir reaktiftir. Fakat O-(arensülfonil)ketoksim türü reaktiflerle
enolatların aminasyonu konusunda henüz bir çalışma yayınlanmamıştır.
4.3. 1., 2., 11. ve 12. Grup Organometalik Bileşiklerin Reaksiyon Mekanizmaları
için Yarışmalı Kinetik Yöntemin Kullanılması
Organometalik raksiyonların mekanizmalarının (Matteson 1974) aydınlatılması için en
çok uygulanan yöntem reksiyon kinetiğinin incelenerek hız denkleminin bulunması yani
hız sabitinin ve reaktiflere göre reaksiyon derecelerinin belirlenmesidir.Bu amaçla,
direkt kinetik yöntem denilen integre edilmiş hız denklemlerinin kullanılması en çpk
seçilen yöntem olmakla beraber (Weissberger 1981) pratik yöntemler (Ruff vd. 1994 ,
Espenson vd. 1995) denilen ilk hızlarının ölçülmesi (derişimlerin değiştirilmesi),
yarılanma sürelerinin bulunması, reaksiyonun ilerleme dercesinin belirlenmesi
yöntemleri de çok kullanılmaktadır.Reaksiyonda çıkış maddeleri (reaktifler)
derişimlerinin ölçülmesi zorluğu ve yan reaksiyonlar nedeniyle araştırıcılar reaksiyon
kinetiğini ve mekanizmasını pratik yöntemleri kullanarak incelemektedir.Günümüzde
çok kullanılan bir diğer yöntem ise, reaktiflerin bağıl hız sabitlerinin bulunması
amacıyla uygulanan yarışmalı kinetik yöntemdir.
Yarışmalı kinetik yöntem, özellikle heterojen reaksiyonlar için direkt kinetik yöntem
yerine kullanılır.Direkt kinetik yöntem için , A +B C+D reaksiyonu ,
A1,A2,A3,A4, ... reaktifleri ile yürütülerek k1, k2, k3, k4,.... hız sabitleri bulunur. Yarışmalı
kinetik yöntem için, reaktiflerden biri, örneğin A1 standart alınır, reaksiyon B’ye göre
aşırı miktarda, eşdeğer A2 ve A1, A3 ve A1, A4 ..... karışımları ile yürütülür ve k2 / k1 ,
k3 / k1 , k4 / k1 , ... hız sabitleri oranı bulunur(Goering ve Kantner 1985,Guijarro ve
Rieke 1998 ). Hız sabitleri oranı:
eşitliği ile bulunur, burada [A1]t ve [A1]0, A1 reaktifinin ve [A2]t ve [A2]0, A2 reaktifinin,
(4.31) log[A2]t / [A2]o log[A1]t / [A1]o
k2 k1
=
29
sırasıyla t ve O anındaki derişimleridir.Bu eşitliğin kullanılabilmesi için, A’ya göre
reaksiyon derecesinin 1 olduğu kabul edilir, fakat B’ye göre reaksiyon derecesinin
bilinmesine (eşitlikte B’nin derişimi kullanılmadığı için) gerek yoktur. Hız sabitleri
oranları ile A reaktifindeki yapı değişikliği arasındaki bağıntının önerilen reaksiyon
mekanizmasına uygunluğu, yapılan kabulün doğruluğunu destekler.
Yarışmalı kinetik yöntem için duyarlı hız sabitleri oranı, reaksiyonda daha etkin
reaktiften aşırı miktarda alınmasıyla ve daha az etkin reaktifin reaksiyona giren
miktarının ölçüm hatasından büyük olmasıyla sağlanır.
Yarışmalı kinetik yöntemde hız sabitleri oranını hesaplamak yani [A1]t ve [A2]t ’yi
bulmak için reaksiyon başlangıcında (t = 0) sonra , (i) t anı uygun bir süre olarak
seçilebilir (Georing 1985), (ii) t anı reaksiyon olarak seçilebilir (Hove Lau 2000), (iii)
6-10 farklı t anındaki değerler kullanılıp log [A2]t / [A2]0 log [A1]t / [A1]0 doğrusu
çizilerek eğimi (Guijaro vd.1999 ,Guijaro ve Rieke 1998, Whitesides vd.1974) bulunur,
veya (iv) reaksiyonda k1 ve k2 hız sabitleri direkt yöntemle ayrı ayrı ölçülür(Maclin ve
Richey 2002).(v) Bazı araştırıcılar (4.31) eşitliğini biraz değiştirerek (Yamataka 1991)
(4.32) şeklinde kullanmışlardır
Burada f belli bir süre sonra ölçülen reaksiyon kesri olarak adlandırılır ve
[A]t / [A]0 ’dır, o halde hız sabitleri oranı ,
olarak da hesaplanabilir.Yarışmalı kinetik yöntemde hız sabitleri oranını hesaplamak
için günümüzde en çok kullanılan yol ise ; (vi) bir süre sonunda veya reaksiyon sonunda
ürün verimlerini bulmaktır (4.34) , bu durumda k2 / k1 , yarışma oranı olarak da
adlandırılır (McPhee ve Dubois 1972, Aurell ve Banuls 2001, Gynes vd. 1998).
(i)Yöntemi, allilik karboksilatlar ile lityum dimetilkuprat arsındaki reaksiyon için (4.35)
(4.32)
(4.33)
(4.34)
k2 k1
log(1-f2) log(1-f1)
=
k2 k1
= log [1-( [A2]t / [A2]o ) ]
log [1-( [A1]t / [A1]o ) ]
k2 k1
= % C2 verimi
% C1 verimi
30
uygulanmış ve yapı ile etkinlik arasındaki bağıntının, hız belirleyen basamakta SN2'
yükseltgen katılma mekanizmasını desteklediği bulınmuştur (Goering ve Kartner 1985).
(ii) Yöntemi, organometalik reaktifler veya ara ürünler bulumamakla beraber, alkenlerin
fenilhidroksilamin ile Cu(I) veya Cu(II) ile katalizlenmiş allilik aminasyonunda
uygulanmıştır (4.36) ve Hammet bağıntısının gözlenmesi, önerilen mekanizmayı
desteklemiştir (Ho ve Lau 2000).
(iii) Yöntemi, alkil bromürlerin Mg ile (Whitesides vd. 1974) ve organil bromürlerin
etkin Zn ile yükseltgen katılma reaksiyonlarını (4.37) incelemek amacıyla kullanılmış
(Guijaro vd. 1999, Guijaro ve Rieke 1998) ve reaksiyonun hız belirleyen basamakta
elektron iletimi ile yürüdüğü, çeşitli LFER ile desteklenmiştir (Guijaro ve Rieke 1998).
(iv) Yöntemi, metillityumun sübstitüe benzofenonlar ile reaksiyonu için kullanılmış
(4.38) ve katılma mekanizması Hammett bağıntısı ile desteklenmiştir (Maclin ve
Richey 2002).
FG-C6H
4-CO-C
6H
5 MeLiEt
2O , 0 oC
FG-C6H
5-CH(OH)-C
6H
5+
(v) Yöntemi, n-bütilmagnezyum bromürün ve alkillityumun sübstitüe benzofenonlar ile
reaksiyonu için kullanılmış (4.39) ve alkillityumların reaksiyonu için Hammett reaksi-
(4.36)
(4.35)
(4.37)
(4.38)
R1
R2
OCOR+ Me
2CuLi
Et2O,0 oC ,15 dak
R1
- MeCu- LiOCOR
R2
sınırlayıcı reaktif
FG-C6H
4
+ + PhNH2
"Cu(I) veya Cu(II)"
Dioksan, g.s.
FG-C6H
4
NHPh
PhNHOH
RMgBr ( veya RZnBr )Mg ( veya Zn* )RBr +
sınırlayıcı reaktif
sınırlayıcı reaktif
31
yon sabitinin n-bütilmagnezyum bromürün reaksiyonuna göre düşük olması, hız
belirleyici basamağın sırasıyla elektron iletimi dengesi ve katılma olduğunu
göstermiştir(Yamataka 1991).
(vi) Yöntemi, açil halojenürlerin neopentilmagnazyum klorür ile CuCl katalizli
reaksiyonu için uygulanmış (4.40) ve Taft bağıntısının mekanizmayı desteklediği
bulunmuştur (McPhee ve Dubois 1972).
t-Bütillityumun sübstitüe sinnamik asitlerle reaksiyonu için de (vi) yöntemi uygulanmış
(4.41) ve Hammett bağıntısının 1,3-katılma ürünü oluşumunda geçerli olduğu, fakat
1,4-katılma ürünü oluşumunda geçerli olmadığı gözlenmiştir (Aurell ve Banuls 2001).
Lityum ve benzil bromürün N-trimetilsililiminlere Barbier katılmasının ( vi) yöntemi ile
incelenmesi (4.42) ve Hammett bağıntısı, hız belirleyici basamağın , iminin
indirgenmesi ile oluşan reaktifin benzil bromür ile etkileşmesi olabileceği, fakat benzil
lityum oluşmadığı mekanizmasını desteklemiştir (Gynes vd. 1998).
(4.39)
(2.40)
(4.41)
FG-C6H
4COC
6H
5 + RM FG-C6H
4-C-C
6H
5RM
O
+
-+ .
Et2O
0 oCFG-C
6H
4-C-C
6H
5
OM
R
R:Li,MgBr
sınırlayıcı reaktif
RCOCl neo-C5H11MgCl"CuCl"
Et2O, -50 oC
RCO-neo-C5H11+sınırlayıcı reaktif
FG-C6H4-CH=CH-COOH t-BuLi
THF, 70 oC
1 saat
FG--C6H4-CH-CH
2-COOHFG--C
6H
4-CH
2-CH-COOH
t-But-Bu
+
+
32
4.4.Reaksiyon Merkezinin Aromatik Karbonun Üzerinde veya Yanında Olduğu
Reaksiyonlar için Lineer Serbest Enerji Bağıntıları
Yarışmalı kinetik yöntem, direkt kinetik yöntem gibi, çoğu kez A reaktifleri serisinde
reaktifin yapısı ve dolayısıyla reaksiyon hızına etkisi değiştirilerek, yapı ile hız arasında
kantitatif bir bağıntı bulunması (kantitatif yapı-etkinlik bağıntıları, Ing. QSAR)amacıyla
uygulanır.Örneğin, organik yapıda aril, benzil gruplarında sübstitüentler, alkil, allil
gruplarında zincir uzunluğu, dallanma vb. değiştirilerek reaksiyonda molekülün
etkinliği değiştirilir.Organik yapıda, I , M ve S etkileri sonucu oluşan değişiklik
sübstitüent sabitleri, σ olarak bilinir.Reaksiyon serisinde hız sabitleri (veya hız
sabitleri oranı) ile sübstitüent sabitleri arasında lineer (veya lineer olmayan) bağıntı
bulunur (lineer serbest enerji bağıntıları, Ing.LFER) ; reaksiyon sabiti olarak
adlandırılan doğrunun eğimi , ρ, ve işareti (veya doğrudan sapmanın durumu)
reaksiyon mekanizmasını destekleyen ipuçları verir.Bir reaksiyon serisinde bir lineer
serbest enerji bağıntısı bulunması, (i) serideki reaksiyonların mekanizmalarının aynı
olduğunu gösterir, (ii) organik yapı değişikliğinin reaksiyon hızı ve /veya mekanizması
üzerindeki nicel etkinliğini belirtir ve (iii) reaksiyonda etkin merkezin nükleofilik veya
elektrofilik özelliği hakkında karar verilmesini sağlar (Sykes 1975, Isaacs 1995, Ruff ve
Csizmadia 1994, Espenson 1995).
Lineer serbest enerji bağıntıları, en basit olarak (4.43) şeklinde verilir,
burada, k hız sabitleri ve K denge sabitleridir; ρ ve σ ise sırasıyla reaksiyon ve
sübstitüent sabitleridir. Aril (ve alkil) gruplarını içeren reaksiyon merkezleri için , k0 ve
(4.42)
(4.43)
NTMS
FG-C6H4
C6H5CH2Br
FG-C6H4
H
NTMS C6H5M
Li+ +Et
2O,0-5 oC, g.s.
-.+
+.FG-C
6H4 NHTMS
H C6H5
+
sınırlayıcı reaktif
k k0
= log log K K0
ρ σ = ρ σ
33
K0 olarak, sırasıyla, fenil (ve metil) gruplarına ait hız ve denge sabitleri alınır.Yarışmalı
kinetik yöntemde ise k / k0 değerleri yerine hız sabitleri oranı alınır.
Aril gruplarını içeren veya aromatik karbon üzerinde reaksiyon veren reaktifler için
Hammett veya Brown-Okamoto ; alifatik reaktifler için Taft-Ingold , Swain-Scott veya
Edwards bağıntıları kullanılmaktadır.
Hammett bağıntısı m- ve p- sübstitüentleri içeren aril grupları için geçerlidir ve
sübstitüent sabitleri olarak σm ve σp kullanılır. –I, –M özellikli (kısaca elektron çekici)
veya –I, +M veya +M özellikli (kısaca elektron verici) sübstitüentler için, sırasıyl σ >
0 ve σ < 0 ‘dır. O halde ρ > 0 olan bir reaksiyonun elektron çekici sübstitüentler ile
hızlandığı , ρ < 0 olan bir reaksiyonun elektron verici sübstitüentler ile hızlandığı
sonucuna varılır ; dolayısıyla reaksiyonda aril grubu içeren karbonun veya aromatik
karbonun , sırasıyla elektrofilik veya nükleofilik reaksiyon merkezi olduğu konusunda
mekanistik bir kanıt elde edilmiş olur.Diğer bir deyişle, ρ> 0 veya ρ< 0 oluşu , geçiş
durumunda reaksiyon merkezinde, sırasıyla negatif yükün oluştuğunu veya pozitif
yükün oluştuğunu gösterir.
Sübstitüentlerin M katkısının çok fazla veya çok az olması durumunda, sırasıyla
σ+ ve σ– sabitleri kullanılır ve sırasıyla ρ+ ve ρ– reaksiyon sabitleri elde edilir ve
bağıntı Brown-Okamoto bağıntısı (4.44) olarak adlandırılır.
(4.44) log k k0
ρ σ ρ σ k k0
log = =
34
5. MATERYAL VE YÖNTEM
5.1. Genel Yöntemler
Organik bileşiklerin bütün reaksiyonları ve ilgili işlemler saf azot atmosferi altında
havaya karşı duyarlı bileşikler için standart teknikler kullanılarak yapılmıştır
(Shriver 1969, Brown 1975, Loanard 1996, Wakefield 1995, Daşkapan 1999, Koçoğlu
2002 ).
Tetrahidrofuran ( THF ) azot atmosferi altında sodyum benzofenon dianyon çözeltisinde
damıtılmış ve Schlenk kabında saklanmıştır. N,N-Dimetilformamid ( DMF ) vakumda
ayrımsal ve diklormetan (CH2Cl2 )ayrımsal damıtılıp azot atmosferinde saklanmışlardır.
Hazırlanan Grignard reaktiflerinin derişimleri biraz değiştirilmiş Watson ve Eastham
yöntemi kullanılarak ( Watson ve Eastham 1967 ) bulunmuştur. İndikatörlü titrasyon
çözeltisi azot atmosferi altında alevle kurutulmuş büret şişesine 1,10- fenantrolin
monohidrat ( 2,5mmol; 0,5g ) ve 2-bütanol ( 0,473mol; 35g; 43ml ) konup 425 ml
ksilen ile 500 ml’ye tamamlanarak hazırlanmıştır ve derişimi 2-bütanol’e göre
0,945 N’dir. Bu çözelti, tepesi lastik bir septumla kapatılmış ve ucuna bir şırınga iğnesi
takılmış olan büret içinde tutulur. Derişim ölçülmesi için şırıngayla 1ml reaktif çözeltisi
lastik septumla kapatılmış ve azot atmosferinde alevle kurutulmuş bir tüpe alınır ve
ayarlı çözelti ile titre edilir ( bunun için büretin iğnesi ve titrasyon sırasında gaz çıkışını
sağlamak için kabarcık sayıcısına bağlı bir iğne tüpün septumuna batırılır ve bürete
üstünden pozitif gaz basıncı uygulanır). Titrasyonda organometalik reaktifin
bulunuşunu gösteren kırmızı renk, reaktifin tamamen hidrolizi sonunda kaybolur.
Erime noktaları Gallen Kamp marka kapiler erime noktası cihazında bulunmuştur. IR
spekturumları Unicam Mattson 1000 FT- IR spektrofotometresi kullanılarak katı
maddelerin KBr tableti hazırlama tekniğiyle alınmıştır. 1H NMR spektrumları
Bruker – Gmbh DPX – 400 Mhz FT-NMR spektrofotometresi ile d6 - DMSO içinde
35
alınmıştır.GK-Kütle analizi spektrumları, Shımadzu marka, GC-MS QP 5000 marka
spektrofotometresi ile alınmıştır.
Gaz kromatografisi analizleri, alev iyonizasyon dedektörlü ve elektronik integratörlü
Unicam 610 gaz kromatografisi cihazı ile ( DB-1, Dimetilpolisiloksan kolunu
kullanılarak) yapılmıştır. Reaksiyon ürünleri saf kıyas ( otantik ) maddelerle
karşılaştırma ( ayrı ayrı ve / veya beraber injeksiyon) yoluyla tanımlanmıştır. Küçük
ölçekte yapılan reaksiyonlarda ( 0,5-5 mmol ölçekte ) reaksiyon ürünlerinin verimleri iç
standart yöntemi ile ve iç standart olarak n-pentil eter veya n-oktan kullanılarak
bulunmuştur. Bunun için gerekli alıkonma sabitleri , bilinen bileşimde reaksiyon ürünü-
iç standart karışımları hazırlanarak bulunmuştur.
Ürün karışımında , α-aminoasitler GK analizlerinin yapılamayışı nedeniyle GK
analizleri yapılabilen türevlerine dönüştürülmüştür.Bu amaçla, model reaksiyonlarda
ürünlerden biri olan glisinin aşağıdaki türevleri otantik madde olarak hazırlanmış ve
aynı türevlendirme işlemleri ürün karışımlarına da uygulanmıştır.
(i) N-(n-Bütoksikarbonil), N -(n-Boc),türevi : Glisin hidroklorür tuzu(0,1 g ; 9 mmol)
1-2 ml saf suda çözülmüş,5 ml n-bütil kloroformat (52 mmol) , 50 ml etanol:piridin
(4:1) ve 50 ml CHCl3 katılarak, oda sıcaklığında 30 dakika kaıştırılmıştır (3.1).Türev
karışımı döner buharlaştırıcıda deriştirildikten sonra elde edilen ürün, silikajel-60
kolondan,yürütücü faz olarak EtOH : su (4:2) karışımı kullanılarak saflaştırılmış ve
gerekli alıkonma sabiti, iç standart katılarak bulunmuştur (Namera vd. 2002).
(ii)N-(Etoksikarbonil), N-Etoc ,türevi : Glisin hidroklorür tuzu (0,5 g ; 45 mmol) ve
100 ml su:etanol:piridin (60:32:8) bir erlene konularak çözeltiye etil kloroformat
(5 ml;52 mmol) katılmıştır (3.2). Karışım, köpürme (CO2 gaz çıkışı) bitene kadar
karıştırıldıktan sonra 100 ml CHCl3 katılmış ve karışım 5 dk daha karıştırılmıştır.Berrak
CHCl3 fazı (genellikle alttaki faz) ayırılmış ve Na2SO4 üzerinden kurutulduktan sonra
-CO2glisin-N-(n-bütoksikorbonil)etil esteri
+H2N-CH2-COOH n-BuO-CO-Cl n-BuO-CO-NH-COOEtEtOH/H2O
(3.1)
36
vakumda kuruluğa kadar deriştirilmiştir.Oluşan ürünün varlığı GK-kütle analizi ile
kanıtlanmış ve gerekli alıkonma sabiti , iç standart katılarak, bulunmuştur(Husek
1991).
(iii) N-Benzoil türevi : Glisin hidroklorür tuzu (2,5 g ; 33 mmol), 25 ml % 10’luk NaOH
çözeltisinde çözülmüş ve bu çözeltiye beş kısımda benzoilklorür (5,4 g ; 4,5 ml ;
38,5 mmol) katılmıştır (3.3) . Her katmadan sonra, benzoilklorürün tamamı reaksiyona
girinceye kadar, erlen kuvvetle çalkalanmıştır.Sarı renkteki çözeltiye 1 g buz konulup,
karışım asidik olana kadar (pH 3,0 –5,0 ) yavaş yavaş ve karıştırılarak der. HCl
katımıştır.Oluşan N-benzoil glisin (hippürük asit) kristalleri tromptan süzülmüş ve
soğuk su ile yıkandıktan sonra kurutulmuştur. Ürün, bir beher içinde 10 ml CCl4 içinde,
10 dk ısıtıldıktan sonra sudan tekrar kristallendirilmiştir (e.n. :187 ˚C) (Leonard
vd.1996).
5.2 Çıkış Maddelerinin Hazırlanması
5.2.1. Anorganik maddeler
Fischer “Grignard kalitesi magnezyum” kullanılmıştır.Çinko tozu ( Merck) %5-20 HCl
ile yıkanarak sinterleşmiş cam süzgeçten süzülmüştür. Çinko tozu sırasıyla; su, aseton,
etanol ve susuz eter ile yıkanmış ve iki yollu musluklu adaptör taşıyan bir cam balona
alınarak düşük basınçta ve 120 oC’de ısıtılarak kurutulmuştur. Soğuduktan sonra balon
azot ile doldurulmuştur.
Cu ( I ) (Fischer), Cu ( II ) tuzlarından kurtarmak için saflaştırılmıştır ( Keller ve
Whycaff 1946 , Erdik 1977). Bakır ( I ) iyodür, bir havanda 1 N H2SO4 ile iyice
karıştırıldıktan sonra sinterleşmiş cam süzgeçten süzülmüştür. Elde edilen çok açık
H2N-CH2-COOH -CO2 glisin-N-(etoksikorbonil)etil esteri
+ EtO-CO-Cl EtO-CO-NH-CH2-COOEtEtOH/H2O
(3.2)
H2N-CH2-COOH
N-benzoilglsin =hippürük asit
+ Ph-CO-Cl Ph-CO-NH-COOH (3.3)
37
sarı renkli bakır ( I) iyodür, sırasıyla; asetik asit, su, aseton ve susuz eterle yıkanmış,
havanda toz haline getirilmiş ve iki yollu musluklu adaptör taşıyan bir cam balona
alınarak düşük basınçta 90 oC’de 4 saat ısıtılmıştır. Soğuduktan sonra balon azot ile
doldurulmuştur. Bu yolla bakır ( I ) iyodür değişmeksizin aylarca kullanılmıştır. CuCN
( Aldrich), kullanılmadan önce saflaştırılmıştır ( Barber 1943). CuCN önce kaynar su ile
ardından etanol ve eter ile yıkanmış ve iki yollu musluklu bir adaptör taşıyan cam
balona alınarak düşük basınçta ve 50-60 oC’de bir saat kurutulmuştur.Soğuduktan sonra
balon azot gazı ile doldurulmuş, böylece CuCN değişmeksizin uzun süre saklanmış ve
kullanılmıştır.
Bakır ( II ) asetilasetonat, Cu(acac)2 aşağıdaki yönteme göre hazırlanmıştır. Bir beherde
CuCl2 . 2H2O ( 10mmol; 1,71g; 25ml MeOH ) sıcak çözeltisi, asetilaseton – trietilamin
çözeltisine ( 20mmol; 2,1ml; 25ml MeOH; 1,5ml Et3N ) yavaş yavaş ilave edildikten
sonra 10-15 dk karıştırılmıştır. Çözelti soğumaya bırakılmış ve oluşan kristaller
süzülerek vakum desikatöründe kurutulmuştur.
ZnCl2, vakumda düşük basınçta 100 oC’de 2 saat kurutulmuş ve THF’deki çözeltisi
halinde kullanılmıştır.
5.2.2. Organik maddeler
Brombenzen ( Merck ), 4-bromtoluen ( Merck ) , α-brometilasetat , Etilasetat ,
etilfenilasetat , anilin, diizopropilamin ve 1,2-dibrometan ( BDH ) ayrımsal
damıtıldıktan sonra moleküler elek üzerinde kurutulup azot atmosferi altında muhafaza
edilmiştir. 4-Bromanisol ( Fluka ) vakumda damıtılıp moleküler elek üzerinde
kurutulup azot atmosferi altında muhafaza edilmiştir. 3-Bromtoluen ( Aldrich ),
3-bromanisol ( Aldrich ), 1,3-dibrombenzen ( Aldrich ), 2-klorpropan ve
trimetilsililklorür ( BDH ) yeni açılan şişelerden alınmış ve herhangi bir saflaştırma
işlemi uygulanmadan kullanılmışlardır. 1,4-Dibrombenzen de herhangi bir saflaştırma
işlemi uygulanmadan sadece desikatörde kurutulduktan sonra kullanılmıştır.
t-Bütil asetat sentezi için aşağıdaki yöntem uygulanmıştır ( Erdik vd. 1997 ).
100ml’lik balona bir geri soğutucu ve bir damlatma hunisi takılmıştır. Balona
38
t-bütilalkol (200mmol; 19,2ml ) , N,N-dimetilanilin ( 200mmol; 14,2ml ) ve 40ml
susuz eter konulduktan sonra su banyosunda geri soğutucu altında karıştırılarak
kaynayana kadar ısıtılmıştır(3.4).Sonra su banyosu karıştırılarak yavaşca asetil klorür
(200mmol;14,2ml)damlatılmıştır (asetil klorürün 2/3’ü katıldığında N,N-dimetilanilin
hidroklorür ayrılmaya başlar ve reaksiyon hızlanırsa soğutma yapılmalıdır).Sonra
reaksiyon karışımı su banyosunda,geri soğutucu altında 2 saat kaynatılmış ve 5-6 saat
kendi haline bırakılmıştır. Ayrılan eter fazı soğuk %10’luk H2SO4 ile birkaç kere
( eter fazı NaOH çözeltisi ile bazik yapıldığında bulanıklık olmayıncaya kadar )
yıkanmıştır. Sonra eter fazı doymuş NaHCO3 çözeltisi ile yıkanmış ve susuz Na2SO4
üzerinde kurutulmuştur. Eter ayrımsal damıtma ile uzaklaştırıldıktan sonra ester
damıtılmıştır ( % 52 ; k.n: 93-98°C ).
PhNMe2
t-BuOH Me-CO-Cl Me-CO-Ot-Bu HCl+ +
Araştırmamızda kullanılan aseton O-(mesitilensülfonil)oksim 4b ve hazırlanmasında
kullanılan çıkış maddelerinin sentezi aşağıda verilmiştir.
Aseton oksim, verilen kaynak yöntem (Semon 1923,1924) biraz değiştirilerek
hazırlanmıştır (3.5).
Me2C=O H2NOH.HCl1. NaOH (EtOH),
2. HClMe2C=N-OH+
250ml’lik bir balonda hidroksilaminhidroklorür ( 4,87g; 7mmol; 7ml su ) çözeltisi
hazırlanıp aseton-etanol ( 7,25ml; 100mmol; 30ml etanol ) çözeltisi yavaş yavaş
damlatıldıktan sonra NaOH ( 7,48g; 187mmol; 10ml su ) çözeltisi yavaşça ilave
edilerek su banyosu üzerinde 2-2,5 saat ısıtılmış ve bir gece oda sıcaklığında karıştırılıp
içinde 70g buz – 75ml su bulunan bir behere boşaltılarak 11ml der.HCl ile
asitlendirilmiştir ( pH 5,5 ). Asidik çözelti 3×50ml eter ile ekstrakte edilip toplanan eter
fazları birleştirilerek Na2SO4 üzerinde kurutulmuş ve eter uzaklaştırıldıktan sonra kalan
derişik çözeltide oluşan ürün n-hekzandan kristallendirilmiştir (2,6g; %51;
e.n: 60-61°C).
(3.4)
(3.5)
39
Mesitilensülfonil klorür için verilen kaynak yöntemler (Clarke vd.1941, Huntress ve
Carten 1940, Huntress ve Autenrieth 1941) geliştirilerek uygulanmıştır(3.6).
Me
Me
Me SO2Cl
Me
Me
Me2 ClSO3H
-H2SO
4
-HCl
+
Çeker ocakta, damlatma hunisi takılı 500ml’lik tek ağızlı cam balona klorsülfonik asit
(1,8mol ; 120 ml) konulup buz banyosunda soğutularak damlatma hunisindeki mesitilen
(0,6mol ; 83,4ml) 2 saatte karıştırılarak damlatılmış ve karıştırmaya 1,5-2 saat daha
devam edilmiştir. Karışım, içinde 600-650g buz bulunan behere boşaltılmış ve oluşan
çökelek tromptan süzülerek soğuk suyla yıkandıktan sonra vakum desikatöründe
kurutulmuştur. 110g ; % 84 verim; e.n.: 51-54oC ; Ürün petrol eterinden (k.n.: 30-50oC)
kristallendirilirse parlak kristaller oluşur.e.n.: 54-57oC
Aseton O-(mesitilensülfonil)oksim 4b, kaynak yönteme göre (Carpino 1960) aseton
oksim ve mesitilensülfonil klorürden hazırlanmıştır(3.7).
Me2C=NOSO2
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Cl-SO2Me2C=N-OH-HCl
+
100ml’lik bir balona aseton oksim (13,7mmol; 1g) ve trietilamin (1,9ml) koyup buz
banyosunda karıştırarak DMF (4ml) ilave edilmiş ve mesitilensüllfonil klorür
(13,73mmol; 3g) 2-3 dakikada parçalar halinde yavaşça katılmıştır. 10-15 dakika sonra
oluşan koyu viskoz karışıma 50ml su katılarak seyrelme sağlanmış, oluşan beyaz katı
tromptan süzülerek ayrılmış ve desikatörde kurutulmuştur. 3,4g; % 97,5. Ürün, ılık
benzende çözülmüş ve n-hekzan ilavesiyle beyaz kristaller elde edilmiştir. 2,8g; % 80,
e.n.: 94-97o
(3.6)
(3.7)
40
5.2.3.Organometalik reaktifler Organomagnezyum halojenürlerin (Wakefield 1995, Silverman ve Rakita 1996) ve
organoçinko halojenürlerin (Erdik 1995) hazırlanması için sırasıyla yükseltgen
metalleme (3.8) ve transmetalleme (3.9) yöntemleri kullanılmıştır.
RX MgTHF
RMgXo.s. veya g.s.
9
+
Organil, R grupları : C6H5, a ; 4-MeC6H4, b ; 4-MeOC6H4, c; 4-BrC6H4, d ;
3-MeC6H4, e; 3-MeOC6H4, f ; 3-BrC6H4, g
X : Cl, Br
THFRMgBr ZnCl2
0oCRZnCl MgBrCl++
10Organilçinko klorür
Fenilmagnezyum bromür 9a, sübstitüe fenilmagnezyum bromürler 9b-9g ve
i-propilmagnezyum bromür aşağıdaki yönteme (Gilman vd 1929) göre hazırlanmıştır.
Azot atmosferi altında alevle kurutulmuş bir geri soğutucu ve bir damlatma hunisi
takılmış 250ml’lik iki ağızlı cam balona magnezyum rendesi (120mmol; 2,88g)
konularak azot atmosferi altında bek aleviyle tekrar kurutulmuştur. Daha sonra
damlatma hunisindeki brombenzenin THF’lı çözeltisi (100mmol; 10,53ml,100ml THF)
karıştırılarak damla damla ilave edilmiştir. 5-10 dakika içinde balonda bir ısınma ve
reaksiyon çözeltisinde bir bulanma şeklinde reaksiyonun başladığı gözlenmiştir.
Reaksiyon başladıktan sonra brombenzenin THF’lı çözeltisi yaklaşık bir saatte ilave
edilmiş ve ilave bittikten sonra reaksiyon karışımı oda sıcaklığında 1-2 saat daha
karıştırılmıştır. Elde edilen fenilmagnezyum bromür çözeltisi titre edilerek
konsantrasyonu bulunduktan sonra ağızları lastik septumlarla kapatılmış balonda ve
azot atmosferinde muhafaza edilmiştir.
Fenilçinko klorür 10a ve sübstitüe fenilçinko klorürler 10b-10g, aşağıdaki yönteme
(Negishi vd 1977)göre hazırlanmıştır. Azot atmosferi altında alevle kurutulmuş
100ml’lik iki ağızlı cam balona ZnCl2 (3mmol; 0,4090g)’ün 6-8ml’deki çözeltisi
Organilmagnezyum halojenür
(3.9)
(3.8)
41
konularak (-15)-(0)oC’ye soğutulmuştur. Daha sonra organomagnezyum 9a-9g, reaktifi
(3mmol) karıştırılarak damla damla ilave edilmiş ve kirli beyaz renkte bir çözelti veya
süspansiyon elde edilmiştir.
Esterlerin lityum enolatlarının (3.10) ve α-(klor)magnezyum enolatlarının (3.11)
hazırlanması için metalleme, α-(klor)çinko enolatlarının (3.12) hazırlanması için
transmetalleme ve etil( bromçinko) asetatın (Reformatsky reaktifi) (3.13) hazırlanması
için yükseltgen metalleme yöntemleri kullanılmıştır.
RCH2COOEt LiCHRCOOEtTHF, 0oC
LDA
11
CH3COOt-Bui-PrMgCl
THFClMgCH2COOt-Bu
12
LiCHRCOOEtZnCl 2
THF, 0 oCClZnCHRCOOEt
13
Etil α-(klorçinko) asetat
BrCH2COOEtZn
THF, o.s.BrZnCH 2COOEt
14
Etil α-(bromçinko) asetat ( Reformatsky reaktifi ) Etil α-(lityum)asetat 11a ve etil α-(lityum)fenil asetat, 11b aşağıdaki yönteme
(Ainsworth vd 1972, Preffer vd 1972) hazırlanmıştır. Azot atmosferi altında
kurutulmuş, bir ağzına damlatma hunisi takılmış ve diğer ağzı lastik septumla
kapatılmış 100ml’lik iki ağızlı balona diizopropilamin (1,2 eşd; 24mmol;
3,37ml) konularak tuz-buz banyosunda yaklaşık –15oC’ye soğutulmuştur. Üzerine
Etil α-(lityum )asetat
(3.10)
R : H, C6H5
(3.11)
t-Bütil α-(klormagnezyum) asetat
(3.12)
R : H, C6H5
(3.13)
42
n-bütillityum (1,1eşd; 22mmol) ve THF karışımı karıştırılarak yavaşça katıldıktan
(n-Bütillityumun eklenmesi, reaksiyon karışımının sıcaklığı 0oC’yi aşmayacak şekilde
kontrollü eklenir) sonra 30 dakika daha karıştırmaya devam edilmiştir. Bu şekilde
hazırlanan lityum diizopropilamit (LDA) çözeltisine, etil asetatın (1eşd; 20mmol; 2ml)
20ml THF’deki çözeltisi 30 dakikada katılmış ve –15oC’de 30 dakika daha
karıştırılmıştır.
t-Bütil α-(klormagnezyum) asetat 12 aşağıdaki yönteme (Dubais ve Molnarfi 1963)
göre hazırlanmıştır. Azot atmosferi altında kurutulmuş, bir ağzına geri soğutucu
takılmış ve diğer ağzı lastik septumla kapatılmış 100ml’lik iki ağızlı cam balona
i-propilmagnezyum klorür (20mmol) bir şırıngayla konularak tuz-buz banyosunda
–15oC’ye soğutulmuştur. Üzerine t-bütil asetat (20mmol; 2ml) konulmuş ve karışım
–15oC’de 10-15 dakika karıştırıldıktan sonra oda sıcaklığında 1 saat daha karıştırılmıştır
(30oC’de propan çıkışı başlar).
Etil α-(klorçinko) asetat 13a ve etil α-(klorçinko)fenil asetat 13b aşağıdaki yönteme
(Genet vd. 1991) göre hazırlanmıştır. Yukarıdaki gibi hazırlanan etil α-(lityum) asetat
11a (1eşd, 20mmol) çözeltisine, susuz ZnCl2’ün (1eşd; 20mmol; 2,7g) 30ml THF’deki
çözeltisi –15oC’de katılmış ve 30 dakika aynı sıcaklıkta karıştırılmıştır.
Etil α-(bromçinko) asetat (Reformatsky reaktifi) 14 aşağıdakı yönteme (Braun vd. 1995)
göre hazırlanmıştır. Azot atmosferi altında kurutulmuş bir ağzına geri soğutucu diğer
ağzına damlatma hunisi takılmış 100ml’lik iki ağızlı balona Zn tozu (6,1mmol; 0,4g)
konularak balon tekrar azot atmosferi altında bek aleviyle kurutulmuştur. Daha sonra
septumdan şırınga ile susuz THF (10ml) ve 1,2-dibrometan (0,5mmol; 0,04ml)
konulmuştur. Karışım kaynama başlayana kadar ısıtılmış ve 40oC’ye soğutularak
trimetilsilil klorür (0,4mmol; 0,05ml) katılmıştır. Zn’nun etkinleşmesinin
tamamlanabilmesi için karışım aynı sıcaklıkta 15 dakika daha karıştırılmıştır. Daha
sonra α-brometil asetat (6,0mmol; 0,67ml) damla damla katılmıştır. Oda sıcaklığında
1-2 saat daha karıştırıldıktan sonra elde edilen açık sarı-yeşil renkteki Reformatsky
reaktifi derişiminde bir değişiklik olmaması için hazırlandığı gibi kullanılmıştır
(~% 80 verim).
43
5.3. Esterlerin Magnezyum ve Çinko Enolatlarının Aseton
O-(Mesitilensülfonil)oksim 4b ve Anilin 8 İle Reaksiyonları
5.3.1. t-Bütil α-(klormagnezyum) asetat 12’ın aseton O-(mesitilensülfonil)oksim
4b ile reaksiyonu
Azot atmosferi altında alevle kurutulmuş bir ağzına geri soğutucu takılmış diğer ağzı
lastik septumla kapatılmış 100ml’lik iki ağızlı cam balonda gerekli
t-bütil-α-(klormagnezyum) asetat 12 (20mmol) Bölüm 5.2.3’de anlatıldığı gibi
hazırlanmış ve elde edilen koyu yeşil renkteki çözeltiye 5ml THF katılarak tuz-buz
banyosunda –15oC’ye soğutulduktan sonra 4b’nin THF’lı çözeltisi (10mmol; 2,55g;
20ml THF) bir aktarma borusuyla azot atmosferinde katılmıştır. Reaksiyon karışımının
sıcaklığı yavaş yavaş oda sıcaklığına getirildikten sonra reaksiyon balonu 65-70oC’deki
yağ banyosuna daldırılarak, azot atmosferinde 3 saat karıştırılmıştır. Koyu sarı-
kahverengi renkteki çözeltiye 1N HCl ilave edilerek oda sıcaklığında bir gece
karıştırılmıştır.
5.3.2. Etil α-(klorçinko) asetat 13a , ve etil α-(klorçinko)fenil asetat 13b’nin
aseton O-(mesitilensülfonil)oksim 4b ile reaksiyonları
Azot atmosferi altında alevle kurutulmuş, ağızları lastik septumlarla kapatılmış ve
tuz-buz banyosuna daldırılmış olan 100ml’lik iki ağızlı cam balonda, gerekli etil
α-(klorçinko) asetat 13a (20mmol) Bölüm 5.2.3’de anlatıldığı gibi hazırlanmış ve balon
banyodan çıkarılmadan 4b’nin THF’li çözeltisi (10mmol; 2,55g; 20ml THF) bir
aktarma borusuyla azot atmosferinde katılmıştır. Reaksiyon karışımı –10oC’de
30 dakika karıştırıldıktan sonra balon banyodan çıkarılarak reaksiyon oda sıcaklığında
19 saat sürdürülmüştür. Reaksiyon karışımı, sıcak su ilave edilip oda sıcaklığında
15 dakika karıştırılarak hidroliz edilmiştir.
5.3.3. Etil α-(bromçinko) asetat (Reformatsky reaktifi) 14’ün aseton
O-(mesitilensülfonil)oksim 4b ile reaksiyonu
Azot atmosferi altında alevle kurutulmuş, bir ağzına geri soğutucu takılmış diğer ağzı
lastik septumla kapatılmış 100ml’lik iki ağızlı cam balonda 6 mmol
44
etil(α-brom)asetat’tan Bölüm 5.2.3’de anlatıldığı gibi hazırlanmış Reformatsky
reaktifine 14, 4b’nin THF’lı çözeltisi (3mmol; 0,765g; 10ml THF) bir aktarma
borusuyla azot atmosferinde katılmıştır. Reaksiyon balonu, 70-75oC’deki yağ
banyosuna daldırılarak azot atmosferinde 3 saat karıştırılmıştır.
5.3.4. Etil α-(bromçinko) asetat (Reformatsky reaktifi) 14’ün anilin 8 ile
reaksiyonu
Azot atmosferi altında alevle kurutulmuş, bir ağzına geri soğutucu takılmış diğer ağzı
lastik septumla kapatılmış 250ml’lik iki ağızlı cam balonda 24 mmol
etil(α-brom) asetattan Bölüm 5.2.3’de anlatıldığı gibi hazırlanmış Reformatsky
reaktifine 14, CuI (24mmol; 4,6g) ve 80ml CH2Cl2 katılarak oda sıcaklığında 45 dakika
karıştırılmıştır. Reaksiyon karışımına anilin (8mmol; 0,73ml) bir şırıngayla katıldıktan
sonra reaksiyon balonu 40-45oC’deki yağ banyosuna daldırılarak 6 saat karıştırılmıştır.
Daha sonra balon banyodan çıkarılarak reaksiyon oda sıcaklığında bir gece daha
karıştırılmıştır. Reaksiyon sonunda balona 20 ml sıcak su konularak oda sıcaklığında
1 saat karıştırılmış ve reaksiyon karışımı hidroliz edilmiştir. Elde edilen çözelti 3x50 ml
eter ile ekstrakte edilmiş ve toplanan eter fazları birleştirilip döner buharlaştırıcıda
kuruluğa kadar deriştirilmiştir. Elde edilen ürün silikajel-60 kolondan, yürütücü faz
olarak etil asetat : petroleteri (2:1) karışımı kullanılarak saflaştırılmış ve GK-kütle
analizi yapılmıştır.
5.4. Arilmagnezyum Reaktifleri 9’nin ve Arilçinko Reaktifleri 10’nin Aseton
O-(Mesitilensülfonil)oksim ile Reaksiyonları İçin Yarışmalı Kinetik Yöntem
Uygulanması
Arilmagnezyum bromür reaktifleri 9a-9g ‘nin aseton O-(mesitilensülfonil)oksim 4b ile
THF’de geri soğutucu sıcaklığında ve fenilçinko halojenür reaktifleri 10a-10g ‘nin
CuCN katalizi beraberinde aseton O-(mesitilensülfonil)oksim 4b ile THF’de oda
sıcaklığında aminasyon reaksiyonu (Daşkapan 1999, Erdik ve Daşkapan 1999), fenil ve
sübstitüe fenil metal karışımları / 4b oranı , 2mmol / 0,5mmol alınarak aynen
uygulanmıştır. Fenil metal çifti / 4b oranı, reaksiyon için en uygun yarışmalı verim
profili bulunması amacıyla değiştirilmiştir.
45
Azot atmosferi altında alevle kurutulmuş, bir ağzına geri soğutucu takılmış ve diğer ağzı
lastik septumla kapatılmış 100ml’lik iki ağızlı cam balona oda sıcaklığında
arilmagnezyum bromür çifti (fenilmagnezyum bromür 9a, 2mmol ve sübstitüe
fenilmagnezyum bromür 9b-9g, 2 mmol) şırıngayla katılmış ve bunun üzerine aseton
O-(mesitilensülfonil)oksim 4b’nin THF’lı çözeltisi (0,5mmol ; 0,1275g ; 5ml THF) azot
atmosferinde bir aktarma borusuyla aktarılmıştır. Kahverengi bir reaksiyon karışımı
elde edilmiş ve reaksiyon balonu 72oC’deki su banyosuna daldırılarak azot atmosferinde
uygun bir süre (15,30,45, ... ,105 dakika ; 30,60,90, ... ,180 dakika ve optimum
koşullarda 60 ve 120 dakika ) geri soğutucu altında karıştırılmıştır. Reaksiyon sonunda
balon banyodan çıkarılmış ve reaksiyon karışımı der.HCl ilave edilerek oda sıcaklığında
3-4 saat karıştırılmak suretiyle hidroliz edilmiştir. Asidik hidroliz sonunda elde edilen
kahverengi çözelti eter ile iyice yıkanarak organik safsızlıklar ayrılmıştır. Sulu faza
20ml eter ve iç standart katılmış ve der. NaOH çözeltisi ile bazikleştirildikten sonra eter
fazı ayrılmıştır. Eterin fazlası döner buharlaştırıcıda uzaklaştırıldıktan sonra ürün
aminlerin GK analizi iç standart katılarak yapılmıştır.
Organilçinko klorür çiftinin 4b ile yarışmalı aminasyon reaksiyonu için arilçinko klorür
çifti (fenilçinko klorür 10a, 2mmol ve sübstitüe fenilçinko klorür 10b-10g, 2mmol)
Bölüm 5.2.3’de anlatıldığı gibi hazırlanarak oda sıcaklığına getirilmiş ve
CuCN(0,8mmol; 0,0717g; %20) ilave edilerek karıştırmaya 10-15 dakika daha devam
edilmiştir. Kahverengi süspansiyona 4b’nin THF’lı çözeltisi (0,5mmol; 0,1275g; 5ml
THF) azot atmosferinde bir aktarma borusuyla aktarılmış ve kahverengi veya koyu
kahverengi bir çözelti elde edilmiştir. Reaksiyon oda sıcaklığında uygun 60 ve 120
dakika sürdürülmüş ve reaksiyon karışımının der.HCl ile hidrolizi ve der.NaOH
çözeltisi ile bazikleştirilerek eter fazına alınan ürün aminlerin GK analizi iç standart
katılarak yapılmıştır.
46
6. ANALİZ VE BULGULAR
6.1. Esterlerin Bromçinko Enolatlarının ve Klorçinko Enolatlarının Aseton
O- (mesitilensülfonil)oksim 4b İle Reaksiyonları
Çalışmamızda ester enolatlarının, aseton O-(mesitilensülfonil)oksim 4b ile
reaksiyonları, α-aminoesterlerin (ve α-aminoasitlerin) sentezi için yeni bir yöntem
geliştirmek amacıyla ayrıntılı araştırılmıştır (Şema 6.1).
Şema 6.1.
RCH2COOR'
i-PrMgCl
1. LDA
2. ZnCl
BrCHRCOOR'Zn
ClMgCHRCOOR'
12(R=H, R'=t-Bu)
ClZnCHRCOOR'
13 (R=H, C6H5 ;
BrZnCHRCOOEt
14 (R=H)
(a)
(b)
(c)
Me2C=NOSO2Me[Me2C=N-CHRCOOR'] RCH(NH2)COOR'
15 16
Organolityum reaktiflerinin 4b ile aminasyon veriminin düşük olduğu (Erdik ve
Daşkapan 1999, 2002) gözönüne alınarak esterlerin magnezyum ve çinko enolatlarının
4b ile reaksiyonları çalışılmış ve α-aminoesterlerin elde edilmesi için sentetik koşulların
belirlenmesi için uğraşılmıştır. Esterlerin çinko enolatlarının özellikle Reformatsky
reaktifi 14 türünde yani α-brom esterlerden çıkılarak yükseltgenme metalleme ile
hazırlanması ve 4b ile hem oda sıcaklığında hemde geri soğutucu sıcaklığında
reaksiyona sokulması (a) düşünülmüştür; model reaktif olarak etil α-(bromçinko) asetat
14 hazırlanmıştır.
Değişik bir yol olarak çinko enolatlar , esterlerin lityum asetatlarının
transmetallenmesiyle de hazırlanmış ve 4b ile –15oC’de ve oda sıcaklığında reaksiyona
sokulmuştur (b) model reaktif olarak, etil α-(klorçinko) asetat 13a ve etil
(klorçinko)fenil asetat 13b hazırlanmıştır.
47
Grignard reaktiflerinin 4b ile aminasyon verimi, organoçinko reaktiflerine göre daha
düşüktür (Erdik ve Daşkapan 1999, 2002) ve esterlerin magnezyum enolatları
reaksiyonlarda pek kullanılmaz (a), bununla beraber model reaktif olarak
t-bütil(klormagnezyum) asetat hazırlanmıştır. Kıyaslama amacıyla magnezyum
enolatlar da 4b ile etkileştirilmiştir.
Beklenen reaksiyon ürünü α-aminoesterlerin çözünürlükleri nedeniyle karışımın asidik
hidrolizinden sonra sulu fazda ve eterli fazda ayrı ayrı türevlendirme yapılmış (N-n-Boc
türevi ve N-Etoc türevi) sulu faz ve eterli faz değiştirilerek elde edilen madde
karışımlarının 1H-NMR spektroskopisi ve GK–kütle analizleri yapılmıştır. Yürütülen
araştırma özellikle ürün karışımının analizi, ester enolatı aminasyonunun yürümesi için
reaksiyon parametrelerinin değiştirilmesi ve amino grubu içeren çeşitli ürünlerin
ayrılma ve tanınma güçlüğü nedeniyle uzun bir süre almış fakat bütün uğraşılara rağmen
ester enolatının 4b ile aminasyonu sağlanamamış ve ürün karışımında ara ürün imin, 15
ve ürün α-aminoester 16 gözlenmemiştir. Çalışma sonuçları Çizelge 6.1’de
özetlenmiştir. Ürün karışımında çoğunlukla %60’dan fazla 4b geriye kazanılması ester
enolatının 4b ile beklenen aminasyon reaksiyonunu vermediğini göstermiştir. Çok
düşük verimli birkaç ürünün spektroskopik analizleri maddelerin yapısının belirlenmesi
için yetersiz kalmıştır. En çok gözlenen ürün etil 3-ketobütanoat (etil asetoasetat) tır.
Çinko enolatların etkinliğinin magnezyum ve lityum enolatlara göre daha az olduğu
bilinir fakat çalışmalarımızda magnezyum enolatlar ile yürütülen aminasyondan da
olumlu sonuç alınamamıştır. CuI katalizinin aril karbanyonu 4b ile aminasyonunda
etkili olduğu bilindiği için (Narasaka 1997, Daşkapan 1999, Erdik ve Daşkapan 1999,
2002) ester enolatı aminasyonunda da Cu(I) katalizi denenmiş fakat aminasyon yine
sağlanamamıştır.
Ni ve Pd katalizi önce fenilmagnezyum bromürün 4b ile aminasyonunda denenmiş
fakat % 55 reaksiyon veriminin % 5’e düştüğü gözlendiği için Ni ve Pd katalizinin
denenmesine gerek görülmemiştir.
Reformatsky reaktifi 14’ün Cu(I) katalizi beraberinde anilin ile reaksiyonuda
araştırılmıştır. Kaynak araştırmasında (2.18) de grafik gösterimi verilen ve çok yeni bir
reaksiyonda diorganoçinko bileşiklerinin anilin türevleri 8 ile Cu(I) katalizi beraberinde
48
aminasyonu başarılı olmuştur ve çalışmamızda 14’den çıkılarak etil α-(N-fenilamino)
asetat elde edilmesi için çeşitli koşullar denenmiştir (4.1). Fakat beklenen reaksiyon
ürünü yerine N-fenilasetamit elde edilmesi, 14’ün aminasyon reaksiyonu vermediğini
ve hidroliz olarak amide dönüştüğünü göstermiştir.
Aşağıda , organometalik reaktiflerin (basit karbanyon içeren organolityum,
magnezyum ve –bakır ve -çinko reaktifleri ve karbonil bileşikleri enolatları)
aseton O-(mesitilensülfonil)oksim 4b ile reaksiyonları açıklanmış ve mekanizmaları
Şema 6.1’de gösterilmiştir. Bu açıklamadan sonra etil 3-ketobütanoat oluşmasına
değineceğiz.
(a) Reaksiyonları, organometal için keton oksimin α-protonunun elektrofil olduğu
reaksiyonlardır (protodemetalleme) ve –OSO2Mes grubu ayrılması ile nitren 15 ara
yapısı ve halka kapanmasıyla azirin 16 ara yapısı oluşur. Azirin 16 yapısı Naber
çevrilmesine (i) uğrayarak α-aminoketon, 17 vereceği gibi organometal katılma
reaksiyonu (ii) vererek aziridin 18 de elde edilir. α-Proton içeren keton oksimlerin
Grignard reaktifleri ve özellikle organolityumlar ile reaksiyonları arasında aziridinlerin
sentezi ayrıntılı araştırılmıştır.(Campbell vd 1943,Campbell vd 1944, Kissmann vd
1953,Bartnik ve Laurent 1974,1975,Henze ve Compton 1957,Egushi ve Ishii
1963,Hoch 1934,1936,1937,Campbell ve McCenna 1939,Laurent ve Müller
1969,Alvernhe ve Laurent 1970,1978,Chaabouni vd 1973,Chaabouni ve Laurent 1973,
Bortnik vd 1974, Alvernhe vd 1975, Arseniyadis vd 1980, Felix vd 1991).
(b) Reaksiyonları, karbanyonun karbofilik reaksiyonları yani karbanyonun (veya ester
enolatın) Cδ+= δ-N-OSO2Mes şeklinde polarlanmış çift bağa katılması reaksiyonlarıdır
(Richey vd 1976, Itsuna vd 1986). Katılma ürününün 21 hidrolizi (i) haloform
bölünmesi (ii) ve oksim sülfonatın 24 hidrolizi ile arilmetil keton (veya etil 3-
ketobütanoat) 25 elde edilir. Katılma ürününün 21,ester enolatları ile elde edilmesi
durumunda halka kapanması (iii) ile N-sülfonillaktam 26 oluşabilir (Richey vd 1976,
Itsuna ve Miyanaki 1986).
BrZnCH 2COOEt C 6H 5NH 2 C 6H 5NHCH 2COOEt CH 3CONHPh+ +
14 8
CuI,THF
45 oC, 6 saa t
49
Çizelge 6.1. Etil α-(bromçinko) asetat 14’ın aseton O-(mesitilensülfonil)oksim 4b ile reaksiyonu
Me
Me
Me
Me2C=NOSO
2
BrZnCH2COOEt 14
ClZnCHRCOOEt 13
ClZnCH2COOt-Bu 12
+
4b
Katalizör
Çözücü, sicaklik, süre
A, B veya C, D
HidrolizaRCH(NH2)COOR
1 ve/veya RCH(NH 2)COOH
16 16'
Sıra no
Ester enolatı
[Enolat] / 4b oranı
Çözücü Katalizör, % mol
Sıcaklık, oC ve
reaksiyon süresi, saat
Hidroliza
yöntemi Sonuçlar
1 14 2:1 THF ― g.s., 2,5 saat A Sulu fazın ince tabaka kromatografisinde (EtOH:NH3=4:1) glisin 16’(R:H) gözlenmedi
2 14 1:1 THF ― g.s., 3 saat A Reaksiyon karışımı eter ile ekstrakte edildi, su ve eter fazlarından ayrı ayrı N-(n-Boc) türevi hazırlandı. Hiçbir ürün oluşmadı
3 14 1:1 THF ― g.s., 3 saat A Reaksiyon karışımından N-benzoil türevi hazırlandı. Hiçbir ürün oluşmadı.
50
Sıra No
Ester Enolatı
[Enolat] / 4b oranı
Çözücü Katalizör, % mol
Sıcaklık, oC ve
Reaksiyon süresi, saat
Hidroliza
yöntemi Sonuçlar
4 14 2:1 THF ― g.s., 2 saat B Reaksiyon karışımı eter ile ekstrakte edildi. Sulu faz deriştirildi geriye hiçbir ürün kalmadı
5 14 2:1 THF ― g.s., 3,5 saat B Reaksiyon karışımı eter ile yıkandı. Sulu fazdan N-Etoc türevi hazırlandı. Hiçbir ürün oluşmadı
6 14 2:1 THF ― g.s., 10 saat B Reaksiyon karışımı eter ile yıkandı.sulu fazdan N-Etoc hazırlandı. GK’de beklenen pik gözlenmedi
7 14 1:1 DMF ― g.s., 4 saat B Reaksiyon karışımı eter ile yıkandı. Eter fazında etil 3-ketobütanoat 25 bulundu. Sulu fazdan N-Etoc türevi hazırlandı. GK’de beklenen pik gözlenmedi
8 14 1.1 THF CuI g.s., 2,5 saat B Reaksiyon karışımı eter ile yıkandı. Eter fazında etil 3-ketobütanoat 25 bulundu. Sulu fazdan N-Etoc türevi hazırlandı. GK’de beklenen pik gözlenmedi
9 14 1:1 THF CuI g.s., 3 saat B Reaksiyon karışımı eter ile yıkandı. Eter fazında etil 3-ketobütanoat 25 bulundu. Sulu fazdan N-Etoc türevi hazırlandı. GK’de beklenen pik gözlenmedi
10 14 1:1 THF CuI g.s., 1 saat B Reaksiyon karışımı eter ile yıkandı. Eter fazında etil 3-ketobütanoat 25 bulundu. Sulu faz kuruluğa kadar deriştirldi hiçbir ürün oluşmadı.
11 14 1:1 THF ― g.s., 3 saat B Reaksiyon karışımı eter ile yıkandı. Sulu faz kuruluğa kadar deriştirldi hiçbir ürün oluşmadı.
51
Sıra no
Ester enolatı
[Enolat] / 4b oranı
Çözücü Katalizör, % mol
Sıcaklık, oC ve
reaksiyon süresi, saat
Hidroliza
yöntemi Sonuçlar
12 14 1:1 THF ― g.s., 3 saat B Reaksiyon karışımı eter ile yıkandı. Sulu faz kuruluğa kadar deriştirldi hiçbir ürün oluşmadı.
13 14 1.1 THF CuI g.s., 3 saat C Reaksiyon karışımı eter ile ekstrakte edildi eter fazından imin 15 elde edilemedi
14 14 2:1 THF ― o.s., 24 saat D Reaksiyon karışımının kolon kromatografisi (benzen: alkol = 5 : 1) çok düşük miktarda ve yapısı aydınlatılamayan ürünler verdi
15 13
(R:H) 2:1 THF ―
-10oC, 30 dk.
o.s., 19 saat D Reaksiyon karışımı eter ile ekstrakte edildi eter fazından
imin 15 elde edilemedi
16 13
R:C6H5 2:1 THF ―
-15oC, 30 dk.
o.s., 18 saat E Sulu faz kuruluğa kadar deriştirldi. Hiçbir ürün elde
edilemedi.
17 12 2:1 THF ― g.s., 3saat E Sulu faza der.HCl ilave edilerek pH 5’e ayarlandı. Karışım kuruluğa kadar deriştirildi. Hiçbir ürün elde edilemedi
Hidroliz a yöntemi: A : der.HCl ile oda sıcaklığında 1 gece karıştırma B : 6 N HCl ile geri soğutucu sıcaklığında 1 saat ısıtma C : pH 9 tampon çözelti (NaHCO3 / Na2CO3 / H2O) ile etkileştirme D : sıcak H2O ile 5 dakika etkileştirme E : eter ve 0oC’de 1N HCl katılarak oda sıcaklığında 1 gece karıştırma
52
(c) Reaksiyonları ve (d) reaksiyonları, organometalin azafilik reaksiyonları yani
organometalin C=Nδ+-δ-OSO2Mes şeklinde polarlanmış aminasyon reaktifinde Nδ+
üzerinde –OSO2Mes ile yer değiştirdiği SN reaksiyonlarıdır (azademetalleme).
(c) Reaksiyonlarında, SN2 mekanizması ile imin 27 oluşur ve 4b yerine 4c ve 4f’nin
kullanıldığı reaksiyonlarda iminlerin ayrılıp saflaştırıldığı rapor edilmiştir (Tsutsui
1996, Kitamura 2003). İminlerin hidroliz (i) ile aminasyon ürünleri monoorganilamin
(veya α-amino ester) 28 oluşur. Organometalin iminlere katılma ürünü 23 (ii) elde
edilebileceği gibi iminden α-protonu ayrılması (iii) ile aziridin 30 ve hidroliz ürünleri 31
ve 32 de oluşabilir (Laurent ve Müller 1969, Chaabouni ve Laurent 1973, Alvernhe ve
Laurent 1972, Hagopian vd 1984, Erdik ve Ay 1989, Ay 1989).
(d) Reaksiyonlarında, 4b’den –OSO2Mes grubu ayrılmasıyla nitrenyum katyonu 33
oluşur. Organometal SN1 mekanizması ile Nδ+ ’a bağlanarak imin 27 elde edilir (i) ve 27
üzerinde (c) reaksiyonları yürür. 33’den α-protonu kopmasıyla azirin 16 oluşabilir ve
(a) reaksiyonları yürür. 33 üzerinde aynı karbanyonun göçü ile oluşan iminin 34’ün
hidrolizi sonucu arilmetil keton (veya etil 3-ketobütanoat) 25 elde edilebilir. 34’e
organometalin katılması ürünü 35 ve/veya azirin 36 ve hidroliz ürünleri 37 ve 38
oluşabilir (Hattori vd 1982, Maruoka ve Yamamoto 1985).
Şema 6.1.
R : C6H5, FG-C6H4 (FG : 4-Me, 4-MeO, 4-Br, 3-Me, 3-MeO, 3-Br),
CH2COOEt, CH(C6H5)COOEt
M : MgBr (Cl), ZnBr (Cl)
CH3
CH2
N
H
OSO2Mes
üzerinde yer degistirmesi (c)
+ RM
RI nin
RI nin C=N 'ye katilmasi (b)
RI nin proton koparmasi (a)
OSO2Mes ayrilmasi (d)
N +-
-
-
53
Şema 6.1 (devam)
(a) Aminasyon reaktifi 4b’de α-protonu kopması ve sülfonat ayrılması ile nitren 15 ve
halka kapanmsı ile azirin 16 ara yapıları oluşması, 16’ya RM katılması ile aziridin 18
oluşması
(b) Cδ+=δ-N- bağına karbanyon (veya ester enolatı) katılması. Katılma ürününün
hidrolizi (i); haloform bölünmesi (ii) ve ester enolatı katılması durumunda katılma
ürününde halka kapanması (iii).
CH3
CH2
N
H
OSO2Mes
CH3
N
H2C
OSO2Mes
CH3
N
N
CH3 CH3
NH2
O
N
CH3
R OH
CH3
R
NH2
HR
CH3
O
4b
RM
RH
M+
-MOSO2Mes
15
16
(i)
H2O
17
(ii)
1. RM2. H2O
18
H2O H+ / H2O
19 20
N
Me
Me
R
OSO2Mes
Me
R
N
N
Me
Me
O
OSO2Mes
Me
R
O
OSO2Mes
R
Me2C NHR
R
Me2C=N-OSO2MesR-M
4b 21
M+
-OSO2Mes
(ii)
(iii)
(R : CH2COOEt)
(i)
H2O
NHRM
Me2C
22 23
25
26
H2O
-MeM
24
54
Şema 6.1 (devam)
(c) Karbanyonun (veya ester enolatının) Nδ+-δ-OSO2Mes bağında azafilik yer
değiştirmesi ile imin 27 oluşması, 27’nin hidrolizi (i), 27’ye karbanyonun katılması (ii)
ve 27’den α-protonu ayrılmasıyla aziridin oluşması (iii).
NHR
R
Me
H2C
N-R NRMe Me
RHN OHEt H
O
Me2C=N-OSO2MesRM
-MOSO2Mes4b
Me2C=N-R
27(i)
(ii)
(iii)
1. RM2. H2O
1. RM(-RH)
RNH2 Me2C=O
Me2C
28
23
30 31 32
+
+M
H2O H+ / H2OH2O
(d) 4b’den sülfonat ayrılması ile nitrenyum katyonu 33 ara yapısının oluşması, 33’de
Nδ+ üzerine karbanyonun (veya ester enolatının) bağlanması (i), 33’den α-protonu
ayrılması (ii) ve 33’ün Beckmann çevrilmesi (iii)
Me
Me
N+
Me
H2C
N
Me
Me
N
Me
R
N
Me2C=N-OSO2Mes
RM
-MOSO2Mes
Me2C=N-R
27
(i)
(ii)
(iii)
(iii)33
+RM-RH
-+M 16
1.RM
2.H2O
18, 19, 20
+
Me Me
34
N+
23,28,30,31,32
55
Me
R
O
H2C
R
N
R
MeHN OH
R
H
O
NMe
RM+
H2O
H+ / H2O
H2O
34
34
34
+
1.RM
2.H2O
+RM
-RH
MeNH2
25
35
36 37
MeR2CNHMe
Me
38
Şema 6.1 incelenirse etil bromçinko asetat 14’ün 4b ile reaksiyonunda
etil 3-ketobütanoat 25 oluşması için C=N bağına enolatın katılması ve katılma ürününün
haloform bölünmesi (b-iii) veya 4b’den sülfonat ayrılması ve sonra Beckmann
çevrilmesi (c-iii) mekanizmaları ileri sürülebilir. Fakat katılma ürününün hidrolizinden
oluşan 22 veya lakton 26 gözlenmeyişi, 25’in Beckmann çevrilmesiyle de
oluşabileceğini düşündürür. Diğer taraftan aril Grignard reaktiflerinin
ile reaksiyonunda da arilmetil ketonlar gözlenmiş fakat benzofenon
O-(mesitilensülfonil)oksim’in siklohekzilmagnezyum bromür ile reaksiyonunda
Beckmann çevrilmesi ürünlerinden anilin gözlenememiştir (Ay 1989). O halde ester
enolatlarının 4b ile reaksiyonunda , yer değiştirme ile aminasyon reaksiyonlarının (c)
değil, çok düşük verimle katılma reaksiyonlarının (b) yürüdüğü söylenebilir. Aril
metallerin 4b ile reaksiyonlarında ise aminasyon reaksiyonu (c) orta-iyi verimle
yürümektedir ve katılma reaksiyonu (b) çok düşük verimli bir yan reaksiyondur.
56
6.2. Arilmagnezyum Bromür 9 ve Bakır(I)siyanür Katalizi Beraberinde Arilçinko
Klorür 10 Reaktiflerinin Aseton O-(Mesitilensülfonil)oksim Reaksiyonlarının
Mekanizması
Arilaminlerin orta-iyi verimle sentezi için aseton O-(mesitilensülfonil)oksim 4b’in
THF’da arilçinko halojenürlerle, CuCN katalizi beraberinde oda sıcaklığındaki
(Şema 4.1) (Erdik ve Daşkapan 1999) veya arilmagnezyum bromürlerle geri soğutucu
sıcaklığındaki (Şema 4.5) (Erdik ve Daşkapan 1999) reaksiyonları, tek kapta yürütülen
reaksiyonlardır (6.2). Bu reaksiyonlar için bir mekanizma önerilmesi amacıyla bir
kinetik araştırma yapılması tezimizin ikinci amacını oluşturur.
Me
Me
O
RM Me2C=NOXTHF
H2O
Me2C=N-R MOX
RNH2
+ +
+
R : C6H5, FG-C6H4
X : SO2Mes
M : MgBr, g.s. ; ZnCl / CuCN, %20mol, o.s.
Grignard reaktiflerinin ve katalitik organoçinko bakır reaktiflerinin reaksiyonlarının
mekanizmaları için öncelikle başvurulan yöntem, kinetik araştırmadır ve çoğunlukla
direkt kinetik yöntem kullanılır. Fakat arilmetallerin 4b ile reaksiyonlarının heterojen
olması, Grignard reaktiflerinin ve organoçinko reaktiflerinin derişimlerinin ölçülmesi
güçlüğü ve özellikle Şema 6.1’de belirtildiği gibi yan reaksiyonların yürümesi,
reaksiyonların kinetiği için direkt kinetik yöntem uygulanmasını zorlaştırır. Bu nedenle
arilmagnezyum bromürlerin ve katalitik klorçinko arilsiyanokupratların 4b ile
reaksiyonlarının kinetiği için yarışmalı kinetik yöntem uygulanmıştır. Reaksiyonlar için
mekanizma önerilmesi amacıyla sübstitüe arilmagnezyum bromürlerin ve
çinkokupratların bağıl hız sabitleri hesaplanmış ve aril karbanyonu yapısal farklılığının
reaksiyon hız sabitlerine etkisini bulmak için Hammett grafikleri çizilerek
yorumlanmıştır.
(6.2)
57
Çalışmamızda arilmagnezyum bromürlerin ve klorçinko arilsiyanokupratların 4b ile
reaksiyonları için yarışmalı kinetik yöntemin uygulanması amacıyla standart olarak
fenilmetal alınmış ve eşdeğer miktarda fakat 4b’ye göre aşırı fenilmetal- sübstitüe
fenilmetal karışımı 4b ile reaksiyona sokulmuştur (6.3 a ve 6.3 b).
X : SO2Mes
R1 : C6H5, a
R2 : 4-MeC6H4, b ; 4-MeOC6H4, c ; 4-BrC6H4 ,d ; 3-MeC6H4, e ;
3-MeOC6H4, f ; 3- BrC6H4, g
Araştırmamızda yarışmalı kinetik yöntem uygulanarak k2 / k1 hız sabitlerinin
bulunması için (6.5) formülü kullanılmış ve (6.2) reaksiyonları için formül yeniden
düzenlenmiştir.
Reaksiyon hız eşitlikleri :
d[R1M]
dt
d[R1NH2] k1[R1M]x[Me2C=NOSO2Mes]y==
dt
dt==
dt
d[R2M] d[R2NH2]k2[R
2M]x[Me2C=NOSO2Mes]y
R1MgBr R2MgBr
+
++
+
Me2C=NOXTHF, g.s.
Me2C=NR1 Me2C=NR
2H2O
R1NH2 R2NH2
9 4b
27
(6.3 a)
(6.3 b)
(6.4)
(6.4 a)
++
+ +
Me2C=NOXTHF, o.s.
Me2C=NR1 Me2C=NR
2H2O
R1NH2R2NH2
27
R1ZnCl R2ZnCl%20mol CuCN
10 4b
58
şeklinde yazılabilir. O halde ;
x = 1 farzedilirse, 0 ve t anında;
ve hız sabitleri oranı için (6.7.) eşitliği bulunur
Yarışmalı kinetik yöntemin uygulandığı R1M + R2M + 4b → reaksiyonu için, reaksiyon
başladıktan sonra uygun bir t anında ((i) yöntemi) veya reaksiyon sonunda ((ii)
yöntemi) veya çeşitli t anlarında ((iii) yöntemi) [R1M]t ve [R2M]t derişimlerinin
ölçülmesi gerekir. Fakat bu ölçme için nicel GK analizi yapılmıştır. (i), (ii) veya (iii)
yöntemlerinden hangisinin daha doğru ve güvenilir sonuç vereceğini görmek amacıyla
önce (iii) yöntemi denenmiştir. Diğer taraftan (6.2) reaksiyonu ürünleri iminlerdir fakat
hidrolizin yaklaşık % 100 verimle yürütülebilmesi nedeniyle aminler reaksiyon ürünü
olarak değerlendirilmiştir.Reaksiyon karışımının önce asidik hidrolizi ve ürün aminlerin
hidroklorür tuzları halinde sulu faza alındıktan sonra baz ile serbest hale getirilerek eter
fazına alınması gerekmektedir. Bu nedenle iç standardın reaksiyon karışımına t = 0
anında katılması ve belli zaman aralıklarında örnek alınarak GK analizi yapılması
olanaklı olmadığından reaksiyon için verim profili elde edilmesi zordur. Bu nedenle
zaman alıcı fakat doğru ve duyarlı sonuç veren süre-ürün verimi analizi için 8-10 adet
reaksiyon aynı koşullarda yürütülerek her biri reaksiyon başlangıcından farklı zaman
sonra (30, 60, 90, 120, 150,180 dakika veya 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120 dakika)
hidroliz edilmiş ve reaksiyon karışımına iç standart katılarak ürün aminlerin madde
miktarları bulunmuştur.
Yarışmalı kinetik yöntem, M : MgBr ve M : ZnCl durumunda [R1M]/[4b] = 4 ve
[R2M]/[4b] = 4 alınarak ve M : ZnCl durumunda herbir RZnCl için % 20 mol CuCN
katılarak yürütülmüştür.
(6.5) d[R1M]
=d[R2M]
k1
k2 [R2M]
[R1M]
x
(6.6)
=[R2M]0
k1
k2 [R2M]t
[R1M]tln
ln
[R1M]0
(6.7)
=[R2M]0 k1
k2[R2M]t [R1M]tln ln
[R1M]0
59
Bağıl hız sabitleri oranını hesaplamak için [R2M]t ve [R1M]t derişimleri yerine sırasıyla
[R2M]0-[R2NH2]t ve [R
1M]0-[R1NH2]t derişimleri alınabilir; çünkü RM reaktiflerinin
RNH2 oluşturdukları (6.2) reaksiyonu için yarışmalı kinetik yöntem kullanılacaktır. O
halde hız sabitleri oranı için;
yazılabilir. R1: C6H5 ve R
2: FG-C6H4 olarak alınmıştır. Hız sabitleri oranını hesaplamak
için çeşitli t sürelerinde [R1NH2] ve [R2NH2] madde miktarları ölçülmüştür.
Fenilmagnezyum bromür, 9a ve sübstitüe fenilmagnezyum bromür 9b-9g ile yürütülen
yarışmalı reaksiyonlarda [R1NH2]t ve [R2NH2]t madde miktarlarında düzgün bir artış
gözlenememiş ve t = 0 anından başlayarak 15 dakika veya 30 dakika ara ile ölçülen
ürünlerin madde miktarlarının 30-60 dakika ve daha sonra değişmediği gözlenmiştir.
Fenilmagnezyum bromür 9a ve 4-tolilmagnezyum bromür 9b ile yürütülen yarışmalı
aminasyon reaksiyonunda (iii) yöntemin uygulanması amacıyla alınan süre-[RNH2]t
verimleri, Çizelge 6.2’de verilmiştir. Görüldüğü gibi Grignard reaktiflerinin küçük
ölçekli aminasyon reaksiyonu 30 dakikada tamamlanmakta ve 120 dakikaya dek
aminasyon veriminde bir değişiklik gözlenmemektedir. Ortalama [anilin, 28a]t ve
[p-toluidin, 28b]t değerleri üzerinde bağıl hatalar sırasıyla % 4 ve % 7 olup gaz
kromatografisi nicel analiz hata sınırları (% 4 - % 14) içinde kalmaktadır. Bu nedenle
çalışmamızda yarışmalı kinetik yöntem olarak (iii) seçilmemiş, (ii) yönteminin
uygulanmasının doğru ve duyarlı sonuç vereceği anlaşılmıştır. Sonuçların
tekrarlanabilirliğini göstermek için iki farklı sürede, 60. dakika ve 120. dakika
[R1NH2]t ve [R2NH2]t madde miktarları ölçülerek k2/k1 değerlerinin bulunması için
(6.7a) formülü kullanılmıştır.
(6.7) =[R2M]0
k1
k2 [R2M]t
[R1M]tlog
log
[R1M]0
[R2M]0
loglog
[R1M]0=
[R2NH2]t [R2M]0
[R1NH2]t [R1M]0=
log [1-([R2NH2]t / [R2M]0)]
[1-([R1NH2]t / [R1M]0)]
(6.7 a)
60
Ayrıca günümüzde en çok kullanılan yöntemlerden bir diğeri olan ve (6.8) formülünün
kullanıldığı (iv) yöntemi de değerlendirilmiştir. (6.2) Reaksiyonları için formül;
=k1
k2 % R2 NH
2 verimi
% R1NH2 verimi
şeklinde düzenlenebilir. Ürün verimleri, reaksiyon başladıktan belli bir süre sonra
ölçülen verimlerdir.
Sonuçların değerlendirilmesinde (iv) ve (ii) yöntemleri sırasıyla A ve B yöntemleri
olarak adlandırılacaktır.
Çizelge 6.2 ’de 4-tolilmagnezyum bromür 9b’nin aminasyonu için k2 / k1 değerleri
A ve B yöntemleri ile hesaplanmıştır.Fenilmagnezyum bromür 9a ve
4-metoksifenilmagnezyum bromür 9c ile yürütülen yarışmalı aminasyon reaksiyonları
için alınan süre-[RNH2]t madde miktarları Çizelge 6.3’de verilmiştir. Benzer şekilde
180 dakikaya dek aminasyon verimindeki değişiklik gaz kromatografisi hata sınırları
içindedir. k2 / k1 değerleri A ve B yöntemleri ile hesaplanmıştır.
Fenilmagnezyum bromür 9a ve 4-bromfenil, 3-metilfenil, 3-metoksifenil ve 3-bromfenil
magnezyum bromürlerin 9d-9g yarışmalı aminasyon reaksiyonları için 60. dakikada ve
120. dakikada [R1NH2]t ve [R2NH2]t madde miktarları ölçülerek A ve B yöntemleri ile
hesaplanan k2 / k1 değerleri Çizelge 6.4’de verilmiştir.
Çizelge 6.2, 6.3 ve 6.4’de A ve B yöntemlerine göre hesaplanan k2 / k1 değerlerinin
uyuşması dikkat çekicidir ve her ikisi de arilmagnezyum bromürlerin aseton
O-(mesitilensülfonil)oksim 4b ile yarışmalı aminasyonu için Hammett bağıntısı
çizilerek değerlendirilmesi amacıyla kullanılabilir. Çalışmamızda B yöntemine göre
bulunan k2 / k1 değerleri kullanılmıştır.
B yöntemi seçimine neden, k2 / k1 değerleri üzerinde indirekt hatanın, A yöntemine göre
daha az olmasıdır; [amin] derişimleri üzerinde GK nicel analizinden gelen hata en fazla
% 14 hata göz önüne alınırsa, k2 / k1 üzerinde bağıl hata A yönteminde (6.8)
formülünün kullanılması nedeniyle % 28 olacağı halde B yönteminde (6.7a)
formülünün kullanılması durumunda en fazla % 12 olarak bulunur.
(6.8)
61
Çizelge 6.2. Fenilmagnezyum bromür 9a ve 4-tolilmagnezyum bromür 9b’nin aseton
O-(mesitilensülfonil)oksim 4b ile yarışmalı aminasyonu
C6H5MgBr + +
+
4-MeC6H4MgBr Me 2C=NOSO2MesTHF, 72oC
9a, 2mmol 9b, 2mmol 4b, 0,5mmol
C6H5NH2 4-MeC6H4NH2
28a 28b
Sıra
No
Deney
No
t,
dakika [28a]t [28b]t 1
[28a]t
[9a]0 1
[28b]t
[9a]0
1 31 15 0,122 0,128* 0,939 0,936
2 32 30 0,127 0,179 0,936 0,910
3 33 45 0,125 0,164 0,937 0,918
4 34 60 0,126 0,166 0,937 0,917
5 35 75 0,128 0,183 0,936 0,908
6 36 105 0,118 0,166 0,961 0,917
7 37 120 0,143 0,178 0,939 0,911
Ortalama değer : 0,126± 0,005 0,166± 0,011 0,939 0,917
Bağıl hata , % : 4 8
(* işaretli değerler ortalamaya alınmamıştır)
k2
k1
=% 28b
% 28a=
% 33,2
% 25,21,32=
k2
k1
= = =log 0,917
log 0,939
1,38log [1-([28b]t/[9b]0)]
log [1-([28a]t/[9a]0)]
A Yöntemi
B Yöntemi
62
Çizelge 6.3. Fenilmagnezyum bromür 9a ve 4-metoksifenilmagnezyum bromür 9c’nin
aseton O-(mesitilensülfonil)oksim 4b ile yarışmalı aminasyonu
C6H5MgBr + +
+
4-MeO-C6H4MgBr Me 2C=NOSO2MesTHF, 72oC
9a, 2mmol 9b, 2mmol 4b, 0,5mmol
C6H5NH2 4-MeOC6H4NH2
28a 28c
Sıra
No
Deney
No
t
Dakika [28a]t [28c]t 1
[28a]t
[9a]0 1
[28c]t
[9c]0
8 38 30 0,166 0,146* 0,917 0,927
9 39 60 0,209* 0,208 0,895* 0,896
10 40 90 0,165 0,171 0,917 0,915
11 41 120 0,177 0,307* 0,912 —
12 42 150 0,140 0,221 0,930 0,890
13 43 180 0,156 0,185 0,922 0,908
Ortalama değer : 0,161± 0,01 0,196± 0,018 0,916 0,903
Bağıl Hata, % : 6 9
(* işaretli değerler ortalamaya alınmamıştır)
k
k1=
% 28c
% 28a=
% 39,2
% 32,21,2=
k2
k1
= = =log 0,903
log 0,916
1,16log [1-([28c]t/[9c]0)]
log [1-([28a]t/[9a]0)]
.
A Yöntemi
B Yöntemi
63
Çizelge 6.4. Fenilmagnezyum bromür 9a ve 4-bromfenil, 3-metilfenil, 3-metoksifenil
ve 3-bromfenilmagnezyum bromürlerin 9c-9g aseton
O-(mesitilensülfonil) oksim 4b ile yarışmalı aminasyonunda anilin 28 ve
sübstitüe anilin, 28d-28g madde miktarları
C6H5MgBr + +
+
Me2C=NOSO 2MesTHF, 72oC
9a, 2mmol 4b, 0,5mmol
C6H5NH2
28a
FG-C6H4MgBr
2mmol9d-9g
FG-C6H4NH2
28d-28g
FG : 4-Br, 9d ; 3-Me, 9e ; 3-MeO, 9f ; 3-Br, 9g
k2 / k1
Sıra no Deney no [28a]t [28d]t [28e]t A yöntemi B yöntemi
14 44 0,413 0,067
15 45 0,361 0,035 0,13 0,12
16 46 0,111 0,166
17 47 0,086 0,177 1,44 1,45
k2 / k1 Sıra no Deney no [28a]t [28f]t [28g]t A yöntemi B yöntemi
18 48 0,285 0,174
19 49 0,298 0,187 0,62 0,60
20 50 0,252 0,017
21 51 0,189 0,011 0,06 0,06
Arilçinko klorür reaktiflerinin CuCN katalizi beraberinde 4b ile yarışmalı aminasyon
kinetiğine benzer koşullarda 60. ve 120. dakikalarda [R1NH2]t ve [R2NH2]t madde
miktarları ölçülerek ve aynı yöntemler uygulanarak araştırılmıştır. Sonuçlar
Çizelge 6.5’de verilmiştir. A ve B yöntemlerine göre bulunan k2 / k1 değerleri birbiriyle
uyuşmaktadır.
64
Çizelge 6.5. Fenilçinko klorür 10a / CuCN ve 4-metil , 4-metoksi , 4-brom, 3-metil,
3-metoksi ve 3-bromfenilçinkoklorür 10b-10g / CuCN reaktiflerinin aseton
O-(mesitilensülfonil)oksim 4b ile yarışmalı aminasyonunda anilin 28a ve
sübstitüe anilin 28b-28g madde miktarları
C6H5ZnCl / % 20 CuCN + FG-C6H4ZnCl / % 20 CuCN + Me2C=NOSO2Mes
10a, 2mmol 10b-10g 4b, 0,5mmol
2mmol
28a 28b-28g
FG : 4-Me, b ; 4-MeO, c ; 4-Br, d ; 3-Me, e ; 3-MeO, f ; 3-Br, g
k2 / k1 Sıra no Deney no [28a]t [28b]t [28c]t [28d]t
A yöntemi B yöntemi
22 52 0,212 0,214
23 53 0,178 0,182 1,02 1,02
24 54 0,142 0,188
25 55 0,083 0,104 1,30 1,31
26 56 0,138 0,077
27 57 0,183 0,107 0,57 0,56
k2 / k1 Sıra no Deney no [28a]t [28e]t [28f]t [28g]t
A yöntemi B yöntemi
28 58 0,200 0,233
29 59 0,168 0,178 1,11 1,12
30 60 0,168 0,094
31 61 0,205 0,108 0,54 0,53
32 62 0,119 0,032
33 63 0,128 0,080 0,45 0,38
+THF, 72oC
C6H5NH2 FG-C6H4NH2
65
Arilmagnezyum ve katalitik arilsiyanoçinko kuprat reaktiflerinin aseton
O-(mesitilensülfonil)oksim 4b ile yarışmalı aminasyon reaksiyonlarına ait Hammett
bağıntılarının çizilmesinde kullanılacak olan σp ve σm sabitleri ve reaksiyonlarına ait
k2/k1 değerleri Çizelge 6.6’da verilmiştir.
Çizelge 6.6. Sübstitüe arilmagnezyum bromür ve arilçinko klorür / CuCN
reaktiflerinin aseton O-(mesitilensülfonil)oksim 4b ile aminasyonlarına
ait bağıl hız sabitleri ve sübstitüentler sabitleri
k2 / k1b
FG σpa σm
a
M : MgBr M : ZnCl /% 20 CuCN
H 0 0 1,00 1,00
4-Me -0,14 ±0,03 1,38± 0,16 1,02±0,12
4-MeO -0,28 ±0,05 1,16± 0,14 1,31±0,16
4-Br 0,26 ± 0,04 0,12 ±0,01 0,56±0,07
3-Me -0,06± 0,03 1,45 ± 0,17 1,12±0,13
3-MeO 0,10± 0,03 0,60 ± 0,07 0,53±0,06
3-Br 0,37± 0,04 0,06± 0,005 0,38±0,04
a Değerler, hata sınırları ile beraber Zuman ve Patek 1884’den alınmıştır b k2/k1 değerleri, B yöntemi kullanılarak (4.7a) eşitliği ile hesaplanmıştır Bölüm 6.1’de belirttiğimiz ve Şema 6.1’de gösterdiğimiz gibi arilmetallerin aseton
O-(mesitilensülfonil)oksim 4b ile reaksiyonlarında aminasyon reaksiyonları yani
karbanyonların azafilik SN yer değiştirme reaksiyonları (c-i) temel reaksiyon ve
karbanyonların 4b’de C=N bağına katılması (b-i) ve izleyen haloform reaksiyonu
(b-ii) yan reaksiyonlar olarak yer alır (Şema 6.2).
CuCN katalizi beraberinde arilçinko klorürlerin aminasyonunda ise etkileşen
organometal, katalitik olarak oluşan kloroçinko arilsiyano kuprattır.Arilçinko
klorürlerin, 4b ile reaksiyona girmediği ancak CuCN katalizi beraberinde etkileştiği ,
diğer taraftan stokiyometrik arilsiyano kupratların RCu(CN)ZnCl ve diaril kupratların,
R2CuZnCl yaklaşık aynı verimle etkileştiği bilinir (Daşkapan 1999, Erdik ve Daşkapan
66
1999). O halde aminasyon reaksiyonuna giren arilmetaller, arilmagnezyum bromür ve
ortamda katalitik olarak oluşan klorçinko arilsiyano kuprattır.
Şema 6.2.
FG-C6H4MgBr 9
FG-C6H4ZnCl / % 20mmol CuCN 10
FG = H, a ; 4-Me, b ; 4-MeO, c ; 4-Br, d ; 3-Me, e ; 3-MeO, f ; 3-Br, g Arilmagnezyum bromürlerin ve klorçinkoarilsiyano kupratların 4b ile reaksiyonu için
bulunmuş olan bağıl hız sabitleri, k2/k1 yarışmalı kinetik yöntemde aşırı organometal
beraberinde oluşan amin derişimlerinin ölçülmesi ile bulunduğu için sadece aminasyon
reaksiyonunun aril sübstitüenti etkisine bağlılığını gösterecektir. Bu nedenle k2/k1
değerlerinin, aril karbanyonundaki elektron yoğunluğunun C=Nδ+-δ-OSO2Mes
şeklinde polarlaşan O-sülfoniloksim yapısında elektrofilik azot üzerine aktarımının bir
ölçüsü olması beklenir. O halde arilmagnezyum bromürlerin aminasyonuna ve katalitik
klorçinko arilsiyano kupratların aminasyonuna ait Hammett bağıntılarının negatif eğimli
doğrular vermesi beklenir, çünkü –I < +M ve + I özellikli (kısaca elektron verici)
sübstitüentler reaksiyonu kolaylaştıracaktır.
Her iki reaksiyon için log k2 / k1 değerleri, sübstitüent sabitleri σ değerlerine karşı
grafiğe alınmış ve Şekil 6.1’de verilmiştir. Hammett eğrilerinin negatif eğimli doğrular
olması reaksiyonlarda beklenildiği gibi aril kabanyonlarında elektofilik azota yük
aktarımının hız belirten basamak olduğunu gösterir.
O
Me
R
R
R
Me2C=N-OSO2Mes
R-MgBr, 9
THF, 72oC
R-ZnCl, 10/CuCN
THF, o.s.4b
c
c
b
[Me2C=N-R]H2O
c-iRNH2
2827
Me2C-N-OSO2Mes M+
21
22
25
b-i
b-ii
-MeM
H2O
H2O
Me2C-NHOSO2Mes
-
67
68
En küçük kareler yönteminin uygulanmasıyla, arilmagnezyum reaktiflerinin
aminasyonu için reaksiyon sabiti ρ = -2,2438±0,25, r = 0,9102 (p-MeO hariç: ρ
= -2,9373±0,0844, r = 0,9768) ve arilçinkosiyano kupratlar için ρ = -0,8396±0,08 , r =
0,9364 bulunmuştur. Regresyon sabitlerinin 0,9’dan büyük olması aminasyon reaktifi
4b’ye göre 1. dereceden reaksiyon yürüdüğü kabul edilerek uygulanmasının ve bağıl hız
sabitleri ölçümünün duyarlı sonuç verdiğini gösterir.
Grignard reaktifleri için mekanizma olarak karbanyonların Nδ+ üzerinde SN2 reaksiyonu
önerilebilir (6.9).
k1 (FG : H), k2 (FG : p- ve m- sübstitüentler)
Organoçinko reaktiflerinden katalitik miktarda oluşan siyano kupratlar (6.10),
elektrofilik azot ile yükseltgen katılma reaksiyonuna girerler:Cu(I) bileşiği, Cu(III)’e
yükseltgenir ve O-mesitilen sülfonat ayrılır (6.11).Ürünün 10-2’den indirgen ayrılması
(6.12) ile katalizör CuCN tekrar oluşur. Cu(I) katalizli reaksiyonlarda Cu(I) bileşiği ön
katalizör ve organokuprat katalizör olduğu için arilçinko bileşiklerinin CuCN katalizli
reaksiyonlarında da katalizör arilsiyano kuprattır. Geçiş metallerinin stokiyometrik veya
katalitik bütün eşleşme reaksiyonlarında hız belirtici basamağın, 2. dereceden
yükseltgen katılma olduğu bilinir (Lipshutz ve Sengupta 1992).
RZnCl + CuCN RCu I(CN)-(ZnCl) +
10 10-1
MgBrFG
Me2C=N
FG
NH2
FG
Me2C=N-OSO2Mes+
k
hbb
9 4b
MesSO2OMgBr
27
H2O
28
+ (6.9)
(6.10)
69
+RCuI(CN)-(ZnCl)+ Me2C=N-OSO2Mesk
hbb
(Me2C=N)CuIII(R)(CN)
4b
10-2
ZnCl(OSO2Mes)+
(Me 2C=N)CuIII(R)(CN) +Me 2C=N-R CuCN
27
R : FG-C6H4 ; k1 (FG : H), k2 (FG : p- ve m- sübstitüentler)
Siyanokupratlar, organolityumlardan hazırlanırsa RCu(CN)Li veya R2Cu(CN)Li2
yapısında olduğu bilinir (Prushnik 1990). Trianyonik kuprat, Lipshutz kupratı olarak
adlandırılır ve RCu(CN)Li. RLi yapısının (Nakamura ve Yoshikai 2004) ve/veya daha
çok R2CuLi.LiCN yapısının etkin olduğu düşünülür (Bertz vd 1999). R2CuLi, Gilman
kupratı olrak adlandırıldığı için ikinci yapıda siyano-Gilman kupratı olarak
adlandırılmaktadır. CN grubunun Cu veya Li üzerinde olduğu uzun süre tartışılmış
(Bertz vd 1996, Lipshutz 1997) ve Cu-CN bağının oluştuğu üzerinde kanıtlar
yoğunlaşmıştır (Krause 1999). Bu nedenle çinkosiyano kuprat içinde benzer şekilde
düşük ve yüksek dereceden heterokuprat yapıları, RCu(CN)ZnX, RCu(CN)ZnR ve
R2Cu(CN)(ZnX)2 yazılmakla beraber, düşük dereceli 10-1 yapısının reaksiyona girdiği
kabul edilir (Erdik 1995).
Kupratların C-C eşleşmesi mekanizmalarına (Collmanve Hegeaus 1987) benzer şekilde
siyanokupratlar 10-1, 14 elektronlu komplekslerdir (veya çözücü THF ile
koordinasyona girebilirler ve 16 elektronlu kompleks olarak davranırlar). 4b’ye
yükseltgen katılmadan sonra oluşan 14 elektronlu 10-2 yapısında R- ve CN- grupları
trans- durumda kare düzlemde yerleşmişlerdir (Lipshutz ve Sengupta 1992).
cis- durumda bulunan Me2C=N- ve R- grupları ayrılır.(6.11) reaksiyonu, trianyonik
10-3 yapısının etkin olduğu bir denklem ile gösterilebilir (6.13); bu durumda 27 ve
O-mesitilensülfonat aynı reaksiyonda ayrılırlar (6.14).
(6.13)
(6.11)
(6.12)
+RCuI(CN)-(ZnCl)+
10-1
Me 2C=N-OSO2Mes
(Me 2C=N)CuIII(R)(CN)(OSO2Mes) -(ZnCl)+
10-3
70
+
(Me2C=N)CuIII(R)(CN)(OSO2Mes)-(ZnCl)+
ZnCl(OSO2Mes)+Me2C=N-R CuCN
27
10-3
Bu durumda 10-2 yapısında kare düzlemde ligand yerine çözücü değil –OSO2Mes
grubu yer alır fakat hız belirleyici basamak olarak (6.10), (6.11), (6.12) mekanizmasının
ve (6.10), (6.13), (6.14) mekanizmasının farklı sonuçlar vermesi beklenmez.
Organomagnezyum ve çinkosiyano kuprat reaktiflerinin etkinlikleri arasındaki en
önemli fark sırasıyla karbanyonun nükleofilik etkisinin Cu’ın nükleofilik etkisine göre
daha fazla olmasıdır ve reaksiyon sabitinin arilmagnezyum bileşiğinin aminasyonu
durumunda çinkosiyano kuprata göre daha büyük olması da bunu destekler.
Çalışmamızda, arilmetallerin aseton O-(mesitilensülfonil)oksim 4b ile aminasyonu
reaksiyonlarında negatif eğimli Hammett bağıntılarının elde edilmesi, sp2-N türü bir
aminasyon reaktifiyle karbanyon veya kuprat aminasyonunun SN mekanizmasına göre
yürüdüğü ve reaksiyonun arilmetale ve aminasyona göre 1. dereceden olduğu
mekanizmasını kanıtlamıştır.
(6.14)
71
7. SONUÇLAR VE ÖNERİLER
Bu araştırmamızda, (i) ester enolatlarının O-(arensülfonil)ketoksim türü bir reaktifle
aminasyonu sentetik olarak araştırılmış ve (ii) arilmagnezyum ve çinko reaktiflerinin
O-(arensülfonil)ketoksim türü bir reaktifle aminasyonu mekanistik olarak araştırılmıştır.
Reaktif olarak, lâboratuvarlarımızda geliştirilen ve (i) ve (ii) amacıyla kullanılmamış
olan aseton O-(mesitilensülfonil)oksim seçilmiştir.
(i) Esterlerin magnezyum ve çinko enolatlarının aseton O-(mesitilensülfonil) oksim ile
elektrofilik aminasyonu yoluyla α-amino ester hazırlanması için çalışılmıştır (7.1).
M
COOR
N=CMe2
COOR
NH2
COOR
H2O
Me2C=NOSO2C6H2-2,4,6-Me3+
Bu amaçla etil α-bromasetat, etil asetat , etil , α-fenil asetat ve etil t-bütil asetat çıkış
maddeleri olarak alınmış ve esterlerin yükseltgen metallenmesi, metallenmesi ve
transmetallenmesi yoluyla enolatlarına dönüştürülerek çok çeşitli reaksiyon koşullarında
aseton O-(mesitilensülfonil)oksim ile reaksiyona sokulmuştur (7.2).
BrCHRCOOR'
RCH2COOR'
THF, g.s.BrZnCHRCOOR'
ClMgCHRCOOR'
(R : H, R' : Et)
(R : H, R' : t-Bu)
i-PrMgCl
THF
1. LDA, THF
2. ZnCl2
RCH2COOR' ClZnCHRCOOR'
Me2C=NOSO2Mes
(i)
(ii)
(iii)
H2O[Me2C=N-CHRCOOR'] RCH(NH2 )COOR' (7.2)
(7.1)
72
Özellikle Reformatsky reaktifinin aminasyonu (i) için çok fazla uğraşılmış fakat
aminasyon sağlanamadığı gibi aminasyon reaktifinin de reaksiyona girmediği
gözlenmiştir. Çok az miktarda oluşan yan ürünlerin yapısı da aydınlatılamamıştır.
(ii) Arilmagnezyum ve çinko reaktiflerinin aseton O-(mesitilensülfonil)oksim ile
reaksiyonunun mekanizması için fenil ve sübstitüe fenilmagnezyum bromür ve katalitik
klorçinko fenil ve sübstitüe fenilsiyanokuprat bileşiklerinin aminasyonu yarışmalı
kinetik yöntemle çalışılmıştır (7.3).
R1MgBr R2MgBr Me2C=NOXTHF, g.s.
9 4b
Me2C=NR1 Me2C=NR
2
27H2O
R1NH2 R2NH2+
+++
Me 2C=NOX
4b
Me2C=NR1 Me2C=NR
2
27
H2OR1NH2 R2NH2
+
++ +R1ZnCl R2ZnCl% 20mmol CuCN
THF, o.s.10
R1 : C6H5 a
X : SO2Mes
R2 : 4-MeC6H4 b, 4-MeOC6H4 c, 4-BrC6H4 d,3-MeC6H4 e, 3-MeOC6H4 f, 3-BrC6H4 g
Bu amaçla eşdeğer miktarda fakat aminasyon reaktifine göre aşırı miktarda standart
fenilmetal ve sübstitüe fenilmetal karışımı aminasyon reaktifi ile reaksiyona sokulmuş
ve belli sürelerde ürün aminlerin miktarları ölçülerek bağıl hız sabitleri, k2/k1 değerleri
hesaplanmıştır. Arilçinko klorürlerin reaksiyonlarında katalitik olarak oluşan klorçinko
arilsiyano kupratlar R1Cu(CN)ZnCl ve R2Cu(CN)ZnCl ve arilmagnezyum bromürler
reaksiyonlarında karbanyonlar nükleofil olarak davranırlar. k2/k1 değerleri ile elde
edilen Hammett bağıntılarının negatif eğimli doğrular olması, aminasyon
reaksiyonlarının arilmagnezyum reaktiflerinde SN2 ve klorçinko arilsiyano kuprat
reaktiflerinde yükseltgen katılma-indirgen ayrılma ile yürüdüğü ve reaksiyonun
arilmetale ve aminasyon reaktifine göre 1. dereceden olduğu mekanizmasını
desteklemiştir
(7.3a)
(7.3b)
73
8. KAYNAKLAR
Ainsworth, C. , Chen, F. , Kuo, Y. Ketene alkyltrialkylsilyl acetals: Synthesis, pyrolysis
and NMR studies. J. Organometal. Chem. , 46 ; 59-71.
Alvernhe, G. , Laurent, A. 1978. Synthèse d’aziridines secondaires par la rèaction de
Hoch-Campbell : mècanisme et limitations. J. Chem. Res. ;501.
Alvernhe, G. ,Arseniyadis, S. ,Chaabouni, R. ,Laurent, A. 1975. Synthèse d’aziridines.
Tetrahedron Letts. , 6 ; 355-356.
Alvernhe, G. ,Laurent, A. 1970. Synthèse d’aziridines par action d’organo-magnèsiens
sur des oximes : Stéréochimie de la reaction. Bull.Soc.Chim.Fr. ,8-9;3003-
3010.
Alvernhe, G., Laurent, A. 1972. Obtention d’amines primaires par action d’organo-
magnésiens sur l’acetoxime. Tetrahedron Letts., 11; 1007-1010.
Arseniyadis, S. , Laurent, A. , Mison, A. 1980. Synthèse d’aziridines:Action
d’organomagnesiens sur des iodures de N,N,N, - Trimèthylhydrazonium.
Bull. Soc. Chim. Fr. ,5-6 ; 246-254.
Askani, R. , Taber, D.F. 1996. Comprehensive organic synthesis. Trost, B.M. , Ed.;
Pergamon Press. Vol. 7; 1881 s., Oxford.
Ay, M. 1989. Doktora Tezi. A.Ü. Fen Fakültesi, 92 s. ,Ankara.
Barbero, M. , Degani, I. , Dughera, S. Fochi, R. , Perracino, P. 1998. Preparation of
diazenes by electrophilic C-coupling reactions of dry arenediazonium
O-benzenedisülfonimides with Grignard reagents. Synthesis; 1235-1237.
Barbero, M., Crisma, M., Degani, I., Fochi, R., Perracino, P. 1998. New dry
arenediazonium salts, stabilized to an exceptionally high degree by the anion of
O- benzenedisulfonimide. Synthesis; 1171-1175.
Bartnik, R. , Laurent, A. 1974. Synthese d’aziridinecarbinols : Induction asymetrique.
Tetrahedron Letts. , 44 ; 3869-3870.
Bartnik, R. , Laurent, A. 1975. Action des rectifs de Grignard sur les oximes :
Formation regiospecifiquede vinyl nitrene ; formation stereoselective
d’aziridines. Bull. Soc. Chim. Fr. , 1-2 ;173-177.
74
Bartnik, R. ,Laurent, A. , Normant, H.M. 1974. Formation stereoselective d’aziridines a
partnir d’oximes.Evidence d’un intermediaire nitrene. Compt. Rend. Acad. Sc.
Paris , Serie C , 279 ; 289-290.
Beak, P. , Basha, A. , Kakko, B. 1984. Mechanism of amination of organolithiums by
alkoxyamines:Use of a geometrical test for displacement on heteroatoms.
Beak, P. , Kokko, B.J. 1982. A modification of the Schverdina-Kotscheshkow
amination: The use of methoxyamine-mehyllithium as a synthetic exuivalent
for NH2+. J. Org. Chem.,47; 2822-2823.
Beak, P. , Selling, G.W. 1989. Displacements at the nitrogen of lithioalkoxylamides by
organometallic reagents. J.Org.Chem. , 54 ; 5574-5580.
Bertz, S. H. , Chopra, A. , Eriksson, M. , Ogle, C.A. , Seagle, P. 1999. Re-evaluation of
organocuprate reactivity : Logarithmic reactivity profiles for iodo- versus
cyano-Gilman reagents in the rections of organocuprates with 2-cyclohexenone
and iodocyclohexane. Chem.Eur.J. , 5 ; 2680-2691.
Berzt, S. H. , Miao, G. , Eriksson, M. 1996. It’s on lithium! An answer to the recent
communication which asked the question : If the cyano ligand is not on copper,
then where is it ? Chem. Comm. ; 815-816.
Boche, G. , Bernheim, M. , Niedner, M. 1983. 1-Alkenylamines by electrophilic
amination. Angew. Chem. Int.Ed.Engl. ,22;53-54.
Boche, G., Mayer, N., Bernheim, M., Wagner, K. 1978. Electrophilic amination of
“carbanions” with N,N-dialkyl O-aryl sulphonylhydroxylamines. Angew.
Chem. Int. Ed. Engl., 17(9); 687-688.
Boche,G. 1995. Electrophilic amination. Houben-Weyl, Methoden der Organischen
Chemie. , Heimchen, G. , Hofman, R.W. , Mulzer, J. , Schaumann, E. , Eds.,
Vol. E 21 e; s. 5133-5157, Thieme: Stuttgart.
Braun, M. , Vanderhagen, A. , Waldmüller, D. 1995. Enantioselective Reformatsky
reaction of methyl bromodifluoroacetate. Liebig. Ann. ; 1447-1450.
Brown, H.C. 1975. Laboratory operations with air-sensitive substances survey in
″Organic Syntheses via Boranes″. Wiley Interscience , Chapt. 9 ; 191-261.
75
Campbell, K .N. , McKenna, J. F. 1939. The action of Grignard reagents on oximes. I.
The action of phenylmagnesiums bromide on mixed ketoximes. J. Org.
Chem., 4 ; 198-205.
Campbell, K.N. , Cambell, B.K. , Chaput, E.P. 1943. The reaction of Grignard reagents
with oximes. II. The action of aryl Grignard reagents with mixed ketoximes.
J. Org. Chem. , 8 ; 99-102.
Campbell, K.N. , Campbell, B.K. , Hess, L.G. , Schaffner,I.J. 1944. The action of
Grirnard reagents on oximes.IV. Aliphatic Grignard reagents and mixed
ketoximes. J. Org. Chem. , 9;184-186.
Campbell, K.N. , Campbell, B.K. , McKenna, J.F. , Chaput, E.P. 1943. The action of
Grignard reagents on oximes. III. The mechanism of the action of
arylmagnesium halides on mixed ketoximes. A new synthesis of ethyleneimines.
J. Org. Chem. , 8 ; 103-109.
Carpiono, L.A. 1960. O-Acylhydroxylamines. II. O-Mesitylenesulfonyl- ,
O-p-toluensulfonyl- and O-mesitoylhydroxylamine. J. Am. Chem. Soc. ,82 ;
3133-3135.
Casarini, A., Dembech, P., Lazzari, D., Marini, E., Reginato, G. Ricci, A., Seconi, G.
1983. Electrophilic amination of higher order cuprates with N,O-
bis(trimethylsilyl) hydroxylamine. J. Org. Chem., 58; 5620-5623.
Chaabouni, R. , Laurent, A. , Mison, P. 1973. Formation d’aziridines cyclaniques par
action de reactifs de Grignard sur les oximes :Determination des
configurations relatives. Tetrahedron Letts. , 12 ; 1343-1346.
Chaabouni, R. , Laurent, A. 1973. Synthèse d’aziridines par action de composès organo-
mètalliques sur des oximes cyclohexaniques; ètudes des configurations
relatives et des conformations. Bull. Soc. Chim. Fr. , 9-10 ; 2680-2685.
Chaabouni, R. ,Laurent, A. ,Mison, P. 1973. Formation d’aziridines cyclaniques par
action de reactifs de Grignard sur les oximes; Determination des configurations
relatives. Tetrahedron Letts. , 16; 1343-1346.
Clarke, H. T. , Babcock, G. S. , Murroy, T. F. 1941. Benzenesulfonyl chloride.
Org.Synth. Birl. , Cilt 1 ; 84-87.
76
Closs, G .L. ,Boris, S .J. 1960. A new synthesis of aziridines. J. Am .Chem. Soc. , 82 ;
6068-6070
Coleman, G.H. , Hermanson, J.L. , Johnson, H.L. 1937. Monochloroamine with
organolithium and zinc compounds. J. Am. Chem. Soc., 59; 1896-1897.
Collman, J. P. , Hegedus, L. S. 1987. Principle and applications of oragnotransition
metal chemistry. University Science Books : Mill Valey , California.
Daşkapan, T.1999. Doktora Tezi. A.Ü. Fen Fakültesi, 91 s. ,Ankara.
Dembech, A. , Seconi, G. , Ricci, A. 2000. The electrophilic amination of carbanions :
An unconventional new entry to C-N bond formation. Chem. Eur. J. , 6 , no:8 ;
1281-1286.
Doris, E. , Brielles, C. , Harnett, J. J. 2001. Diethylzinc / CuII – mediated alkylation of
aromatic amines and related compounds. Tetrahedron Lett. , 43 ; 8301-8302.
Dubois, J. E. , Fellous, R. 1963. Synthèse de β-hydroxyesters à I’aide du complexe
magnèsien de I’acètate de tertiobutyl. Bull. Soc. Chim. France ; 786-797.
Dubois, J. E. , Molnarfi, S. 1963. Sur I’existence d’un complexe magnèsien de I’acètate
de tertiobutyl stable dans des milieux d’hydrocarbures. Bull. Soc. Chim. France
; 779-785.
Eguchi, S. , Ishii, Y. 1963. The mechanism and ethyleneimine formation by action of
Grignard reagents on ketoximes. Chem. Soc. Bull. Jpn. , 36(11) ; 1434-1437.
Erdik, E. 1995. Organozinc Reagents in Organic Synthesis. CRC Press , 411 sayfa,
New York
Erdik, E. , Ay, M. 1989. Effect of copper (I) iodide and magnesium chloride on
amination of aryl Grignards with ketoximes. Synth. React. Inorg. Met.Org.
Chem., 19(7); 663-668.
Erdik, E. , Ay,M. 1989. Electrophilic amination of carbanion. Chem. Rev., 89;1947-
1980
Erdik, E. , Daşkapan, T. 1999. Electrophilic amination of diarylzincs and triarylzincates
with acetone O-(2,4,6-trimethylphenylsulfonyl) oxime and with
O-methylhydroxylamine. Synth. Commun. , 29 ; 3989-3997.
77
Erdik, E. , Daşkapan, T. 1999. Electrophilic amination of organozinc reagents with
acetone O-(2,4,6-trimethylphenylsulfonyl)oxime and O-methylhydroxyl-
amine. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; 3139-3142
Erdik, E. , Daşkapan, T. 1999. Yayınlanmamış bulgular.
Erdik, E. 1977. 1,3-Dienlerin keton hidrazonlardan türeyen vinil bakır (I) ve gümüş (I)
reaktiflerinin ısıyla bozunması ile sentezi. Doçentlik Tezi, A.Ü.Fen Fakültesi,
Ankara, s. 50, 56, 61.
Erdik, E. 1995. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis. Paquette, L.A. Ed.;
Vol. 1 ; s.41, Wiley : New York.
Erdik, E., Obalı, M., Yüksekışık, N., Öktemer, A., Pekel, T., İhsanoğlu, E. 1997. Denel
Organik Kimya. A.Ü.F.F. Yayınları, 835 sayfa, Ankara.
Erdik,E. , Daşkapan,T. 2002. Can we aminate Grignard reagents under Barbier
conditions ? Tetrahedron Lett. , 43 ; 6237-6239.
Espenson, J. H. 1995. Chemical kinetics and rection mechanisms . 2.Baskı ,
McGrow-Hill : New York.
Evans, D., Britton, T.C., Dorow, R.L., Dellaria, J.F. 1986. Stereoselective amination of
chiral enolates. A new approach to the asymmetric synthesis of α- hydrazino
and α - amino acid derivatives. J. Am. Chem. Soc., 108; 6395-6397.
Evans, D.A. , Evrard, D.A. , Rychnowsky, S.D. , Früh, T. , Wittingham, W.G. , deVries,
K.M. 1992. A general approach to the asymmetric synthesis of vancomycin-
related arylglycines by enolate aziridation. Tetrahedron Lett. , 33 ; 1189-1192.
Felix, C. , Laurent, A. , Lesniak, S. , Mison,P. 1991. The fluoromethyl ketone oximes
and allylic Grignard reagent. J.Chem.Res. ,32 (5) ; 33.
Garst, M.E. , Lukton, D. 1980. Phenyldiazenes from phenyldiazonium fluoroborate and
carbanions. Synth. Commun. 10; 155-160.
Genet, J. P. , Mallort, S. , Greek, C. , Piveteau, E. 1991. Electrophilic amination : First
direct transfer of NHBoc with Li , t-buthyl-N-tosyloxycarbamate.
Tetrahedron Lett. , 32 ; 2359-2362.
78
Genet, J. P., Greck, C. , Bischoff, L. , Girard, A., Hajicek, J. 1994. Electrophilic
amination of carbanions with metallated t-buthyl-N-tosyloxycarbamate. Bull.
Soc. Chem. Fr., 131; 429.
Genet, J.P., Mallart, S., Greck, C., Piveteau, E. 1991. Electrophilic amination: First
direct transfer of NHBOC with Li, t-buthyl-N-tosyloxycarbamate. Tetrahedron
Lett., 32; 2359-2362.
Gilman, H., Kirby, J.E., Keinney, C.R. 1929.The forced reaction of phenyl
isothiocyanate and benzophenon anil with phenylmagnesium bromide. An
unusual type of 1,4-addition to a conjugated system that is part aliphatic and
part aromatic. J. Am. Chem.Soc. , 51, 2252-2261.
Girard, A. , Greek, C. , Ferroad, D. , Genet, J.P. 1996. Synthesis of the syn and anti α-
amino-β-hydroxy acids of vancomycin : (2S,3R) and (2R,3R) p-chloro-3-
hydroxytyrosines. Tetrahedron Lett. , 37 ; 7967-7970.
Goering, H L. , Kantner , S. , Seitz, Jr. E. P. 1985. Alkylation of allylic derivatives. 10.
Relative rates of reactions of allylic carboxylates with lithium dimethyl
cuprates. J. Org. Chem. , 50 ; 5450-5499.
Greek, C. , Bischoff, L. ,Ferreira, F. , Pinel, C. , Genet, J.P. 1993. Asymmetric
synthesis of anti N-Boc-α-hydrazino-β-hydroxyesters from β-ketoesters by
sequential catalytic hydrogenation and electrophilic amination. Synth. Lett., 7 ;
475-477.
Guijarro, A. , Rieke, R. D. 1998. Structure- reactivity relationship in the reaction of
highly reactive zinc with alkyl bromides. Angew. Chem. Int. Ed. , 37(12) ;
1679-1681.
Guijarro, A. , Rosenberg, D. M. ,Rreke, R. D. 1999. The reaction of active zinc with
organic bromides. J. Am. Chem. Soc. , 121 ; 4155-4167.
Gynes, F. , Bergmann, K.E. , Welch, J. T. 1998. Convenient access to primary amines
by employing the Barbier-type reaction of N-(trimethylsilyl)imines derved
from aromatic and aliphatic aldehydes. J. Org. Chem. , 63 ; 2824-2828.
79
Hattori, K. , Maruoka, M. , Yamamato, H. 1982. Beckmann rearrangement of oxime
sulfonates by Grignard reagents. Tetrahedron Letts. , 23 ; 3395-3396.
Henze, H.R. , Comption, W.D. 1957. Studies on the synthese of ethyleneimines from
interaction of ketoxime and Grignard reagents. J.Org.Chem. , 23 ; 1036-1038.
Ho, C-H ., Lau, T.C. 2000. Copper-catalyzed amination of alkenes and ketones by
phenylhydroxylamine. New J. Chem. ,(11) ; 859-863.
Hoch, J. 1936. Action des organomagnèsiens sur les cètoximes. Compt. Rend. , 203 ;
799-801.
Hoch, J. 1934. Action des organomagnèsiens sur les cètoximes. Compt. Rend. , 198 ;
1865-1868.
Hoch, J. 1937. Action des organomagnèsiens sur les trialcoylacètophenonoximes.
Compt. Rend. , 204 ; 358-360.
Hogopian, R.A. ,Terien, M.J. ,Murdoch, J.R. 1984. Synthesis of amines through
nucleophilic addition on nitrogen. J. Am. Chem. Soc. ,106; 5753-5754
Huntress, E.H. , Carten, F.H. 1940. Identification of organic compounds. I.
Chlorosulfonic acid as a reagent for the identification of aryl halides.
J.Am.Chem.Soc. , 62 ; 511-514.
Huntress, E.H. ,Autenrieth, J.S. 1941. Identification of organic compounds, IV.
Chlorosulfonic acid as a reagent for identification of alkylbenzenes.
J.Am.Chem.Soc. , 63 ; 3346-3448.
Husek, P. 1991. Rapid derivatization and gas chromatographic determination of
aminoacids. J. Chrom. B. , 552 ; 289-299.
Itsuno, S. , Miyazaki, K. , Ito, K. 1986. Reaction of aldehyde O-Alkyloxime with
organometallic compounds. Tetrahedron Lett. , 27 ; 3033-3036.
Keller, R.N. , Wynocoff, H.D. 1946. Copper (I) chloride. Inorg. Synth. , 2 ; 1-4.
Kissman, H.M., Tarbel, D.S. ,Williams,J. 1953. 2,2’–Diphenyl-3,3’-
dimethylethyleneimine and related compounds. J. Am. Chem. Soc. , 75 ;
2959 - 2962.
80
Kitamura, M. , Chiba. S. , Narasaka, K. 2003. Synthesis of primary amines and N-
methylamines by the electrophilic amination of Grignard reagents with 2-
imidazolidinone O-sulfonyl-oxime. Bull. Chem. Soc. Japan. ,76 ; 1063-1070.
Koçoğlu, M. 2002. Yüksek Lisans Tezi. A. Ü. Fen Fakültesi , 70 s. , Ankara.
Krause, N. 2002. Modern Organocopper Chemistry. Wiley- VCH , 377 s. ,
Mörlenbach.
Krause, N. 1999. New results regarding the structure and reactivity of cyanocuprates.
Angew. Chem. Int. Ed. . 38 ; 79-81.
Laurent, A. , Müller, A. 1969. Sterochimie de la synthese d’aziridines par action des
magnesiens sur les cetoximes. Tetrahedron Lett. ; 759.
Leonard, J. , Lygo, B. , Procter; G. 1996. Advanced Practical Organic Chemistry.
Chapman and Hall , 294 s. , London.
Lipshutz, B.H. , Sengupta, S. 1992. Organocopper reagent. Substitution, conjugate
addition , carbometallocupration and other reactions. Org. React. ; 135-631.
Lipshutz, B.H. 1997 . Downsizing copper in modern cuprate couplings. Acc. Chem.
Res. ,30 ; 277-282.
Maclin, K.M. , Richey, H.G. 2002.Hammett ρ of reactions of MeLi with
benzophenones. J. Org. Chem. , 67 ; 4370-4371.
MacPhee, J.A. , Dubois, J.E. 1972. Ketones synthesis via the Grignard reagent-acid
chloride condensation as catalyzed by cuprous chloride. An interesting
structural requirement. Tetrahedron Lett. ; no:6 ; 467-470.
Maruoka, K. ,Yamamoto, H. 1985. Selective reactions using organoaluminium reagents.
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. , 24 ; 668-682.
Matteson, D. S. 1974. Mechanism of organometallic reactions.
Mori, S., Aoyama, T., Shioiri, T. 1984. New methods and reagents in organic synthesis,
40. Amination of aromatic and heteroaromatic organometallics using diphenyl
phosphorazide (DPPA). Tetrahedron Lett., 25(4); 429-432.
Mulzer, J. , Altenbach, H.J.I.,Braun, M. ,and Krohn, K.1991. Electrophilic Aminations.
Organic Synthesis Highlights, VCH Publishers, s. 45-53, Weinheim.
81
Nakamura, E. , Yoshikai , N. 2004. On the rection mechanisms of ˝Higher Order
Cuprate˝ , Alias ˝Lupshutz Cuprate˝ . Bull. Chem. Soc. Japan ,77 ; 1-12.
Namera, A. , Yashiki , M. ,Nishida , M. , Kojima , T. 2002. Direct extract derivatization
for determination of aminoacids in human urine by gas chromatography and
mass spectrometry. J. Chrom. B. , 776 ; 49-55.
Narasaka, K., Tsutsui, H., Hyashi, Y. 1997. Preparation of primary amines by the
copper(I) catalyzed reaction of 4,4’-bis(trifluoromethyl) benzophenone
O- methylsulfonyloxime and alkyl Grignard reagents. Chemistry Letters , 317-
318.
Narasimhan, N.S., Ammanamanchi, R. 1983. A useful method to introduce ortho amino
groups in aromatic compounds. Tetrahedron Letts., 24(43); 4733-4734.
Negishi, E. , King, A.O. ,Okukado, N. 1977. Selective C-C bond formation via
transition metal catalysis. 3. A highly selective synthesis of unsymmetrical
biaryls and diarylmethanes by the nickel –or palladium- catalyzed reaction of
aryl – and benzyl – zinc derivatives with aryl halides. J. Org. Chem. 42(10),
1821-1823.
Nishiyama, K., Tanaka, N. 1983. Synthesis and reactions of trimethylsilylmethyl azide.
J.Chem. Soc. Chem. Commun.; 1322-1323.
Nomura, Y. , Anzai, H. 1958. New synthesis of azo compounds: Bromomethyl-
azobenzenes. Bull. Chem. Soc. Japan, 79 ; 1648-1650.
Oguri, T. , Shiori, T. , Yamada, S. 1975. Aminoacids and peptides. Chem. Pharm.
Bull. Jpn. , 23(1) , 167-172.
Preffer, P.E. , Silbert, L.S. , Chirinko, J. M. 1972. α- Anions of carboxylic acids.II. The
formation and alkylation of α-metalated aliphatic acids. J.Org.Chem.,
Vol:37,no:3 ; 451-457.
Prushnik, F. D. 1990. Organometallic chemistry of the transition elements. Plenum
Press . New York
Radhakrishna, A.S., Laudon, G.M. ve Miller, M.J. 1979. Amination of ester enolates
with O-(2,4- dinitrophenyl) hydroxylamine. J. Org. Chem., 44(26); 4836-4841.
82
Ricci, A. 2000. Modern amination methods. Wiley-VCH ,Weinheim.
Richey, H. G. , McLane, R. C. , Phillips, C. J. 1976. Reactions of oximes with
organolithium compouns. Tetrahedron Lett. , 17 ; 233-234.
Rieke, R.D., Vlarde- Ortiz, R., Guijarro, A. 1998. Electrophilic amination of organozinc
halides. Tetrahedron Lett., 39; 9157-9160.
Ruff, F. , Csizmadia, J.G. 1994. Organic reactions,equilibria,kinetics and mechanism.
Elsevier : New York.
Sakakura, T., Hara, M., Tanaka, M. 1994. Reaction of silyl enol ethers with
arendiazonium salts. Part 2. - Amination of esters. J. Chem. Soc. Perkin
Trans 1 ; 289-293.
Semon, W.L. 1923. The preparation of hydroxylamine hydrochloride and acetoxime.
J.Am.Chem.Soc. , 45 ; 188-190.
Semon, W.L. 1924. Hydroxylamine hydrochloride and acetoxime. Org.Synth.III. ; 61-
64.
Shriver, D.F. 1969. The manipulation of air-sensitive compounds. McGraw-Hill
.Chap.7.
Silverman, G.A. , Rakita, P.E. 1996. Handbook of Grignard Reagents. Marcel Dekker,
708 sayfa , New York.
Smulik, J. A. , Vedeys, A. 2003. Improved reagent for electrophilic amination of
stabilized carbanions. Org. Lett. , 5(22) ; 4187-4190.
Sykes, P. 1975. Guidebook to mechanism in organic chemistry, Longmans , Chap.13.
Taylor, E.C., Sun, J.H.. 1980. A new synthesis of aminomalononitrile tosylate.
Synthesis; 801-802.
Taylor, R.J.K 1994. Organocopper Reagents. A Practical Approach. Oxford University
Press, 362 sayfa, England.
Trimble, L.A., Vederas, J.C. 1986. Amination of chiral enolates by dialkyl
azodiformates. Synthesis of α- hydrazino acids and α- amino acids. J. Am.
Chem. Soc., 108; 6397-6399.
83
Trost, B.M. , Pearson,W.H. 1983. Sulfur activation of azides toward addition of
organometallics.Amination of aliphatic carbanions. J. Am. Chem. Soc. ,
105(4); 1054-1056.
Tsutsui, H. 1999. Preparation of primary amines by the alkylation of O-sulfonyloximes
of benzophenone derivatives with Grignard reagents. Bull. Chem. Soc. Japan.
,72 ; 1869-1878.
Vidal, J. , Guy, L. Sterin, S. , Collet, A. 1993. Electrophilic Amination: Preparation and
use of N-boc-3-(4-cyanophenyl) oxaziridine. J. Org. Chem., 58 ; 4791-4793.
Wakefield, B.J. 1990. Organolithium Methods in Organic Synthesis. Academic Press,
189 sayfa, Florida.
Wakefield, B.J. 1995. Organomagnesium Methods in Organic Synthesis. Academic
Press, 249 sayfa, Florida.
Watson, S.C. , Eastham, J.F. 1967. Colored indicators for simple direct titration of
magnesium and lithium reagents. J. Organometal. Chem. , 9(1) ; 165-168.
Weissberger, A. 1981. Investigation of rates and mechanisms of reactions. Parts I and
II, Vol: VI , Techniques of chemistry ,4. baskı , Wiley- Interscience:New York.
Yamataka, H. , Miyano, N. , Hanafusa, T. 1991. Comparative mechanistic study of the
reactions of benzophenone with n-BuMgBr and n-BuLi. J. Org. Chem. , 56 ;
2573-2575.
Zheng, N. , Armstrong, J.D., III. McWilliams , J.C. , Valente, R.P. 1983.Asymetic
synthesis of α-aminoacid derivatives via an electrophilic amination of chiral
amide cuprates with Li t-buthyl-N-tosyloxycarbamate. Tetrahedron Lett., 38 ;
2817-2820.
84
9. EKLER
9.1. Mali Bilanço ve Açıklamaları
Toplam bütçe Bütçe Detay’ında gösterildiği şekilde harcanmıştır.
9.2. Makine ve Techizatın Konumu ve İlerdeki Kullanımına Dair Açıklamalar
Makine ve Techizat faslından alınan tablalı ısıtıcı-karıştırıcılar (2 adet) ve etüv (1adet),
Organik Kimya Araştırma lâboratuvarlarında kullanılmaktadır.
9.3. Teknik ve Bilimsel Ayrıntılar
———
9.4. Proje Kapsamında Yapılan Yayınlar
• Makaleler
1. E. Erdik,"Electrophilic α-Amination of Carbonyl Compounds", Tetrahedron,
2004, 60, 8747-8782.
2. E. Erdik and Ö.Ömür, "Competitive Kinetic Study of the Amination of
Organomagnesium and Zinc- reagents with acetone O-Sulphonyloxime,
App. Organometal. Chem., 2005, Baskıda.
3. E. Erdik, F. Eroğlu and D. Kahya, "Kinetic Study of the Amination of
Grignard Reagents and Cuprates with O-Methylhydroxylamine, J. Phys.
Org. Chem., 2005, Baskıda.
• Kongre Tebliğleri
2005 yılında kongrelerde sunulacak.
• Lisans Üstü Tezleri
Ö. Ömür, " O-(Arensülfonil)ketoksim Türü Bir Aminasyon Reaktifiyle Enolat
Aminasyonunun Sentetik ve Basit Karbanyon Aminasyonunun Kinetik
Araştırılması",Ankara Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitiüsü, Yüksek Lisans Tezi,
2004, 80 sayfa.