BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Pemberian materi biologi dasar ditujukan agar mahasiswa dapat mengetahui dasar-dasar

dari ilmu biologi, dapat memberikan pengetahuan yang belum pernah didapat pada tingkat

lanjutan atas, dan dapat mengingatkan kembali materi yang telah diberikan pada waktu di

tingkat lanjutan. Pemberian materi terutama pada mata kuliah Biologi Dasar I perlu

ditingkatkan terus menerus baik kuantitas maupun kualitasnya. Salah satu upayanya, dapat

dilakukan dengan kunjungan ke objek wisata flora dan fauna untuk melakukan penelitian.

Pemberian materi biologi dasar ini diwajibkan untuk mahasiswa semester 1berdasarkan

silabus pembelajaran yang harus dilaksanakan dalam proses pembelajaran.

B. Tujuan

1. Mahasiswa mampu mendalami makalah yang dibuatnya.

2. Dapat memberi pengetahuan kepada mahasiswa yang membacanya.

3. Memberikan mahasiswa untuk mendalami penyebab, gejala, dan penanggulangannya

pada penyakit Tay Sachs.

BAB II

PEMBAHASAN

I. Pengertian

Penyakit Tay Sachs (di singkat TSD, juga dikenal sebagai GM2 yaitu Gangliosidosis atau

Hexosaminidase devisiensi A) adalah suatu kelainan genetic resesif autosom. Dalam varian

yang paling umum, yang dikenal sebagai infantile penyakit tay sachs, itu menyebabkan

kerusakan tanpa henti dari kemampuan mental dan fisik yang dimulai sekitar enam bulan usia

dan biasanya menyebabkan kematian pada usia 4 (empat) tahun.

Hal ini disebabkan olen cacat genetic dalam gen tunggal dengan satu salinan gen cacat

dari yang diwariskan oleh setiap orang tua. Penyakit ini terjadi ketika jumlah berbahaya dari

komponen membrane sel yang dikenal sebagai gangliosida terakumulasi dalam sel-ssel syaraf

otak, akhirnya mengarah pada kematian dini sel-sel. Saat ini tidak ada obat ataupun

pengobatan penyakit itu. Tay sachs merupakan penyakit langka, dan gangguan resesif

autosomal, seperti cystic fibrosis dan anemia sel sabit, jauh lebih umum. Penyakit ini dinamai

dokter mata Inggris Warren Tay, yang pertama kali menggambarkan titik merah pada retina

mata pada 1881, dan neurolog Amerika Bernard Sachs dari Rumah Sakit Mount Sinai, New

York yang menggambarkan perubahan-perubahan seluler Tay-Sachs dan mencatat

peningkatan prevalensi pada populasi Yahudi Eropa Timur (Ashkenazi) pada tahun 1887.

Penelitian di akhir abad 20 menunjukkan bahwa penyakit Tay-Sachs disebabkan oleh mutasi

genetik pada gen pada kromosom 15 hexa. Sejumlah besar mutasi Hexa telah ditemukan, dan

yang baru masih dilaporkan. Mutasi ini mencapai frekuensi yang signifikan dalam beberapa

populasi. Perancis Kanada tenggara Quebec memiliki frekuensi pembawa sama dengan

Yahudi Ashkenazi, tetapi mereka membawa mutasi yang berbeda. Banyak Cajun Louisiana

selatan membawa mutasi yang sama yang paling umum di Yahudi Ashkenazi. Kebanyakan

hexa mutasi yang langka, dan tidak terjadi pada populasi terisolasi secara genetik. Penyakit ini

berpotensi dapat terjadi dari warisan dua mutasi gen yang tidak terkait dalam hexa.

Tanda dan gejala

Tay-Sachs penyakit diklasifikasikan dalam bentuk varian, didasarkan pada waktu timbulnya

gejala neurologis. Bentuk-bentuk varian mencerminkan keberagaman di dasar mutasi.

    * Infantil TSD. Bayi dengan penyakit Tay-Sachs tampaknya berkembang secara normal

selama enam bulan pertama setelah kelahiran. Kemudian, sel-sel saraf menjadi buncit dengan

Gangliosida, kemunduran tanpa henti dari kemampuan mental dan fisik terjadi. Anak menjadi

buta, tuli, dan tidak mampu menelan. Otot mulai atrofi dan kelumpuhan set in Kematian

biasanya terjadi sebelum usia empat [1].

    * Juvenile TSD. Sangat jarang, remaja penyakit Tay-Sachs biasanya menyajikan sendiri pada

anak-anak antara dua dan 10 tahun. Mereka mengembangkan kognitif, motor, dan kesulitan

berbicara (disartria), kesulitan menelan (disfagia), kegoyangan cara berjalan (ataksia), dan

kelenturan. Pasien dengan Juvenile TSD biasanya meninggal antara lima dan lima belas tahun.

[3]

    * Dewasa / TSD Onset Akhir. Suatu bentuk yang jarang dari gangguan, yang dikenal sebagai

Dewasa penyakit Tay-Sachs Onset atau Onset penyakit Tay-Sachs Akhir (BANYAK), terjadi

pada pasien berusia 20-an dan awal 30-an. BANYAK sering salah didiagnosis, dan biasanya

non-fatal. Hal ini ditandai dengan kegoyangan dari kiprah dan kerusakan neurologis progresif.

Gejala BANYAK, yang hadir pada masa remaja atau awal masa dewasa, termasuk berbicara dan

kesulitan menelan, kegoyangan dari gaya berjalan, kelenturan, penurunan kognitif, dan penyakit

kejiwaan, terutama skizofrenia seperti psikosis. [4]

[Sunting] Akhir Onset Tay-Sachs (BANYAK)

Sampai tahun 1970-an dan 80-an, ketika genetika molekular penyakit menjadi dikenal, bentuk-

bentuk remaja dan dewasa penyakit ini tidak selalu diakui sebagai varian dari TSD. Pasca-

kanakan Tay-Sachs sering salah didiagnosis sebagai gangguan neurologis lainnya, seperti ataksia

Friedreich [5] Pasien dengan BANYAK sering menjadi penuh-waktu pengguna kursi roda di

masa dewasa, tetapi banyak hidup dewasa penuh jika kesulitan kejiwaan dan fisik ditampung. .

Gejala kejiwaan dan kejang dapat dikontrol dengan obat-obatan. [6]

Wartawan Janet Perak Ghent menggambarkan pengalaman Vera, yang Rusia Yahudi

keluarganya berimigrasi ke Amerika Serikat ketika ia masih kecil: "Dua puluh tahun lalu, ketika

dia berusia 14, pidato Vera Pesotchinsky yang menjadi cadel di kali, sehingga orangtuanya

mengirimnya ke pidato terapis. Kemudian, dia mulai memiliki masalah koordinasi dan kadang-

kadang jatuh Dia tidak pernah bisa mengupas kentang.. " Ibu Vera bersikeras bahwa ada sesuatu

yang salah, membawanya ke spesialis di bidang neurologi dan psikiatri. Setelah 12 tahun dan

banyak kesalahan diagnosis, keluarga Pesotchinsky menerima diagnosis definitif BANYAK.

Meskipun cacat nya, Vera lulus dari Wellesley College dan menerima gelar MBA dari Santa

Clara University. Ghent melaporkan bahwa Vera hidup mandiri sebagai orang dewasa, bekerja

sehari dalam bisnis keluarga, dan bahwa ia bersikeras tentang tidak menjadi "Tay-Sachs anak

poster." Vera menjelaskan bagaimana dia hidup dengan penyakitnya: ".. Anda bisa jatuh terpisah

dan menjadi bangkai kapal atau melakukan apa yang Anda dapat dengan itu Jika aku tidak

melakukan apa yang saya lakukan, saya akan mendapatkan lebih buruk" [7]

[Sunting] Genetika

Penyakit Tay-Sachs diwariskan dalam pola autosom resesif, digambarkan di atas.

TSD adalah gangguan genetik autosom resesif, yang berarti bahwa ketika kedua orang tua adalah

pembawa, ada risiko 25% melahirkan anak yang terkena [1]. Ini juga berarti bahwa mutasi dapat

diturunkan melalui beberapa generasi tanpa mewujudkan sebagai genetik gangguan. [8] gen

autosom adalah gen kromosom yang tidak terletak pada salah satu kromosom seks.. Setiap

individu membawa dua salinan dari setiap gen autosom, satu salinan dari setiap orangtua. Ketika

kedua orang tua membawa mutasi, rasio Mendel klasik 25% menentukan kemungkinan penyakit

[1] Seperti halnya dengan semua penyakit genetik, TSD mungkin timbul dalam setiap generasi

dari mutasi baru, meskipun mutasi tersebut jarang terjadi..

Penyakit resesif autosomal terjadi ketika seorang anak memiliki dua salinan yang rusak dari gen

autosom, saat menyalin tidak dapat ditranskripsi atau dinyatakan sebagai produk enzim

fungsional.

Gen hexa terletak di lengan (q) panjang kromosom 15 antara posisi 23 dan 24.

Hasil penyakit dari mutasi pada kromosom 15 pada gen Hexa pengkodean subunit alpha-beta-N-

acetylhexosaminidase A, enzim lisosomal. Pada tahun 2000, lebih dari 100 mutasi telah

diidentifikasi dalam gen Hexa, [9] dan mutasi baru masih dilaporkan. Mutasi ini telah termasuk

insersi pasangan basa dan penghapusan, mutasi sambatan situs, mutasi titik, dan pola yang lebih

kompleks lainnya. Masing-masing mutasi mengubah produk protein, dan dengan demikian

menghambat fungsi enzim dalam beberapa cara. Dalam beberapa tahun terakhir, populasi studi

dan analisis silsilah telah menunjukkan bagaimana mutasi tersebut muncul dan menyebar dalam

populasi pendiri kecil. Awal penelitian difokuskan pada beberapa populasi pendiri seperti:

    * Yahudi Ashkenazi. Sepasang penyisipan basa empat ekson 11 (1278insTATC) hasil dalam

kerangka membaca diubah untuk gen hexa. Mutasi ini adalah mutasi paling umum pada populasi

Yahudi Ashkenazi, dan mengarah ke bentuk infantil Tay-Sachs penyakit [10].

    * Cajun. Mutasi yang sama ditemukan di antara Yahudi Ashkenazi terjadi pada populasi Cajun

Louisiana selatan, [11] sebuah kelompok etnis di Amerika yang telah terisolasi selama beberapa

ratus tahun karena perbedaan linguistik. Para peneliti telah melacak operator dari keluarga

beberapa Louisiana beberapa pendiri tunggal, tidak diketahui Yahudi, yang tinggal di Perancis

pada abad ke-18 [12].

    * Prancis Kanada. Sebuah mutasi yang tidak berhubungan dengan mutasi Ashkenazi dominan,

penghapusan urutan panjang, terjadi dengan frekuensi yang sama dalam keluarga dengan

keturunan Perancis Kanada, dan memiliki efek patologis yang sama. Seperti populasi Yahudi

Ashkenazi, populasi Kanada Perancis tumbuh pesat dari kelompok pendiri kecil, dan tetap

terisolasi dari populasi sekitar karena hambatan geografis, budaya, dan bahasa. Pada hari-hari

awal penelitian Tay-Sachs, diyakini bahwa mutasi dalam dua populasi itu identik, yang mengalir

gen dicatat prevalensi TSD di Quebec timur. Beberapa peneliti menyatakan bahwa nenek

moyang Yahudi produktif harus memiliki memperkenalkan mutasi ke populasi Kanada Perancis.

Teori ini kemudian dikenal sebagai "Hipotesis Trader Fur Yahudi" antara peneliti dalam genetika

populasi. Namun, penelitian berikutnya telah menunjukkan bahwa dua mutasi tidak

berhubungan, dan analisis silsilah telah menelusuri mutasi Perancis Kanada ke keluarga pendiri

yang tinggal di selatan Quebec pada akhir abad 17 [13]. [14]

Pada tahun 1960 dan awal 1970-an, ketika dasar biokimia penyakit Tay-Sachs pertama kali

mulai dikenal, tidak ada mutasi telah diurutkan secara langsung untuk setiap penyakit genetik.

Para peneliti dari era yang belum tahu bagaimana polimorfisme umum akan terbukti. Para "Fur

Hipotesis Trader Yahudi," dengan implikasinya bahwa mutasi tunggal harus telah menyebar dari

satu populasi ke yang lain, mencerminkan pengetahuan tentang waktu. Penelitian selanjutnya

telah membuktikan bahwa sejumlah besar mutasi Hexa dapat menyebabkan beberapa bentuk

penyakit. Karena penyakit Tay-Sachs adalah salah satu gangguan genetik pertama skrining

genetik yang luas itu mungkin, itu adalah salah satu gangguan genetik pertama di mana

prevalensi heterozigositas senyawa ditunjukkan [15].

Heterozigositas senyawa akhirnya menjelaskan beberapa variabilitas dari penyakit, termasuk

akhir-onset bentuk. Penyakit ini berpotensi dapat hasil dari warisan dari dua mutasi gen yang

tidak terkait di Hexa, satu dari setiap orangtua. Hasil TSD klasik infantil ketika seorang anak

telah mewarisi mutasi dari kedua orang tua yang benar-benar menonaktifkan biodegradasi dari

Gangliosida. Onset terlambat bentuk penyakit terjadi karena basis mutasi beragam. Pasien

mungkin secara teknis heterozigot, tetapi dengan dua mutasi berbeda yang baik Hexa

menonaktifkan, mengubah, atau menghambat aktivitas enzim dalam beberapa cara. Ketika

seorang pasien memiliki setidaknya satu salinan gen Hexa yang masih memungkinkan beberapa

kegiatan hexosaminidase A, suatu bentuk penyakit onset kemudian terjadi. Ketika penyakit

terjadi karena dua mutasi tidak berhubungan, pasien dikatakan sebagai heterozigot majemuk.

[16]

Heterozigot carrier, individu-individu yang mewarisi satu alel mutan, menunjukkan aktivitas

enzim abnormal, tetapi tidak memiliki gejala penyakit. Bruce Korf menjelaskan mengapa

pembawa mutasi resesif umumnya tidak memanifestasikan gejala penyakit genetik: "Dasar

biokimia untuk dominasi alel wild type lebih dari alel mutan dalam kesalahan metabolisme

bawaan dapat dipahami dengan mempertimbangkan fungsi bagaimana enzim Enzim adalah

protein. yang mengkatalisis reaksi kimia, sehingga hanya jumlah kecil yang diperlukan untuk

reaksi yang akan dilakukan. Pada homozigot orang untuk mutasi pada gen pengkodean enzim,

aktivitas enzim sedikit atau tidak hadir, jadi dia atau dia akan mewujudkan fenotipe normal

Seorang individu heterozigot mengekspresikan. minimal 50% dari tingkat normal dari aktivitas

enzim karena ekspresi dari alel wild type. ini biasanya cukup untuk mencegah ekspresi fenotipik.

"[17]

[Sunting] Patofisiologi

TSD disebabkan oleh aktivitas tidak cukup enzim yang disebut Sebuah hexosaminidase yang

mengkatalisis biodegradasi dari turunan asam lemak yang dikenal sebagai Gangliosida.

Hexosaminidase adalah enzim hidrolitik penting, ditemukan dalam lisosom, yang memecah

fosfolipid. Ketika Hexosaminidase A tidak lagi berfungsi dengan baik, lipid menumpuk di otak

dan mengganggu proses biologis normal. Gangliosida yang dibuat dan dibiodegradasi cepat pada

awal kehidupan sebagai otak berkembang. Pasien dan pembawa penyakit Tay-Sachs dapat

diidentifikasi dengan tes darah sederhana yang mengukur aktivitas hexosaminidase A. [1]

Hidrolisis GM2-ganglioside membutuhkan tiga protein. Dua di antaranya adalah subunit A

hexosaminidase, dan yang ketiga adalah transportasi protein glikolipid kecil, protein aktivator

GM2 (GM2A), yang bertindak sebagai kofaktor substrat spesifik untuk enzim. Defisiensi pada

salah satu protein ini mengarah ke penyimpanan ganglioside, terutama dalam lisosom sel saraf.

Penyakit Tay-Sachs (bersama dengan GM2 gangliosidosis dan penyakit-Sandhoff) terjadi karena

mutasi genetik yang diwariskan dari kedua orang tua menonaktifkan atau menghambat proses

ini. Kebanyakan mutasi Tay-Sachs tampaknya tidak mempengaruhi elemen fungsional dari

protein. Sebaliknya, mereka menyebabkan lipat salah atau perakitan enzim, sehingga transportasi

intraselular dinonaktifkan. [18]

[Sunting] Diagnosis

Pengembangan metode pengujian diperbaiki telah memungkinkan ahli saraf untuk mendiagnosis

Tay-Sachs dan penyakit neurologis lainnya dengan lebih presisi.

Semua pasien dengan penyakit Tay-Sachs memiliki "ceri merah" makula, mudah diamati oleh

seorang dokter menggunakan ophthalmoscope, di belakang mata mereka (retina). [1] Ini Titik

merah adalah daerah retina yang ditekankan karena Gangliosida dalam sel ganglion retina

sekitarnya (yang neuron sistem saraf pusat). Sirkulasi Choroidal menunjukkan melalui "merah"

di daerah ini dari fovea di mana semua sel ganglion retina biasanya disisihkan untuk

meningkatkan ketajaman visual. Dengan demikian, tempat ceri merah adalah satu-satunya bagian

normal dari retina terlihat. Analisis mikroskopis neuron menunjukkan bahwa mereka buncit dari

penyimpanan kelebihan Gangliosida. Tanpa metode diagnostik molekuler, hanya titik merah

ceri, karakteristik dari semua gangguan GM2 gangliosidosis, memberikan tanda diagnostik

definitif.

Tidak seperti beberapa penyakit penyimpanan lainnya lisosomal (yaitu Gaucher penyakit,

Penyakit Niemann-Pick, penyakit Sandhoff), hepatosplenomegali bukan merupakan fitur dari

penyakit Tay-Sachs. [19]

Wartawan Amanda Pazornik menggambarkan pengalaman dari keluarga Arbogast:... "Payton

adalah seorang bayi perempuan yang indah - tapi dia tidak akan duduk Empat bulan berlalu, dan

tonggak serupa tampak menyelinap pergi Dia tidak akan berguling Dia tidak akan bermain

dengan mainan nya Dia masih. tidak akan duduk. Payton gejala yang progresif memburuk. suara

keras entah mengejutkannya. Sebuah ketidakmampuan untuk mengatur gerakan otot antara

mulut dan lidah menyebabkan dia tersedak makanan dan menghasilkan air liur yang berlebihan.

" Karena kedua orangtuanya Peyton adalah Yahudi, dokter yang merawatnya tidak menduga

penyakit Tay-Sachs sampai ia berusia 10 bulan, ketika dokter mata nya melihat bintik-bintik

merah ceri di matanya. Payton meninggal pada 2006 pada usia 3 ½ [20]. Ini adalah karakteristik

presentasi. Seorang anak menjadi semakin "floppy" dari neurodegeneration dan menunjukkan

refleks kejut berlebihan dari hyperacusis. Bayi menjadi semakin lesu dan memiliki masalah

makan. Kelenturan dan disfungsi motor dapat menjadi menonjol.

[Sunting] Pencegahan

[Sunting] Pemeriksaan

Skrining untuk TSD dilakukan dengan dua tujuan yang mungkin:

    * Pengujian carrier berusaha untuk mendeteksi apakah seorang individu tidak terpengaruh

oleh penyakit ini membawa satu salinan mutasi. Banyak orang mencari skrining pembawa adalah

pasangan dari populasi berisiko yang mencari untuk memulai sebuah keluarga. Beberapa

individu dan pasangan yang mencari skrining pembawa menyadari hasil tes atau penyakit

genetik pada leluhur atau anggota keluarga yang tinggal.

    * Pengujian Prenatal berusaha untuk menentukan apakah janin telah mewarisi dua salinan

yang cacat, satu dari setiap orangtua. Dalam pengujian pralahir, umumnya ada informasi yang

lebih besar tentang sejarah keluarga dan mutasi yang sering dikenal tepat. Pengujian Prenatal

untuk TSD biasanya dilakukan ketika kedua orang tua tidak dapat dikesampingkan sebagai

pembawa mungkin. Dalam beberapa kasus, status carrier ibu bisa diketahui, sedangkan ayah

tidak diketahui atau tidak tersedia untuk pengujian. Pemeriksaan pranatal dapat dilakukan

dengan uji HEX Sebuah aktivitas enzim dalam sel janin yang diperoleh dengan sampling

chorionic villus atau amniocentesis. Jika mutasi yang sebenarnya telah diidentifikasi pada kedua

orang tua, maka teknik-teknik analisis yang lebih tepat mutasi menggunakan PCR yang tersedia.

Dua pendekatan teknis untuk pengujian untuk Tay-Sachs mutasi yang tersedia. Pendekatan assay

enzim tes fenotipe pada tingkat molekuler dengan mengukur tingkat aktivitas enzim, sedangkan

pendekatan analisis mutasi tes genotipe langsung, mencari penanda genetik dikenal. Seperti

dengan semua tes biomedis, kedua pendekatan menghasilkan beberapa hasil negatif palsu positif

dan palsu. Dua metode yang digunakan bersama-sama karena assay enzim dapat mendeteksi

semua mutasi dengan beberapa hasil yang kurang jelas, sementara analisis mutasi dapat

memberikan hasil yang pasti, tapi hanya untuk mutasi dikenal. Riwayat keluarga dapat

digunakan untuk memilih protokol pengujian yang lebih efektif.

Kedua pembawa dan pemeriksaan pranatal menggunakan uji enzim menjadi tersedia pada 1970-

an [21]. [22] analisis Mutasi ditambahkan ke protokol pengujian secara bertahap setelah 1990

sebagai biaya teknik PCR menurun. Seiring waktu, sebagai pengetahuan dasar mutasi telah

meningkat, analisis mutasi telah memainkan peran yang semakin signifikan.

Karena sifat sensitif pengujian dalam keputusan orangtua, dimulai pada tahun 1970 sesuai

dengan kehidupan yang salah mulai muncul. Ini paling umum di antara orang tua yang

sebelumnya tidak menyadari faktor risiko mereka dan merasa bahwa dokter mereka memiliki

tanggung jawab untuk menginformasikan mereka tentang risiko genetik mereka [23].

[Sunting] teknik enzim assay

Enzim teknik assay mendeteksi individu dengan tingkat rendah Pengembangan A.

hexosaminidase dari tes assay enzim serum yang membuatnya layak untuk melakukan skrining

skala besar untuk Tay-Sachs di ditargetkan pada populasi berisiko seperti Yahudi Ashkenazi.

Dikembangkan pada akhir tahun 1960 dan kemudian otomatis selama tahun 1970, tes serum

yang pertama dalam genetika medis. Ini menghasilkan positif palsu beberapa di antara Ashkenai

Yahudi, kelompok pertama yang ditargetkan untuk skrining.

Dalam uji enzim, sukses dengan satu populasi yang ditargetkan tidak selalu dapat digeneralisasi

untuk populasi lain, karena basis mutasi yang beragam. Mutasi yang berbeda memiliki efek yang

berbeda pada hasil uji enzim. Banyak polimorfisme netral, sementara yang lain mempengaruhi

fenotip tanpa menyebabkan penyakit. Assay enzim sangat efektif di antara Yahudi Ashkenazi

karena alel pseudodeficiency lebih sedikit ditemukan pada populasi ini, dibandingkan dengan

populasi umum [24] [25].

Karena serum dapat ditarik dengan biaya rendah dan tanpa prosedur invasif, itu adalah jaringan

yang lebih disukai untuk pengujian enzim assay. Seluruh darah biasanya diambil, tetapi uji

mengukur aktivitas enzim dalam leukosit, sel darah putih yang hanya mewakili sebagian kecil

dari seluruh darah. Pengujian serum memberikan hasil yang kurang jelas di sekitar 10% kasus

bila digunakan untuk individu layar dari populasi umum. Pengujian serum juga tidak dapat

digunakan untuk menguji wanita hamil atau wanita yang menggunakan pil KB hormon. Untuk

mengatasi kekurangan ini, teknik-teknik lain yang menggunakan enzim assay telah

dikembangkan.

[Sunting] Mutasi teknik analisis

Meskipun pengujian awal untuk mutasi manusia sering dilakukan dengan mengekstraksi DNA

dari sampel jaringan yang lebih besar, pengujian modern pada subyek manusia umumnya

menggunakan polymerase chain reaction karena contoh jaringan yang kecil dapat diperoleh

dengan teknik minimal invasif, dan dengan biaya yang sangat rendah. Teknik PCR memperkuat

sampel DNA dan kemudian menguji penanda genetik untuk mengidentifikasi mutasi yang

sebenarnya. Metode pengujian saat ini PCR layar panel mutasi paling umum, meskipun ini daun

membuka kemungkinan kecil dari kedua hasil negatif palsu positif dan palsu. Tes PCR lebih

efektif bila keturunan dari kedua orang tua dikenal, memungkinkan untuk seleksi yang tepat dari

penanda genetik. Konselor genetik, bekerja sama dengan pasangan yang berencana untuk hamil

anak, menilai faktor risiko berdasarkan keturunan untuk menentukan metode pengujian yang

sesuai [16].

Mutasi teknik analisis telah menurun dengan cepat dalam biaya sejak 1980-an, suatu

perkembangan yang telah berjalan sejajar dengan kemajuan teknologi komputasi dan pengolahan

informasi. Pada saat yang sama, pengetahuan tentang mutasi telah meningkat, memungkinkan

para peneliti dan praktisi untuk menginterpretasikan data mutasi.

Ini akan segera biaya efisien untuk urutan dan menganalisis gen Hexa keseluruhan dalam

berisiko spesimen. Bioteknologi menawarkan prospek bahwa di masa depan, semua individu,

bahkan mereka tanpa faktor risiko yang diketahui, akan mampu membayar urutan genom

lengkap laporan (lihat genomik pribadi). Skrining tersebut akan mengidentifikasi baru serta

mutasi dikenal. Sebagai biaya penurunan analisis mutasi langsung, genetika medis akan

menghadapi fakta bahwa sekuensing genom penuh mengidentifikasi polimorfisme banyak yang

netral atau tidak berbahaya. Prospek ini akan menciptakan ketidakpastian bagi pasangan

menggunakan metode sekuensing genom penuh. Genetika medis Ceko Eva Machácková

menulis: "Dalam beberapa kasus sulit untuk membedakan jika varian urutan terdeteksi adalah

mutasi kausal atau variasi (polimorfik) netral tanpa efek pada fenotipe Penafsiran varian urutan

langka signifikansi diketahui terdeteksi dalam penyakit. gen penyebab menjadi masalah yang

semakin penting "[26].

[Sunting] sukses Skrining dengan Yahudi Ashkenazi

Skrining untuk pembawa Tay-Sachs adalah salah satu keberhasilan besar pertama dari bidang

muncul dari konseling genetik dan diagnosis. Proaktif pengujian telah cukup efektif dalam

menghilangkan Tay-Sachs terjadinya antara Yahudi Ashkenazi, baik di Israel maupun di

diaspora [27] Pada tahun 2000, Michael Kaback melaporkan bahwa. Di Amerika Serikat dan

Kanada, kejadian TSD dalam Yahudi penduduk telah menurun lebih dari 90% sejak munculnya

skrining genetik [9] Pada tanggal 18 Januari 2005., Inggris Israel Haaretz melaporkan bahasa

sehari-hari itu sebagai "penyakit Yahudi" Tay-Sachs sudah hampir diberantas. Dari 10 bayi yang

lahir dengan Tay-Sachs di Amerika Utara pada tahun 2003, tidak ada yang dilahirkan untuk

keluarga Yahudi. Di Israel, hanya satu anak dilahirkan dengan Tay-Sachs pada tahun 2003, dan

hasil awal dari awal tahun 2005 menunjukkan tidak ada yang lahir dengan penyakit ini pada

tahun 2004. [28]

[Sunting] Strategi untuk pencegahan

Tiga pendekatan telah digunakan untuk mencegah atau mengurangi timbulnya penyakit Tay-

Sachs pada populasi Yahudi Ashkenazi:

    * Prenatal diagnosis. Jika kedua orang tua diidentifikasi sebagai pembawa, pengujian genetik

prenatal dapat menentukan apakah janin telah mewarisi salinan cacat gen dari kedua orang

tuanya. Pasangan mungkin bersedia untuk mengakhiri kehamilan, tapi aborsi menimbulkan

masalah etika bagi beberapa keluarga [29] Chorionic villus sampling yang (CVS), yang dapat

dilakukan setelah 10 minggu kehamilan, adalah bentuk paling umum diagnosis pralahir.. Baik

CVS dan amniocentesis menimbulkan risiko perkembangan ke janin yang harus seimbang

dengan manfaat yang mungkin, terutama dalam kasus di mana status pembawa hanya satu

orangtua dikenal [30].

    * Pemilihan Mate. Di kalangan Yahudi Ortodoks, Dor Yeshorim organisasi melaksanakan

program skrining anonim sehingga pasangan yang mungkin untuk hamil anak dengan Tay-Sachs

atau kelainan genetik lain dapat menghindari pernikahan. [31] Nomi Batu Dartmouth College

menggambarkan pendekatan ini. "Yahudi Ortodoks siswa SMA diberikan tes darah untuk

menentukan apakah mereka memiliki gen Tay-Sachs Daripada menerima hasil langsung sebagai

status operator mereka, setiap orang diberi nomor identifikasi enam digit.. Pasangan dapat

menelepon hotline, jika keduanya adalah pembawa, mereka akan dianggap 'tidak kompatibel. "

Individu tidak diberitahu mereka adalah pembawa langsung untuk menghindari kemungkinan

stigmatisasi atau diskriminasi Jika informasi yang dirilis, pembawa berpotensi menjadi

unmarriageable dalam masyarakat.. "[32] Anonim pengujian menghilangkan stigma carriership

sekaligus mengurangi tingkat homozigositas dalam populasi ini. Batu catatan bahwa pendekatan

ini, sementara efektif dalam populasi terbatas seperti Yahudi Hasidic atau Ortodoks, mungkin

tidak efektif dalam populasi umum. [32]

    * Praimplantasi diagnosis genetik. Dengan mengambil telur ibu untuk fertilisasi in vitro dan

mengandung seorang anak di luar rahim, adalah mungkin untuk menguji embrio sebelum

implantasi. Hanya embrio yang sehat yang dipilih untuk transfer ke dalam rahim ibu. Selain

penyakit Tay-Sachs, PGD telah digunakan untuk mencegah fibrosis kistik, anemia sel sabit,

penyakit Huntington, dan kelainan genetik lainnya. [33] Namun metode ini adalah mahal. Hal ini

membutuhkan teknologi medis invasif, dan berarti di luar keuangan banyak pasangan.

[Sunting] Sebuah model kesehatan masyarakat

Michael Kaback, warga medis di neurologi pediatrik di Johns Hopkins University, melihat dua

keluarga Tay-Sachs pada tahun 1969. Pada saat itu, para peneliti baru saja menemukan dasar

biokimia TSD sebagai kegagalan enzim dalam jalur metabolisme kritis. Kaback dikembangkan

dan kemudian otomatis tes assay enzim (pertama kali dilaporkan pada tahun 1969 oleh O'Brien)

untuk mendeteksi heterozigot (operator). Pada populasi yang ditargetkan, tes ini murah terbukti

secara statistik dapat diandalkan, dengan tingkat rendah baik kesalahan dan positif palsu. Untuk

pertama kalinya dalam sejarah medis, hal itu mungkin untuk layar luas untuk pembawa penyakit

genetik, dan seorang dokter atau profesional medis dapat nasihat keluarga pada strategi untuk

pencegahan. Dalam beberapa dekade, penyakit tersebut telah hampir dihilangkan di antara

Yahudi Ashkenazi. Sebagian besar kasus saat ini dalam keluarga yang tidak memiliki faktor

risiko diidentifikasi. [34]

Kaback dan rekan-rekannya juga mengembangkan program skrining massal pertama untuk

pembawa penyakit genetik. Setiap aspek dari studi penting ini cermat direncanakan, termasuk

penghubung masyarakat, darah-menggambar prosedur, laboratorium set-up, protokol uji, dan

tindak lanjut konseling genetik. Pada hari Minggu Mei 1971, lebih dari 1.800 orang dewasa

muda keturunan Yahudi Ashkenazi di Baltimore dan Washington, DC, daerah secara sukarela

diskrining untuk status pembawa. [35] Keberhasilan program ini menunjukkan efektivitas

skrining sukarela dari diidentifikasi di -populasi berisiko. Dalam beberapa tahun, program-

program skrining telah diulang antara Yahudi Ashkenazi di seluruh Amerika Serikat, Kanada,

Eropa Barat, dan Israel [36] [37]. [38]

Penyakit Tay-Sachs telah menjadi model untuk pencegahan semua penyakit genetik. Di Amerika

Serikat sebelum tahun 1970, penyakit mempengaruhi sekitar 50-70 bayi setiap tahun dalam

keluarga Yahudi Ashkenazi. Sekitar 10 kasus terjadi setiap tahun pada bayi dari keluarga tanpa

faktor risiko diidentifikasi. Sebelum tahun 1970, penyakit ini belum pernah didiagnosis pada saat

kelahiran. Dokter melihat penyakit untuk pertama kalinya pada bayi yang gagal untuk

berkembang, dan mereka bisa melakukan apa-apa untuk orang tua atau keluarga. Meskipun dasar

genetik dari penyakit itu dipahami, pemeriksaan antenatal tidak tersedia, dan keluarga dengan

bayi Tay-Sachs menghadapi satu dari empat kemungkinan hasil lain menghancurkan dengan

setiap kehamilan masa depan. [34]

Dalam 30 tahun pertama pengujian, dari 1969 sampai 1998, lebih dari 1,3 juta orang diuji, dan

pembawa 48.864 diidentifikasi. Dalam berisiko keluarga, di antara pasangan mana suami dan

istri itu operator, lebih dari 3000 kehamilan dipantau oleh amniosentesis atau chorionic villus

sampling. Dari 604 kehamilan dipantau mana ada diagnosis pralahir penyakit Tay-Sachs,

kehamilan 583 dihentikan. Dari 21 kehamilan yang tidak dihentikan, 20 dari bayi terus

mengembangkan infantil klasik penyakit Tay-Sachs, dan kasus ke-21 berkembang kemudian

onset dewasa penyakit Tay-Sachs. Dalam lebih dari 2500 kehamilan, berisiko keluarga

diyakinkan bahwa anak-anak mereka tidak akan terpengaruh oleh penyakit Tay-Sachs. Hanya

tiga janin dengan TSD kanakan yang salah didiagnosis sebagai tidak terpengaruh. [34]

[Sunting] Manajemen

Saat ini tidak ada obat atau pengobatan untuk TSD. Bahkan dengan perawatan terbaik, anak-

anak dengan mati TSD infantil pada usia 5, dan kemajuan Akhir-Onset TSD hanya dapat

diperlambat, tidak terbalik. Meskipun pekerjaan eksperimental sedang berlangsung, ada

pengobatan medis saat ini ada untuk TSD kekanak-kanakan. Pasien menerima perawatan paliatif

untuk meringankan gejala. Bayi tabung diberi makan ketika mereka tidak bisa lagi menelan.

Perbaikan dalam perawatan paliatif memiliki sedikit diperpanjang kelangsungan hidup anak-

anak dengan TSD, namun tidak ada terapi saat ini mampu membalikkan atau menunda kemajuan

penyakit.

[Sunting] Epidemiologi

Pendiri efek terjadi ketika sejumlah kecil individu dari populasi yang lebih besar membentuk

populasi baru. Dalam ilustrasi ini, penduduk asli di sebelah kiri dengan tiga populasi pendiri

yang mungkin di sebelah kanan. Setiap populasi pendiri adalah genetika berbeda dari penduduk

asli.

Secara historis, orang-orang Eropa Timur keturunan Yahudi (Yahudi Ashkenazi) memiliki

insiden tinggi Tay-Sachs dan penyakit lipid lainnya penyimpanan. Dokumentasi Tay-Sachs pada

populasi Yahudi mencapai kembali ke Eropa abad ke-15. Di Amerika Serikat, sekitar 1 dalam 27

menjadi 1 dalam 30 orang Yahudi Ashkenazi adalah pembawa resesif. Perancis Kanada dan

masyarakat Louisiana Cajun memiliki kejadian serupa dengan Yahudi Ashkenazi. Amerika

Irlandia memiliki kesempatan 1 dalam 50 dari orang yang sedang carrier. Dalam populasi umum,

kejadian pembawa (heterozigot) adalah sekitar 1 dalam 300. [2]

Tiga kelas umum dari teori telah diusulkan untuk menjelaskan tingginya frekuensi pembawa

Tay-Sachs dalam populasi Yahudi Ashkenazi:

    * Heterozigot keuntungan. Ketika diterapkan pada alel tertentu, teori ini berpendapat bahwa

pembawa mutasi memiliki keuntungan selektif, mungkin dalam lingkungan tertentu.

    * Reproduksi kompensasi. Orang tua yang kehilangan anak karena penyakit cenderung untuk

"mengkompensasi" dengan memiliki anak tambahan untuk menggantikan mereka. Hal ini dapat

mempertahankan dan bahkan mungkin meningkatkan kejadian penyakit resesif autosomal. [39]

    * Efek Pendiri. Ini hipotesis menyatakan bahwa insiden tinggi dari mutasi 1278insTATC

adalah hasil dari pergeseran genetik secara acak, yang diperkuat frekuensi tinggi yang ada secara

kebetulan pada populasi pendiri awal.

Penyakit Tay-Sachs adalah salah satu gangguan genetik pertama yang dipelajari menggunakan

epidemiologi data molekuler baru. Studi mutasi TSD menggunakan teknik molekuler baru

seperti disekuilibrium keterkaitan dan analisis koalesensi telah membawa konsensus yang

muncul di antara peneliti yang mendukung teori efek pendiri [40]. [41] [42] Kontroversi atas

keuntungan selektif telah mencerminkan perdebatan ilmiah yang lebih luas.

[Sunting] Sejarah

Bernard Sachs, seorang neurolog Amerika

Dengan perkembangan dan penerimaan teori kuman penyakit pada 1860-an dan 1870-an,

kemungkinan bahwa ilmu pengetahuan bisa menjelaskan dan bahkan mencegah atau mengobati

penyakit medis dokter diminta untuk melakukan deskripsi yang lebih tepat dan diagnosis

penyakit. Warren Tay dan Bernard Sachs, dua dokter dari abad 19, menggambarkan

perkembangan penyakit tepat dan diberikan kriteria diagnostik diferensial untuk

membedakannya dari gangguan neurologis lain dengan gejala yang sama.

Baik Tay dan Sachs melaporkan kasus pertama mereka di antara keluarga-keluarga Yahudi. Tay

melaporkan pengamatannya pada tahun 1881 dalam volume pertama dari proses Society

ophthalmologis Inggris, yang dia adalah seorang anggota pendiri [43]. Dengan 1884, ia melihat

tiga kasus dalam satu keluarga. Beberapa tahun kemudian, Bernard Sachs, seorang neurolog

Amerika, melaporkan temuan yang sama ketika ia melaporkan kasus "pengembangan otak

ditangkap" untuk anggota Society Neurologis New York. [44]

Sachs, yang mengakui bahwa penyakit itu memiliki dasar kekeluargaan, mengusulkan bahwa

penyakit harus disebut kebodohan keluarga amaurotic. Namun, secara genetik masih kurang

dipahami. Meskipun Gregor Mendel telah menerbitkan artikel tentang genetika kacang polong

pada tahun 1865, kertas Mendel sebagian besar terlupakan selama lebih dari satu generasi, tidak

ditemukan kembali oleh para ilmuwan lainnya sampai 1899. Dengan demikian, model Mendel

untuk menjelaskan Tay-Sachs tersedia untuk ilmuwan dan praktisi medis dari waktu. Edisi

pertama dari Ensiklopedia Yahudi, diterbitkan dalam 12 volume antara 1901 dan 1906,

menggambarkan apa yang kemudian diketahui tentang penyakit ini: [45]

    Ini adalah fakta yang aneh bahwa keluarga kebodohan amaurotic, sebuah penyakit langka dan

fatal anak-anak, kebanyakan terjadi di kalangan orang Yahudi. Jumlah kasus terbesar telah

diamati di Amerika Serikat-lebih dari tiga puluh jumlahnya. Itu adalah di pikiran pertama bahwa

ini adalah penyakit eksklusif Yahudi, karena sebagian besar kasus pada pertama kali dilaporkan

di antara Rusia dan Polandia Yahudi, tetapi baru-baru ini ada telah dilaporkan beberapa kasus

yang terjadi pada anak non-Yahudi. Karakteristik utama dari penyakit ini progresif enfeeblement

mental dan fisik; kelemahan dan kelumpuhan dari semua ekstremitas, dan marasmus, terkait

dengan perubahan simetris di makula lutea. Pada penyelidikan kasus yang dilaporkan telah

ditemukan bahwa baik kerabat atau anteseden sifilis, alkohol, atau gugup dalam sejarah keluarga

merupakan faktor dalam etiologi penyakit. Tidak ada tindakan pencegahan yang belum

ditemukan, dan pengobatan belum ada manfaat apapun, semua kasus harus dihentikan fatal.

[Sunting] Era egenetika

Logo dari Konferensi Internasional Kedua egenetika yang diselenggarakan di 1921

Tiga internasional eugenika konferensi, pertemuan yang menarik banyak ilmuwan dan praktisi

medis, diselenggarakan antara 1912 dan 1932. Konferensi ini sering dianggap sebagai tanda air

yang tinggi dari gerakan Eugenics, yang diklaim dasar ilmiah untuk teori rasial banyak.

Menurut sosiolog Shelley Reuter, menulis medis awal tentang penyakit Tay-Sachs TSD sering

diperlakukan sebagai penyakit eksklusif Yahudi dan dalam proses memberikan kontribusi

terhadap karakterisasi Yahudi sebagai kelompok rasial. Perawatan ini mencerminkan pandangan

penyakit genetik dalam masyarakat secara keseluruhan, di saat gerakan Eugenics adalah

kekuasaan. Ketika penyakit ini dilaporkan dalam pasien non-Yahudi, banyak dokter skeptis.

Sering kali, mereka mempertanyakan diagnosis, atau mereka berspekulasi bahwa pasien harus

memiliki "darah Yahudi." Sachs, yang adalah seorang Yahudi, pada awalnya mempertanyakan

bagaimana penyakit bisa terbatas pada orang-orang Yahudi. Tapi dengan 1903 ia yakin:

"Mengapa anak-anak dari satu ras akan terpengaruh jauh lebih sering daripada orang lain, ketika

kondisi tidak menunjukkan preferensi sekutu seperti, tetap sebagai besar teka-teki seperti biasa."

[46]

Antara dokter, karakterisasi kemanusiaan menurut ras diambil untuk diberikan. Pertanyaan

apakah orang-orang Yahudi merupakan "ras murni" atau "ras campuran" berada di bawah

perdebatan, dan Tay-Sachs penyakit dipandang sebagai bukti dari tipe ras Yahudi, yang diyakini

memiliki kecenderungan untuk gangguan saraf. [46] Bahkan Ensiklopedia Yahudi tercermin

seperti karakterisasi penyakit Tay-Sachs: [45]

    Dalam keadaan pengetahuan tentang etiologi dan kedunguan kebodohan pada umumnya satu-

satunya penyebab frekuensi mereka di antara orang-orang Yahudi yang mungkin

dipertimbangkan adalah noda neurotik dari perlombaan. Anak-anak turun dari keturunan

neurotik memiliki sistem saraf yang sangat tidak stabil, dan mereka sering tidak mampu tiding

aman selama krisis menghadiri pertumbuhan dan perkembangan. Mereka sering idiot atau

imbesil.

Di Amerika Serikat, Perang Dunia era saya adalah periode nativisme meningkat, dari

permusuhan terhadap imigran. Imigrasi Yahudi ke Amerika Serikat memuncak pada periode

1880-1924, dengan sebagian besar imigran yang datang dari Rusia dan negara-negara di Eropa

Timur. Lawan imigrasi sering dipertanyakan apakah imigran dari selatan dan timur Eropa,

seperti Italia dan Yahudi, bisa berasimilasi ke dalam masyarakat Amerika. Laporan penyakit

Tay-Sachs memberikan kontribusi terhadap persepsi antara beberapa nativists bahwa Yahudi

merupakan ras inferior. Reuter menulis, "Fakta bahwa imigran Yahudi terus menampilkan

kecenderungan saraf mereka di Amerika di mana mereka bebas dari penganiayaan dipandang

sebagai bukti inferioritas biologis mereka dan mengangkat kekhawatiran tentang sejauh mana

mereka sedang diizinkan bebas masuk ke AS." [46]

[Sunting] Metodologi Ilmiah

DNA microarray (2008) memungkinkan untuk pengujian sekitar 500.000 polimorfisme dalam

genom tunggal.

Teori egenetika dan rasial jatuh dari nikmat di antara para ilmuwan dengan munculnya Fasisme

dan Nazisme di Eropa. Setelah Perang Dunia II, egenetika menjadi terkait dengan pelanggaran

Nazi, seperti kebersihan ras ditegakkan, eksperimentasi manusia, dan pemusnahan kelompok

penduduk yang tidak diinginkan. Pada saat yang sama bahwa minat teori rasial mulai memudar,

kemajuan dalam biokimia, biologi molekular, dan genetika adalah membuka jalan bagi penilaian

kembali ilmiah dan pemahaman tentang penyakit Tay-Sachs.

Dengan penemuan kembali karya Mendel setelah tahun 1900, para ilmuwan mulai

mengidentifikasi penyakit genetik manusia yang dapat dijelaskan oleh pola Mendel. Pada tahun

1930-an, beberapa ratus kasus penyakit Tay-Sachs telah dilaporkan dalam literatur medis. David

Slome, seorang peneliti di Departemen Biologi Sosial di Universitas London, meringkas

pengetahuan tentang waktu, menyimpulkan bahwa penyakit Tay-Sachs adalah disebabkan oleh

cacat genetik tunggal, dan bahwa mengikuti pola resesif autosomal dari warisan. Slome juga

menyimpulkan bahwa Tay-Sachs tidak eksklusif fenomena Yahudi. "Meskipun pada awalnya

dianggap sebagai terbatas pada ras Ibrani, kasus diragukan otentik penyakit telah dilaporkan

dalam keluarga non-Yahudi Penulis telah menemukan catatan dari delapan belas kasus seperti

dalam literatur diperiksa.." [47]

Biokimia sebagai bidang ilmiah yang berbeda sering tanggal pada penemuan enzim pada tahun

1897, kira-kira kerangka waktu yang sama dengan penemuan kembali karya Mendel. Namun,

tidak sampai tahun 1940-an bahwa konsep jalur metabolik dipahami dan diterima. Yang satu gen

satu enzim model George Beadle dan Edward Tatum biokimia terintegrasi dengan genetika

molekular. Dalam model baru, itu juga diakui bahwa gen dan produk protein mereka melakukan

fungsi pengaturan dalam sel, mengendalikan aktivitas enzim jalur metabolisme. Pemahaman

baru dari proses metabolisme membuka jalan bagi kemajuan di kedua biokimia dan genetika

yang akan mengakibatkan pengujian untuk penyakit genetik. Ahli biokimia dari era ini mampu

mengidentifikasi dan mengkarakterisasi beberapa mutasi secara tidak langsung melalui

sekuensing protein, tetapi tidak memiliki teknik molekuler untuk mengamati mutasi langsung.

Pada awal 1960-an, ini kemitraan baru biokimia dan genetika Mendel telah mencapai sukses,

deteksi fenilketonuria, gangguan genetik autosom resesif. Fenilketonuria adalah penyakit

metabolik yang umum di mana kegagalan enzim hati yang penting, diperlukan untuk memecah

produk sampingan dari pencernaan protein tertentu, menyebabkan keterbelakangan mental dan

masalah-masalah neurologis lainnya. Sukses dengan fenilketonuria itu dibawa melalui massal

pasca-natal skrining bayi yang baru lahir, bersama-sama dengan modifikasi diet, suatu bentuk

terapi pengurangan substrat. Meskipun tidak ada obat untuk fenilketonuria, deteksi dini

memungkinkan bagi pasien untuk menghindari efek berbahaya dan hidup pada dasarnya normal

[48] Pada akhir 1960-an, pasca-natal skrining untuk fenilketonuria telah diamanatkan di Amerika

Serikat dan sebagian besar industri. Negara . Meskipun skrining pembawa belum tersedia,

fenilketonuria adalah keberhasilan spektakuler bagi kesehatan masyarakat, aplikasi sukses

pertama skrining massal dalam genetika medis. [49]

Pada tahun 1969, John S. O'Brien menunjukkan bahwa Tay-Sachs Penyakit ini disebabkan oleh

cacat dalam sebuah enzim penting. Dia juga membuktikan bahwa TSD pasien dapat didiagnosis

oleh assay enzim dari A. hexosaminidase [50] Pengembangan lebih lanjut dari pengujian assay

enzim menunjukkan bahwa tingkat kedua hexosaminidases A dan B bisa diukur pada pasien dan

pembawa, memungkinkan deteksi diandalkan heterozigot. Selama awal 1970-an, peneliti

mengembangkan protokol untuk pengujian baru lahir, skrining pembawa, dan pra-natal diagnosis

[34]. [51] Pada akhir 1970-an, peneliti telah mengidentifikasi bentuk-bentuk tiga varian

gangliosidosis GM2, termasuk Sandhoff penyakit dan AB varian , akuntansi untuk negatif palsu

dalam pengujian carrier. [52]

[Sunting] Masyarakat dan kebudayaan

[Sunting] Dampak terhadap komunitas Yahudi

Jutaan Yahudi Ashkenazi telah diputar sebagai pembawa Tay-Sachs sejak pengujian operator

mulai pada tahun 1971. Komunitas Yahudi, baik di dalam dan di luar Israel, memeluk penyebab

genetika dari 1970an. Sukses dengan penyakit Tay-Sachs yang dipimpin Israel untuk menjadi

negara pertama yang menawarkan genetika gratis dan konseling bagi semua pasangan. Israel

telah menjadi pusat terkemuka untuk penelitian tentang penyakit genetik. Baik penduduk Yahudi

dan Arab / Palestina di Israel mengandung banyak kelompok minoritas etnis dan agama, dan

keberhasilan awal Israel dengan penyakit Tay-Sachs telah menyebabkan pengembangan program

skrining untuk penyakit lainnya. Keberhasilan Israel dengan penyakit Tay-Sachs juga telah

membuka beberapa diskusi dan perdebatan tentang ruang lingkup pengujian genetik yang tepat

untuk gangguan lainnya. [53]

Banyak kesadaran Yahudi Ashkenazi sebagai kelompok etnis berasal dari sejumlah besar studi

genetik penyakit, termasuk banyak yang juga dilaporkan di media, yang telah dilakukan di antara

orang-orang Yahudi. Hasilnya adalah bentuk bias Penetapan, di mutasi banyak Yahudi telah

ditemukan, dan asosiasi banyak penyakit telah dilaporkan di populasi Yahudi. Menurut Daphna

Birenbaum Carmeli di Universitas Haifa, populasi Yahudi telah diteliti lebih seksama daripada

kebanyakan populasi manusia lainnya, untuk berbagai alasan: [54]

    * Populasi Yahudi, dan terutama penduduk yang besar Yahudi Ashkenazi, ideal untuk studi

penelitian tersebut, karena mereka menunjukkan tingkat tinggi endogami, namun mereka cukup

besar.

    * Sebuah persentase yang tidak proporsional genetika peneliti Yahudi. Israel secara khusus

telah menjadi pusat internasional penelitian tersebut.

    * Populasi Yahudi sangat perkotaan, dan terkonsentrasi di dekat pusat biomedis di mana

penelitian tersebut telah dilakukan. Penelitian semacam ini terutama mudah untuk melaksanakan

di Israel, di mana cradle-to-kuburan asuransi kesehatan tersedia, bersama dengan skrining

universal untuk penyakit genetik.

    * Komunitas Yahudi yang relatif cukup informasi tentang penelitian genetika, dan telah

mendukung upaya masyarakat untuk belajar dan mencegah penyakit genetik.

    * Partisipasi ilmuwan Yahudi dan dukungan dari komunitas Yahudi meredakan kekhawatiran

etis bahwa kadang-kadang menghambat studi genetik seperti dalam kelompok-kelompok etnis

lain.

Hal ini kadang-kadang menciptakan kesan bahwa Yahudi lebih rentan terhadap penyakit genetik

dari populasi lain. Carmeli menulis: ". Yahudi adalah lebih terwakili dalam literatur genetika

manusia, khususnya dalam konteks mutasi terkait" [54]

Sheila Rothman dan Sherry Brandt-Rauf, Pusat Columbia University untuk Studi Masyarakat

dan Kedokteran, telah mengkritik penekanan pada identitas etnik dalam studi penyakit. Ketika

beberapa kanker payudara mutasi ditemukan pada tahun 1990-an, model TSD diterapkan, baik

secara sadar maupun tidak sengaja. Para peneliti awalnya difokuskan pada keluarga kanker

payudara klaster, bukan pada kelompok etnis. Tetapi karena ribuan sampel DNA disimpan yang

tersedia dari Tay-Sachs skrining, peneliti cepat dapat memperkirakan frekuensi mutasi baru

ditemukan pada populasi Yahudi Ashkenazi. [55]

Lembaga masyarakat Yahudi, siram dengan sukses dalam skrining Tay-Sachs, dibantu para

peneliti, dan diperpanjang program skrining genetik untuk menutupi penyakit baru. Dalam

populasi yang sudah baik-informasi karena skrining Tay-Sachs, publisitas tentang mutasi kanker

payudara membantu peneliti mengidentifikasi dan merekrut keluarga dengan pola keluarga

kanker payudara untuk studi lebih lanjut. Akibatnya, gen BRCA1 dan BRCA2 yang baru

ditemukan mutasi menjadi diidentifikasi sebagai "mutasi Yahudi," meskipun ada bukti bahwa

ada banyak mutasi seperti pada lokus ini, ditemukan di semua populasi, dan bahwa mutasi

tertentu pendiri umum di kalangan Yahudi Ashkenazi juga terjadi di lain populasi terkait secara

historis atau geografis untuk Yahudi Ashkenazi. Sheila Rothman dan Sherry Brandt-Rauf

menulis: ".. Temuan kami keraguan atas akurasi dan keinginan untuk menghubungkan

kelompok-kelompok etnis untuk penyakit genetik hubungan tersebut membesar-besarkan

perbedaan genetik antara kelompok-kelompok etnis dan mengakibatkan akses terhadap

pengujian dan terapi" [55]

[Sunting] Kontroversi keuntungan heterozigot

Neil Risch adalah penulis utama dari studi yang menganalisis distribusi geografis dari mutasi di

antara Yahudi Ashkenazi. Risch menemukan "dukungan kuat bagi pergeseran genetik secara

acak." [40]

Karena penyakit Tay-Sachs adalah salah satu kelainan autosom resesif pertama genetik yang ada

assay enzim tes (sebelum metode pengujian polymerase chain reaction), itu intens dipelajari

sebagai model untuk semua penyakit tersebut, dan peneliti mencari bukti dari proses selektif.

Sebuah kontroversi yang berkelanjutan adalah apakah heterozigot (operator) memiliki beberapa

keuntungan selektif. Neil Risch menulis: "Keberadaan anomali dari empat gangguan

penyimpanan yang berbeda lisosomal pada populasi Yahudi Ashkenazi telah menjadi sumber

kontroversi lama Banyak berpendapat bahwa kemungkinan rendah dari empat penyakit seperti -

terutama ketika semua empat terlibat dalam penyimpanan. dari glycosphingolipids - harus

mencerminkan keuntungan selektif masa lalu untuk operator heterozigot kondisi ini "[40].

Kontroversi antara para peneliti telah mencerminkan tiga debat antara genetika pada umumnya:

    * Dominasi dibandingkan overdominance. Dalam genetika diterapkan (pembiakan selektif dan

pertanian), kontroversi ini telah mencerminkan abad perdebatan panjang mengenai apakah

dominasi atau overdominance memberikan penjelasan terbaik bagi heterosis (kekuatan hibrida).

    * Kontroversi / keseimbangan klasik. Hipotesis klasik variabilitas genetik, sering dikaitkan

dengan Hermann Muller, menyatakan bahwa gen kebanyakan dari jenis liar yang normal, dan

bahwa sebagian besar individu homozigot untuk tipe liar, sementara pemilihan paling adalah

memurnikan pemilihan yang beroperasi untuk menghilangkan alel merugikan. Hipotesis

menyeimbangkan, sering dikaitkan dengan Theodosius Dobzhansky, menyatakan bahwa

heterozigositas harus umum pada lokus banyak, dan sering mencerminkan baik pemilihan atau

seleksi menyeimbangkan arah.

    * Selectionists dibandingkan netralis. Dalam genetika populasi teoritis, selectionists

menekankan keutamaan seleksi alam sebagai penentu evolusi dan variasi dalam populasi,

sementara netralis mendukung beberapa bentuk teori netral Motoo Kimura evolusi molekuler,

[56] yang menekankan peran drift genetik.

Kontroversi atas keuntungan heterozigot dan TSD dimulai pada suatu waktu, pada 1960-an dan

1970-an, ketika ketiga debat yang aktif. Jika proses selektif bantuan operator, maka prevalensi

mutasi TSD klasik Yahudi Ashkenazi adalah kasus overdominance. Sehubungan dengan

perdebatan besar di antara genetika pada umumnya, ini akan dianggap sebagai bukti

overdominance, untuk menyeimbangkan hipotesis, dan untuk selectionism pada umumnya.

Kasus klasik keuntungan heterozigot pada manusia adalah anemia sel sabit, sebuah penyakit

yang pembawa mutasi beberapa umum memiliki ketahanan yang lebih besar untuk malaria,

keuntungan dalam lingkungan malaria. Pada tahun 1960 dan 1970-an, beberapa peneliti

berpendapat bahwa harus ada beberapa manfaat evolusi untuk menjadi heterozigot untuk Tay-

Sachs juga [57] [58].

Pada 1970-an dan 80-an, beberapa peneliti menyelidiki apakah menjadi pembawa Tay-Sachs

mungkin telah melayani sebagai bentuk perlindungan terhadap TBC di Eropa abad pertengahan.

Tuberkulosis merata di populasi Yahudi Eropa, sebagian karena orang Yahudi dipaksa untuk

hidup di ghetto ramai. Satu studi statistik telah menunjukkan bahwa kakek-nenek pembawa Tay-

Sachs (yang lebih mungkin telah operator sendiri) meninggal secara proporsional dari penyebab

yang sama sebagai non-pembawa.

Gregory Cochran mengusulkan bahwa Tay-Sachs, dan penyakit penyimpanan lainnya lipid yang

lazim di Yahudi Ashkenazi, mencerminkan gen yang meningkatkan pertumbuhan dendrit dan

mempromosikan kecerdasan yang lebih tinggi ketika hadir dalam bentuk operator. Cochran

mengusulkan bahwa menjadi heterozigot yang disediakan keunggulan selektif pada saat Yahudi

dibatasi untuk pekerjaan intelektual.

Peneliti dari tahun 1960-an dan 1970-an sering disukai teori overdominance sebagai penjelasan

tentang keuntungan heterozigot, tetapi gagal untuk menemukan banyak bukti bagi mereka pada

populasi manusia. Mereka juga menyadari keragaman basis mutasi Tay-Sachs. Pada 1970-an,

genom lengkap belum diurutkan, dan peneliti tidak mengetahui tingkat polimorfisme. Kontribusi

untuk evolusi pergeseran genetik (sebagai lawan seleksi alam) tidak sepenuhnya dihargai.

Sejak 1970-an, teknik sekuensing DNA menggunakan PCR telah diterapkan untuk kelainan

genetik banyak, dan pada populasi manusia lainnya. Beberapa studi genetik yang luas dari

populasi Ashkenazi (tidak berhubungan dengan penyakit genetik) telah menunjukkan bahwa

Yahudi Ashkenazi adalah keturunan dari populasi pendiri kecil, yang mungkin telah melalui

kemacetan populasi tambahan. Studi ini juga berkorelasi baik dengan informasi sejarah tentang

Ini konsensus muncul dalam mendukung pergeseran genetik mencerminkan tren yang lebih luas

dalam genetika. Di antara peneliti saat ini dalam genetika medis, minat overdominance sebagai

penjelasan untuk keuntungan heterozigot telah berkurang. Overdominance pada khususnya dan

seleksi menyeimbangkan pada umumnya sekarang dianggap sebagai fenomena biasa, dan kasus-

kasus klasik (seperti anemia sel sabit) dianggap sebagai pengecualian. Menurut James F. Crow,

teori netral Kimura tentang evolusi molekuler dan penerusnya sebagian besar mengesampingkan

perdebatan klasik / keseimbangan di antara ahli genetika populasi, dengan mengalihkan fokus

perdebatan ke tingkat molekul, di mana pergeseran genetik dapat dikonfirmasikan dengan bukti

empiris. Dalam artikel lain review, catatan Gagak dominasi yang telah menjadi diterima di

kalangan ahli genetika diterapkan sebagai penjelasan terbaik bagi heterosis. Penelitian arah

Karena penyakit Tay-Sachs adalah gangguan penyimpanan lisosomal, strategi penelitian telah

mereka untuk gangguan penyimpanan lisosomal pada umumnya. Beberapa metode pengobatan

telah diteliti untuk penyakit Tay-Sachs, tetapi tidak ada yang telah lulus tahap percobaan:

Terapi penggantian enzim

Teknik terapi penggantian enzim Beberapa telah diteliti untuk gangguan penyimpanan lisosomal,

dan berpotensi dapat digunakan untuk mengobati penyakit Tay-Sachs Tujuannya adalah untuk

menggantikan enzim yang hilang, proses yang sama dengan suntikan insulin untuk diabetes..

Namun, enzim Hexa telah terbukti terlalu besar untuk melewati darah ke otak melalui

penghalang darah-otak. Pembuluh darah di otak berkembang persimpangan begitu kecil bahwa

banyak beracun (atau besar) molekul tidak bisa masuk ke dalam sel saraf dan menyebabkan

kerusakan. Para peneliti juga mencoba menanamkan enzim ke dalam cairan cerebrospinal, yang

menggenangi otak. Namun, neuron tidak dapat mengambil enzim besar efisien bahkan ketika ia

ditempatkan di sebelah sel, sehingga pengobatan masih efektif.

Terapi gen

Beberapa pilihan untuk terapi gen telah dieksplorasi untuk Tay-Sachs dan lainnya penyakit

penyimpanan lisosomal. Jika gen yang rusak bisa diganti seluruh otak, Tay-Sachs secara teoritis

dapat disembuhkan. Namun, para peneliti yang bekerja di bidang ini percaya bahwa mereka

adalah tahun-tahun jauh dari teknologi untuk mengangkut gen ke dalam neuron, yang akan sulit

seperti mengangkut enzim. Penggunaan vektor virus, mempromosikan infeksi sebagai sarana

untuk memperkenalkan materi genetik baru ke dalam sel, telah diusulkan sebagai suatu teknik

untuk penyakit genetik pada umumnya. Terapi sel induk hematopoetic (HSCT), bentuk lain dari

terapi gen, menggunakan sel-sel yang belum terdiferensiasi dan diambil pada fungsi-fungsi

khusus. Namun pendekatan lain untuk terapi gen menggunakan sel induk dari darah tali pusat

dalam upaya untuk menggantikan gen yang rusak. Meskipun pendekatan sel induk telah efektif

dengan penyakit Krabbe, [66] tidak ada hasil untuk metode ini telah dilaporkan dengan penyakit

Tay-Sachs.

Penelitian terbaru telah mengungkapkan bahwa penyakit ini ada di beberapa kawanan domba

Yakub. [67] Selanjutnya, mekanisme biokimia untuk penyakit ini dalam domba Yakub (aktivitas

berkurang dari hexosaminidase Sebuah mengakibatkan peningkatan konsentrasi GM2

ganglioside) hampir identik dengan yang diamati pada manusia [68] Urutan cDNA dari gen

Hexa dari terkena Jacobs. mengungkapkan jumlah nukleotida identik dan ekson seperti dalam

gen Hexa manusia, dan identitas 86% dalam urutan nukleotida. [67] Sebuah mutasi missense

(sekarang disebut sebagai mutasi G444R) [69] ditemukan di Hexa cDNA domba yang terkena

disebabkan oleh perubahan nukleotida tunggal pada akhir ekson 11 sehingga melompat-lompat

dari ekson 11. Model penyakit Tay-Sachs disediakan oleh domba Yakub adalah yang pertama

untuk menawarkan janji sebagai sarana untuk percobaan terapi gen yang akhirnya mungkin

terbukti bermanfaat dalam pengobatan penyakit pada manusia [67].

Substrat pengurangan terapi

Metode yang sangat eksperimental lain yang sedang diteliti melibatkan Substrat terapi reduksi,

tujuan yang adalah dengan menggunakan enzim alternatif untuk meningkatkan katabolisme otak

dari GM2 Gangliosida ke titik di mana aktivitas degradatif residu cukup untuk mencegah

akumulasi substrat. Salah satu percobaan telah menunjukkan bahwa, dengan menggunakan

enzim sialidase, cacat genetik dapat efektif dilewati dan Gangliosida GM2 dapat dimetabolisme

sehingga mereka menjadi hampir tidak penting. Jika pengobatan farmakologis yang aman dapat

dikembangkan, salah satu yang menyebabkan peningkatan ekspresi sialidase lisosomal di

neuron, bentuk baru terapi, pada dasarnya menyembuhkan penyakit, bisa di cakrawala. Terapi

metabolik sedang diselidiki untuk Akhir-Onset TSD meliputi pengobatan dengan obat OGT 918

(Zavesca).