TẠP CHÍ DƯỢC HỌCISSN 0866 - 7861

11/2018 (Số 511 NĂM 58)

MỤC LỤCNGHIÊN CỨU - KỸ THUẬT

● NGUYỄN VĨNH NAM, LƯƠNG ANH TÙNG, NGUYỄN HOÀNG ANH, PHẠM NGUYỄN VINH, ĐỖ QUANG HUÂN, PHẠM ĐỨC ĐẠT, LÊ CAO PHƯƠNG DUY, PHẠM MẠNH HÙNG, HÀ MAI HƯƠNG, NGUYỄN THỊ THU PHƯỢNG, BÙI THỊ THU QUỲNH, LƯU CÔNG THỊNH, ÂU DƯƠNG NGỌC TRÂN: Khảo sát biến cố bất lợi của ticagrelor ở bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành cấp thông qua chương trình giám sát an toàn hậu mãi 3

● LÊ MINH TRÍ, HUỲNH NAM HẢI, THÁI KHẮC MINH: Sàng lọc các chất có hoạt tính ức chế enzym arginase 2 bằng phương pháp in silico 7

● NGUYỄN THỊ THỦY, CAO THỊ THU HUYỀN, NGUYỄN BẢO NGỌC, DƯƠNG VĂN QUANG, VŨ ĐÌNH HÒA, NGUYỄN HOÀNG ANH, NGUYỄN VIẾT NHUNG: Biến cố trên thận và trên thính giác trong điều trị lao đa kháng ghi nhận qua hoạt động giám sát tích cực tại Việt Nam 11

● KIM NGỌC SƠN, TRƯƠNG VĂN ĐẠT, NGUYỄN TIẾN HUY, NGUYỄN THỤY VIỆT PHƯƠNG: Dự đoán hoạt tính kháng hemozoin của các chất từ thư viện VICB và MMV Malaria Box bằng phương pháp in silico 15

● PHẠM VĂN KIỀN, ĐOÀN CAO SƠN, PHẠM THỊ MINH TÂM, TRẦN VIỆT HÙNG: Ứng dụng DNA barcoding trong định danh ba kích (Radix morinda officinalis How.) ở Việt Nam 18

● NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THẢO, ĐỖ THỊ HÀ, LÊ THỊ LOAN, VŨ THỊ DIỆP, VŨ VĂN ĐIỀN, VŨ MẠNH HÙNG: Nghiên cứu tiêu chuẩn hóa bài thuốc Testin CT3 dựa trên các chỉ tiêu định tính và định lượng một số chất đặc trưng bằng phương pháp TLC và HPLC 23

● BÙI THÀNH DƯƠNG, NGUYỄN THỊ THANH DUYÊN, ĐỖ THỊ THANH THỌ: Khảo sát ảnh hưởng của tá dược tới độ hòa tan của viên nén albendazol 27

● THÁI THỊ CẨM, HUỲNH KỲ, VĂN QUỐC GIANG, HUỲNH NGỌC THỤY: Nghiên cứu thực vật học và đa dạng di truyền của cây hồng quân (Flacourtia rukam Zoll. et Mor.) tại Việt Nam 31

● HOÀNG KIM DUNG, HÀ MINH HIỂN: Nghiên cứu xây dựng quy trình xác định tạp chất liên quan của mupirocin trong kem thuốc bằng phương pháp HPLC 37

● NGUYỄN THỊ HOÀI, ĐOÀN THỊ HƯỜNG, PHẠM THANH KỲ: Nghiên cứu đặc điểm thực vật của cây thạch tùng đuôi ngựa (Huperzia phlegmaria (L.) Rothm.) 40

PHARMACEUTICAL JOURNALISSN 0866 - 7861

11/2018 (No 511 Vol. 58)

CONTENTSRESEARCH - TECHNIQUES

● NGUYỄN VĨNH NAM, LƯƠNG ANH TÙNG, NGUYỄN HOÀNG ANH, PHẠM NGUYỄN VINH, ĐỖ QUANG HUÂN, PHẠM ĐỨC ĐẠT, LÊ CAO PHƯƠNG DUY, PHẠM MẠNH HÙNG, HÀ MAI HƯƠNG, NGUYỄN THỊ THU PHƯỢNG, BÙI THỊ THU QUỲNH, LƯU CÔNG THỊNH, ÂU DƯƠNG NGỌC TRÂN: Investigation of adverse events of ticagrelor in patients with coronary sympdrome by a post-authorisation safety surveillance for positive benefit-risk balance 3

● LÊ MINH TRÍ, HUỲNH NAM HẢI, THÁI KHẮC MINH: Screening for arginase 2 enzyme inhibitors by in silico modellings 7

● NGUYỄN THỊ THỦY, CAO THỊ THU HUYỀN, NGUYỄN BẢO NGỌC, DƯƠNG VĂN QUANG, VŨ ĐÌNH HÒA, NGUYỄN HOÀNG ANH, NGUYỄN VIẾT NHUNG: Intensive observation of adverse events associated with ototoxity and nephrotoxicity of the injectable anti-tuberculosis drugs for extensive drug-resistance tuberculosis (MDR-TB) in Vietnam 11

● KIM NGỌC SƠN, TRƯƠNG VĂN ĐẠT, NGUYỄN TIẾN HUY, NGUYỄN THỤY VIỆT PHƯƠNG: Prediction of the resistant activity against hemozoine of the agents in VICB library and MMV Malaria Box by in silico model 15

● PHẠM VĂN KIỀN, ĐOÀN CAO SƠN, PHẠM THỊ MINH TÂM, TRẦN VIỆT HÙNG: Genetic identification of Vietnamese Morinda officinalis How. by DNA barcoding 18

● NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THẢO, ĐỖ THỊ HÀ, LÊ THỊ LOAN, VŨ THỊ DIỆP, VŨ VĂN ĐIỀN, VŨ MẠNH HÙNG: Study on standard specification of the compound herbal remedy Testin CT3: Qualitative and quantitative analysis of some charateristic compounds by TLC and HPLC 23

● BÙI THÀNH DƯƠNG, NGUYỄN THỊ THANH DUYÊN, ĐỖ THỊ THANH THỌ: Influence of the tablet excipients on the drug release of albendazole 27

● THÁI THỊ CẨM, HUỲNH KỲ, VĂN QUỐC GIANG, HUỲNH NGỌC THỤY: Study on the botany and genetic diversity of the plant Flacourtia rukam Zoll. et Mor. native to Vietnam 31

● HOÀNG KIM DUNG, HÀ MINH HIỂN: Development of an HPLC procedure for determination of the impure in mupirocin creams 37

● NGUYỄN THỊ HOÀI, ĐOÀN THỊ HƯỜNG, PHẠM THANH KỲ: Botanical characterization of the club moss Huperzia phlegmaria (L.) Rothm.) 40

2 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58)

l Mục lục

● PHẠM THỊ THU HƯỜNG, ĐỖ CHÂU MINH VĨNH THỌ: Xây dựng quy trình phân tích đồng thời các chất bảo quản propylparaben, butylparaben, triclosan trong mỹ phẩm bằng phương pháp HPLC/PDA 43

● BÙI DUY TÌNH, HỒ CẢNH HẬU, NGUYỄN TUẤN QUANG, NGUYỄN XUÂN NHIỆM, HOÀNG VIỆT DŨNG: Tác dụng ức chế sản sinh NO in vitro của hai hợp chất kaempferol glycosid phân lập từ phần trên mặt đất của cây bồ giác (Psychotria asiatica L.) 47

● PHẠM THỊ THANH THẢO, NGUYỄN ĐỨC TUẤN: Định lượng sofosbuvir trong chế phẩm bằng phương pháp quang phổ UV-VIS, HPLC và CE 51

● NGUYỄN THỊ NGỌC CHI, VÕ VĂN LẸO: Khảo sát, phân lập thành phần hóa học phân đoạn ethyl acetat của phần trên mặt đất cây quỷ châm thảo (Bidens pilosa L.) 57

● TRẦN THANH TÂM, NGUYỄN ĐỨC HẠNH, HUỲNH TRẦN QUỐC DŨNG, NGUYỄN ĐỨC TUẤN: Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng pinoresinol diglucosid trong cao khô đô trọng bằng phương pháp HPLC 60

● NGUYỄN THỊ THUẬN, ĐOÀN THANH HIẾU, PHAN THỊ PHƯƠNG DUNG: Tổng hợp và thử hoạt tính sinh học của một số dẫn chất N-hydroxybenzamid mới mang khung 2-methylquinazolin-4(3H)-on 65

● LÊ MINH TRÍ, ĐINH VĂN TOÀN, THÁI KHẮC MINH: Sàng lọc ảo các chất có khả năng ức chế phosphodiesterase 9 ứng dụng trong điều trị Alzheimer 68

● ĐỒNG THỊ HOÀNG YẾN, NGUYỄN THỊ DUNG, TẠ MẠNH HÙNG: Nghiên cứu định lượng lornoxicam trong huyết tương bằng phương pháp sắc ký lỏng khối phổ 73

● NGUYỄN MẠNH THẮNG, NGUYỄN CÔNG KHẨN, TRƯƠNG TUYẾT MAI, NGUYỄN THU HẰNG, NGUYỄN THỊ THÚY QUỲNH: Nghiên cứu đặc điểm thực vật của cây cỏ sữa lá lớn tại tỉnh Bình Dương 77

● NGÔ SỸ THỊNH, NGUYỄN THỊ BÍCH THU, NGUYỄN XUÂN NHIỆM, NGUYỄN THẾ CƯỜNG: Nghiên cứu đặc điểm hình thái, đặc điểm vi học và khảo sát sơ bộ thành phần hóa học loài cách thư tái (Fissistigma pallens (Fin. & Gagnep.) Merr.) 82

● PHAN THỊ MỸ HOÀNG, VÕ THỊ THU HIỀN: Nghiên cứu xây dựng và thẩm định phương pháp phân tích đồng thời methylparaben, epirubicin trong thuốc tiêm đông khô epirubicin 50 mg bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao 86

● PHẠM THỊ THU HƯỜNG, ĐỖ CHÂU MINH VĨNH THỌ: Simultaneous determination of propylparaben, butylparaben and triclosan as preservative agents in cosmetics by HPLC/PDA 43

● BÙI DUY TÌNH, HỒ CẢNH HẬU, NGUYỄN TUẤN QUANG, NGUYỄN XUÂN NHIỆM, HOÀNG VIỆT DŨNG: Inhibitivity on NO production of two kaempferol glycosides from the aerial parts of Psychotria asiatica (L.) 47

● PHẠM THỊ THANH THẢO, NGUYỄN ĐỨC TUẤN: Quantitative determination of sofosbuvir in its preparations by UV-VIS spectrophotometry, HPLC and CE 51

● NGUYỄN THỊ NGỌC CHI, VÕ VĂN LẸO: Some phytochemical constituents of the ethylacetate fractions from the aerial parts of Bidens pilosa (L.) 57

● TRẦN THANH TÂM, NGUYỄN ĐỨC HẠNH, HUỲNH TRẦN QUỐC DŨNG, NGUYỄN ĐỨC TUẤN: HPLC quantification of pinoresinol diglucoside in the solid extracts of Eucommia ulmoides Oliv., Eucommiaceae 60

● NGUYỄN THỊ THUẬN, ĐOÀN THANH HIẾU, PHAN THỊ PHƯƠNG DUNG: Synthesis and bioactivity of some 2-methylquinazolin-4(3H)-on bearing derivatives of N-hydroxybenzamid 65

● LÊ MINH TRÍ, ĐINH VĂN TOÀN,THÁI KHẮC MINH: Virtual screening of substances having enzymic inhibitive activity on phosphodiesterase 9 (PDE9) for use in treatment of Alzheimer’s disease 68

● ĐỒNG THỊ HOÀNG YẾN, NGUYỄN THỊ DUNG, TẠ MẠNH HÙNG: Quantitative determination of plasma lornoxicam by UPLC-MS/MS 73

● NGUYỄN MẠNH THẮNG, NGUYỄN CÔNG KHẨN, TRƯƠNG TUYẾT MAI, NGUYỄN THU HẰNG, NGUYỄN THỊ THÚY QUỲNH: Study on botanic characterization of Euphorbia hirta L. (Euphorbiaceae) grown in Binh Duong province 77

● NGÔ SỸ THỊNH, NGUYỄN THỊ BÍCH THU, NGUYỄN XUÂN NHIỆM, NGUYỄN THẾ CƯỜNG: Study on the botanical morphology, anatomic miscroscopy and preliminary phytochemestry of Fissistigma pallens (Fin. & Gagnep.) Merr. 82

● PHAN THỊ MỸ HOÀNG, VÕ THỊ THU HIỀN: Simultaneous determination of epirubicine and methylparaben in injectable lyophilized preparations - Epirubicin 50 mg by HPLC 86

11TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58)

l Nghiên cứu - Kỹ thuật

Biến cố trên thận và trên thính giác trong điều trị lao đa kháng ghi nhận qua hoạt động giám sát tích cực tại Việt Nam

Nguyễn Thị Thủy1*, Cao Thị Thu Huyền2, Nguyễn Bảo Ngọc1, Dương Văn Quang2

Vũ Đình Hòa2, Nguyễn Hoàng Anh2, Nguyễn Viết Nhung1

1 Bệnh viện Phổi Trung ương 2 Trung tâm DI & ADR Quốc gia, Trường Đại học Dược Hà Nội

*E-mail: thuy_vl77@yahoo.com

SummaryOtotoxity and nephrotoxicity as the main causes of adverse events of injectable anti-tuberculosis drugs were

investigated by a prospective study based on a Cohort Event Monitoring (CEM) program in 9 sentinel sites in Vietnam from April 2014 to December 2016. The study involved a cohort of 659 of MDR-TB patients. Of these, 7.4% experienced at least one renal adverse event each, and 15.2% were affected by ototoxicity during treatment. Multivariate regression analysis revealed a history of existing renal/hearing problems related to nephrotoxicity/ototoxicity, respectively. Meanwhile, it was the daily dose of the injectable drugs that appeared as a risk factor to both types of the AEs. In Vietnam, nephrotoxicity and ototoxicity were quite common in MDR-TB treatment, therefore, certainly resposonsible for the MDR-TB relared renal failure and irreversible hearing loss. The findings of the related factors to nephrotoxicity and ototoxicity by this study posed weight on patient history investigation, baseline examination and close monitoring of renal function and audiometry in patients treated by MDR-TB regimens, especially those consisting of injectable drugs of the kind.

Keywords: Adverse events, CEM, nephrotoxicity, ototoxicity, MDR-TB

Đặt vấn đềThuốc chống lao đường tiêm bao gồm các kháng

sinh nhóm aminoglycosid và capreomycin đã và đang là một trong những nhóm thuốc chính trong phác đồ điều trị lao đa kháng (MDR-TB). Tuy nhiên, đây cũng là nhóm thuốc được ghi nhận có liên quan đến nhiều biến cố bất lợi (AE) trong điều trị MDR-TB, trong đó đáng chú ý nhất là phản ứng trên thận và trên thính giác bởi mức độ nghiêm trọng và hậu quả trên bệnh nhân của các biến cố này [3]. Biến cố trên thận thường gặp, có thể hồi phục, nhưng cũng đôi khi đe dọa tính mạng bệnh nhân [2]. Biến cố trên thính giác thường để lại di chứng cho bệnh nhân, thậm chí dẫn đến mất thính lực không hồi phục [2]. Tại Việt Nam, tỷ lệ báo cáo liên quan các thuốc điều trị lao đa kháng còn thấp, chưa phản ánh được tần suất thực tế và ảnh hưởng của biến cố bất lợi khi sử dụng các thuốc điều trị MDR-TB, trong đó có biến cố trên thận và trên thính giác [1]. Trong khuôn khổ một chương trình theo dõi biến cố thuần tập (CEM) được triển khai lần đầu tiên tại Việt Nam để giám sát các biến cố bất lợi trên bệnh nhân MDR-TB, nghiên cứu này đã được thực hiện với mục tiêu: “Khảo sát tần suất gặp, đặc điểm của biến cố trên thận, biến cố trên thính giác trong điều trị lao đa kháng và phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện các biến cố trên”.

Đối tượng và phương pháp nghiên cứuĐối tượng nghiên cứuTiêu chuẩn lựa chọn: Bệnh nhân người lớn

(≥ 16 tuổi) được chẩn đoán và khởi đầu điều trị MDR-TB

tại 9 cơ sở trọng điểm của CT. Chống Lao Quốc gia trong thời gian từ tháng 4/2014 đến hết tháng 12/2014.

Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân đang tham gia nghiên cứu lâm sàng có liên quan đến thử nghiệm thuốc.

Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu quan sát - theo dõi biến cố thuần tập

(cohort event monitoring - CEM): Theo dõi dọc theo thời gian thông qua việc ghi nhận biến cố bất lợi trong quá trình điều trị vào mẫu phiếu được thiết kế sẵn cho đến khi bệnh nhân kết thúc điều trị MDR-TB.

Quá trình theo dõi biến cố bất lợi: Được tiến hành kể từ thời điểm nghiên cứu bắt đầu thu dung đến hết tháng 12/2016, đảm bảo việc bệnh nhân cuối cùng đưa vào nghiên cứu được theo dõi cho đến khi kết thúc liệu trình điều trị MDR-TB do thời gian điều trị tối đa là 24 tháng. Phác đồ chuẩn điều trị MDR-TB của CT. Chống lao Quốc gia (IVa/IVb) bao gồm 6 thuốc: kanamycin (hoặc capreomycin), levofloxacin, prothionamid, cycloserin (hoặc PAS), pyrazinamid và ethambutol. Phác đồ IVa và IVb có khác biệt ở nhóm thuốc tiêm: kanamycin (IVa)/capreomycin (IVb). Phác đồ cá nhân hóa được xây dựng dựa trên phác đồ chuẩn nhưng có một số thay đổi để phù hợp với kết quả kháng sinh đồ và dung nạp thuốc của bệnh nhân.

Các bệnh nhân được nhận vào nghiên cứu được thu nhận các thông tin ban đầu liên quan đến nhân trắc học, tình trạng sinh bệnh lý, tiền sử dùng thuốc và phác đồ điều trị khởi đầu. Bệnh nhân được theo dõi về biến cố bất lợi trong suốt quá trình điều trị lao đa kháng.

12 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58)

l Nghiên cứu - Kỹ thuật

Các mẫu phiếu thiết kế sẵn được sử dụng để thu thập dữ liệu, bao gồm: thông tin bệnh nhân (tuổi, giới, cân nặng, bệnh mắc kèm, tình trạng nhiễm HIV, kết quả các xét nghiệm ngay trước khi điều trị MDR-TB, phác đồ điều trị MDR-TB…) và biến cố bất lợi (loại biến cố bất lợi, ngày xuất hiện biến cố, triệu chứng/xét nghiệm bất thường, mức độ nghiêm trọng, biện pháp xử trí…).

Biến cố trên thận được xác định là các trường hợp tăng creatinin huyết thanh trên 1,5 lần hoặc tốc độ lọc cầu thận giảm 25% so với giá trị tại thời điểm trước khi bắt đầu dùng thuốc. Mức độ nghiêm trọng của biến cố trên thận được phân loại theo tiêu chuẩn của RIFLE [5]. Tốc độ lọc cầu thận được tính thông qua độ thanh thải creatinin theo công thức Cockroft - Gault:

Độ thanh thải creatinin (ml/phút)

=(140 - tuổi) x cân nặng (kg) x k

[Creatinin huyết thanh] (µmol/L)(Nam giới: k = 1,23; Nữ giới: k = 1,04)

Biến cố trên thính giác được xác định là các trường hợp điếc, hoặc nghe kém hơn so với trước khi khởi đầu điều trị lao đa kháng không kèm theo các triệu chứng khác hoặc có rối loạn tiền đình bao gồm hoa mắt, chóng mặt, ù tai, buồn nôn, nôn, mất thăng bằng được ghi nhận qua thăm khám lâm sàng, hoặc có chẩn đoán lâm sàng của bác sĩ.

Biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) được xác định là các biến cố gây ra một trong các hậu quả bao gồm: Tử vong; đe dọa tính mạng; nhập viện/kéo dài thời gian nằm viện; tàn tật vĩnh viễn/nặng nề; dị tật thai nhi.

Xử lý số liệuSố liệu thu thập từ mẫu phiếu được nhập vào

phần mềm Microsoft Access 2010 và chuyển sang phần mềm SPSS Statistics 22 và phần mềm R 3.4.4

để xử lý. Phương pháp Kaplan - Meier được sử dụng để ước tính xác suất xuất hiện biến cố theo thời gian. Phương pháp Baysian Model Average (BMA) trong phần mềm R để lựa chọn mô hình tối ưu nhất đối với các yếu tố ảnh hưởng của biến cố trên thận và trên thính giác. Tất cả các biến của mô hình có xác suất hậu định (post prob) lớn nhất và giá trị BIC nhỏ nhất, được đưa vào mô hình hồi quy Cox đa biến để phân tích các biến số có thể ảnh hưởng tới tỷ số rủi ro (HR) liên quan đến khả năng xuất hiện biến cố.

Kết quả nghiên cứuTần suất xuất hiện biến cố trên thận và biến cố

trên thính giácTrong tổng số 659 bệnh nhân được thu dung và theo

dõi trong nghiên cứu, có 49 (7,4%) bệnh nhân được xác định gặp biến cố trên thận và 100 (15,2%) bệnh nhân gặp biến cố trên thính giác.

Đối với biến cố trên thận (n = 49), nghiên cứu thu được tỷ lệ bệnh nhân có biến cố trên thận ở mức Nguy cơ, mức Tổn thương và mức Suy thận (theo tiêu chuẩn RIFLE) lần lượt là 32 (65,3%), 16 (32,7%) và 1 (2,0%) bệnh nhân. Về biến cố trên thính giác (n = 100), có 7 (7,0%) bệnh nhân gặp biến cố ở mức độ nghiêm trọng nhất là điếc (không hồi phục), 47 (47,0%) bệnh nhân nghe kém và 46 (46,0%) bệnh nhân gặp các triệu chứng rối loạn tiền đình. Tỷ lệ biến cố bất lợi ở mức độ nghiêm trọng (SAE) trên thận và trên thính giác lần lượt là 18,3% và 22,0%. Ngoài ra, có 20,4% bệnh nhân gặp biến cố trên thận được xử trí liên quan đến phác đồ điều trị lao, tỷ lệ này ở nhóm biến cố trên thính giác là 18,0%. Các đặc điểm chính về hai nhóm bệnh nhân gặp biến cố trên thận và trên thính giác ghi nhận trong nghiên cứu này được trình bày trong bảng 1.

Bảng 1. Đặc điểm về nhóm bệnh nhân gặp biến cố trên thận và trên thính giác

Đặc điểm Biến cố trên thận ( N = 49)n (%) hoặc trung vị (IQR)

Biến cố trên thính giác ( N = 100)n (%) hoặc trung vị (IQR)

Nam giới 44 (89,8) 78 (78,0)Tuổi (năm) 49 (40,5 - 58,0) 41 (28 - 54,8)Cân nặng (kg) 48 (43,0 - 53,5) 48 (44 - 54,8)Tiền sử/tình trạng bệnh nhân

Đái tháo đường 13 (26,5) 9 (9,0)Nghiện rượu 6 (12,2) 5 (5,0)Suy kiệt 5 (10,2) 12 (12,0)Bệnh gan 5 (10,2) 8 (8,0)Bệnh thính giác 1 (2,0) 5 (5,0)Suy thận 2 (4,1) 0 (0,0)

Thời gian theo dõi bệnh nhân (tháng) 19,5 (18,8 - 20,3) 19,6 (18,8 - 20,4)Phác đồ IVa ( có kanamycin) 49 (100,0) 96 (96,0)Phác đồ IVb ( có capreomycin) 0 (0,0) 1 (1,0)Phác đồ cá nhân hóa 0 (0,0) 3 (3,0)

Biểu hiện biến cố bất lợiNguy cơ: 32 (65,3)

Tổn thương: 16 (32,7)Suy thận: 1 (2,0)

Điếc: 7 (7,0)Nghe kém: 47 (47,0)

Rối loạn tiền đình: 46 (46,0)

13TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58)

l Nghiên cứu - Kỹ thuật

Xác suất tích lũy biến cố trên thận và trên thính giác theo thời gian

Phân tích Kaplan - Meier biểu diễn đường cong về xác suất xuất hiện biến cố tích lũy theo thời gian kể từ khi bắt đầu dùng thuốc (hình 1). Xác suất tích lũy của hai loại biến cố đều tăng cao nhất trong khoảng 6 tháng đầu tiên. Điểm cắt xác định 80% xác suất tích lũy của cả hai biến cố nằm trong khoảng 9 tháng đầu điều trị, cụ thể là ngày điều trị thứ 211 đối với biến cố trên thận và ngày điều trị thứ 267 đối với biến cố trên thính giác. Trong khi đó, hai loại biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) có xu hướng tăng khác nhau. Biến cố nghiêm trọng trên thận xảy ra chủ yếu trong vòng 4 tháng đầu (điểm cắt 80% xác suất tích lũy tại ngày điều trị thứ 122), còn biến cố nghiêm trọng trên thính giác có xu hướng tăng đều đến vài tháng sau khi ngừng sử dụng thuốc tiêm (ngày điều trị 311).

Hinh 1. Xác suất tích lũy và thời gian xuất hiện biến cố bất lợi trên thận và thính giác-tiền đình cho tất cả

biến cố (AE) và biến cố nghiêm trọng (SAE)Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố

trên thận và trên thính giácMô hình hồi quy đa biến của các yếu tố ảnh hưởng

tới sự suất hiện AE được trình bày trong bảng 2. Đái tháo đường, tiền sử nghiện rượu, tiền sử suy thận, liều thuốc tiêm trung bình trước khi xảy ra AE trên thận (mg/kg/ngày) được xác định là yếu tố có liên quan đến việc xuất hiện biến cố trên thận. Với biến cố trên thính giác, tiền sử bệnh thính giác và liều thuốc tiêm trung bình

trước khi xảy ra AE trên thính giác (mg/kg/ngày) được xác định là các yếu tố nguy cơ làm gia tăng khả năng xuất hiện biến cố này. Theo đó, cứ tăng 1 đơn vị liều (mg/kg/ngày) thuốc tiêm thì nguy cơ xuất hiện các biến cố trên thận tăng lên là 21% (HR = 1,21; 95% CI: 1,14 - 1,30) và trên thính giác là 8% (HR = 1,08; 95% CI: 1,02 - 1,15).

Bảng 2. Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởngđến sự xuất hiện biến cố

AE Yếu tố ảnh hưởng(SL gặp AE/cỡ mẫu) HR 95% CI p

Biến cố trên thận

Đái tháo đường Không (36/555) 1Có (13/104) 2,18 1,09 4,239 0,028

Nghiện rượuKhông (43/643) 1Có (6/16) 10,34 3,70 28,94 <0,001

Suy thậnKhông (49/654) 1Có (2/5) 11,13 2,62 47,24 0,001

Liều thuốc tiêm trung bình (mg/kg/ngày) (49/655) 1,21 1,14 1,30 <0,001

Biến cố trên thính giác - tiền đình

Bệnh thính giácKhông (95/648) 1Có (5/11) 3,98 1,59 9,97 0,003

Liều thuốc tiêm trung bình (mg/kg/ngày) (98/654) 1,08 1,02 1,15 0,005

*Các yếu tố ảnh hưởng đã được hiệu chỉnh cho tuổi, giới và BMI

Bàn luậnNghiên cứu đã cho thấy biến cố trên thận và biến cố

trên thính giác là các biến cố bất lợi quan trọng, có tỷ lệ xuất hiện thường gặp trên quần thể bệnh nhân điều trị MDR-TB tại Việt Nam, cũng như chỉ ra những yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện của các biến cố bất lợi này. Trong tổng số 659 bệnh nhân, có 7,4% bệnh nhân được ghi nhận gặp biến cố trên thận và 15,2% bệnh nhân gặp biến cố trên thính giác. Tỷ lệ này cao hơn so với ghi nhận trong nghiên cứu của Nguyễn Bình Hoà - một trong rất ít các nghiên cứu gần đây được thực hiện tại Việt Nam liên quan đến biến cố bất lợi trong điều trị MDR-TB với tỷ lệ biến cố trên thính giác và trên thận

Biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) 9 (18,3) 22 (22,0)Tử vong 1 (2,0) 0Đe dọa tính mạng 3 (6,1) 1 (1,0)Tàn tật vĩnh viễn 0 7 (7,0)Nhập viện/ nằm viện kéo dài 5 (10,2) 14 (14,0)

Biện pháp xử trí liên quan đến thuốc lao 10 (20,4) 18 (18,0)Giảm liều thuốc 5 (10,2) 7 (7,0)Tạm ngừng thuốc 4 (8,2) 8 (8,0)Thay đổi thuốc/phác đồ 1 (2,0) 3 (3,0)

14 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58)

l Nghiên cứu - Kỹ thuật

tương ứng lần lượt là 8,4% và 2,2% [4]. Điều này phần nào cho thấy hiệu quả của việc theo dõi bệnh nhân một cách chủ động theo phương pháp tiến cứu so với một nghiên cứu hồi cứu nhờ khả năng ghi nhận biến cố đầy đủ hơn và hạn chế việc bỏ sót thông tin. Hơn nữa, các thông số ban đầu về bệnh nhân trước khi điều trị MDR-TB cũng cho phép xác định tổn thương thận được chính xác hơn, bởi định nghĩa về biến cố trên thận trong nghiên cứu này được xác định dựa vào sự thay đổi của nồng độ creatinin máu hoặc mức lọc cầu thận trước và sau khi điều trị lao.

Xác suất tích lũy biến cố trên thận và trên thính giác đều tăng cao nhất trong khoảng 6 tháng điều trị đầu tiên, sau đó có xu hướng tăng chậm dần và tăng lên rất ít kể từ sau 9 tháng điều trị trở đi, điều này phù hợp với thời gian sử dụng các kháng sinh đường tiêm thực tế do phác đồ chuẩn điều trị lao đa kháng khuyến cáo sử dụng thuốc lao đường tiêm trong giai đoạn tấn công với thời gian tối thiểu 6 tháng. Đáng lưu ý là, đa số biến cố trên thận ở mức nghiêm trọng có xu hướng xuất hiện sớm (4 tháng đầu), trong khi biến cố nghiêm trọng trên thính giác vẫn được ghi nhận ngay cả sau khi ngừng sử dụng thuốc tiêm. Sự khác biệt trên có thể được lý giải từ việc biến cố trên thính giác được phát hiện khá muộn, thậm chí khi bệnh nhân mất khả năng nghe, tuy vậy, còn cho thấy độc tính trên thính giác có thể liên quan đến sự tích lũy của thuốc trong thời gian dài. Nghiên cứu tại Namibia về độc tính trên thính giác của amikacin và kanamycin trên bệnh nhân MDR-TB đã chỉ ra thính lực của bệnh nhân vẫn có thể tiếp tục bị suy giảm kể cả khi đã ngừng sử dụng thuốc tiêm, các tác giả đã giải thích điều này do thời gian thải trừ thuốc kéo dài, hoặc do sự tích luỹ của các aminoglycosid ở nội dịch trong ốc tai và tiếp tục làm mất đi các tế bào thụ cảm thính giác [8]. Do đó, việc giám sát thính lực khi điều trị với các thuốc lao đường tiêm cần được thực hiện định kỳ tại các cơ sở điều trị MDR-TB để có thể phát hiện những dấu hiệu sớm trên bệnh nhân trước khi tổn thương thính lực không thể hồi phục được nữa.

Liều thuốc tiêm trung bình trước khi xảy ra biến cố (mg/kg/ngày) được xác định có liên quan đến sự xuất hiện của cả hai loại biến cố trên thận và biến cố trên thính giác. Điều này có thể được giải thích bởi liều thuốc tiêm trung bình có khả năng cao hơn ở những bệnh nhân nhẹ cân khi việc định liều thuốc tiêm theo khoảng cân nặng có thể không hoàn toàn chính xác với từng cá thể, làm tăng nguy cơ gặp biến cố trên thận và trên thính giác ở đối tượng bệnh nhân này. Nghiên cứu cũng tìm thấy một số yếu tố ảnh hưởng khác đến sự xuất hiện biến cố trên thận là tiền sử suy thận và đái tháo đường. Các kháng sinh aminoglycosid và capreomycin đều thải trừ chủ yếu qua thận ở dạng không đổi, do vậy tình trạng suy thận càng làm tăng nguy cơ gặp độc tính trên thận khi bệnh nhân sử dụng các thuốc này. Về tiền sử đái tháo đường, kết quả tương đồng với nghiên cứu

của Munoz-Torrico và CS. cho thấy đái tháo đường là một yếu tố ảnh hưởng đến khả năng xuất hiện độc tính trên thận ở bệnh nhân MDR-TB (p = 0,022) [6]. Ngoài ra, bệnh nhân nghiện rượu có nguy cơ gặp biến cố trên thận cao hơn so với những bệnh nhân khác. Rượu và các chất chuyển hóa của nó được cho là có thể tác động trực tiếp đến thận, đồng thời tác động gián tiếp thông qua việc gây tổn thương cho các cơ quan khác trong cơ thể (đặc biệt là gan) và sự tương tác phức tạp của các cơ quan dẫn đến chức năng thận suy giảm [9]. Trong khi đó, các yếu tố nguy cơ đối với sự xuất hiện của biến cố trên thính giác là một vấn đề cần được tìm hiểu thêm. Nhiều nghiên cứu cho kết quả rất khác nhau về các yếu tố ảnh hưởng đến biến cố trên thính giác [3,7]. Trong nghiên cứu này, ngoài liều thuốc tiêm trung bình, yếu tố về tiền sử bệnh cũng được xác định có ảnh hưởng. Điều này có thể được lý giải do thuốc kháng lao đường tiêm có độc tính cao trên thính giác nên có thể làm trầm trọng hơn tình trạng bệnh thính giác đã tồn tại trước đó ở bệnh nhân.

Đây là nghiên cứu đầu tiên sử dụng phương pháp giám sát tích cực dựa trên nguyên tắc theo dõi biến cố thuần tập trên quần thể bệnh nhân MDR-TB tại Việt Nam, giúp cung cấp dữ liệu về biến cố một cách toàn diện và gần với thực tế lâm sàng hơn so với các phương pháp hồi cứu hoặc thu thập từ báo cáo tự nguyện. Tuy nhiên, nghiên cứu cũng không tránh khỏi một số hạn chế. Thứ nhất, không thể loại trừ khả năng thất thoát về dữ liệu và báo cáo thiếu do các triệu chứng hoặc chỉ số xét nghiệm bất thường có khả năng bị bỏ qua, đặc biệt là biến cố trên thính giác trong nghiên cứu này được phát hiện chủ yếu dựa vào mô tả của bệnh nhân, phụ thuộc nhiều vào kinh nghiệm và khả năng chẩn đoán của từng cơ sở/cán bộ y tế. Trong khi đó, nhiều nước trên thế giới đã áp dụng đo thính lực và so sánh với thính lực đồ chuẩn để chẩn đoán, đánh giá mức độ nặng của biến cố trên thính giác [7,8]. Ngoài ra, thiết kế nghiên cứu chưa cho phép đánh giá mối quan hệ nhân-quả giữa các biến cố bất lợi và thuốc dựa trên những dữ liệu đã thu thập. Mặc dù vậy, kết quả thu được từ nghiên cứu này có thể giúp định hướng cho những nghiên cứu khác sâu hơn để đánh giá về độ an toàn của các phác đồ điều trị lao đa kháng, cải thiện chất lượng điều trị và chất lượng sống cho bệnh nhân.

Kết luận và kiến nghịQua quá trình theo dõi 659 bệnh nhân điều trị MDR-

TB tại 9 cơ sở trọng điểm của Chương trình Chống lao Quốc gia, tỷ lệ bệnh nhân được ghi nhận xuất hiện biến cố trên thận là 7,4% và biến cố trên thính giác là 15,2%. Trong đó, các trường hợp nghiêm trọng nhất bao gồm 1 bệnh nhân tử vong và 7 bệnh nhân bị mất thính lực không hồi phục. Hai loại biến cố đều có xu hướng xảy ra trong khoảng 6 tháng điều trị đầu tiên, nhưng các biến cố nghiêm trọng trên thính giác vẫn được ghi nhận kể cả sau khi đã ngừng thuốc tiêm một khoảng

15TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 11/2018 (SỐ 511 NĂM 58)

l Nghiên cứu - Kỹ thuật

thời gian. Bệnh nhân nghiện rượu, tiền sử suy thận, đái tháo đường và sử dụng liều thuốc tiêm cao là những đối tượng có nguy cơ gặp biến cố trên thận cao hơn. Tiền sử bệnh thính giác và liều thuốc tiêm trung bình là các yếu tố làm gia tăng nguy cơ gặp biến cố trên thính giác ở bệnh nhân MDR-TB. Kết quả nghiên cứu cho thấy sự cần thiết của việc khai thác tối đa thông tin ban đầu của bệnh nhân trước khi điều trị MDR-TB. Bên cạnh đó, việc theo dõi chức năng thận và đo thính lực cần được đưa vào quy trình giám sát định kỳ nhằm phát hiện kịp thời và hạn chế hậu quả của biến cố bất lợi, tạo tiền đề cho những nghiên cứu chuyên sâu về đánh giá độ an toàn của phác đồ điều trị MDR-TB có sử dụng nhóm thuốc tiêm.

Tài liệu tham khảo1. Nguyễn Thị Thủy, Cao Thị Thu Huyền, Nguyễn Hồng

Dương, và CS. (2017), “Phân tích phản ứng có hại của thuốc trong điều trị lao đa kháng ghi nhận từ hệ thống báo cáo tự nguyện của Việt Nam giai đoạn 2009 - 2015 “, Tạp chí Y học Thực hành, 8(1054), tr. 51-55.

2. A. Reuter et al. (2017), “The devil we know: is the use of injectable agents for the treatment of MDR-TB justified?”, Int. J. Tuberc Lung Dis., 21(11), pp. 1114 - 1126.

3. G. Ramachandran, S. Swaminathan (2015), “Safety and tolerability profile of second-line anti-tuberculosis

medications”, Drug Saf., 38(3), pp. 253-69.4. Hoa et al. (2015), “Adverse events in the treatment of

MDR-TB patients within and outside the NTP in Pham Ngoc Thach hospital, Ho Chi Minh city, Vietnam”, BMC Res. Notes, 8, pp. 809.

5. José António Lopes, Sofia Jorge (2013), “The RIFLE and AKIN classifications for acute kidney injury: a critical and comprehensive review”, Clin Kidney J., 6, pp. 8 - 14.

6. Munoz-Torrico M Caminero-Luna J, Migliori GB, D’Ambrosio L, H, et al (2016), “Diabetes is associated with severe adverse events in multidrug-Resistant tfuberculosis”, Arch. Bronconeumol, 53(5), pp. 245-250.

7. P. de Jager R. van Altena (2002), “Hearing loss and nephrotoxicity in long-term aminoglycoside treatment in patients with tuberculosis”, Int. J. Tuberc Lung Dis., 6(7), pp. 622-7.

8. Sagwa et al. (2015), “Comparing amikacin and kanamycin-induced hearing loss in multidrug-resistant tuberculosis treatment under programmatic conditions in a Namibian retrospective cohort”, BMC Pharmacology and Toxicology, 16(36), pp.622-627.

9. Zoltan V. Varga, Csaba Matyas, Janos Paloczi, Pacher Pal (2017), “Alcohol misuse and kidney Injury: Epidemiological evidence and potential mechanism”, Alcohol Research, 38(2), pp. 283-288.

(Ngày nhận bài: 08/09/2018 - Ngày phản biện: 20/09/2018 - Ngày duyệt đăng: 02/11/2018)

Dự đoán hoạt tính kháng hemozoin của các chất từ thư viện VICB và MMV Malaria Box bằng phương pháp in silico

Kim Ngọc Sơn1, Trương Văn Đạt1, Nguyễn Tiến Huy2, Nguyễn Thụy Việt Phương1*1 Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh

2 Viện Y học Nhiệt đới, Đại học Nagasaki - Nhật Bản*E-mail: nguyenthuyvietphuong@gmail.com

SummaryWith regard that in development of new mechanisms or novel anti-malarial compounds to control antimalarial

drug resistance and eliminate malaria, hemozoin formed by hemoglobin degradation of Plasmodium falciparum as the unique heme detoxification pathway, is known as a novel potential target for antimalarial drug discovery, … this study was aimed to predict anti-hemozoin activity from the VICB library and the MMV Malaria Box using in silico approach. A total 75 compounds from VICB library and the MMV Malaria Box as hemozoin inhibitors were collected for building a 2D-QSAR model using partial least square algorithm in MOE package. This 2D-QSAR model was successful built with the predictive parameters R2 = 0.79, and RMSE = 0.1. Subsequently, the model was applied to predict anti-hemozoin activity for 18560 compounds from Traditional Chinese medicine database after selecting through Lipinski 5 rules. As predictive results, 3233 compounds showed having the IC50 ≤ 10 µM, and the terpenoid compounds potential antimalarial agents. These results might be useful for designing new hemozoin inhibitors in development of new antimalarial drugs.

Keywords: Anti-hemozoin, in silico, 2D-QSAR, antimalarial.

Đặt vấn đềNgày nay, tình hình đề kháng các thuốc điều trị sốt

rét gia tăng ở ký sinh trùng [1]. Do vậy, việc tìm ra thuốc mới có hiệu quả điều trị sốt rét, đặc biệt là trên dòng

đề kháng là rất cần thiết [1]. Trong những năm gần đây, hemozoin được xem là một trong những đích tác động mới tiềm năng trong nghiên cứu thuốc điều trị sốt rét. Hemozoin là sản phẩm được tạo ra do sự chuyển hóa