HEMOGLOBIN ABNORMAL

Talasemia

Bambang Permono, IDG Ugrasena

Talasemia adalah gangguan pembuatan hemoglobin yang di turunkan pertama kali ditemukan secara bersamaan di Amerika Serikat dan Italia antara 1925-1927. Kata talasemia dimaksudkan untuk mengaitkan penyakit tersebut dengan penduduk Mediterania, dalam bahasa Yunani Thalasa berarti laut.

Talasemia ditemukan tersebar di seluruh ras di Mediterania, Timur Tengah, India sampai Asia Tenggara. Dalam 30 tahun terakhir ini, daerah tersebut telah mengalami perubahan pola penyakit yang bermakna. Peningkatan kebersihan dan pelayanan dan pelayanan kesehatan menyebabkan infeksi dan malnutrisi berkurang. Dulu, bayi yang lahir dengan kelainan darah, meninggal pada usia kurang dari setahun. Tapi saat ini sebagian besar berhasil selamat dan memerlukan diagnosis dan penatalaksanaan yang lanjut. Karena penatalaksanaan talasemia cukup mahal, perubahan ini akan menghabiskan dana yang cukup besar di negara frekuensi talasemia tinggi.

Genetik dan Klasifikasi

Talasemia adalah kelainan sintesis hemoglobin yang diturunkan. Diperlukan pemahaman pengaturan sintesis hemoglobin secara genetik.

Kontrol Genetik Sintesis Hemoglobin

Kontrol genetik, struktur gen dalam sintesis hemoglobin sudah banyak diketahui. Yang dibahas disini sebagian kecil untuk lebih memahami talasemia.

Ada beberapa jenis hemoglobin yang disesuaikan dengan kebutuhan oksigen selama masa pertumbuhan, mulai embrio, fetus sampai dewasa. Hb memiliki bentuk tetrametik yang sama, terdiri dari 2 pasang rantai globin yang terikat dengan heme. Hemoglobin fetus dan dewasa memiliki rantai dan (HbA, 22), rantai (HbA2, 22) dan rantai (HbF, 22). Pada embrio rantai e menjadi Hb Gower 1 (22), sedangkan rantai a dan membentuk Hb Gower 2 (22). HbF sendiri ada bermacam-macam, ada 2 macam rantai yang berbeda pada asam amino no. 136, glisin atau alanin. Disebut rantai G dan rantai A, keduanya diproduksi oleh lokus gen yang berbeda.

Macam-macam rantai globin tersebut diatur oleh 2 gen globin. Gen globin mirip , berada di kromosom 11, terdiri 60 kb. Mereka tersusun dari 5 ke 3 dengan urutan -G-A--- (symbol adalah pseudogen, bekas gen yang dulunya aktif). Gen globin mirip , berada di kromosom 16 dengan urutan 5---1-2-1-3.

Tiap gen goblin terdiri dari rantai nukleotida basa yang terdiri coding secuen atau ekson dan non coding atau intervening sekuen (IVS) atau intron. Pada 5 non coding gen didapatkan deretan nukleotida yang sama, gambaran ini juga nampak pada sepsis lain. Ada 3 bagian promotor yang mengatur transkripsi gen struktural. Gen globin memiliki bagian yang mengatur ekspresi gen eritroid yang sesuai dengan masa perkembangan. Termasuk enhancer, bagian yang meningkatkan ekspresi gen meski tempatnya jauh dan bagian utama dari gen pengatur, atau locus control region (LCR) pada bagian keluarga gen globin dan HS pada komplek gen yang terletak di atas kelompok gen globin yang bertanggung jawab pada aktifasi jaringan eritroid. Setiap sekuen pengatur ini memiliki struktur nukleotida yang merupakan bagian reseptor untuk memulai transkripsi molekul aktifator dan repressor. Molekul tersebut ikut mengatur ekspresi gen globin yang sesuai dengan fase perkembangan. Tiap bagian pengatur ini terikat pada faktor eritroit khusus, GATA-1 dan NF-E2 yang mengaktifkan LCR yang mengaktifkan seluruh keluarga gen globin . Nampaknya LCR dan HS40 terletak berhadapan dengan promotor gen globin, bersama faktor transkripsi serta protein lain, memulai transkripsi gen.

Pada saat satu gen globin di transkripsi, mRNA disintesis dari salah satu rantainya dengan RNA polimerase. Awalnya menghasilkan mRNA perkusor termasuk intron dan ekson. Di dalam nukleus mRNA awal ini mengalami modifikasi lagi, bagian intron dan ekson dipisahkan. Proses ini dipengaruhi oleh susunan mRNA perkusor, misalnya nukleotida GT pada 5 dan AG pada akhir 3 diperbatasan intrin ekson. Mutasi pada bagian ini menyebabkan berbagai tipe talasemia, mRNA yang sudah dimofikasi ini pindah ke sitoplasma perkusor eritrosit dan menjadi template pembuatan rantau globin.

Perkembangan dari embrio, fetus dan dewasa mengubah produksi hemoglobin sesuai dengan organ hemopoesis saat itu. Regulasi dari perubahan tersebut masih belum diketahui, diduga LCR secara bergantian mempengaruhi , dan juga rantai pada waktu yang berbeda sesuai masa pertumbuhan. Bagaimana ini terjadi masih belum jelas, diduga DNA bindng protein tertentu yang mempengaruhi aktivitas dan resepsi gen tertentu sesuai masa pertumbuhan.

KLASIFIKASI

Talasemia adalah grup kelainan sintesis hemoglobin yang heterogen akibat pengurangan produksi satu atau lebih rantai globin. Hal ini menyebabkan ketidakseimbangan produksi rantai globin. Ada 3 tingkat klasifikasi talasemia. Secara klinis bisa dibagi menjadi 3 grup :

Talasemia mayor sangat tergantung pada transfusi

Talasemia minor / karier tanpa gejala

Talasemia intermedia

Klasifikasi ini memiliki implikasi klinis diagnosis dan penatalaksanaan.

Talasemia juga bisa diklasifikasikan secara genetik menjadi -, -, - atau talasemia sesuai dengan rantai globin yang berkurang produksinya. Pada beberapa talasemia sama sekali tidak berbentuk rantai globin disebut o atau o talasemia, bila prodiksinya rendah + atau + talasemia. Sedangkan talasemia bisa dibedakan menjadi ()o dan ()+ dimana tejadi gangguan pada rantai dan .

Bila talasemia timbul pada populasi di mana variasi hemoglonin struktural ada. Sering kali di turunkan gen talasemia dari satu orang tua dan gen varian hemoglobin dan orang tua lainnya. Lebih jauh lagi, mungkin pula didapatkan talasemia - dan bersamaan. Interaksi dari beberapa gen ini menghasilkan gambaran klinis yang bervariasi mulai dari kematian dalam rahim sampai sangat ringan.

Talasemia diturunkan berdasarkan hukum Medel, resesif atau ko-dominan. Heterozigot biasanya tanpa gejala homozigot atau gabungan heterozigot gejalanya berat dari talasemia - dan .

Distribusi

Talasemia o ditemukan terutama di Asia Tenggara dan kelpulauan Mediterania, tahalasemia + tersebar di Afrika, Mediterania, Timur Tengah, India dan Asia Tenggara. Angka kariernya mencapai 40-80%.

Talasemia memiliki distribusi sama dengan talsemia . Dengan kekecualian di beberapa Negara, frekuensinya rendah di Afrika, tinggi di mediterania dan bervariasi di Timur Tengah, India dan Asia Tenggara. HbE yang merupakan varian talasemia sangat banyak talasemia menyebabkan talasemia HbE sangat tinggi di wilayah ini. Tingginya frekuensi talasemia juga mempengaruhi kekebalan HbE ini terdapat malaria plasmodium falsiparum yang berat. Hal ini membuktikan penyakit ini disebabkan oleh mutasi baru dan penyebarannya dipengaruhi oleh seleksi lokal oleh malaria. Kenyataan bahwa mutasi tersebut berbeda di setiap populasi, menunjukkan seleksi ini baru terjadi dalam beberapa ribu tahun.

Patofisiologi

Patalogi molekular, bagaimana ketidakseimbangan rantai globin mempengaruhi kegagalan eritropoiesis dan kecepatan pengrusakan eritrosit, diperlukan untuk memahami patofisiologi talasemia.

Patologi molekular

Meskipun prinsipnya sama mutasi talasemia dan berbeda.

Talasemia Beta

Lebih dari 150 mutasi telah diketahui tentang talasemia , sebagian besar disebabkan perubahan pada suatu basa, delesi atau insersi 1-2 basa pada bagian yang sangat berpengaruh. Hal ini bisa terjadi pada intron, ekson ataupun diluar gen pengkode.

Satu subtitusi diseput mutasi non sense menyebabkan perubahan satu basa pada ekson yang mengkode kodon stop pada mRNA. Hal ini menyebabkan terminasi sintesis rantai globin menjadi lebih pendek dan tidak tahan lama. Satu mutasi lain yang disebut frameshift menyebabkan 1-2 basa tidak dibaca sehingga menghasilkan kodon stop baru. Mutasi pada intron, ekson atau perbatasannya, mengganggu pelepasan ekson dari prekursor mRNA. Misalnya satu substitusi pada GT atau AG pada intron-ekson junction mengganggu pemisahan, beberapa mutasi pada bagian ini menyebabkan penurunan produksi b globin. Mutasi pada sekuen ekson menjadi menyerupai intron-ekson junction mengaktivasi terjadinya pemisahan. Misalnya sekuen yang menyerupai IVS-1 dan kodon 24-27 pada ekson 1 gen globin , mutasi pada kodon 19 (A-G), 26 (G-A) dan 27 (G-T) menyebabkan penurunan jumlah mRNA karena splicing abnormal dan substitusi asam amino pada mRNA normal yang diterjemahkan menjadi protein. Hemoglobin abnormal yang dihasilkan adalah hemoglobin Malay, E dan Knossos yang memberikan fenotip talasemia minor.

Substitusi satu basa juga terjadi pada bagian kosong gen globin . Bila mengenai bagian promoter, menurunkan jumlah transkripsi gen globin dan menyebabkan talasemia minor. Mutasi pada bagian akhir (3) mempengaruhi prosesing mRNA dan menyebabkan talasemia mayor.

Karena banyaknya mutasi pada talasemia , pasien yang nampaknya homozigot mungkin merupakan heterozigot dari 2 lesi molekuler yang berbeda. Jarang saekali pasien dengan talasemia memiliki Hb A2 normal, biasanya hal ini terjadi pada gabungan talasemia dan .

Talasemia dibagi menjadi (+ dan (). Talasemia ()+ dihasilkan oleh penggabungan gen dan selama meiosis, menghasilkan varian fenotip talasemia . Pada talasemia ()o, terjadi delesi gen dan , dengan gen yang utuh. Delesi yang lebih panjang yang juga mengenai LCR gen globin, menginaktifkan seluruh komplek gen dm menghasilkan talasemia ()o.

Talasemia Alfa

Patologi molekular dan genetika pada talasemia lebih komplek dari talasemia , karena adanya 2 gen a globin pada tiap pasang kromosom 16. Genotip normal a globulin digambarkan /. Talasemia o, disebabkan beberapa delesi pada 2 gen tersebut. Homozigot dan heterozigot digambarkan beberapa delesi pada 2 gen tersebut. Homozigot dan heterozigot digambarkan / dan /. Jarang sekali talasemia o disebabkan oleh delesi bagian yang mirip LCR globin, 40 kb di atas kumpulan gen globin. Atau pemutusan lengan pendek kromosom 16.

Pada beberapa kasus terjadi delesi pada 1 bagian dari pasangun gen a globulin, sedangkan yang lain utuh, /. Lainnya memiliki 2 gen globin tapi salah satu mengalami mutasi sehingga menyebabkan inaktivasi sebagian atau seluruhnya T/.

Delesi pada talasemia + diklasifikasikan lebih lanjut dengan 2 variasi umum yang menyebabkan hilangnya 3,7 atau 4,2 kb dari DNA, disebut sebagai 3,7 dan 4,2. Diketahui kemudian bahwa bentuk tersebut sangat heterogen tergantung dari kelainan genetik yang mendasari delesi. Delesi ini diduga dari penggabungan dan crossing over pasangan gen tersebut saat meiosis. Menghasilkan kromosom dengan satu dan kromosom lain dengan triple .

Bentuk lain talasemia yang disebabkan oleh mutasi, mirip talasemia . Beberapa disebabkan oleh mutasi pada bagian awal dan pemisahan yang menghasilkan rantai yang sangat tak stabil dan tidak bisa membentuk tetramer. Bentuk lain yang sering di populasi Asia Tenggara, mutasi satu basa kodon terminasi UAA CAA. Sehingga diterjemahkan menjadi glutamin dan mRNA akan dibaca terus sampai tercapai kodon stop yang lain. Sehingga dihasilkan globin yang lebih panjang tapi dalam jumlah sedikit, disebut Hb Constant Spring sesuai dengan nama kota di Jamaika dimana kelainan ini diketemukan pertama kali. Jumlahnya 2-5% dari populasi di Thailand dan negara-negara Asia Tenggara. Mutasi kodon terminasi bisa bermacam-macam. Satu mutasi pada sekuen 3 gen globin, yang sering diketemukan di Timur Tengah, adalah AATAAA - AATAAG, bagian yang memberi signal poliadenilasi globin mRNA. Suatu proses yang menstabilisasi mRNA saat berpindah ke sitoplasma. Mutasi inimenghasilkan penurunan produksi rantai a yang bermakna.

Sebagai tambahan, didapatkan sindrom talasemia dengan retardasi mental ringan (ATR). Dengan penelitian klinis dan molekuler diketahui 2 sindrom, oleh kromosom 16 (ATR-16) dan kromosom X (ATR-X). ATR-16 berhubungan dengan retardasi mental ringan dan delesibagian akhir lengan pendek kromosom 16, berdiri sendiri atau bersamaan translokasi kromosom. ATR-X diikuti retardasi mental berat, dan disebabkan oleh mutasi pada XH2 kromosom X. Gen yang dihasilkan berhubungan dengan faktor trarskripsi yang mengatur gen globin dan fase awal pertumbuhan susunan saraf pusat dan traktus renalis fetus.

Patologi Seluler

Meskipun dasarnya ketidakseimbangan produksi rantai globin, konsekuensi kelebihan rantai dan pada talasemia dan berbeda. Kelebihan rantai pada talasemia , tak dapat membentuk tetramer dan mengendap pada prekursor eritrosit. Sedangkan kelebihan rantai dan , mampu membentuk tetramer yang viable dan membentuk hemoglobin Barts (4) dan H (4). Perbedaan ini mempengaruhi patologi seluler kelainan ini.

Talasemia Beta

Kelebihan rantai mengendap pada membran set eritrosit dan prekursornya. Hal ini menyebabkan pengrusakan prekursor eritrosit yang hebat intra meduler. Kemungkinan melalui proses pembelahannya atau proses oksidasi pada membran set prekursor. Eritrosit yang mencapai darah tepi memiliki inclusion bodies yang menyebabkan pengrusakan di lien dan oksidasi membran set, akibat pelepasan heme dari denaturasi hemoglobin dan penumpukan besi pada eritrosit. Sehingga anemia pada talasemia disebabkan oleh berkurangnya produksi dan pemendekan umur eritrosit.

Sebagian kecil prekusor eritrosit tetap memiliki kemampuan membuat rantai , menghasilkan HbF extra uterine. Pada talasemia sel ini sangat terseleksi dan kelebihan rantai lebih kecil karena sebagian bergabung dengan rantai membentuk HbE Sehingga HbF mengikat pada talasemia . Seleksi seluler ini terjadi selama masa fetus, yang kaya HbE Beberapa faktor genetik mempengaruhi respons pembentukan HbF ini. Kombinasi faktorfaktor ini mengakibatkan peningkatan HbF pada talasemia . produksi rantai tidak terpengaruh pada talasemia , sehingga HbA2 meningkat pada heterozigot.

Kombinasi anemia pada talasemia dan eritrosit yang kaya HbF dengan afinitas oksigen tinggi, menyebabkan hipoksia berat yang menstimulasi produksi eritropoetin. Hal ini mengakibatkan peningkatan masa eritroid yang tidak efektif dengan perubahan tulang, peningkatan absorpsi besi, metabolisme rate yang tinggi dan gambaran klinis talasemia mayor. Penimbunan lien dengan eritrosit abnormal mengakibatkan pembesaran limpa. Juga diikuti dengan terperangkapnya eritrosit, leukosit dan trombosit di dalam limpa, sehingga menimbulkan gambaran hipersplenisme.

Beberapa gejala ini bisa dihilangkan dengan transfusi yang bisa menekan eritropoesis, tapi akan meningkatkan penimbunan besi. Hal ini bisa dimengerti dengan memahami metabolisme besi. Di dalam tubuh besi terikat oleh transferin, dalam perjalanan ke jaringan, besi ini segera diikat dalam timbunan molekul berat rendah. Bila berjumlah banyak bisa merusak sel. Pada pasien dengan kelebihan zat besi, timbunan ini bisa dijumpai di semua jaringan, tapi sebagian besar di sel retikuloendothelial, yang relatif tidak merusak. Juga di miosit dan hepatosit yang bisa merusak. Kerusakan tersebut diakibatkan terbentuknya hidroksil radikal bebas dan kerusakan akibat oksigen.

Normalnya ikatan besi pada transferin mencegah terbentuknya radikal bebas. Pada orang dengan kelebihan besi, transferin menjadi tersaturasi penuh, dan fraksi besi yang tidak terikat transferin bisa terdeteksi di dalam plasma. Hal ini mengakibatkan terbentuknya radikal bebas dan meningkatnya jumlah besi di jantung, hati dan kelenjar endokrin. Mengakibatkan kerusakan dan gangguan fungsi organ.

Gambaran klinis tersebut bisa dikaitkan dengan gangguan produksi globin, dan kelebihan rantai pada maturasi dan umur eritrosit. Dan akibat penumpukan zat besi akibat peningkatan absorpsi dan transfusi. Sehingga mudah dimengerti mengapa ada bentukan yang lebih ringan dari yang lain. Gambaran klinis ini dipengaruhi jumlah ketidak seimbang rantai globin. Termasuk talasemia a, talasemia b minor dan segregasi gen yang mengakibatkan peningkatan HbF.

Talasemia Alfa

Dengan adanya HbH dan Barts, patologi seluler talasemia berbeda dengan talasemia . Pembentukan tetramer ini mengakibatkan eritropoiesis yang kurang efektif. Tetramer HbH cenderung mengendap seiring dengan penuaan sel, menghasilkan inclusion bodies. Proses hemolitik merupakan gambaran utama kelainan ini. Hal ini semakin berat karena HbH dan Barts adalah homotetramer, yang tidak mengalami perubahan allosterik yang diperlukan untuk transport oksigen. Seperti mioglobin, mereka tidak bisa melepas oksigen pada tekanan fisiologis. Sehingga tingginya kadar HbH dan Barts sebanding dengan beratnya hipoksia.

Patofisiologi talasemia sebanding dengan jumlah gen yang terkena. Pada homozigot (/) tidak ada rantai a yang diproduksi. Pasiennya memiliki Hb Barts yang tinggi dengan Hb embrionik. Meskipun kadar Hb nya cukup, karena hampir semua merupakan Hb Bart's, fetus tersebut sangat hipoksik. Sebagian besar pasien lahir mati dengan tanda-tanda hipoksia intrauterin. Bentuk heterozigot talasemia o dan + menghasilkan ketidak seimbangan jumlah rantai tetapi pasiennya mampu bertahan dengan penyakit HbH. Kelainan ini ditandai dengan adanya anemia hemolitik, adaptasi terhadap anemianya sering tidak baik, karena HbH tidak bisa berfungsi sebagai pambawa oksigen.

Bentuk heterozigot talasemia o (/) dan delesi homozigot talasemia + (/) berhubungan dengan anemia hipokromik ringan, mirip talasemia . Meskipun pada talasemia o ditemukan eritrosit dengan inklusi, gambaran ini tidak didapatkan pada talasemia +. Hal ini menunjukkan diperlukan jumlah kelebihan rantai tertentu untuk menghasilkan 4 tetramer. Yang menarik adalah bentuk heterozigot non delesi talasemia (T/T) menghasilkan rantai yang lebih sedikit, dan gambaran klinis penyakit HbH .

Gambaran Minis

Talasemia Beta

Hampir semua anak dengan talasemia (3 homozigot dan heterozigot, memperlihatkan gejala klinis sejak lahir, gagal tumbuh, kesulitan makan, infeksi berulang dan kelemahan umum. Bayi nampak pucat dan didapatkan splenomegali. Pada stadium ini tidak ada tanda klinis lain dan diagnosis dibuat berdasarkan adanya kelainan hematologi. Bila menerima transfusi berulang, pertumbuhannya biasanya normal sampai pubertas. Pada saat itu bila mereka tidak cukup mendapat terapi kelasi (pengikat zat besi), tanda-tanda kelebihan zat hesi mulai nampak. Bila bayi tersebut tidak mendapat cukup transfusi, tanda klinis khas talasemia mayor mulai timbul. Sehingga gambaran klinis talasemia dapat dibagi menjadi 2 :

Cukup mendapat transfusi

Dengan anemia kronis sejak anak-anak

Pada anak yang cukup mendapat transfusi, pertumbuhan dan perkembangannya biasanya normal, dan splenomegali biasanya tidak ada. Bila terapi kelasi efektif, anak ini bisa mencapai pubertas dan terus mencapai usia dewasa secara normal. Bila terapi chelasi tidak adekuat, secara bertahap akan terjadi penumpukan zat besi. Efeknya mulai nampak pada akhir dekade pertama. Adolescent growth spurt tidak akan tercapai, komplikasi hati, endokrin dan jantung akibat kelebihan zat besi mulai nampak. Termasuk diabetes, hipertiroid, hipoparatiroid dan kegagalan hati progresif. Tanda-tanda seks sekunder akan terlambat atau tidak timbul.

Kausa kematian tersering pada penimbunan zat besi ini adalah gagal jantung yang dicetuskan oleh infeksi atau aritmia, yang timbul di akhir dekade kedua atau awal dekade ketiga.

Gambaran klinis pasien yang tidak mendapat transfusi adekuat sangat berbeda. Pertumbuhan dan perkembangan sangat terlambat. Pembesaran lien yang progresif sering memperburuk anemianya dan kadang-kadang diikuti oleh trombositopenia. Terjadi perluasan sumsum tulang yang mengakibatkan demormitas tulang kepala, dengan zigoma yang menonjol, memberikan gambaran khas mongoloid. Perubahan tulang ini memberikan gambaran radiologis yang khas, termasuk penipisan dan peningkatan trabekulasi tulang-tulang panjang termasuk jari-jari. Dan gambaran hair on end pada tulang tengkorak. Anak-anak ini mudah terinfeksi, yang bisa mengakibatkan penurunan mendadak kadar hemoglobin. Karena peningkatan jaringan eritropoesis, yang tidak efektif, pasien mengalami hipermetabolik, sering demam dan gagal tumbuh. Kebutuhan folatnya meningkat, dan kekurangan zat ini bisa memperburuk anemianya. Karena pendeknya umur eritrosit, hiperurikemi dan gout sekunder sering timbul. Sering terjadi gangguan perdarahan, yang bisa disebabkan oleh trombositopenia maupun kegagalan hati akibat penimbunan zat besi, hepatitis virus maupun hemopoesis ekstrameduler. Bila pasien ini bisa mencapai pubertas, akan timbul komplikasi akibat penimbunan zat besi. Dalam hal ini berasal dari kelebihan absorpsi di saluran pencernakan.

Prognosis pada pasien yang tidak tnemperoleh transfusi adekuat, sangat buruk. Tanpa transfusi sama sekali mereka akan meninggal pada usia 2 tahun. Bila dipertahankan pada Hb rendah selama masih kecil, mereka bisa meninggal karena infeksi berulang. Bila berhasil mencapai pubertas mereka akan mengalami komplikasi akibat penimbunan zat besi, sama dengan pasien yang cukup mendapat transfusi tapi kurang mendapat terapi kelasi. Gangguan pertumbuhan pada talasemia juga bisa timbul pada pasien yang cukup transfusi maupun bahan kelasi. Komplikasi yang timbul akan dibahas lebih lanjut.

Perubahan Hematologi

Pertama kali datang biasanya Hb berkisar 2-8 g/dl. Eritrosit terlihat hipokromik dengan berbagai bentuk dan ukuran, beberapa makrosit yang hipokromik, mikrosit dan fragmentosit. Didapatkan basophilic stippling dan eritrosit berinti selalu nampak di darah tepi, setelah splenektomi sel-sel ini akan muncul dalam j umlah yang lebih banyak. Hitung retikulosit hanya sedikit meningkat, jumlah leukosit dan trombosit masih normal, kecuali bila didapatkan hipersplenisme. Pemeriksaan sumsum tulang memperlihatkan peningkatan sistem eritroid dengan banyak inklusi di perkusor eritrosit, yang lebih nampak dengan pengecatan metil-violet yang bisa memperlihatkan endapan a globin.

Kadar HbF selalu meningkat dan terbagi diantar eritrosit. Pada talasemia o tidak didapatkan HbA, hanya HbF dan HbA2. Pada talasemia - kadar HbF berkisar 20-> 90%. Kadar HbA2 biasanya normal dan tidak memiliki arti diagnosis. Penelitian in vitro sintesis globin, memperhhatkan kelebihan rantai diatas rantai non .

Karier Talasemia Beta

Hampir tanpa gejala, dengan anemia ringan dan jarang didapatkan splenomegali. Didapatkan penurunan ringan kadar Hb, dengan penurunan MCH dan MCV yang bermakna. Hapusan darah memperlihatkan hipokromik, mikrositik dan basophilic stippling dalam berbagai tingkatan. Pada 4-6 % kasus, HbA2 meningkat 2 kali normal, 50% kasus memperlihatkan peningkatan HbF Di daerah Mediterania karier talasemia biasanya memiliki kadar HbA2 normal. Penyebab terseringnya adalah gabungan dengan kelainan gen talasemia . Dalam konseling genetik, keadaan ini harus dibedakan dengan karier talasemia .

Bentuk Intermedia Talasemia Beta

Tidak semua talasemia homozigot dan heterozigot memerlukan transfusi sejak lahir. Istilah talasemia intermedia dipakai mulai kondisi yang hampir seberat talasemia , dengan anemia berat dan gangguan pertumbuhan, sampai kondisi yang hampir seringan karier talasemia , yang hanya bisa diketahui dari pemeriksaan rutin hematologi. Pada varian yang lebih berat didapatkan gangguan pertumbuhan, perubahan tulang dan gagal tumbuh sejak awal, penatalaksanaannya tidak dibedakan dengan thalasemia yang tergantung transfusi. Pada kasus lain didapatkan pasien dengan tumbuh kembang yang baik, keadaan yang hampir stabil dan splenomegali ringan maupun sedang. Pada pasien ini komplikasi bisa timbul dengan bertambahnya umur. Termasuk perubahan tulang, osteoporosis progresif sampai fraktur spontan, luka di kaki, defisiensi folat, hipersplenisme, anemia progresif, dan efek penimbunan zat besi karena peningkatan absorpsi di saluran cerna.

Talasemia Beta Dengan Varian Struktural Beta Globin

Kelainan ini merupakan gabungan dengan HbS, C atau E.

HbS Talasemia Beta

Gambaran klinisnya dipengaruhi gen talasemia . Pada HbS talasemia o, di mana HbA tidak diproduksi sulit dibedakan dengan anemia sel sickel. Pada HbS talasemia ' di mana produksi rantai P normal menurun, didapatkan kadar HbA 5-10% dan sering memberikan gambaran yang berat. Sedangkan pada orang kulit hitam, dengan talasemia ' ringan, kadar HbA 30-40% didapatkan tampilan yang ringan atau asimtomatis.

HbC Talasemia Beta

Didapatkan di Afrika Barat dan Mediterania, dengan talasemia intermedia ringan sampai sedang. Dapat ditemukan sel target hampir 100% pada darah tepi.

HbE Talasemia Beta

Kondisi ini sering dijumpai di India Timur, Bangladesh, Birma dan Asia Tenggara. Karena HbE memiliki gambaran klinis gambaran mirip talasemia minor, gabungan heterozigot ini seberat talasemia homozigot. Banyaknya variasi klinis dalam perjalanan penyakitnya sulit dijelaskan. Dari yang tergantung transfusi sampai talasemia intermedia yang ringan.

Komplikasi yang ditimbulkan mirip dengan talasemia mayor, sedang bentuk yang lebih ringan memiliki komplikasi seperti talasemia intennedia. Gambaran Hbnya sesuai dengan gen talasemia . Pada HbE talasemia o, Hb terdiri dari F dan E. Sedangkan pada HbE talasemia + didapatkan sejumlah Hb.

Talasemia

Bentuk umum talasemia + adalah Hb Leopore. Bentuk homozigotnya sering sulit dibeuakan dengan talasemia mayor. Hb terdiri dari HbF dengan Hb Leopore < 20%. Bentuk heterozigotnya memiliki gambaran hematologi seperti karier talasemia, dengan kadar Hb leopore 5-15% dan Hb2 rendah sampai normal.

Banyak variasi molekuler talasemia o. Bentuk homozigotnya ditandai mirip dengan talasemia intermedia ringan sampai sedang, dengan perubahan eritrosit dan HbF 100%. Bentuk heterozigot memperlihatkan perubahan eritrosit ringan, dengan HbF 10-20% dan HbA2 rendah sampai sedang.

Talasemia ()o

Kondisi ini tidak pernah dijumpai dalam bentuk homozigot. Bentuk heterozigot terlihat sangat anemi sejak lahir dengan gambaran mirip penyakit henolisis pada bayi baru lahir dengan eritrosit hipokromik dan ketidakseimbangan rantai globin sesuai aengan karier talasemia . Anemia yang dialami membaik seiring dengan bertambahnya umur. Saar dewasa gambaran darahnya mirip dengan karier talasemia , dengan kadar HbA2 normal.

Talasemia Alfa

Homozigot Talasemia o

Sindrom hidrops Hb Bart's ini biasanya terjadi dalam rahim. Bila hidup hanya dalam waktu pendek. Gambaran klinisnya adalah hidrops fetalis dengan edem permagna dan hepatosplenomegali. Kadar Hb 6-8 g/dl dengan eritrosit hipokromik dan beberapa berinti. Kadar Hb Barts 80 %, sisanya Hb Portland. Kelainan ini sering disertai toksemia gravidarum, perdarahan postpartum dan masalah karena hipertrofi plasenta. Pemeriksaan otopsi memperlihatkan peningkatan kelainan bawaan. Beberapa bayi, berhasil diselamatkan dengan transfusi tukar dan transfusi berulang. Pertumbuhan dan perkembangan bisa mencapai normal.

HbH disease (Talasemia /+)

Ditandai dengan anemia dan splenomegali sedang. Memiliki variasi klinis, beberapa tergantung transfusi, sedangkan sebagian besar bisa trumbuh normal tanpa transfusi. Gambaran darah tepi khas talasemia dengan perubahan eritrosit, dengan HbH bervariasi, sedikit Hb Barts dan HbA2 rendah sampai sedang. HbH bisa diketahui dengan bantuan brilian cresil blue yang akan menyebabkan pengendapan dan pembentukan badan inklusi. Setelah splenektomi bentukan ini makin banyak pada eritrosit.

Karier Talasemia Alfa

Karier talasemia alfa bisa berasal dari talasemia o (/) atau talasemia a+ (-/-). Biasanya asimtomatis, didapatkan anemia hipokromik ringan dengan penurunan MCH dan MCV yang bermakna. Hb elektroforesis normal dan pasien hanya bisa didiagnosis dengan analisis DNA. Pada masa neonatus didapatkan Hb Bart's 5-10%, tapi tidak didapatkan HbH pada masa dewasa. Kadang bisa didapatkan inklusi pada eritrosit karier talasemia .

Karier Talasemia Alfa Silent

Bentuknya heterozigot karier talasemia a+Memiliki gambaran darah yang abnormal, tetapi dengan Hb elektroforese normal. Saar lahir 50% kasus memiliki Hb Bart's 1-3%, tapi tidak adanya Hb Bart's tidak menyingkirkan diagnosis ini.

Sindrom Talasemia Dan Retardasi Mental

Sindrom ATR-16 ditandai dengan retardasi mental sedang dan penyakit HbH ringan atau gambaran darah yang menyerupai karier talasemia a. Pasien dengan kelainan ini harus menjalani pemeriksaan sitogenetik untuk keperluan konseling genetik bagi kehamilan berikut. Pada beberapa kasus didapatkan translokasi kromosom. Sindrcnn ATR-X ditandai dengan retardasi mental berat, kejang, tampilan wajah khas dengan hidung datar, kelainan urogenital dan kelainan kongenital lain. Gambaran darah memperlihatkan penyakit HbH ringan atau karier talasemia , inklusi HbH biasanya bisa didapatkan.

Skrining Dan Pencegahan

Ada 2 pendekatan untuk menghindari talasemia :

1. Karena karier talasemia bisa diketahui dengan mudah, skrining populasi dan kcmseling tentang pasangan bisa dilakukan. Bila heterozigot menikah, 1 dari 4 anak mereka bisa menjadi homozigot atau gabungan heterozigot.

2. Bila ibu heterozigot sudah diketahui sebelum lahir, pasangannya bisa diperiksa dan bila termasuk karier, pasangan tersebut ditawari diagnosis prenatal dan terminasi kahamilan pada fetus dengan talasemia berat.

Skrining

Bila populasi tersebut menghendaki pemilihan pasangan, dilakukan skrining premarital yang bisa dilakukan di sekolah anak. Penting menyediakan program konseling verbal maupun tertulis mengenai hasil skrining.

Altematif lain adalah memeriksa setiap wanita hamil muda berdasar ras. Skrining yang efektif adalah melalui ukuran eritrosit, bila MCV dan MCH sesuai gambaran talasemia, perkiraan kadar HbA2 harus diukur, biasanya meningkat pada thalasemia . Bila kadarnya normal, pasien dikirim ke pusat yang bisa menganalisis gen rantai . Penting untuk membedakan talasemia o (/) dan talasemia + (/) pada kasus pasien tidak memiliki risiko mendapat keturunan talasemia o homozigot. Pada kasus jarang di mana gambaran darah memperlihatkan talasemia heterozigot dengan HbA2 normal dan gen rantai utuh, kemungkinannya adalah talasemia non delesi atau talasemia dengan HbA2 normal. Kedua hal ini dibedakan dengan sintesis rantai globin dan analisis DNA. Penting untuk memeriksa Hb elektroforesa pada kasus-kasus ini untuk mencari kemungkinan variasi struktural Hb.

Diagnosis Prenatal

Diagnosis prenatal dari berbagai bentuk talasemia, dapat dilakukan dengan berbagai cara. Dapat dibuat dengan penelitian sintesis rantai globin pada sampel darah janin dengan menggunakan fetoscopi saat kehamilan 18-20 minggu, meskipun pemeriksaan ini sekarang sudah banyak digantikan dengan analisis DNA janin. DNA diambil dari sampel villi choriun (CVS = corion villus sampling), pada kehamilan 9-12 minggu. Tindakan ini berisiko rendah untuk menimbulkan kematian dan kelainan janin.

Tehnik diagnosis yang digunakan untuk analisis DNA setelah tehnik CVS, mengalami perubahan dengan cepat beberapa tahun ini. Diagnosis pertama yang digunakan oleh Southern Blotting dari DNA janin menggunakan restriction fragment length polymorphism (RELPs), dikombinasikan dengan analisis linkage atau deteksi langsung dari mutasi. Yang lebih baru, perkembangan dari polymerase chain reaction (PCR) untuk mengidentifikasikan mutasi talasemia pada DNA janin. Sebagai contoh, PCR dapat digunakan untuk deteksi cepat mutasi yang merubah lokasi pemutusan oleh enzim restriksi. Saar ini sudah dimungkinkan untuk mendeteksi berbagai bentuk dan dari talasemia secara langsung dengan analisis DNA janin. Perkembangan PCR dikotnbinasikan dengan kemampuan oligonukleotida untuk mendeteksi mutasi individual, membuka jalan bermacam pendekatan baru untuk mendeteksi mutasi individual, membuka jalan bermacam pendekatan baru untuk memperbaiki akurasi dan kecepatan deteksi karier dan diagnosis prenatal. Contohnya diagnosis menggunakan hibridisasi dari ujung oligonukleotida yang diberi label 32P spesifik untuk memperbesar region gen globin melalui membran nilon. Sejak sekuensi dari gen globin dapat diperbesar lebih dari 108 kali, waktu hibridisasi dapat dibatasi sampai 1 jam dan seluruh prosedur diselesaikan dalam waktu 2 jam.

Terdapat berbagai macam variasi pendekatan PCR pada diagnosis prenatal. Contohnya, tehnik ARMS (Amplification refractory mutation system), berdasarkan pengamatan bahwa pada beberapa kasus, oligonukleotida.

Angka kesalahan dari berbagai pendekatan laboratorium saat ini, kurang dari 1%. Sumber kesalahan antara lain, kontaminasi ibu pada DNA janin, non-paterniti, and rekombinasi genetik jika meuggunakan RELP linkage analysis.

Penatalaksanaan Minis Talasemia 0

Pemberian transfusi darah dan kombinasi dengan terapi agen pengikat (chelating agent) yang efektif, mampu merubah gambaran anak dengan talasemia yang berat, tentu diperlukan biaya yang mahal .

Transfusi Sel Darah Merah

Pemberian transfusi sel darah merah yang teratur, mengurangi komplikasi anemia dan eritropoiesis yang tidak efektif, membantu pertumbuhan dan perkembangan selama masa anakanak dan memperpanjang ketahanan hidup pada talasemia mayor. Keputusan untuk memulai program transfusi didasarkan pada kadar hemoglobin . Faktor-faktor ini berkaitan dengan beratnya kelebihan besi pada saat transpantasi.

Keberhasilan transplantasi allogenik pada pasien talasemia, membebaskan pasien dari transfusi kronis namun tidak menghilangkan kebutuhan terapi pengikat besi pada semua kasus. Pengurangan konsentrasi besi hati hanya ditemukan pada pasien muda dengan beban besi tubuh yang rendah sebelum transplantasi, kelebihan besi pada parenkim hati bertahan sampai 6 tahun setelah transplantasi sumsum tulang, pada kebanyakan pasien yang tidak mendapat terapi deferoksamin setelah transplantasi. Baik flebotomi maupun pemberian pemberian deferoksamin jangka pendek aman dan efektif untuk menurunkan besi jaringan pada pasien eks-talasemia dan dapat dimulai 1 jam setelah transplantasi sumsum tulang jika konsentrasi besi had > 7 mg/kg berat kering jaringan hati pada saat itu.

Daftar Pustaka

1. Lanzkowsky P Hemolytic anemia. Dalam Manual of pediatric hematology and oncology, penyunting Lanzkowsky Chuechill Livingstone NewYork edisi ke 2. 1995. h. 135150.

2. Olivieri N and Weatherall DJ. Talasemias. Dalam Pediatric hematology, Penyunting Lilleyman, Hann I, and Blanchette V, Churchill LivWgstone, London,edisi ke 2, 2000. h. 307-327.

3. Pallister C. The thalassemia syndromes. Dalam Blood Physiology and pathophysiology, Butterworth Heinemann, 1994. h. 107-125.

4. Talasemia International Federation. Guidelines for the clinical management, 2000.