“Böbrek Yetmezliğinde Kardiyovasküler Hastalık

Takibi: Başarılar, Yenilgiler ve Gelecekteki

Hedeflerimiz”

T. Alp Ikizler, MD

Vanderbilt University Medical Center

Böbrek Yetmezliğinde Kardiyovasküler

Hastalık Takibi

Epidemiyoloji

Etyoloji, Patofizyoloji

Tedavi olasılıkları

Böbrek Fonksiyonu ve Kardiovaskuler

Olay ve Ölüm Oranları

KBY’de Anti-lipemik tedavi: SHARP Çalışması

SDBY’de Etki Yoksunluğu

Slide courtesy of Peter Stenvinkel

Stenvinkel et al. CJASN 2007

KBY’de Sistemik Inflamasyon Prevelansı ve

Ateroskleroz Riski

Carotis plak 72%

Malnutrisyon 44% Inflamasyon %32

Stenvinkel et al.

Kidney Int 1999

53% inflamasyon

72%malnutrisyon

%72 N = 109

Üremiye Bağlı KardiyovaskulerHastalıkların Oluşumuna Dair Bir Yaklaşım

İlerlemiş KBY’de Olağan Dışı

Tedavilerin Rolü

KDH - Prevelans ve Mekanizma

Üst düzey yoğunlukta görülür

Böbrek fonksiyonu azaldıkça risk artar

Multi-faktoriyeldir

Üst düzeyde toksik (Aterosklerotik; Katabolik)

Potansiyel Girişimler

Bilinen stratejiler minimum etkilidir

Yeni ve olağan dışı tedavilerin potansiyeli vardır

KBY’de Kalp Hastalıklarının Tedavisi: Anti-

Inflamatuar Tedavilerin Rolü

Statins – SHARP – 4D

Sevelamer/Vitamin D – DCOR/PRIMO

ACEI/ARB/MCRB – OCTOPUS

Antisitokin Tedaviler TNF-/IL-1Ra/Fish Oil

Anti-oxidant Tedaviler – TALAT/PATH

Thiazolidinedionlar (PPARg Agonist)- ?

Asetil salisilik asit - ?

Uremi Oksidatif Stress

Inflamasyon

Endotelyal Disfonksiyon

Insulin Direnci

KV

Risk

Antioksidan Tedavi

Üremide Kalp ve Damar Hastalıkları Riskini

Arttıran Bozukluklara Yönelik Alternatif Tedaviler

SPACE Çalışması

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 100 200 300 400 500 600 700

Time (days)

Pro

po

rtio

n f

ree o

f C

VD

en

dp

oin

ts

Placebo

Vitamin E

Boaz et al, Lancet, 2000

Kronik Böbrek Hastalığında Tokoferol ve

Alfa Lipoik Asit (TALAT) Çalışması

Randomized, double-blind, placebo-controlled trial

N = 80 Stage 3-4 CKD patients

Tocopherols + -lipoic acid vs. placebo x 8 weeks

Primary endpoint, change in F2-isoprostanes

Secondary endpoints

Inflammatory biomarkers

Insulin resistance

Endothelial dysfunction

CH3CHCH33

H3CHH33CC

HOHOHO

OOO

CH3CHCH33

H3CHH33CC

HOHOHO

OOO

OH

O

S S

TALAT in CKD TrialF2-isoprostane

F2-Iso

0

0.02

0.04

0.06

0.08

0.1

0.12

Placebo VitE/ALA

F2

-Is

op

ros

tan

es

Baseline

Month2

Provision of Antioxidant Therapy in

Hemodialysis (PATH) Calismasi

Randomize, çift-kor, plasebo- kontrollü

N = 300 CHD hastası

Tokoferol + a-lipoik asid vs. plasebo x 6 ay

Primer sonlanım noktası, IL-6 düzeylerinde değişim

Sekonder sonlanım noktası, F2-iso, ESA kullanımı

Güvenilirlik

CH3CHCH33

H3CHH33CC

HOHOHO

OOO

CH3CHCH33

H3CHH33CC

HOHOHO

OOO

OH

O

S S

Hs-CRP Konsantrasyonlarında 3. ve 6. Aylarda

Gruplar arasında Farklılık Gözlenmedi

IL- 6 Konsantrasyonlarında 3. ve 6. Aylarda

Gruplar arasında Farklılık Gözlenmedi

F2-isoprostan Konsantrasyonlarında 3. ve 6.

Aylarda Gruplar arasında Farklılık Gözlenmedi

Üremide Kalp ve Damar Hastalıkları Riskini

Arttıran Bozukluklara Yönelik Alternatif Tedaviler

Uremia Inflammation

Oxidative stress

Endothelial Dysfunction

Insulin resistance

CV

Risk

Anti-InflamatuarAnti-cytokine - Omega 3

KBY’de Etanercept and Sistemik

Inflamatuar Etkiler

10 KH Hastası

44 Hafta sure ile plasebo veya etanarcept’e

randomize

Sadece 3 hasta 44 haftayı tamamlıyor.

Gruplar arasında serum albumin’deki hafif

istatistiki olarak anlamsız değişiklik (%20) dışında

fark yok.

Kaysen et al,

Clin Nephrol. 2010 Jun;73(6):431-8.

Hemodiyaliz Hastalarında IL-1 Beta inhibitörü Tedavisi

Hung & Ikizler et al JASN 2011

Hemodiyaliz Hastalarında IL-1 Beta İnhibitörü Tedavisinin

Sistemik inflamasyona Olan Etkisi

Hung & Ikizler et al JASN 2011

1%

20%40%

53%

Hasta tarama&Çalışmaya alimi

Rilonacept (IL-1 blocker)*160 mg subcutaneously

Haftada bir kezX 12 hafta

Plasebo X 12 hafta

1:1 Randomization

Pilot & Feasibility Study

Çift kor

Plasebo Kontrol-RCT

* Baslangic Dozu 320 mg

NCT 00897715 & NCT01663103

Hung, Novak, Ikizler, Chonchol

JASN 2016

Orta derece KBY Hastalarında IL-1 Beta

inhibitörü Tedavisi

Sonuçlar• Primer Sonuçlar:

Damar Sağlığı Ölçümleri:

Endotelyal Fonksiyon - brakiyal arter FMD (Akışa Bağımlı Dilatasyon) and

Arteriyel Gerginlik (aPWV – Atım Dalga Hızı)

• Sekonder Sonuçlar:

Inflamasyon değerlerinin Ölçümü (IL-6, hsCRP)

Metabolik değerler (Adiponectin, insulin direnci)

FGF23 ve Kemik Mineral Metabolizma değerleri

Hung, Novak, Ikizler, Chonchol

JASN 2016

Flow Diagram

Excluded (n=45)

• Not meeting inclusion

criteria (n=31)

• Declined to participate

(n=14)

Assessed for eligibility (n=87)

Randomized (n=42)

Outcomes analyzed (n= 19) Outcomes analyzed (n=20)

Baseline data analyzed (n=21)

Discontinued intervention (n=3);

• Moved (week 4 outcomes)

• Abscess (n=1), no outcomes

• Dog bite (n=1), no outcomes

Baseline data analyzed (n=21)

Discontinued intervention (n=2);

• Moved (week 8 outcomes)

• Withdrew: no outcomes

Allocated to Rilonacept (n=21) Allocated to placebo (n=21)

Rilonacept 3 ve 4 Donem KBY Hastalarında hs-CRP Değerlerini Etkin Bicimde Düşürür

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

1 2 3 4

P=0.006

hsC

RP,

mg/d

l

Rilonacept Placebo

4.62.1 3.3 2.8

Hung, Novak, Ikizler, Chonchol

JASN 2016

0

1

2

3

4

5

6

IL-1 Trap Placebo

*P<0.005

% c

hange F

MD

>1% Increased

%change FMD

Placebo0 4 8 12 0 4 8 12

Rilonacept

Placebo

* Analysis done using a mixed effect model

Rilonacept 3 ve 4 Donem KBY Hastalarında FMD Değerlerini Etkin Bicimde Düşürür

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

Rilonacept Placebo

aP

WV

(cm

/sec)

0 4 8 12 0 4 8 12

Week

Rilonacept Placebo

P=0.56

Rilonacept 3 ve 4 Donem KBY Hastalarında PWV Değerlerini Etkilemez

Hung, Novak, Ikizler, Chonchol

JASN 2016

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

IL-1 Trap Placebo

baseline

Week 12

P=0.03

1412.7

29.8

21

*adip

onectin,

μg/m

l

Rilonacept Placebo

Rilonacept 3 ve 4 Donem KBY Hastalarında Adiponektin Değerlerini Etkin Bicimde Düşürür

Hung, Novak, Ikizler, Chonchol

JASN 2016

Üremide geleneksel olmayan

kardiyovaskuler risk faktörlerine yönelik

çalışmalar

Uremi Oksidatife stress

Inflamasyon

Endotelyal Disfonksiyon

Insulin Direnci

KV

Risk

Diyet & egzersiz

Çalışmayı 104 hasta tamamladı

Primer Sonlanım Noktası: F2Iso; Kilo; VO2Max

2020 Yılına Doğru Üremi Çok Komplike bir Tıbbi Durumdur

MIA kompleksi yasam beklentisini azaltan bir ko-

morbiditedir

KBY’de klinik sonuçları iyileştirmek çok yönlü bir yaklaşım

gerektirmektedir Nutrisyonel

Anti-inflamatuar

Yeni hedefler: Mitokondrial bozukluk, endotelyal bozukluk, vb.

İleri donemde bu konuda araştırma yapma imkânı çok

yüksektir. Beslenme/Sağlıklı Yasan

TNF-/IL-1Ra/Anti IL6

Antioksidanlar

Diyaliz reçetesi

Funding/Other Support

NIH/NIDDK/NHLBI/NIEHS

RCG/FMC/Abbott/Baxter

NKF/AKF/ASN/ISRNM

SatelliteHealth grant program

Vanderbilt Clinical and Translational Research Award

Vanderbilt Center for Kidney Disease - Clinical

Research Group

Kidney Research Institute – UW; J. Himmelfarb

0 300 600 1200 18000

1

2

3

4

Coenzyme Q10 Dose (mg/day)

Pla

sma I

sofu

rans

/

F2-i

sopr

osta

nes

Rat

io

P=0.01, Effect of dose escalationon isofuran:F2-isoprstane ratio

mean+semN=20

Koenzim Q10 in ESRD

Adipoz Doku: obezite, kardiyo-vaskuler risk ilişki

mekanizmaları

Luc et al. Nature, 2006.35

Short term administration of Rilonacept in moderate CKD:

• Improves inflammation

• Improves adiponectin

• Improves endothelial dependent FMD

• Does not influence vascular elasticity

IL-1Beta Inhibition in Moderate to Advanced CKD

Prospektif takip çalışması

n = 50 hasta

Oksidatif ve inflamatuar değerlerin seri

halinde 1 yıl boyunca takibi

Kidney International 2004

Sistemik Inflamasyon Böbrek Fonksiyon kaybı ile

İlişkili Olup Hemodiyaliz Tedavisi ile Düzeltilemez

20.1721.95

15.9417.04

18.22

4.02

0

5

10

15

20

25

30

CTL

(N=50)

baseline

(N=50)

3 months

(N=50)

6 months

(N=46)

9 months

(N=41)

12

months

(N=41)

IL-6

(p

g/m

L)

Pupim, Himmelfarb, Ikizler

Kidney int 2004

20.1721.95

15.9417.04

18.22

4.02

0

5

10

15

20

25

30

CTL

(N=50)

baseline

(N=50)

3 months

(N=50)

6 months

(N=46)

9 months

(N=41)

12

months

(N=41)

IL-6

(p

g/m

L)

Diyaliz Dozunun yeterli Düzeylerin Üzerine

Çıkartılması Sağ kalım suresini uzatmaz

Eknoyan et al NEJM 2002

Simmons, Himmelfarb, Ikizler

AJT 2006

Figure 1-C

7.13

10.12

2.83

1.10

0

2

4

6

8

10

12

14C

-Rea

ctiv

e P

rote

in (m

g/L)

Healthy Pre-Tplt Post-Tplt Post-Tplt

Controls 1 Week 2 Months

P < 0.001

*

*

Sistemik Inflamasyon Böbrek Fonksiyon Kaybı ile

İlişkili Olup Transplantasyon Sonrası Düzelir

Kronik Diyaliz Hastalarının Olum Oranları

Transplantasyon Hastalarından Daha Fazladır.