TAGRISSO PRESCRIBING INFORMATIONSuy tim sung huyết có triệu chứng Ngưng dùng TAGRISSO vĩnh...

US-35820

NHỮNG ĐIỂM NỔI BẬT CỦA THÔNG TIN KÊ TOANhững điểm nổi bật này không bao gồm tất cả các thông tin cần thiết để sử dụng TAGRISSO một cách an toàn và hiệu quả. Xem thông tin kê toa đầy đủ cho TAGRISSO.Viên nén TAGRISSO® (osimertinib), dùng qua đường uốngPhê Duyệt của Hoa Kỳ Lần Đầu Tiên: Năm 2015

------------------------------------ NHỮNG THAY ĐỔI CHÍNH GẦN ĐÂY -----------------------------------Liều Lượng và Cách Dùng (2.4) 12/2019Cảnh Báo và Biện Pháp Phòng Ngừa (5.5) 12/2019

---------------------------------------- CHỈ ĐỊNH VÀ CÁCH SỬ DỤNG ---------------------------------------TAGRISSO là một chất ức chế kinase được chỉ định cho

• việc điều trị bước đầu ở bệnh nhân NSCLC di căn có khối u có mất đoạn exon 19 hoặc đột biến L858R ở exon 21 của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR), như được phát hiện nhờ xét nghiệm được FDA chấp thuận. (1.1, 2.1)

• việc điều trị bệnh nhân NSCLC dương tính với đột biến EGFR T790M, như được phát hiện nhờ xét nghiệm được FDA chấp thuận, có bệnh đã tiến triển vào hoặc sau khi điều trị bằng liệu pháp EGFR TKI. (1.2, 2.1)

---------------------------------------- LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG ---------------------------------------Liều lượng khuyến cáo: 80 mg uống mỗi ngày một lần, cùng hoặc không cùng với thức ăn. (2.2)

---------------------------------------- DẠNG BÀO CHẾ VÀ NỒNG ĐỘ ---------------------------------------Viên nén: 80 mg và 40 mg. (3)

------------------------------------------------- CHỐNG CHỈ ĐỊNH ------------------------------------------------Không có. (4)

------------------------------- CẢNH BÁO VÀ BIỆN PHÁP PHÒNG NGỪA ------------------------------• Bệnh Phổi Mô Kẽ (Interstitial Lung Disease, ILD)/Viêm Phổi Kẽ: Đã xảy ra ở 3,9% bệnh nhân.

Ngừng dùng TAGRISSO vĩnh viễn ở bệnh nhân được chẩn đoán mắc ILD/Viêm Phổi Kẽ.(5.1)• Kéo Dài Khoảng QTc: Theo dõi điện tâm đồ và chất điện phân ở những bệnh nhân có tiền sử

hoặc bẩm chất dễ bị kéo dài QTc, hoặc những người đang dùng thuốc được xác định sẽ kéo dài khoảng QTc. Ngưng dùng sau đó bắt đầu dùng lại ở liều giảm hoặc ngưng dùng TAGRISSO vĩnh viễn. (2.4, 5.2)

• Bệnh cơ tim: Đã xảy ra ở 2,6% bệnh nhân. Tiến hành theo dõi tim, bao gồm đánh giá phân suất tống máu tâm thất trái (Left ventricular ejection fraction, LVEF) ở bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ bị bệnh tim. (2.4, 5.3)

• Viêm giác mạc: Nhanh chóng đưa bệnh nhân có dấu hiệu và triệu chứng của viêm giác mạc đến bác sĩ nhãn khoa để đánh giá. (5.4)

• Hồng Ban Đa Dạng và Hội Chứng Stevens-Johnson: Ngưng dùng TAGRISSO nếu nghi ngờ bị hồng ban đa dạng nặng (erythema multiforme major hay EMM) hoặc hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và ngưng dùng vĩnh viễn nếu đã được xác nhận.(2.4, 5.5)

• Độc Tính cho Phôi Thai: TAGRISSO có thể gây hại cho thai nhi. Thông báo cho phụ nữ có nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi và sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong khi điều trị bằng TAGRISSO và trong 6 tuần sau khi dùng liều cuối cùng. Thông báo cho nam giới sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong 4 tháng, sau khi dùng liều TAGRISSO cuối cùng. (5.6, 8.1, 8.3)

------------------------------------------- CÁC PHẢN ỨNG BẤT LỢI ------------------------------------------Các phản ứng bất lợi thường gặp nhất (≥20%) là tiêu chảy, phát ban, da khô, nhiễm độc móng, viêm miệng, mệt mỏi và giảm cảm giác ngon miệng. (6.1)Để báo cáo CÁC PHẢN ỨNG BẤT LỢI ĐÁNG NGỜ, liên hệ với AstraZeneca theo số 1-800-236-9933 hoặc www.TAGRISSO.com hoặc FDA theo số 1-800-FDA-1088 hoặc www.fda.gov/medwatch.

----------------------------------------------- TƯƠNG TÁC THUỐC ----------------------------------------------Các Tác Nhân Gây Cảm Ứng CYP3A Mạnh: Tránh nếu có thể. Nếu không thể, tăng TAGRISSO lên 160 mg mỗi ngày ở những bệnh nhân dùng tác nhân gây cảm ứng CYP3A4 mạnh. (2.4, 7.1)

------------------------------ SỬ DỤNG Ở CÁC NHÓM ĐỐI TƯỢNG CỤ THỂ -----------------------------Thời kỳ cho con bú: Không cho con bú sữa mẹ. (8.2)

Xem 17 để biết THÔNG TIN TƯ VẤN BỆNH NHÂN và nhãn dành cho bệnh nhân đã được FDA phê duyệt

Đã Sửa Đổi: 12/2019

THÔNG TIN KÊ TOA ĐẦY ĐỦ: HÀM LƯỢNG*

1 CHỈ ĐỊNH VÀ CÁCH SỬ DỤNG 1.1 Điều trị Bước Đầu cho Ung Thư Phổi Không Tế Bào Nhỏ (NSCLC) Di Căn Dương

Tính với Đột biến EGFR 1.2 Trước Đây Đã Được Điều Trị NSCLC Di Căn Dương Tính Với EGFR T790M2 LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG 2.1 Thu Tuyển Bệnh Nhân 2.2 Phác Đồ Liều Lượng Khuyến Cáo 2.3 Cách Cho Bệnh Nhân Khó Nuốt Đồ Đặc Dùng 2.4 Thay Đổi Liều Lượng3 DẠNG BÀO CHẾ VÀ NỒNG ĐỘ4 CHỐNG CHỈ ĐỊNH5 CẢNH BÁO VÀ BIỆN PHÁP PHÒNG NGỪA 5.1 Bệnh Phổi Mô Kẽ/Viêm Phổi Kẽ 5.2 Kéo Dài Khoảng QTc 5.3 Bệnh cơ tim 5.4 Viêm giác mạc 5.5 Hồng Ban Đa Dạng và Hội Chứng Stevens-Johnson 5.6 Độc Tính cho Phôi Thai 6 CÁC PHẢN ỨNG BẤT LỢI 6.1 Trải Nghiệm Thử Nghiệm Lâm Sàng 6.2 Trải nghiệm Sau Khi Bán Trên Thị Trường7 TƯƠNG TÁC THUỐC 7.1 Ảnh Hưởng của các Loại Thuốc Khác lên Osimertinib 7.2 Ảnh Hưởng của Osimertinib lên các Loại Thuốc Khác 7.3 Thuốc Làm Kéo Dài Khoảng Qtc

8 SỬ DỤNG Ở CÁC NHÓM ĐỐI TƯỢNG CỤ THỂ 8.1 Phụ nữ có thai 8.2 Phụ nữ đang cho con bú 8.3 Phụ Nữ và Nam Giới có Khả Năng Sinh Sản 8.4 Sử dụng Nhi khoa 8.5 Sử dụng Lão khoa 8.6 Suy Thận 8.7 Suy Gan11 MÔ TẢ12 DƯỢC LÝ HỌC LÂM SÀNG 12.1 Cơ Chế Tác Dụng 12.2 Dược Lực Học 12.3 Dược Động Học13 ĐỘC CHẤT HỌC PHI LÂM SÀNG 13.1 Chất Gây Ung Thư, Đột Biến, Suy Giảm Khả Năng Sinh Sản14 NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG 14.1 Trước Đây Chưa Được Điều Trị Ung Thư Phổi Không Tế Bào Nhỏ Di Căn Dương

Tính Với Đột Biến EGFR 14.2 Trước Đây Đã Được Điều Trị Ung Thư Phổi Không Tế Bào Nhỏ Di Căn Dương Tính

Với Đột Biến EGFR T790M16 CÁCH CUNG CẤP/BẢO QUẢN VÀ XỬ LÝ17 THÔNG TIN TƯ VẤN BỆNH NHÂN

*Các mục hoặc tiểu mục đã bị bỏ khỏi thông tin kê toa đầy đủ không được liệt kê.

Viên nén TAGRISSO® (osimertinib), dùng qua đường uống 2

THÔNG TIN KÊ TOA ĐẦY ĐỦ

1 CHỈ ĐỊNH VÀ CÁCH SỬ DỤNG1.1 Điều trị Bước Đầu cho Ung Thư Phổi Không Tế Bào Nhỏ (NSCLC) Di Căn Dương Tính với Đột biến EGFRTAGRISSO được chỉ định cho việc điều trị bước đầu ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn có khối u có mất đoạn exon 19 hoặc đột biến L858R ở exon 21 của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR), như được phát hiện nhờ xét nghiệm được FDA chấp thuận [xem Liều Lượng và Cách Dùng (2.1)].

1.2 Trước Đây Đã Được Điều Trị NSCLC Di Căn Dương Tính Với EGFR T790MTAGRISSO được chỉ định để điều trị cho những bệnh nhân bị ung thư phổi tế bào không nhỏ (NSCLC) di căn dương tính với đột biến EGFR T790M, được phát hiện qua thử nghiệm được FDA chấp thuận, có bệnh đã tiến triển hoặc sau liệu pháp điều trị bằng chất ức chế tyrosine kinase (Tyrosine kinase inhibitor, TKI) EGFR [xem Liều Lượng và Cách Dùng (2.1)].

2 LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG2.1 Thu Tuyển Bệnh NhânThu tuyển bệnh nhân cho việc điều trị bước đầu NSCLC di căn dương tính với EGFR bằng TAGRISSO dựa trên sự hiện diện của mất đoạn exon 19 hoặc đột biến L858R ở exon 21 của EGFR trong các mẫu khối u hoặc huyết tương [xem Nghiên Cứu Lâm Sàng (14)]. Nếu các đột biến này không được phát hiện trong một mẫu huyết tương, hãy xét nghiệm mô khối u nếu có thể.Thu tuyển bệnh nhân cho việc điều trị NSCLC di căn dương tính với đột biến EGFR T790M bằng TAGRISSO sau khi tiến triển bệnh vào hoặc sau khi dùng liệu pháp EGFR TKI dựa trên sự hiện diện của đột biến EGFR T790M trong các mẫu khối u hoặc huyết tương [xem Nghiên Cứu Lâm Sàng (14)]. Kiểm tra sự hiện diện của đột biến T790M trong mẫu huyết tương chỉ được khuyến cáo ở những bệnh nhân không thể thực hiện sinh thiết khối u. Nếu đột biến này không được phát hiện ở mẫu huyết tương, hãy đánh giá lại tính khả thi của sinh thiết để xét nghiệm mô khối u.Thông tin về các xét nghiệm được FDA phê duyệt để phát hiện các đột biến EGFR sẵn có tại địa chỉ http://www.fda.gov/companiondiagnostics.

2.2 Phác Đồ Liều Lượng Khuyến CáoLiều lượng TAGRISSO được khuyến cáo là viên nén 80 mg mỗi ngày một lần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc hại không thể chấp nhận được. TAGRISSO có thể dùng cùng hoặc không cùng thức ăn.Nếu quên dùng một liều TAGRISSO, không được dùng bù liều đã quên và dùng liều tiếp theo theo lịch.

2.3 Cách Cho Bệnh Nhân Khó Nuốt Đồ Đặc DùngHòa tan viên nén chỉ trong 60 mL (2 aoxơ) nước không ga. Khuấy cho đến khi viên thuốc phân tán thành từng mảnh nhỏ (viên thuốc sẽ không hòa tan hoàn toàn) và nuốt ngay. Không được nghiền nát, làm nóng, hoặc siêu âm trong quá trình chuẩn bị. Rửa hộp chứa có 120 mL đến 240 mL (4 đến 8 aoxơ) nước và uống ngay lập tức.Nếu cần phải cho dùng qua ống thông mũi - dạ dày, hãy hòa tan viên thuốc như trên trong 15 mL nước không có ga, và sau đó dùng thêm 15 mL nước để chuyển bất kỳ dư lượng nào vào ống tiêm. 30 mL chất lỏng thu được cần được cho dùng theo hướng dẫn ống thông mũi - dạ dày với các lần dội nước thích hợp (khoảng 30 mL).

2.4 Thay Đổi Liều LượngCác Phản Ứng Bất Lợi

Bảng 1. Thay Đổi Liều Lượng Khuyến Cáo cho TAGRISSO

Cơ Quan Mục Tiêu Phản Ứng Bất Lợi* Thay Đổi Liều Lượng

Phổi [xem Cảnh Báo và Biện Pháp Phòng Ngừa (5.1)]

Bệnh phổi mô kẽ (Interstitial lung disease, ILD)/Viêm phổi kẽ

Ngưng dùng TAGRISSO vĩnh viễn.

Tim mạch [xem Cảnh Báo và Biện Pháp Phòng Ngừa (5.2, 5.3)]

Khoảng QTc† lớn hơn 500 mili giây trên ít nhất 2 ECG riêng‡

Ngưng dùng TAGRISSO cho đến khi khoảng QTc dưới 481 mili giây hoặc phục hồi về mức ban đầu nếu QTc ban đầu cao hơn hoặc bằng 481 mili giây, sau đó tiếp tục ở liều 40 mg.

Kéo dài khoảng QTc với các dấu hiệu/triệu chứng loạn nhịp tim đe dọa đến tính mạng


Suy tim sung huyết có triệu chứng


Cơ Quan Mục Tiêu Phản Ứng Bất Lợi* Thay Đổi Liều Lượng

Da [xem Cảnh Báo và Biện Pháp Phòng Ngừa (5.5)]

Hội chứng Stevens-Johnson (SJS), Hồng Ban Đa Dạng Nặng (EMM)

Ngưng dùng TAGRISSO nếu nghi ngờ và ngưng dùng vĩnh viễn nếu đã xác nhận.

Khác [xem Phản Ứng Bất Lợi (6.1)]

Phản ứng bất lợi có mức độ nghiêm trọng từ Cấp Độ 3 trở lên

Ngưng dùng TAGRISSO trong tối đa 3 tuần.

Nếu cải thiện về Cấp Độ 0-2 trong vòng 3 tuần

Tiếp tục dùng liều 80 mg hoặc 40 mg mỗi ngày.

Nếu không cải thiện trong vòng 3 tuần


* Các phản ứng bất lợi được phân loại theo Tiêu Chí Thuật Ngữ Chung của Viện Ung Thư Quốc Gia dành cho Các Biến Cố Bất Lợi phiên bản 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0, NCI CTCAE v4.0).

† QTc = Khoảng QT được điều chỉnh cho nhịp tim‡ ECG = Điện Tâm Đồ

Tương Tác Thuốc

Tác Nhân Gây Cảm Ứng CYP3A4 MạnhNếu không thể tránh khỏi việc sử dụng đồng thời, hãy tăng liều TAGRISSO lên 160 mg mỗi ngày khi cho dùng đồng thời với tác nhân gây cảm ứng CYP3A mạnh. Tiếp tục dùng TAGRISSO ở mức 80 mg 3 tuần sau khi ngưng dùng tác nhân gây cảm ứng CYP3A4 mạnh [xem Tương Tác Thuốc (7), và Dược Lý Học Lâm Sàng (12.3)].

3 DẠNG BÀO CHẾ VÀ NỒNG ĐỘViên nén 80 mg: viên màu be, hình bầu dục và hai mặt lồi được đánh dấu “AZ 80” ở một mặt và trơn ở mặt sau.Viên nén 40 mg: viên màu be, tròn và hai mặt lồi được đánh dấu “AZ 40” ở một mặt và trơn ở mặt sau.

4 CHỐNG CHỈ ĐỊNHKhông có.

5 CẢNH BÁO VÀ BIỆN PHÁP PHÒNG NGỪA5.1 Bệnh Phổi Mô Kẽ/Viêm Phổi KẽBệnh phổi mô kẽ (ILD)/viêm phổi kẽ đã xảy ra ở 3,9% trong số 1142 bệnh nhân điều trị bằng TAGRISSO; 0,4% trường hợp đã tử vong.Ngưng dùng TAGRISSO và điều tra nhanh về ILD ở những bệnh nhân có triệu chứng hô hấp tồi tệ hơn có thể là dấu hiệu của ILD (ví dụ như khó thở, ho và sốt). Ngưng dùng TAGRISSO vĩnh viễn nếu ILD được xác nhận [xem Liều Lượng và Cách Dùng (2.4) và Các Phản Ứng Bất Lợi (6)].

5.2 Kéo Dài Khoảng QTcKéo dài khoảng QT (QTc) có điều chỉnh nhịp tim xảy ra ở bệnh nhân được điều trị bằng TAGRISSO. Trong 1142 bệnh nhân được điều trị bằng TAGRISSO trong các thử nghiệm lâm sàng, 0,9% đã được tìm thấy có QTc > 500 mili giây, và 3,6% bệnh nhân có tăng so với QTc ban đầu > 60 mili giây [xem Dược Lý Học Lâm Sàng (12.2)]. Không có báo cáo về loạn nhịp liên quan đến QTc.Các thử nghiệm lâm sàng của TAGRISSO đã không ghi danh bệnh nhân có QTc ban đầu > 470 mili giây. Tiến hành theo dõi định kỳ với ECG và chất điện phân ở bệnh nhân có hội chứng QTc dài bẩm sinh, suy tim xung huyết, bất thường về chất điện phân hoặc những người đang dùng thuốc được xác định sẽ kéo dài khoảng QTc. Ngưng dùng TAGRISSO vĩnh viễn ở những bệnh nhân phát triển tình trạng kéo dài khoảng QTc có các dấu hiệu/triệu chứng loạn nhịp tim đe dọa tính mạng [xem Liều Lượng và Cách Dùng (2.4)].

5.3 Bệnh cơ timTrong các thử nghiệm lâm sàng, bệnh cơ tim (được định nghĩa là suy tim, suy tim mãn tính, suy tim xung huyết, phù phổi hoặc giảm phân suất tống máu) đã xảy ra ở 2,6% trong số 1142 bệnh nhân được điều trị bằng TAGRISSO; 0,1% các trường hợp bệnh cơ tim đã tử vong.Việc giảm phân suất tống máu tâm thất trái (Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) ≥ 10% so với ban đầu và giảm xuống dưới 50% đã xảy ra ở 3,9% trong số 908 bệnh nhân đã tiến hành đánh giá LVEF ban đầu và đã tiến hành ít nhất một lần đánh giá LVEF tiếp theo. Tiến hành theo dõi tim, bao gồm đánh giá LVEF ở lần khám ban đầu và trong quá trình điều trị ở bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ bệnh tim. Đánh giá LVEF ở bệnh nhân phát triển các dấu hiệu hoặc triệu chứng của bệnh tim liên quan trong quá trình điều trị. Đối với suy tim sung huyết có triệu chứng, ngưng dùng TAGRISSO vĩnh viễn [xem Liều Lượng và Cách Dùng (2.4)].

Bảng 1. Thay Đổi Liều Lượng Khuyến Cáo cho TAGRISSO (tiếp theo)


5.4 Viêm giác mạcViêm giác mạc đã được báo cáo ở 0,7% trong số 1142 bệnh nhân được điều trị bằng TAGRISSO trong các thử nghiệm lâm sàng. Ngay lập tức chuyển bệnh nhân có các dấu hiệu và triệu chứng cho thấy bị viêm giác mạc (như viêm mắt, chảy nước mắt, nhạy cảm với ánh sáng, mắt mờ, đau mắt và/hoặc mắt đỏ) đến bác sĩ nhãn khoa.

5.5 Hồng Ban Đa Dạng và Hội Chưng Stevens-JohnsonCác trường hợp sau khi bán trên thị trường phù hợp với hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hồng ban đa dạng nặng (EMM) đã được báo cáo ở những bệnh nhân nhận TAGRISSO. Ngưng dùng TAGRISSO nếu nghi ngờ SJS hoặc EMM và ngưng dùng vĩnh viễn nếu đã xác nhận.

5.6 Độc Tính cho Phôi ThaiDựa trên dữ liệu từ các nghiên cứu trên động vật và cơ chế tác dụng của thuốc, TAGRISSO có thể gây hại cho thai nhi khi cho phụ nữ mang thai dùng. Trong các nghiên cứu về sinh sản ở động vật, osimertinib gây sẩy thai sau khi cấy khi được cho dùng trong giai đoạn phát triển sớm với mức phơi nhiễm liều cao hơn 1,5 lần so với mức phơi nhiễm ở liều lâm sàng được khuyến cáo. Khi nam giới được điều trị trước khi giao phối với phụ nữ không được điều trị, có sự gia tăng về số lượng sẩy thai trước khi cấy ở mức phơi nhiễm huyết tương khoảng 0,5 lần so với mức phơi nhiễm quan sát thấy ở liều khuyến cáo là 80 mg mỗi ngày một lần. Xác minh tình trạng mang thai của phụ nữ có khả năng sinh sản trước khi bắt đầu dùng TAGRISSO. Thông báo cho phụ nữ mang thai về nguy cơ tiềm ẩn cho thai nhi. Khuyên phụ nữ có khả năng sinh sản nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong khi điều trị bằng TAGRISSO và trong 6 tuần sau liều cuối cùng. Khuyên nam giới có bạn tình nữ có khả năng sinh sản nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong 4 tháng sau khi dùng liều cuối cùng [xem Sử Dụng ở các Nhóm Đối Tượng Cụ Thể (8.1, 8.3)].

6 CÁC PHẢN ỨNG BẤT LỢINhững phản ứng bất lợi sau đây được thảo luận chi tiết hơn trong các mục khác của nhãn: Bệnh Phổi Mô Kẽ/Viêm Phổi Kẽ [xem Cảnh Báo và Biện Pháp Phòng Ngừa (5.1)]Kéo Dài Khoảng QTc [xem Cảnh Báo và Biện Pháp Phòng Ngừa (5.2)]Bệnh Cơ Tim [xem Cảnh Báo và Biện Pháp Phòng Ngừa (5.3)]Viêm Giác Mạc [xem Cảnh Báo và Biện Pháp Phòng Ngừa (5.4)] Hồng ban đa dạng và hội chứng Stevens-Johnson [xem Cảnh Báo và Biện Pháp Phòng Ngừa (5.5)]

6.1 Trải Nghiệm Thử Nghiệm Lâm SàngDo các thử nghiệm lâm sàng được tiến hành trong nhiều điều kiện khác nhau nên tỷ lệ phản ứng bất lợi được quan sát thấy ở các thử nghiệm lâm sàng của một loại thuốc không được so sánh trực tiếp với tỷ lệ trong các thử nghiệm lâm sàng của một loại thuốc khác và có thể không phản ánh tỷ lệ được quan sát thấy trong thực tế.Dữ liệu trong phần Cảnh Báo và Biện Pháp Phòng Ngừa phản ánh phơi nhiễm với TAGRISSO ở 1142 bệnh nhân mắc NSCLC dương tính với đột biến EGFR đã nhận TAGRISSO ở liều khuyến cáo là 80 mg mỗi ngày một lần trong hai thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng hoạt chất [FLAURA (n=279) và AURA3 (n=279)], hai thử nghiệm đơn nhánh [Mở rộng AURA (n=201) và AURA2 (n=210)] và một nghiên cứu tìm kiếm liều, AURA1 (n=173) [xem Cảnh Báo và Biện Pháp Phòng Ngừa (5)].Dữ liệu được mô tả dưới đây phản ánh phơi nhiễm với TAGRISSO (80 mg mỗi ngày) ở 558 bệnh nhân có NSCLC di căn dương tính với đột biến EGFR trong hai thử nghiệm nhãn mở, có đối chứng hoạt chất [FLAURA (n=279) và AURA3 (n=279)]. Bệnh nhân có tiền sử bệnh phổi mô kẽ, bệnh mô kẽ do thuốc gây ra hoặc viêm phổi kẽ do xạ trị bắt buộc điều trị bằng steroid, loạn nhịp nghiêm trọng hoặc khoảng QTc ban đầu trên 470 mili giây trên điện tâm đồ đã được loại trừ khỏi ghi danh vào các nghiên cứu này.

Trước Đây Chưa Được Điều Trị Ung Thư Phổi Không Tế Bào Nhỏ Di Căn Dương Tính Với Đột Biến EGFRĐộ an toàn của TAGRISSO đã được đánh giá trong FLAURA, một thử nghiệm chọn ngẫu nhiên (1:1) mù đôi quốc tế đa trung tâm được tiến hành ở 556 bệnh nhân có NSCLC không thể cắt bỏ hoặc di căn, mất đoạn ở exon 19 hoặc dương tính với đột biến L858R ở exon 21 của EGFR, chưa từng nhận được điều trị toàn thân trước đây cho bệnh tiến triển. Thời gian phơi nhiễm trung bình với TAGRISSO là 16,2 tháng.Phản ứng bất lợi thường gặp nhất (≥20%) ở những bệnh nhân được điều trị bằng TAGRISSO là tiêu chảy (58%), phát ban (58%), da khô (36%), nhiễm độc móng tay (35%), viêm miệng (29%) và giảm cảm giác ngon miệng (20%). Các phản ứng bất lợi nghiêm trọng được báo cáo ở 4% bệnh nhân được điều trị bằng TAGRISSO; các phản ứng bất lợi nghiêm trọng thường gặp nhất (≥ ≥1%) là viêm phổi (2,9%), ILD/viêm phổi (2,1%), và thuyên tắc động mạch phổi (1,8%). Tình trạng giảm liều đã xảy ra ở 2,9% bệnh nhân được điều trị bằng TAGRISSO. Các phản ứng bất lợi thường xuyên xảy ra nhất dẫn đến giảm liều hoặc gián đoạn liều là kéo dài khoảng QT như được đánh giá theo ECG (4,3%), tiêu chảy (2,5%), và giảm bạch cầu lympho (1,1%). Các phản ứng bất lợi dẫn đến việc ngưng dùng TAGRISSO vĩnh viễn đã xảy ra ở 13% bệnh nhân được điều trị bằng TAGRISSO. Phản ứng bất lợi thường xuyên xảy ra nhất dẫn đến ngưng dùng TAGRISSO là ILD/viêm phổi kẽ (3,9%).

Bảng 2 và 3 tóm tắt các phản ứng bất lợi thường gặp và các bất thường trong kết quả xét nghiệm đã xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị bằng TAGRISSO trong FLAURA. FLAURA không được thiết kế để chứng minh tình trạng giảm có ý nghĩa về mặt thống kê ở tỷ lệ phản ứng bất lợi đối với TAGRISSO, hoặc đối với nhánh đối chứng, đối với bất kỳ phản ứng bất lợi nào được liệt kê trong Bảng 2 và 3.

Bảng 2. Các Phản Ứng Bất Lợi Xảy Ra ở ≥10% Bệnh Nhân Dùng TAGRISSO trong FLAURA*Phản Ứng Bất Lợi TAGRISSO

(N=279)

Thuốc đối chưng EGFR TKI

(gefitinib hoặc erlotinib)

(N=277)

Bất kỳ Cấp Độ nào(%)

Cấp Độ 3 hoặc cao hơn (%)

Bất kỳ Cấp Độ nào(%)

Cấp Độ 3 hoặc cao hơn (%)

Rối Loạn Tiêu Hóa

Tiêu chảy† 58 2,2 57 2,5

Viêm Miệng 29 0,7 20 0,4

Buồn Nôn 14 0 19 0

Táo bón 15 0 13 0

Nôn 11 0 11 1,4

Bệnh Rối Loạn Da

Phát ban‡ 58 1,1 78 6,9

Da khô§ 36 0,4 36 1,1

Nhiễm độc móng¶ 35 0,4 33 0,7

Ngứa ngáy# 17 0,4 17 0

Rối Loạn Chuyển Hóa và Dinh Dưỡng

Giảm cảm giác ngon miệng

20 2,5 19 1.8

Rối Loạn Hô Hấp, Ngực và Trung Thất

Ho 17 0 15 0,4

Chứng khó thở 13 0,4 7 1,4

Rối Loạn Thần Kinh

Đau đầu 12 0,4 7 0

Rối Loạn Tim Mạch

Khoảng Dài Khoảng QTþ 10 2,2 4 0,7

Rối Loạn Toàn Thân và Tình Trạng Tại Vị Trí Tiêm

Mệt mỏib 21 1,4 15 1,4

Sốt 10 0 4 0,4

Rối Loạn Nhiễm Trùng và Nhiễm Ký Sinh Trùng

Nhiễm Trùng Đường Hô Hấp Trên

10 0 7 0

* NCI CTCAE v4.0† Một biến cố cấp độ 5 (gây tử vong) được báo cáo (tiêu chảy) đối với thuốc đối chứng EGFR TKI‡ Bao gồm phát ban, phát ban toàn thân, ban đỏ nổi mẩn, ban nổi dát, ban dát sần, ban nốt sần, ban mụn mủ, ban

mẩn ngứa, ban có mụn nước, phát ban nang, ban đỏ, viêm nang lông, trứng cá, viêm da, viêm da dạng trứng cá, ban đỏ nhiễm sắc, mòn da.

§ Bao gồm da khô, nứt da, nứt khô, eczema, xeroderma.¶ Bao gồm rối loạn nền móng, viêm nền móng, nhiễm trùng nền móng, đổi màu móng, nhiễm sắc tố móng, rối loạn

móng, nhiễm độc móng, loạn dưỡng móng, nhiễm trùng móng, móng sọc dưa, nhiễm nấm móng, nấm móng, bong tróc móng, bệnh vảy nến móng, nhuyễn móng, nhiễm trùng móng.

# Bao gồm ngứa, ngứa toàn thân, ngứa mí mắt.þ Tần suất xảy ra “Khoảng QT Kéo dài” thể hiện các biến cố bất lợi được báo cáo trong nghiên cứu FLAURA. Tần

suất xảy ra khoảng Qtc >500 ms hoặc >60 ms được trình bày trong Mục 5.2.b Bao gồm mệt mỏi, suy nhược.


Bảng 3. Các Bất Thường trong Phòng Thí Nghiệm Nặng Hơn từ Lần Khám Ban Đầu ≥ 20% Bệnh nhân trong FLAURA

Bất Thường trong Phòng Thí Nghiệm*,†

TAGRISSO

(N=279)

Thuốc đối chưng EGFR TKI


(N=277)

Thay đổi so với Lần Khám

Ban Đầu Tất Cả Cấp Độ

(%)

Thay Đổi so với Lần Khám Ban

Đầu đến Cấp Độ 3 hoặc Cấp Độ 4

(%)

Thay Đổi so với Lần Khám Ban Đầu Tất Cả Các

Cấp Độ(%)



(%)

Huyết học

Giảm Bạch Huyết Bào 63 5,6 36 4,2

Thiếu máu 59 0,7 47 0,4

Chứng Giảm Tiểu Cầu 51 0,7 12 0,4

Chứng Giảm Bạch Cầu Trung Tính

41 3,0 10 0

Hóa học

Tăng đường huyết‡ 37 0 31 0,5

Chứng tăng magnê huyết

30 0,7 11 0,4

Hạ natri huyết 26 1,1 27 1,5

Tăng AST 22 1,1 43 4,1

Tăng ALT 21 0,7 52 8

Hạ kali huyết 16 0,4 22 1,1

Tăng bilirubin huyết 14 0 29 1,1

* NCI CTCAE v4.0† Mỗi tỷ lệ xét nghiệm, ngoại trừ tăng đường huyết, dựa trên số bệnh nhân có cả lần khám ban đầu và ít nhất một lần

đo trong phòng thí nghiệm nghiên cứu có sẵn (phạm vi TAGRISSO: 267 - 273 và phạm vi thuốc đối chứng EGFR TKI: 256 - 268)

‡ Tăng đường huyết dựa trên số bệnh nhân có cả lần khám bản đầu và ít nhất một lần đo trong phòng thí nghiệm nghiên cứu có sẵn: TAGRISSO (179) và thuốc đối chứng EGFR (191)

Trước Đây Đã Được Điều Trị Ung Thư Phổi Không Tế Bào Nhỏ Di Căn Dương Tính Với Đột Biến EGFR T790MĐộ an toàn của TAGRISSO đã được đánh giá ở AURA3, một thử nghiệm nhãn mở, chọn ngẫu nhiên, có đối chứng đa trung tâm quốc tế (2:1) được thực hiện trên 419 bệnh nhân có NSCLC dương tính với đột biến EGFR T790M không được cắt bỏ hoặc di căn đã mắc bệnh tiến triển sau khi thực hiện phương pháp điều trị EGFR TKI đầu tiên. Tổng cộng có 279 bệnh nhân dùng TAGRISSO 80 mg qua đường uống một lần mỗi ngày cho đến khi không dung nạp được với liệu pháp, hoặc tiến triển bệnh hay nhân viên nghiên cứu xác định rằng bệnh nhân không còn được hưởng lợi từ phương pháp điều trị. Tổng cộng có 136 bệnh nhân dùng pemetrexed cùng với carboplatin hoặc cisplatin ba tuần một lần trong tối đa 6 chu kỳ; bệnh nhân không tiến triển bệnh sau 4 chu kỳ hóa trị liệu có thể tiếp tục duy trì pemetrexed cho đến khi tiến triển bệnh, độc tính không thể chấp nhận được, hoặc nghiên cứu viên xác định rằng bệnh nhân không còn được hưởng lợi từ phương pháp điều trị. Phân Suất Tống Máu Tâm Thất Trái (LVEF) đã được đánh giá vào lần khám sàng lọc và 12 tuần một lần. Thời gian điều trị trung bình là 8,1 tháng đối với bệnh nhân được điều trị bằng TAGRISSO và 4,2 tháng đối với bệnh nhân được điều trị bằng hóa trị liệu. Đặc điểm của nhóm đối tượng thử nghiệm là: tuổi trung bình 62 tuổi, tuổi dưới 65 tuổi (58%), phụ nữ (64%), người Châu Á (65%), người không bao giờ hút thuốc (68%), và ECOG PS 0 hoặc 1 (100%).

Phản ứng bất lợi thường gặp nhất (≥20%) ở những bệnh nhân được điều trị bằng TAGRISSO là tiêu chảy (41%), phát ban (34%), da khô (23%), nhiễm độc móng tay (22%), và mệt mỏi (22%). Các phản ứng bất lợi nghiêm trọng đã được báo cáo ở 18% bệnh nhân được điều trị bằng TAGRISSO và 26% ở nhóm hóa trị liệu. Không có phản ứng bất lợi nghiêm trọng đơn lẻ được báo cáo ở 2% bệnh nhân trở lên được điều trị bằng TAGRISSO. Một bệnh nhân (0,4%) được điều trị bằng TAGRISSO đã trải qua phản ứng bất lợi gây tử vong (ILD/viêm phổi kẽ).Tình trạng giảm liều đã xảy ra ở 2,9% bệnh nhân được điều trị bằng TAGRISSO. Các phản ứng bất lợi thường xuyên xảy ra nhất dẫn đến giảm liều hoặc gián đoạn liều là kéo dài khoảng QT như được đánh giá theo ECG (1,8%), giảm bạch cầu trung tính (1,1%) và tiêu chảy (1,1%). Các phản ứng bất lợi dẫn đến việc ngừng sử dụng TAGRISSO vĩnh viễn đã xảy ra ở 7% bệnh nhân được điều trị bằng TAGRISSO. Phản ứng bất lợi thường xuyên xảy ra nhất dẫn đến ngưng dùng TAGRISSO là ILD/viêm phổi kẽ (3%).Bảng 4 và 5 tóm tắt các phản ứng bất lợi thường gặp và các bất thường trong kết quả xét nghiệm đã xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị bằng TAGRISSO trong AURA3. AURA3 không được dùng để chứng minh tình trạng giảm có ý nghĩa về mặt thống kê ở tỷ lệ phản ứng bất lợi đối với TAGRISSO, hoặc đối với nhánh đối chứng, đối với bất kỳ phản ứng bất lợi nào được liệt kê trong Bảng 4 và 5.

Bảng 4. Các Phản Ứng Bất Lợi Xảy Ra ở ≥10% Bệnh Nhân Dùng TAGRISSO trong AURA3*

Phản Ứng Bất LợiTAGRISSO

(N=279)

Hóa trị liệu(Pemetrexed/Cisplatin hoặc

Pemetrexed/Carboplatin)(N=136)

Tất Cả Các Cấp Độ†

(%)

Cấp Độ 3/4†

(%)Tất Cả Các Cấp

Độ†

(%)

Cấp Độ 3/4†

(%)

Rối Loạn Tiêu Hóa

Tiêu chảy 41 1,1 11 1,5

Buồn Nôn 16 0,7 49 3,7

Viêm Miệng 15 0 15 1,5

Táo bón 14 0 35 0

Nôn 11 0,4 20 2,2

Bệnh Rối Loạn Da

Phát ban‡ 34 0,7 5.9 0

Da khô§ 23 0 4,4 0

Nhiễm độc móng¶ 22 0 1,5 0

Ngứa ngáy# 13 0 5,1 0

Rối Loạn Chuyển Hóa và Dinh Dưỡng

Giảm cảm giác ngon miệng

18 1,1 36 2.9

Rối Loạn Hô Hấp, Ngực và Trung Thất

Ho 17 0 14 0

Rối Loạn Cơ Xương và Mô Liên Kết

Đau lưng 10 0,4 9 0,7

Rối Loạn Toàn Thân và Tình Trạng Tại Vị Trí Tiêm

Mệt mỏiþ 22 1,8 40 5,1

* NCI CTCAE v4.0.† Không có biến cố cấp độ 4 nào được báo cáo.‡ Bao gồm phát ban, phát ban toàn thân, ban đỏ nổi mẩn, ban nổi dát, ban rát-sần, ban nốt sần, ban mụn mủ, ban

đỏ, viêm nang lông, trứng cá, viêm da và viêm da dạng trứng cá.§ Bao gồm da khô, eczema, nứt da, nứt khô.¶ Bao gồm rối loạn móng, rối loạn nền móng, viêm nền móng, đau nền móng, biến đổi màu móng, rối loạn móng,

loạn dưỡng móng, nhiễm trùng móng, kẻ sọc ở móng, nhiễm độc móng, gãy móng, bong tróc móng, bong móng, nhiễm trùng quanh móng.

# Bao gồm ngứa ngáy, ngứa toàn thân, ngứa mí mắt.þ Bao gồm mệt mỏi, suy nhược.


Bảng 5. Các Bất Thường trong Phòng Thí Nghiệm Nặng Hơn từ Lần Khám Ban Đầu ≥20% Bệnh nhân trong AURA3

Bất Thường trong Phòng Thí Nghiệm*,†

TAGRISSO

(N=279)

Hóa trị liệu(Pemetrexed/Cisplatin hoặc

Pemetrexed/Carboplatin)

(N=131)


ĐầuTất Cả Các Cấp

Độ(%)



(%)


ĐầuTất Cả Các Cấp

Độ(%)



(%)

Huyết học

Thiếu máu 43 0 79 3,1

Giảm Bạch Huyết Bào 63 8,2 61 9,9

Chứng Giảm Tiểu Cầu 46 0,7 48 7,4

Chứng Giảm Bạch Cầu Trung Tính

27 2,2 49 12

Hóa học

Chứng tăng magnê huyết†

27 1,8 9,2 1,5

Hạ natri huyết† 26 2,2 36 1,5

Tăng đường huyết‡ 20 0 NA NA

Hạ kali huyết† 9,0 1,4 18 1,5

NA=không áp dụng * NCI CTCAE v4.0† Mỗi tỷ lệ xét nghiệm, ngoại trừ tăng đường huyết, dựa trên số bệnh nhân có cả lần khám ban đầu và ít nhất một

lần đo trong phòng thí nghiệm nghiên cứu có sẵn (TAGRISSO 279, hóa trị liệu 131)‡ Tăng đường huyết dựa trên số bệnh nhân có cả lần khám bản đầu và ít nhất một lần đo trong phòng thí nghiệm

nghiên cứu có sẵn (TAGRISSO 270, Hóa trị liệu 5; glucose lúc đói không phải là một yêu cầu của đề cương đối với các bệnh nhân trong nhánh hóa trị liệu)

6.2 Trải nghiệm Sau Khi Bán Trên Thị TrườngCác phản ứng bất lợi sau đây đã được xác định trong khi sử dụng TAGRISSO sau khi phê duyệt. Vì những phản ứng này được báo cáo tự nguyện từ một nhóm đối tượng có cỡ không chắc chắn, không phải lúc nào cũng có thể ước tính đáng tin cậy tần suất xảy ra hoặc thiết lập mối quan hệ nhân quả với mức phơi nhiễm thuốc.Da: Hội chứng Stevens-Johnson, hồng ban đa dạng

7 TƯƠNG TÁC THUỐC7.1 Ảnh Hưởng của các Loại Thuốc Khác đối với OsimertinibCác Tác Nhân Gây Cảm Ứng CYP3A MạnhCho dùng TAGRISSO đồng thời cùng với tác nhân gây cảm ứng CYP3A4 mạnh đã làm giảm mức phơi nhiễm eosimertinib so với cho dùng mỗi TAGRISSO [xem Dược Lý Học Lâm Sàng (12.3)]. Giảm mức phơi nhiễm với osimertinib có thể làm giảm tính hiệu quả.Tránh dùng đồng thời TAGRISSO với các tác nhân gây cảm ứng CYP3A mạnh. Tăng liều lượng TAGRISSO khi cho dùng đồng thời với tác nhân gây cảm ứng CYP3A4 mạnh nếu không thể tránh khỏi việc sử dụng đồng thời [xem Liều Lượng và Cách Dùng (2.4)]. Không cần điều chỉnh liều khi dùng TAGRISSO với tác nhân gây cảm ứng CYP3A trung bình và/hoặc yếu.7.2 Ảnh Hưởng của Osimertinib đối với các Loại Thuốc KhácDùng đồng thời TAGRISSO với protein kháng ung thư vú (BCRP) hoặc chất nền P-glycoprotein (P-gp) làm tăng mức phơi nhiễm chất nền so với việc dùng thuốc đơn độc [xem Dược Lý Học Lâm Sàng (12.3)]. Tăng mức phơi nhiễm chất nền BCRP hoặc P-gp có thể làm tăng nguy cơ nhiễm độc liên quan đến phơi nhiễm.Theo dõi các phản ứng bất lợi của chất nền BCRP hoặc P-gp, trừ khi có hướng dẫn khác trong nhãn đã được phê duyệt, khi được cho dùng đồng thời với TAGRISSO.

7.3 Thuốc Làm Kéo Dài Khoảng QtcChưa rõ ảnh hưởng của các sản phẩm thuốc dùng đồng thời được biết làm kéo dài khoảng Qtc cùng với TAGRISSO. Khi khả thi, tránh dùng đồng thời các loại thuốc được biết làm kéo dài khoảng Qtc với nguy cơ đã biết của Torsades de pointes. Nếu không thể tránh dùng đồng thời các thuốc như vậy, tiến hành theo dõi ECG định kỳ [xem Cảnh Báo và Biện Pháp Phòng Ngừa (5.2) và Dược Lý Học Lâm Sàng (12.3)].

8 SỬ DỤNG Ở CÁC NHÓM ĐỐI TƯỢNG CỤ THỂ8.1 Phụ Nữ Mang ThaiTóm Tắt Nguy CơDựa trên dữ liệu từ các nghiên cứu trên động vật và cơ chế tác dụng của thuốc [xem Dược Lý Học Lâm Sàng (12.1)], TAGRISSO có thể gây hại cho thai nhi khi cho phụ nữ mang thai dùng. Không có sẵn dữ liệu về việc sử dụng TAGRISSO ở phụ nữ mang thai. Cho những con chuột mang thai dùng osimertinib có liên quan đến việc gây chết phôi thai và làm giảm sự phát triển của thai nhi ở mức phơi nhiễm huyết tương cao hơn 1,5 lần so với mức phơi nhiễm ở liều lâm sàng được khuyến cáo (xem Dữ Liệu). Thông báo cho phụ nữ mang thai về nguy cơ tiềm ẩn cho thai nhi.Trong dân số nói chung của Hoa Kỳ, nguy cơ cơ bản ước tính của những dị tật bẩm sinh và sẩy thai nghiêm trọng ở những thai kỳ được ghi nhận về mặt lâm sàng tương ứng là 2% đến 4% và 15% đến 20%.

Dữ Liệu

Dữ Liệu Động VậtKhi cho những chuột mang thai dùng trước khi cấy ghép phôi cho đến khi kết thúc quá trình hình thành cơ quan (ngày mang thai 2-20) ở mức liều 20 mg/kg/ngày, gây phơi nhiễm huyết tương khoảng 1,5 lần so với mức phơi nhiễm lâm sàng, osimertinib đã gây ra sẩy thai sau khi cấy và phôi thai tử vong sớm. Khi cho chuột mang thai dùng từ cấy ghép cho đến khi đóng vòm miệng cứng (ngày mang thai 6 đến 16) ở mức liều 1 mg/kg/ngày và trên (0,1 lần AUC được quan sát ở liều lâm sàng được khuyến cáo là 80 mg mỗi ngày một lần), sự gia tăng không rõ rệt tỷ lệ dị dạng và biến thể ở thai nhi đã được quan sát thấy ở các lứa đẻ đã được điều trị so với các đối chứng đồng thời. Khi cho những động vật mẹ mang thai dùng ở mức liều 30 mg/kg/ngày trong quá trình hình thành cơ quan cho đến thời kỳ cho con bú Ngày 6, osimertinib đã gây ra sự gia tăng tổng số lần sẩy thai và tử vong sau sinh. Ở mức liều 20 mg/kg/ngày, cho dùng osimertinib trong cùng một giai đoạn đã làm gia tăng tử vong sau sinh cũng như giảm nhẹ trọng lượng trung bình của con vật con khi sinh làm gia tăng lượng sữa trong ngày cho con bú 4 và 6.

8.2 Phụ Nữ Đang Cho Con BúTóm Tắt Nguy CơKhông có dữ liệu nào về sự hiện diện của osimertinib hoặc các chất chuyển hóa hoạt tính của thuốc trong sữa mẹ, ảnh hưởng của osimertinib đối với trẻ sơ sinh bú sữa mẹ hoặc sản sinh sữa. Cho chuột dùng thuốc ở thời kỳ mang thai và trong thời kỳ cho con bú sớm có liên quan đến các tác dụng bất lợi, bao gồm việc giảm tốc độ phát triển và tử vong ở trẻ sơ sinh [xem Sử Dụng ở các Nhóm Đối Tượng Cụ Thể (8.1)]. Do có thể có các phản ứng bất lợi nghiêm trọng ở trẻ bú sữa mẹ từ osimertinib nên thông báo cho phụ nữ không được cho con bú khi đang điều trị bằng TAGRISSO và trong 2 tuần sau khi dùng liều cuối cùng.

8.3 Phụ Nữ và Nam Giới có Khả Năng Sinh SảnThử ThaiXác minh tình trạng mang thai của phụ nữ có khả năng sinh sản trước khi bắt đầu dùng TAGRISSO.

Tránh ThaiTAGRISSO có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai [xem Sử dụng ở Các Nhóm Đối Tượng Cụ thể (8.1)].

Nữ GiớiKhuyên phụ nữ có khả năng sinh sản nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong quá trình điều trị bằng TAGRISSO và trong 6 tuần sau liều cuối cùng [xem Sử Dụng ở các Nhóm Đối Tượng Cụ Thể (8.1)].

Nam GiớiKhuyên các bệnh nhân nam giới có bạn tình nữ có khả năng sinh sản nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong thời gian và trong 4 tháng sau liều TAGRISSO cuối cùng [xem Độc Chất Học Phi Lâm Sàng (13.1)].

Vô SinhDựa trên các nghiên cứu trên động vật, TAGRISSO có thể làm suy giảm khả năng sinh sản ở nữ giới và nam giới có khả năng sinh sản. Ảnh hưởng đối với khả năng sinh sản ở nữ giới cho thấy xu hướng đảo ngược. Không rõ liệu những ảnh hưởng về khả năng sinh sản ở nam giới có thể đảo ngược được hay không [xem Độc Chất Học Phi Lâm Sàng (13.1)].

8.4 Sử Dụng cho Trẻ EmĐộ an toàn và hiệu quả của TAGRISSO ở bệnh nhân nhi chưa được thiết lập.

8.5 Sử Dụng cho Người GiàBốn mươi ba phần trăm (43%) trong số 1142 bệnh nhân trong FLAURA (n=279), AURA3 (n=279), AURA Mở Rộng (n=201), AURA2 (n=210) và AURA1, (n=173) từ 65 tuổi trở lên. Không có sự khác biệt chung về hiệu quả được quan sát dựa trên độ tuổi. Phân tích tìm hiểu cho thấy tỷ lệ mắc các phản ứng bất lợi Cấp Độ 3 và 4 (13,4% so với 9,3%) và thay đổi liều thường xuyên hơn đối với các phản ứng bất lợi (13,4% so với 7,6%) ở bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên so với những người dưới 65 tuổi.


8.6 Suy ThậnKhông nên điều chỉnh liều lượng ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin (CL) 15 - 89 mL/phút, theo ước tính của Cockcroft-Gault. Khuyến cáo không nên sử dụng liều TAGRISSO cho các bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối (CLcr < 15 mL/phút) [xem Dược Lý Học Lâm Sàng (12.3)].

8.7 Suy GanKhông nên điều chỉnh liều ở những bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình (Child-Pugh A và B hoặc bilirubin toàn phần ≤ ULN và AST > ULN hoặc bilirubin toàn phần 1 đến 3 lần ULN và bất kỳ AST nào). Không có liều khuyến cáo cho TAGRISSO đối với các bệnh nhân suy gan nặng (bilirubin toàn phần từ 3 đến 10 lần ULN và AST) [xem Dược Lý Học Lâm Sàng (12.3)].

11 MÔ TẢOsimertinib là một thuốc ức chế kinase sử dụng qua đường uống. Công thức phân tử của osimertinib mesylate là C28H33N7O2•CH4O3S, và trọng lượng phân tử là 596 g/mol. Tên hóa học là muối N-(2-{2-dimethylaminoethyl-methylamino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)prop-2-enamide mesylat. Osimertinib có công thức cấu tạo như sau (dưới dạng osimertinib mesylate):

Viên nén TAGRISSO chứa 40 hoặc 80 mg osimetinib, tương đương tương ứng với 47,7 và 95,4 mg osimertinib mesylate. Các thành phần không có hoạt tính trong lõi viên nén là mannitol, cellulose vi tinh thể, hydroxpropyl cellulose ít được thay thế và sodium stearyl fumarate. Lớp phủ viên nén bao gồm polyvinyl alcohol, titan dioxit, macrogol 3350, bột talc, oxit sắt vàng, oxit sắt đỏ và oxit sắt đen.

12 DƯỢC LÝ HỌC LÂM SÀNG12.1 Cơ Chế Tác DụngOsimertinib là thuốc ức chế kinase của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô (EGFR), nó liên kết không thể đảo ngược với một số dạng đột biến nhất định của EGFR (T790M, L858R, và mất đoạn exon 19) ở nồng độ thấp gấp khoảng 9 lần so với thể tự nhiên. Hai chất chuyển hóa hoạt hóa về mặt dược lý (AZ7550 và AZ5104 lưu thông ở khoảng 10% thế hệ cha mẹ) với những đặc điểm ức chế tương tự với osimertinib đã được xác định trong huyết tương sau khi uống osimertinib. AZ7550 có hiệu nghiệm tương tự với osimertinib, trong khi AZ5104 có hiệu nghiệm mạnh hơn so với EGFR mất đoạn exon 19 và đột biến T790M (khoảng 8 lần) và thể tự nhiên (khoảng 15 lần). Trong ống nghiệm, osimertinib cũng ức chế hoạt tính của HER2, HER3, HER4, ACK1 và BLK ở các nồng độ có liên quan về mặt lâm sàng.Trong các tế bào được nuôi cấy và các mô hình cấy ghép khối u động vật, osimertinib biểu hiện hoạt tính chống khối u với các đường NSCLC chứa đột biến EGFR (T790M/L858R, L858R, T790M/mất đoạn exon 19 và mất đoạn exon 19) và, ở mức độ thấp hơn, là khuếch đại EGFR thể tự nhiên. Osimertinib được vận chuyển đến não ở nhiều loài động vật (khỉ, chuột và chuột nhắt) với tỷ lệ AUC não/huyết tương khoảng 2 lần liều uống sau đó. Những dữ liệu này phù hợp với các quan sát hồi quy khối u và tăng tỷ lệ sống sót ở các động vật được điều trị bằng osimertinib so với chất đối chứng trong mô hình ghép ngoại lai di căn trong hộp sọ chuột nhắt có EGFR đột biến tiền lâm sàng (PC9; mất đoạn exon 19).

12.2 Dược Lực HọcDựa trên phân tích các mối quan hệ phản ứng phơi nhiễm liều trong phạm vi liều 20 mg (0,25 lần liều khuyến cáo) đến 240 mg (gấp 3 lần liều khuyến cáo), không xác định được mối quan hệ rõ ràng giữa phơi nhiễm với osimertinib và tỷ lệ đáp ứng chung, thời gian đáp ứng và sống sót không có tiến triển; tuy nhiên, dữ liệu giới hạn có sẵn ở liều 20 mg. Trong cùng phạm vi liều, việc tăng mức phơi nhiễm đã dẫn đến tăng khả năng phản ứng bất lợi, đặc biệt là phát ban, tiêu chảy và ILD.

Điện Sinh Lý Học TimKhả năng kéo dài khoảng QTc của osimertinib đã được đánh giá ở 210 bệnh nhân dùng TAGRISSO 80 mg hàng ngày trong AURA2. Một phân tích xu hướng trung tâm của dữ liệu QTcF ở trạng thái ổn định đã cho thấy rằng thay đổi trung bình tối đa so với lần khám ban đầu là 16,2 mili giây (giới hạn trên của khoảng tin cậy (Confidence interval, CI) 90% hai phía 17,6 mili giây). Phân tích dược động học/dược lực học ở AURA2 cho thấy kéo dài khoảng QTc phụ thuộc vào nồng độ 14 mili giây (giới hạn trên của CI 90% hai phía: 16 mili giây) ở liều TAGRISSO 80 mg.

12.3 Dược Động HọcDiện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian huyết tương (Area under the curve, AUC) và nồng độ huyết tương tối đa (Cmax) của osimertinib làm tăng liều tương ứng với phạm vi liều 20 đến 240 mg (tức là 0,25 đến 3 lần liều khuyến cáo) sau khi dùng thuốc bằng đường uống và thể hiện dược động học tuyến tính (Pharmacokinetics, PK). Dùng TAGRISSO qua đường uống một lần mỗi ngày đã dẫn đến tích tụ gấp khoảng 3 lần và đạt được mức phơi nhiễm ở trạng thái ổn định sau 15 ngày dùng thuốc. Ở trạng thái ổn định, tỷ lệ Cmax trên Cmin (nồng độ tối thiểu) gấp 1,6 lần.

Hấp ThuThời gian trung bình đạt Cmax của osimertinib là 6 giờ (dao động trong khoảng từ 3-24 giờ).Sau khi dùng một viên nén TAGRISSO 20 mg với một bữa ăn giàu calo và chất béo (chứa khoảng 58 gam chất béo và 1000 calo), Cmax và AUC của osimertinib có thể so sánh được với C tối đa và AUC trong tình trạng lúc đói.

Phân BốThể tích phân bố trung bình ở trạng thái ổn định (Vss/F) của osimertinib là 997 L. Sự gắn kết protein trong huyết tương của osimertinib là 95%.

Thải TrừNồng độ osimertinib trong huyết tương giảm theo thời gian và chu kỳ bán rã trung bình ước tính ở nhóm đối tượng của osimertinib là 48 giờ, và độ thanh thải qua đường uống (CL/F) là 14,3 (L/giờ).

Chuyển hóaCác con đường chuyển hóa chính của osimertinib là oxy hóa (chủ yếu là CYP3A) và khử mety trong ống nghiệm. Hai chất chuyển hoá có hoạt tính về mặt dược lý (AZ7550 và AZ5104) đã được xác định trong huyết tương sau khi uống TAGRISSO. Mức phơi nhiễm trung bình hình học (AUC) của mỗi chất chuyển hóa (AZ5104 và AZ7550) là khoảng 10% mức phơi nhiễm của osimertinib ở trạng thái ổn định.

Bài TiếtOsimertinib được loại bỏ chủ yếu trong phân (68%) và ở mức thấp hơn trong nước tiểu (14%). Osimertinib không thay đổi chiếm khoảng 2% mức bài tiết.

Các Nhóm Đối Tượng Cụ ThểKhông quan sát thấy có sự khác biệt đáng kể về mặt lâm sàng về dược động học của osimertinib dựa trên tuổi, giới tính, dân tộc, trọng lượng cơ thể, albumin ban đầu, tuyến trị liệu, tình trạng hút thuốc, chức năng thận (độ thanh thải creatinin (CLcr) ≥15 mL/phút theo Cockcroft-Gault), hoặc suy gan (Child-Pugh A và B, hoặc bilirubin toàn phần ≤ ULN và AST > ULN hoặc bilirubin toàn phần từ 1 đến 3 lần ULN và bất kỳ AST nào). Chưa xác định được dược động học của osimertinib ở bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối (CLcr < 15 mL/phút) hoặc suy gan nặng (bilirubin toàn phần từ 3 đến 10 lần ULN và bất kỳ AST nào) [xem Sử Dụng ở các Nhóm Đối Tượng Cụ Thể (8.6) và (8.7)].

Nghiên cứu Tương tác Thuốc

Ảnh hưởng của các Loại Thuốc Khác đối với TAGRISSO trong Các Nghiên Cứu Dược Động Học Lâm Sàng Các Tác Nhân Gây Cảm Ứng CYP3A Mạnh: AUC ở trạng thái ổn định của osimertinib đã giảm đi 78% ở bệnh nhân khi cho dùng đồng thời với rifampin (600 mg mỗi ngày trong 21 ngày) [xem Tương Tác Thuốc (7.1)].Tác Nhân Gây Ức Chế CYP3A Mạnh: Dùng TAGRISSO đồng thời với 200 mg itraconazole hai lần mỗi ngày (thuốc ức chế CYP3A4 mạnh) không có ảnh hưởng có ý nghĩa về mặt lâm sàng đối với mức phơi nhiễm của osimertinib (AUC đã tăng thêm 24% và Cmax đã giảm đi 20%).Chất Làm Giảm Axit Trong Dạ Dày: Mức độ phơi nhiễm của osimertinib không bị ảnh hưởng bởi việc dùng đồng thời một viên nén TAGRISSO 80 mg sau khi dùng 40 mg omeprazole trong 5 ngày.

Ảnh Hưởng của Osimertinib đối với các Loại Thuốc Khác trong Các Nghiên Cứu Dược Động Học Lâm SàngChất nền BCRP: Dùng TAGRISSO đồng thời với rosuvastatin (một chất nền BCRP) đã làm AUC của rosuvastatin tăng thêm 35% và Cmax tăng thêm 72% [xem Tương Tác Thuốc (7.2)].Chất nền P-gp: Dùng đồng thời TAGRISSO với fexofenadine (chất nền P-gp) tăng AUC và Cmax của fexofenine lên tương ứng là 56% và 76% sau một liều đơn và 27% và 25% ở trạng thái ổn định.Chất nền CYP3A4: Dùng TAGRISSO đồng thời với simvastatin (một chất nền CYP3A4) không có ảnh hưởng có ý nghĩa về mặt lâm sàng đối với mức độ phơi nhiễm của simvastatin.

Các Nghiên Cứu Trong Ống NghiệmNhững Con Đường Chuyển Hóa CYP450: Osimertinib không ức chế CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 và 2E1. Các enzym CYP1A2 gây cảm ứng osimertinib.Hệ Thống Chất Vận Chuyển: Osimertinib là chất nền của P-glycoprotein và BCRP và không phải là chất nền của OATP1B1 và OATP1B3. Osimertinib là thuốc ức chế BCRP và không ức chế OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2K và OCT2.

Viên nén TAGRISSO® (osimertinib), dùng qua đường uống

13 ĐỘC CHẤT HỌC PHI LÂM SÀNG13.1 Chất Gây Ung Thư, Đột Biến, Suy Giảm Khả Năng Sinh SảnCác nghiên cứu về khả năng gây ung thư đã không được thực hiện với osimertinib. Osimertinib không gây tổn thương về di truyền trong các thí nghiệm trong ống nghiệm và thí nghiệm trên cơ thể sống.Dựa trên các cuộc nghiên cứu ở động vật, khả năng sinh sản ở con đực có thể bị suy giảm do điều trị bằng TAGRISSO. Những thay đổi thoái hoá đã xuất hiện ở tinh hoàn chuột và chó được phơi nhiễn với osimertinib trong 1 tháng hoặc lâu hơn với bằng chứng về khả năng phục hồi ở chuột. Sau khi cho chuột dùng osimertinib trong khoảng 10 tuần ở liều lượng 40 mg/kg, ở mức độ phơi nhiễm 0,5 lần AUC được quan sát ở liều lâm sàng được khuyến cáo là 80 mg mỗi ngày một lần, đã có tình trạng suy giảm khả năng sinh sản ở con đực, được chứng minh bằng sự gia tăng sẩy thai trước khi cấy ở những con cái không được điều trị đã giao phối với con đực được điều trị.Dựa trên các cuộc nghiên cứu ở động vật, khả năng sinh sản ở con cái có thể bị suy giảm do điều trị với TAGRISSO. Trong các nghiên cứu về độc tính liều lượng lặp lại, bằng chứng về nghiên cứu mô của thời kỳ động dục, sự suy giảm điểm vàng trong buồng trứng và mỏng tế bào biểu mô ở tử cung và âm đạo đã được quan sát thấy ở chuột được phơi nhiễm với osimertinib trong 1 tháng hoặc lâu hơn ở mức độ phơi nhiễm 0,3 lần AUC được quan sát ở liều lâm sàng được khuyến cáo là 80 mg mỗi ngày một lần. Các phát hiện ở buồng trứng đã được quan sát thấy sau 1 tháng dùng thuốc đã cho thấy bằng chứng về khả năng phục hồi. Trong một nghiên cứu về khả năng sinh sản của con cái ở chuột, việc sử dụng osimertinib từ 2 tuần trước khi giao phối đến Ngày 8 của thời kỳ mang thai ở mức liều 20 mg/kg/ngày (khoảng 1,5 lần Cmax ở liều khuyến cáo là 80 mg mỗi ngày một lần) không có ảnh hưởng đến chu kỳ động dục hoặc số con cái thụ thai, nhưng gây ra tử vong sớm cho phôi thai. Những phát hiện này chỉ ra bằng chứng về khả năng phục hồi khi con cái được giao phối 1 tháng sau khi ngừng điều trị.

14 NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG14.1 Trước Đây Chưa Được Điều Trị Ung Thư Phổi Không Tế Bào Nhỏ Di Căn Dương Tính Với Đột Biến EGFRTính hiệu quả của TAGRISSO đã được chứng minh trong một thử nghiệm chọn ngẫu nhiên, đa trung tâm, mù đôi, có đối chứng với thuốc hoạt tính (FLAURA [NCT02296125]) ở những bệnh nhân có NSCLC di căn, mất đoạn ở exon 19 hoặc dương tính với đột biến L858R ở exon 21 của EGFR, chưa từng nhận được điều trị toàn thân trước đây cho bệnh di căn. Bệnh nhân được yêu cầu mắc bệnh có thể đo được theo RECIST v1.1, thể trạng chung theo WHO là 0-1 và mất đoạn ở exon 19 hoặc đột biến L858R ở exon 21 của EGFR trong khối u được xác định trong tương lai bởi Xét Nghiệm Đột Biến EGFR cobas® trong phòng thí nghiệm trung tâm hoặc xét nghiệm nghiên cứu tại phòng thí nghiệm được chứng nhận hoặc công nhận CLIA. Bệnh nhân có di căn CNS không cần sử dụng steroid và có tình trạng thần kinh ổn định trong ít nhất hai tuần sau khi hoàn thành phẫu thuật xác định hoặc xạ trị là đủ điều kiện. Bệnh nhân được đánh giá theo quyết định của nghiên cứu viên về di căn CNS nếu họ có tiền sử hoặc nghi ngờ có di căn CNS khi tham gia nghiên cứu.Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên (1:1) để nhận TAGRISSO 80 mg qua đường uống mỗi ngày một lần hoặc nhận gefitinib 250 mg qua đường uống mỗi ngày một lần hoặc erlotinib 150 mg qua đường uống mỗi ngày một lần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không chấp nhận được. Chọn ngẫu nhiên được phân tầng theo loại đột biến EGFR (mất đoạn ở exon 19 hoặc đột biến L858R ở exon 21) và dân tộc (châu Á hoặc không phải châu Á). Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào nhánh đối chứng đã được cung cấp TAGRISSO tại thời điểm tiến triển bệnh nếu các mẫu khối u được xét nghiệm dương tính với đột biến EGFR T790M. Phép đo kết quả về tính hiệu quả chính là sống sót không tiến triển bệnh (PFS), theo đánh giá của nghiên cứu viên. Các phép đo kết quả về tính hiệu quả bổ sung bao gồm tỷ lệ sống sốt tổng thể (OS) và tỷ lệ đáp ứng chung (ORR).Tổng cộng 556 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào TAGRISSO (n=279) hoặc vào nhánh đối chứng (gefitinib n=183; erlotinib n=94). Tuổi trung bình là 64 tuổi (từ 26-93 tuổi); 54% là < 65 tuổi; 63% là nữ; 62% là người châu Á và 64% là người chưa từng hút thuốc. Thể trạng chung theo WHO ban đầu là 0 (41%) hoặc 1 (59%); 5% có Giai đoạn IIIb và 95% có Giai đoạn IV; và 7% nhận được hóa trị liệu độc tế bào toàn thân trước đó như liệu pháp tân dược hoặc bổ trợ. Liên quan đến xét nghiệm khối u EGFR, 63% là mất đoạn ở exon 19 xóa và 37% là L858R ở exon 21; 5 bệnh nhân (<1%) cũng có đột biến T790M de novo đồng thời. Tình trạng đột biến EGFR được xác nhận tập trung bằng cách sử dụng Xét Nghiệm Đột Biến EGFR của cobas ở 90% bệnh nhân. Trong số những người được chọn ngẫu nhiên theo lựa chọn của nghiên cứu viên dùng erlotinib hoặc gefitinib, 55 bệnh nhân (20%) đã nhận TAGRISSO là tuyến điều trị chống ung thư tiếp theo.FLAURA thể hiện sự cải thiện đáng kể về mặt thống kê về PFS đối với các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào TAGRISSO so với erlotinib hoặc gefitinib (xem Bảng 6 và Hình 1). Dữ liệu tỷ lệ sống sót tổng thể chưa hoàn thiện tại thời điểm phân tích PFS cuối cùng.

Bảng 6. Các Kết Quả về Tính Hiệu Quả của AURA3 theo Đánh Giá của Nghiên Cưu ViênTham Số Tính Hiệu Quả TAGRISSO

(N=279)EGFR TKI

(gefitinib hoặc erlotinib)(N=277)

Tỷ Lệ Sống Sót Không Tiến Triển (PFS)

Các biến cố PFS (%) 136 (49) 104 (74)

Bệnh tiến triển (%) 125 (45) 192 (69)

Tử vong* (%) 11 (4) 14 (5)PFS Trung Bình trong các tháng (95% CI) 18,9 (15,2, 21,4) 10,2 (9,6, 11,1)

Tỷ Lệ Mối Nguy (95% CI)†, ‡ 0,46 (0,37, 0,57)

giá trị p†, § P < 0,0001

Tỷ Lệ Đáp Ứng Chung (ORR)¶

ORR, % (95% CI)† 77 (71, 82) 69 (63, 74)

Đáp ứng toàn phần, % 2% 1%

Đáp ứng một phần, % 75% 68%

Thời Gian Đáp Ứng (DoR)¶

Trung Bình trong các tháng (95% CI) 17,6 (13,8, 22,0) 9,6 (8,3, 11,1)

* Không có tiến triển bệnh xạ trị được ghi lại† Phân tầng theo dân tộc (Châu Á và không phải Châu Á) và tình trạng đột biến (Ex19del so với L858R)‡ Công cụ ước tính Pike§ Xét nghiệm log-rank được phân tầng¶ Các câu trả lời được xác nhận

Hình 1. Đường cong Kaplan-Meier của PFS theo Đánh Giá của Nghiên Cưu Viên trong FLAURA

Trong một phân tích hỗ trợ PFS theo đánh giá trung tâm độc lập được làm mù, PFS trung bình là 17,7 tháng ở nhánh TAGRISSO so với 9,7 tháng ở nhánh thuốc đối chứng EGFR TKI (HR=0,45; 95% CI: 0,36, 0,57). Trong số 556 bệnh nhân, 200 bệnh nhân (36%) đã được chụp não cơ bản theo đánh giá của BICR; con số này bao gồm 106 bệnh nhân ở nhánh TAGRISSO và 94 bệnh nhân theo lựa chọn nhánh EGFR TKI của nghiên cứu viên. Trong số 200 bệnh nhân này, 41 bệnh nhân có tổn thương CNS có thể đo lường theo RECIST v1.1. Kết quả phân tích thăm dò được chỉ định trước về CNS ORR và DoR của BICR trong tập hợp con bệnh nhân có tổn thương CNS có thể đo được tại lần khám ban đầu được tóm tắt trong Bảng 7.

7


Bảng 7. CNS ORR và DOR theo BICR ở Những Bệnh Nhân có Tổn Thương CNS Có Thể Đo Lường ở Lần Khám Ban Đầu trong FLAURA

TAGRISSO

N=22

EGFR TKI


N=19

Đánh Giá Đáp Ứng Khối U CNS*,†

CNS ORR, % (95% CI) 77% (55, 92) 63% (38, 84)

Đáp ứng toàn phần 18% 0%

Thời Gian Đáp Ứng CNS‡

Số lượng người trả lời 17 12

Thời Gian Đáp Ứng ≥6 tháng 88% 50%

Thời Gian Đáp Ứng ≥12 tháng 47% 33%

* Theo RECIST v1.1.† Dựa vào đáp ứng được xác nhận.‡ Dựa trên những bệnh nhân chỉ có đáp ứng Dor được xác định là thời gian kể từ ngày đáp ứng được ghi nhận đầu

tiên (đáp ứng toàn phần hoặc đáp ứng một phần) cho đến khi tiến triển bệnh hoặc biến cố tử vong.

14.2 Trước Đây Đã Được Điều Trị Ung Thư Phổi Không Tế Bào Nhỏ Di Căn Dương Tính Với Đột Biến EGFR T790MTính hiệu quả của TAGRISSO đã được chứng minh trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, đa trung tâm, nhãn mở, có đối chứng thuốc hoạt tính ở những bệnh nhân mắc NSCLC di căn dương tính với đột biến EGFR T790M đã tiến triển trong liệu pháp toàn thân trước đó, bao gồm cả EGFR TKI (AURA3). Tất cả bệnh nhân bắt buộc phải có NSCLC dương tính với đột biến EGFR T790M đã được xác định bởi Xét Nghiệm Đột Biến EGFR cobas® được thực hiện ở một phòng thí nghiệm trung tâm trước khi chọn ngẫu nhiên.Tổng số 419 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:1 để nhận TAGRISSO (n=279) hoặc hóa trị liệu cặp đôi dựa trên bạch kim (n=140). Chọn ngẫu nhiên được phân tầng theo dân tộc (Châu Á với không phải Châu Á). Những bệnh nhân trong nhánh TAGRISSO đã dùng TAGRISSO 80 mg qua đường uống mỗi ngày một lần cho đến khi không dung nạp được với liệu pháp, hoặc tiến triển bệnh hay nhân viên nghiên cứu xác định rằng bệnh nhân không còn được hưởng lợi từ phương pháp điều trị. Bệnh nhân trong nhánh hóa trị liệu nhận pemetrexed 500 mg/m2 với carboplatin AUC5 hoặc pemetrexed 500mg/m2 với cisplatin 75 mg/m2 vào Ngày 1 của mỗi chu kỳ 21 ngày trong tối đa 6 chu kỳ. Bệnh nhân có bệnh không tiến triển sau bốn chu kỳ hóa trị liệu dựa trên bạch kim có thể đã nhận được liệu pháp duy trì pemetrexed (pemetrexed 500 mg/m2 vào Ngày 1 của mỗi chu kỳ 21 ngày).Phép đo kết quả xét theo tính hiệu quả chính là tỷ lệ sống còn không tiến triển (PFS) theo Tiêu Chí Đánh Giá Đáp Ứng trong Các Khối U Rắn (RECIST v1.1) theo đánh giá của nhân viên nghiên cứu. Các phép đo kết quả xét theo tính hiệu quả bổ sung bao gồm tỷ lệ đáp ứng chung (ORR), thời gian đáp ứng (DoR), và tỷ lệ sống sốt tổng thể (OS). Những bệnh nhân được chọn ngẫu nhân vào nhánh hóa trị liệu đã tiến triển xạ trị theo cả duyệt xét của nhân viên nghiên cứu và duyệt xét của trung tâm độc lập được làm mù (BICR) được cho phép vượt qua để nhận phương pháp điều trị bằng TAGRISSO.Các đặc điểm nhân khẩu học và bệnh ban đầu của nhóm đối tượng thử nghiệm tổng thể là: tuổi trung bình 62 tuổi (phạm vi: 20-90 tuổi), ≥75 tuổi (15%), phụ nữ (64%), Người Da Trắng (32%), Người Châu Á (65%), người chưa từng hút thuốc (68%), thể trạng chung theo WHO 0 hoặc 1 (100%). Năm mươi tư phần trăm (54%) bệnh nhân đã có thêm di căn nội tạng ở ngực, bao gồm 34% với di căn hệ thần kinh trung ương (CNS) (bao gồm 11% với di căn CNS đo được) và 23% với các di căn ở gan. Bốn mươi hai phần trăm (42%) bệnh nhân mắc bệnh xương di căn.Trong AURA3, đã có cải thiện có ý nghĩa về mặt thống kê trong PFS ở các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào TAGRISSO so với hóa trị liệu (Xem Bảng 8 và Hình 2). Dữ liệu tỷ lệ sống sót tổng thể chưa hoàn thiện tại thời điểm phân tích PFS.

Bảng 8. Các Kết Quả về Tính Hiệu Quả Theo Đánh Giá của Nghiên Cưu Viên trong AURA3

Tham Số Tính Hiệu Quả TAGRISSO

(N=279)

Hóa trị liệu

(N=140)

Tỷ Lệ Sống Sót Không Tiến Triển

Số lượng các biến cố (%) 140 (50) 110 (79)

Bệnh tiến triển 129 (46) 104 (74)

Tử vong* 11 (4) 6 (4)

PFS Trung Bình trong các tháng (95% CI) 10,1 (8,3, 12,3) 4,4 (4,2, 5,6)

Tỷ Lệ Mối Nguy (95% CI)†, ‡ 0,30 (0,23,0,41)

Giá trị p†, § <0,001

Tỷ Lệ Đáp Ứng Chung

Tỷ Lệ Đáp Ứng Chung 65% 29%

(95% CI) (59%, 70%) (21%, 37%)

Đáp ứng toàn phần 1% 1%

Đáp ứng một phần 63% 27%

Giá trị p†,¶ <0,001

Thời Gian Đáp Ứng (DoR)

Thời Gian Đáp Ứng Trung Bình trong các tháng (95% CI) 11,0 (8,6, 12,6) 4,2 (3,0, 5,9)

* Không có tiến triển bệnh xạ trị được ghi lại† Phân tầng theo dân tộc (Châu Á so với không phải Châu Á)‡ Công cụ ước tính Pike§ Xét nghiệm log-rank được phân tầng¶ Phân tích hồi quy lôgic

Hình 2. Đường cong Kaplan-Meier của PFS theo Đánh Giá của Nghiên Cưu Viên trong AURA3

Trong một phân tích hỗ trợ PFS theo đánh giá trung tâm độc lập được làm mù, PFS trung bình là 11 tháng ở nhánh TAGRISSO so với 4,2 tháng ở nhánh hóa trị liệu (HR 0,28; 95% CI: 0,20, 0,38).Trong số 419 bệnh nhân, 205 bệnh nhân (49%) đã được chụp não cơ bản theo đánh giá của BICR; con số này bao gồm 134 (48%) bệnh nhân ở nhánh TAGRISSO và 71 (51%) bệnh nhân trong nhánh hóa trị liệu. Đánh giá tính hiệu quả về CNS theo RECIST v1.1 được thực hiện trong phân nhóm 46/419 (11%) bệnh nhân được BICR xác định có tổn thương CNS có thể đo được khi chụp não cơ bản. Kết quả được tóm tắt trong Bảng 9.

8


Bảng 9. CNS ORR và DoR theo BICR ở Những Bệnh Nhân có Tổn Thương CNS Có Thể Đo Lường ở Lần Khám Ban Đầu trong AURA3

TAGRISSO

N=30

Hóa trị liệu

N=16

Đánh Giá Đáp Ứng Khối U CNS*,†

CNS ORR, % (95% CI) 57% (37, 75) 25% (7, 52)

Đáp ứng toàn phần 7% 0

Thời Gian Đáp Ứng CNS†,‡

Số lượng người trả lời 17 4

Thời Gian Đáp Ứng ≥ 6 tháng 47% 0

Thời Gian Đáp Ứng ≥ 9 tháng 12% 0

* Theo RECIST v1.1.† Dựa vào đáp ứng được xác nhận.‡ Dựa trên những bệnh nhân chỉ có đáp ứng Dor được xác định là thời gian kể từ ngày đáp ứng được ghi nhận đầu

tiên (đáp ứng toàn phần hoặc đáp ứng một phần) cho đến khi tiến triển bệnh hoặc biến cố tử vong.

16 CÁCH CUNG CẤP/BẢO QUẢN VÀ XỬ LÝViên nén 80 mg: viên màu be, hình bầu dục và hai mặt lồi được đánh dấu “AZ 80” ở một mặt và trơn ở mặt sau và có sẵn trong các lọ 30 (NDC 0310-1350-30).

Viên nén 40 mg: viên màu be, hình tròn và hai mặt lồi được đánh dấu “AZ 40” ở một mặt và trơn ở mặt sau và có sẵn trong các lọ 30 (NDC 0310-1349-30).

Bảo quản lọ TAGRISSO ở 25°C (77°F). Được phép lệch đến 15-30°C (59-86°F) [xem Nhiệt Độ Phòng Được USP Kiểm Soát].

17 THÔNG TIN TƯ VẤN BỆNH NHÂN Khuyên bệnh nhân nên đọc nhãn dành cho bệnh nhânđược FDA phê duyệt (Thông Tin Bệnh Nhân).

Bệnh Phổi Mô Kẽ/Viêm Phổi Kẽ• Thông báo cho những bệnh nhân về rủi ro ILD nặng hoặc gây tử vong, bao gồm cả viêm phổi

kẽ. Khuyên bệnh nhân nên liên lạc với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của họ ngay lập tức để báo cáo các triệu chứng hô hấp mới hoặc xấu đi [xem Cảnh Báo và Biện Pháp Phòng Ngừa (5.1)].

Kéo Dài Khoảng QTc• Thông báo cho các bệnh nhân về các triệu chứng có thể cho thấy kéo dài QTc đáng kể bao gồm

chóng mặt, mê sảng, và ngất. Tư vấn bệnh nhân báo cáo các triệu chứng này và thông báo cho bác sĩ của họ về việc sử dụng bất kỳ thuốc tim hoặc huyết áp nào [hãy xem Cảnh báo và Các biện pháp phòng ngừa (5.2)].

9

Bệnh cơ tim• Thông báo cho bệnh nhân rằng TAGRISSO có thể gây bệnh cơ tim. Khuyên các bệnh nhân nên

báo cáo các dấu hiệu hoặc triệu chứng bất kỳ ngay lập tức về suy tim cho nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của họ [xem Cảnh Báo và Biện Pháp Phòng Ngừa (5.3)].

Viêm giác mạc• Khuyên bệnh nhân nên liên hệ với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của họ ngay lập

tức nếu họ phát triển các triệu chứng về mắt (viêm mắt, chảy nước mắt, nhạy cảm với ánh sáng, đau mắt, mắt đỏ hoặc thay đổi thị lực) [xem Cảnh Báo và Biện Pháp Phòng Ngừa (5.4)].

Hồng ban đa dạng và hội chứng Stevens-Johnson• Thông báo cho bệnh nhân biết các dấu hiệu và triệu chứng có thể là biểu hiện của EM hoặc

SJS. Khuyên bệnh nhân nên liên hệ với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của họ ngay lập tức nếu họ phát triển các tổn thương mục tiêu hoặc phồng rộp hoặc bong tróc da nghiêm trọng. [xem Cảnh Báo và Biện Pháp Phòng Ngừa (5.5)].

Độc Tính cho Phôi Thai• Khuyên phụ nữ mang thai và phụ nữ có khả năng sinh sản về nguy cơ tiềm ẩn cho thai nhi.

Khuyên phụ nữ nên thông báo cho nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của họ nếu họ trở nên có thai hoặc nếu nghi ngờ có thai, trong khi đang dùng TAGRISSO [xem Cảnh Báo và Biện Pháp Phòng Ngừa (5.6) và Sử Dụng ở Các Nhóm Đối Tượng Cụ Thể (8.1)].

Phụ Nữ và Nam Giới có Khả Năng Sinh Sản• Khuyên phụ nữ có khả năng sinh sản nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong quá trình

điều trị bằng TAGRISSO và trong 6 tuần sau liều cuối cùng [xem Sử Dụng ở các Nhóm Đối Tượng Cụ Thể (8.3)].

• Khuyên nam giới nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong khi điều trị và trong 4 tháng sau liều TAGRISSO cuối cùng [xem Sử Dụng ở các Nhóm Đối Tượng Cụ Thể (8.3)].

Phụ nữ đang cho con bú• Khuyên phụ nữ không được cho con bú trong khi điều trị với TAGRISSO và trong 2 tuần sau

liều cuối cùng [xem Sử Dụng ở các Nhóm Đối Tượng Cụ Thể (8.2)].

Nhà phân phối:AstraZeneca Pharmaceuticals LPWilmington, DE 19850

TAGRISSO là nhãn hiệu đã được đăng ký của tập đoàn các công ty AstraZeneca.

©AstraZeneca 2019

Bản sửa đổi 12/19 US-35820 1/20


Thông TinBệnh NhânTAGRISSO® (tuh-GRISS-oh)

(osimertinib)viên nén

Tôi cần biết thông tin quan trọng nhất nào về TAGRISSO?TAGRISSO có thể gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm:• các vấn đề về phổi. TAGRISSO có thể gây ra các vấn đề phổi có thể dẫn đến tử vong. Các triệu chứng có thể tương tự như những triệu

chứng của ung thư phổi. Hãy cho bác sĩ của quý vị biết ngay nếu quý vị có bất kỳ triệu chứng phổi mới hoặc tồi tệ hơn, bao gồm khó thở, thở dốc, ho hoặc sốt.

• các vấn đề về tim, bao gồm suy tim. TAGRISSO có thể gây ra các vấn đề về tim có thể dẫn đến tử vong. Bác sĩ của quý vị cần kiểm tra chức năng tim của quý vị trước khi bắt đầu dùng TAGRISSO và trong khi điều trị nếu cần. Cho bác sĩ của quý vị biết ngay nếu quý vị có bất kỳ dấu hiệu và triệu chứng nào sau đây các vấn đề về tim: cảm giác như tim đang đánh trống hoặc đang đập nhanh, thở dốc, sưng mắt cá chân và bàn chân, cảm thấy mê sảng.

• các vấn đề về mắt. TAGRISSO có thể gây ra các vấn đề về mắt. Hãy cho bác sĩ của quý vị biết ngay nếu quý vị có các triệu chứng về các vấn đề về mắt, có thể bao gồm chảy nước mắt, nhạy cảm với ánh sáng, đau mắt, mắt đỏ, hoặc thay đổi thị lực. Bác sĩ của quý vị có thể chuyển quý vị đến gặp bác sĩ chuyên khoa mắt (bác sĩ nhãn khoa) nếu quý vị gặp vấn đề về mắt khi dùng TAGRISSO.

• các vấn đề về da. TAGRISSO có thể gây ra các vấn đề về da. Hãy báo cho bác sĩ của quý vị ngay lập tức nếu quý vị phát triển các tổn thương mục tiêu (phản ứng da trông giống như vòng), phồng rộp hoặc bong tróc da nghiêm trọng.

Xem “Những tác dụng phụ có thể có của TAGRISSO?” để biết thêm thông tin về các tác dụng phụ.

TAGRISSO là gì?TAGRISSO là một thuốc kê toa được sử dụng để điều trị ung thư phổi không tiểu bào (NSCLC) đã lan sang các bộ phận khác của cơ thể (di căn):

• làm phương pháp điều trị đầu tiên của quý vị nếu khối u có (các) đột biến gen thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) bất thường nhất địnhhoặc

• nếu quý vị có một loại gen EGFR và đã được điều trị trước đó bằng một chất ức chế EGFR tyrosine kinase (TKI) nhưng không có hiệu quả hoặc không còn hiệu quả nữa.

Bác sĩ của quý vị sẽ thực hiện một xét nghiệm để đảm bảo rằng TAGRISSO phù hợp với quý vị. Hiện vẫn chưa xác định được liệu TAGRISSO có an toàn và hiệu quả đối với trẻ em hay không.

Trước khi dùng TAGRISSO, hãy cho bác sĩ của quý vị biết về tất cả các bệnh trạng của quý vị, bao gồm nếu quý vị:• có các vấn đề về phổi hoặc hô hấp.• có các vấn đề về tim, bao gồm tình trạng được gọi là hội chứng QTc dài.• có vấn đề với chất điện giải của quý vị, chẳng hạn như natri, kali, canxi hoặc magiê.• có tiền sử mắc các vấn đề về mắt.• đang mang thai hoặc dự định mang thai. TAGRISSO có thể gây nguy hiểm cho thai nhi. Hãy cho bác sĩ của quý vị biết ngay nếu quý vị có

thai trong khi điều trị bằng TAGRISSO hoặc nghĩ rằng quý vị đang có thai.

° Phụ nữ có thể mang thai cần sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả trong khi điều trị với TAGRISSO và trong 6 tuần sau liều TAGRISSO cuối cùng.

° Nam giới có bạn tình nữ có thể mang thai cần sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả trong khi điều trị với TAGRISSO và trong 4 tuần sau liều TAGRISSO cuối cùng.

• đang cho con bú hoặc dự định cho con bú. Vẫn chưa xác định được liệu TAGRISSO có đi vào sữa mẹ hay không. Không cho con bú trong khi điều trị bằng TAGRISSO và trong 2 tuần sau khi dùng liều TAGRISSO cuối cùng. Trao đổi với bác sĩ của quý vị về cách tốt nhất để cho con bú trong thời gian này.

Cho bác sĩ biết về tất cả các loại thuốc quý vị dùng, bao gồm thuốc theo toa và thuốc mua không theo toa, vitamin, hoặc các chất bổ sung thảo dược. Đặc biệt cần cho bác sĩ của quý vị biết nếu quý vị dùng thuốc điều trị bệnh tim hoặc huyết áp.


Tôi cần phải dùng TAGRISSO như thế nào?• Dùng TAGRISSO theo đúng chỉ dẫn của bác sĩ• Bác sĩ của quý vị có thể thay đổi liều sử dụng cho quý vị, ngừng sử dụng TAGRISSO tạm thời hoặc vĩnh viễn nếu quý vị gặp tác dụng phụ.• Dùng TAGRISSO mỗi ngày 1 lần.• Quý vị có thể dùng TAGRISSO trước hoặc sau bữa ăn.• Nếu quý vị bỏ lỡ liều TAGRISSO thì không được uống bù liều đã bỏ lỡ. Dùng liều tiếp theo của quý vị vào thời gian thường lệ của quý vị.• Nếu không thể nuốt toàn bộ viên nén TAGRISSO:

° đặt liều TAGRISSO của quý vị trong hộp đựng có chứa 60 mL (2 aoxơ) nước. Không sử dụng nước có ga hoặc bất kỳ chất lỏng nào khác.

° khuấy viên nén TAGRISSO và nước cho đến khi viên nén TAGRISSO thành các mẩu nhỏ (viên nén sẽ không tan hoàn toàn). Không được nghiền, làm nóng, hoặc sử dụng siêu âm để chuẩn bị hỗn hợp.° uống TAGRISSO và hỗn hợp nước ngay.° thêm 120 mL đến 240 mL (4 đến 8 aoxơ) nước vào hộp đựng và uống để chắc chắn rằng quý vị dùng đủ liều TAGRISSO.

Những tác dụng phụ có thể có của TAGRISSO?TAGRISSO có thể gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm: • Xem “Tôi cần biết thông tin quan trọng nhất nào về TAGRISSO?” • Phồng rộp hoặc bong tróc da nặng – tìm chăm sóc y tế ngay nếu quý vị phát triển các triệu chứng này. • Tổn thương mục tiêu, là các phản ứng trên da trông giống như vòng tròn – tìm chăm sóc y tế ngay nếu quý vị phát triển các triệu chứng này.Các tác dụng phụ thường gặp nhất của TAGRISSO là:

• tiêu chảy • loét miệng• phát ban • mệt mỏi• khô da • giảm cảm giác ngon miệng• có thay đổi ở móng chân, tay, bao gồm đỏ, tấy, đau,

viêm, dễ gãy, tách ra khỏi phần đệm thịt móng và bong tróc móng

Hãy cho bác sĩ của quý vị biết nếu quý vị có bất kỳ tác dụng phụ nào gây phiền cho quý vị hoặc triệu chứng đó không biến mất.Các tác dụng phụ trên không phải là tất cả các tác dụng phụ có thể có của TAGRISSO. Để biết thêm thông tin, hỏi bác sĩ hoặc dược sĩ của quý vị.Hãy gọi cho bác sỹ của quý vị để nhận lời khuyên y tế về các tác dụng phụ. Quý vị có thể báo cáo các tác dụng phụ cho FDA theo số 1-800-FDA-1088.

Tôi cần bảo quản TAGRISSO như thế nào?• Bảo quản TAGRISSO ở nhiệt độ phòng từ 68°F đến 77°F (20°C đến 25°C).• Vứt bỏ thuốc đã hết hạn sử dụng hoặc thuốc quý vị không còn cần dùng một cách an toàn.• Giữ TAGRISSO và tất cả các thuốc ngoài tầm tay trẻ em.

Thông tin chung về an toàn và sử dụng hiệu quả TAGRISSO.• Thuốc đôi khi được kê toa cho các mục đích khác với những mục đích được liệt kê trong tờ Thông Tin Bệnh Nhân. Không sử dụng

TAGRISSO để điều trị tình trạng không được kê toa. Không trao TAGRISSO cho những người khác, ngay cả khi họ có các triệu chứng tương tự như quý vị. Nó có thể gây nguy hiểm cho họ. Quý vị có thể hỏi bác sĩ hoặc dược sĩ của quý vị thông tin về TAGRISSO được viết cho các chuyên gia chăm sóc sức khỏe.

Các thành phần trong TAGRISSO là gì?Thành phần hoạt tính: osimertinibThành phần không hoạt tính: mannitol, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose ít được thay thế, và sodium stearyl fumarate. Lớp bao phủ viên nén chứa: polyvinyl alcohol, titanium dioxide, macrogol 3350, talc, oxit sắt vàng, oxit sắt đỏ và oxit sắt đen.Để biết thêm thông tin, hãy truy cập trangwww.Tagrisso.com hoặc gọi 1-800-236-9933.Nhà phân phối: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850©AstraZeneca 2018

Thông Tin Bệnh Nhân này đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược Phẩm Hoa Kỳ phê duyệt. Đã Sửa Đổi: 12/2019 US-35820 1/20

TAGRISSO PRESCRIBING INFORMATIONSuy tim sung huyết có triệu chứng Ngưng dùng TAGRISSO vĩnh...

Documents

Transcript of TAGRISSO PRESCRIBING INFORMATIONSuy tim sung huyết có triệu chứng Ngưng dùng TAGRISSO vĩnh...