Szepessy Zsuzsanna - ORFI · Iris és corpus ciliare ... Watters A, Bittencourt M, Vigil EM, Do DV,...

Uveitisek okai és terápiája

Szepessy Zsuzsanna

SEMMELWEIS EGYETEM, ÁLTALÁNOS ORVOSTUDOMÁNYI KAR SZEMÉSZETI KLINIKA, BUDAPEST IGAZGAT Ó: PROF. DR. NAGY ZOLTÁN ZSOLT

SEMMELWEIS EGYETEM SZEMÉSZETI KLINIKA

SUN Anatomic Classification of Uveitis

Típusa Gyulladás helye Előfordulása Anterior uveitis

Elülső csarnok

• Iridocyclitis

51.6–70.6% Intermedier uveitis

Üvegtest elülső része

• Pars planitis

12.2–13.0%

Posterior uveitis

Retina vagy choroidea Üvegtest

• Choroiditis • Choirioretinitis • Vitritis • Retinochoroiditis • Retinitis • Neuroretinitis

14.6–19.4%

Panuveitis Elülső csarnok, üvegtest, retina, choroidea

9.4–16.0%

Rogriguez A, et al. Arch Opthalmol. 2006; 114(5); 593-599. McCannel CA et al. Am J Opthalmol 2006; 121(1): 35-46.


Uveitisek etiológia szerinti csoportosítása

1. Fertőzéses eredet (baktérium, vírus, gomba, protozoon)

2. Nem fertőzéses eredet – Endogén uveitis – Szisztémás immunbetegségekhez társuló uveitisek – Idiopathiás formák - autoimmun uveitisek

3. Masquerade - szindróma (lymphoma, leukémia)

J.J. Kanski: Clinical Ophthalmology, Fifth edition, Butterworth- Heinemann, Boston, London 2003. Gupta V, Nguyen QD, Zierhut M, Tugal-Tutkun I. Update on uveitis management Ophthalmol. 2015;2015:382747


Az uveitisek 70%-a elülső uveitis. • Szisztémás autoimmun betegségekhez társuló Seronegativ spondylarthropathiák: Bechterew, Reiter-kór, psoriasis, gyulladásos bélbetegség, reaktív arthritis (HLA-B27 pozitiv AAU) (30-40%) • Juvenilis rhematoid arthritis (gyermekkori uveitisek 50%) • Traumás • Fertőzéses eredet (vírusok: HSV) (20%) • Idiopathiás (10-15%) (Pl. Fuchs heterochromiás iridocyclitis)

Elülső uveitisek etiológiája

J.J. Kanski: Clinical Ophthalmology, Fifth edition, Butterworth- Heinemann, Boston, London 2003. Gupta V, Nguyen QD, Zierhut M, Tugal-Tutkun I. Update on uveitis management Ophthalmol. 2015;2015:382747


Rheumatoid arthritis scleritis, episcleritis, keratitis, ulcerativ keratitis

Juvenilis rheumatoid arthritis Uveitis Ankylosing spondylitis Uveitis Reiter szindróma Conjunctivitis, uveitis, keratitis Psoriasis arthritis Uveitis, conjunctivitis, keratitis SLE Keratoconjunctivitis sicca, uveitis,

episcleritis, scleritis, keratitis, retinal vasculitis, opticus neuritis

Sclerosis multiplex opticus neuritis, retrobulbaris neuritis, látóér defektusok, uveitis

Sarcoidosis Uveitis, conjunctival nodules, optic neuropathy

Wegener granulomatosis Proptosis/exophthalmos, orbitalis cellulitis, uveitis, cornealis ulcus, optic neuropathy

Behçet szindróma Uveitis, hypopyon

Takayasu arteritis Vaso-occlusive retinopathy, ischemic optic neuropathy, Uveitis


• Fénykerülés (photophóbia) • Fájdalom • Könnyezés • Látásromlás • Vörös szem (bár krónikus gyulladás esetén nem!)

Elülső uveitisek

J.J. Kanski: Clinical Ophthalmology, Fifth edition, Butterworth- Heinemann, Boston, London


Elülső uvetisek szövődményei

• Katarakta • Synechia posterior • Secunder glaucoma • Band keratopathia



Intermedier és hátsó uveitisek etiológiája

Intermedier uveitis az összes uveitises eset kb. 10%-a – Sclerosis multiplex – Sarcoidosis – Gyulladásos bélbetegségek


Hátsó uveitis az összes uveitises eset kb. 30%-a • Toxoplasma, Toxocara fertőzés • Behcet • Vogt-Koyanagi-Harada szindr • poliarteritis nodosa • SLE • Wegener granulomatosis • sarcoidosis


Elülső uveitis terápiája (SPA)

• Lokálisan szteroid (csepp, sconj. inj) (1-2 napig óránként, majd 5x egy hétig) STEROID RESPONDER! • Rövid hatású pupillatágítók (pupilla nyugalomba helyezése,

hátsó lenövések megakadályozása) II. Intermittáló, recidiváló AAU (HLA-B27 poz.) • Non-szteroid gyulladáscsökkentők (shubok között szteroidot váltva) • csepp (diclofenac, indometacin, nepafenac) • általánosan

I. Akut

Gupta V, Nguyen QD, Zierhut M, Tugal-Tutkun I. Update on uveitis management Ophthalmol. 2015;2015:382747


Non-szteroidok hatása

• csökkenti a gyulladásos sejtek számát • gátolja a prosztaglandinok, cytokinek szintézisét • csökkenti az érpermeabilitást

• Maculaödéma prevenció illetve terápia • Gyulladás kezelése



III. Krónikus anterior uveitis

• Lokálisan és • Általánosan 1. Szteroid (1 mg/ttskg/nap fokozatosan csökkentve) 2. Immuszupresszív szerek Methotrexat (20-30 mg/hét), azathioprine

(1-4 mg/kg/die), mycophenolate mofetil (1-3g/die) Cyclosporin 3. Biológikumok – TÁRSSZAKMÁK BEVONÁSA



1. Szteroidok (Pb, intravitreális inj., intravitreális szteroid implantatumok) 2. Immunszuppresszív terápia: cyclosporin Társszakmák bevonásával: MTX, Imuran 3. Biológiai terápia uveitis kezelésében a jövőben? TNF-α gátlók

Biológiai terápia jelenleg nem törzskönyvezett önállóan endogén uveitisek kezelésére

Nem fertőzéses intermedier és hátsó uveitisek terápiája

Khurana RN, Porco TC. EFFICACY AND SAFETY OF DEXAMETHASONE INTRAVITREAL IMPLANT FOR PERSISTENT UVEITIC CYSTOID MACULAR EDEMA Retina. 2015 Feb 14.


Szteroid implantátumok

Könnyen beadható Biológiailag lebomló Kis méretű Hosszú időtartam

• Nem fertőzéses eredetű uveitis kezelése – gyulladás csökkentése

• Maculaödéma kezelése

Miserocchi E, Modorati G, Pastore MR, Bandello F Dexamethasone intravitreal implant: an effective adjunctive treatment for recalcitrant noninfectious uveitis Ophthalmologica. 2012; 228(4):229-33

• vízoldékony dexamethason szteroid implantatum • 700 µg/nap • biológiailag lebomló implantatum (6 hónap) • Európában elérhető 2013 óta


TNF-alfa szerepe az uveitisek pathofiziológiájában

Kórforma Elsődleges, cytokin-természetű gyulladásos mediátorok

Érintett szövet Szöveti reakció

Psoriasis1 TNF, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-17, IL-22, IL-23, IFN-γ

Bőrsejtek: epidermis, keratinocyták

Keratinocyták túlzott burjánzása, gyulladásos sejtes beszűrődés jelenlétében

Gyulladásos bélbetegség2

TNF, IFN-γ, IL-6, IL-12, IL-17, IL-21, IL-22, IL-23

Gyomor-bél nyálka-hártya és submucosa

Gyulladt/ép szakaszok váltakozása („skip lesions”), submucosa megvastagodása, transmurális gyulladás, fissurák, fekélyek, nem elsajtosodó granulomák

Uveitis anterior3,4

TNF, IL-6, IL-8, IL-17 Iris és corpus ciliare a szemben

Az iris és a sugártest gyulladása; tünetek: fájda-lom, homályos látás, fényérzékenység

Enthesitis*5 TNF, IL-17, IL-22, IL-23

Ízületi szalag, vagy ín csontos tapadása

A ligamentum/ín/körömágy/alatta fekvő csont gyulladása és duzzanata

Arthritis6

Enthesitis7 TNF, IL-17, IL-23 Ízületi hártya

(synovium) Az ízületi hártya gyulladása és ereződése (ér-újdonképződés), végső soron az ízület csontos és porcos elemeinek pusztulásával

1.Nestle FO, és mtsai. N Engl J Med 2009; 361: 496-509. 2. Caprioli F, és mtsai. Br J Pharmacol 2012; 165: 820‒8. 3. Caspi RR, és mtsai. J Clin Invest 2010; 120: 3073-83. 4. Valentincic N, és mtsai. Mol Vis 2011; 17: 2003‒10.5. Lories RJ, és mtsai. Nat Med 2012; 18: 1018‒19. 6. Nograles KE, és mtsai. Nat Clin Pract Rheumatol 2009; 5: 83–91.7. Benjamin M, és mtsai. J Anat 2001; 199: 503‒26.


TNF-alfa szerepe az uveitisek pathofiziológiájában

Betegek & kontrollok TNF-szérumszint (pg/mL)

Csarnokvíz TNF szintje (pg/mL)

Kontroll betegek (n=16) 13,13 ± 2,92 0,56 ± 1,53

Uveitises betegek (n=23) 35,35 ± 26,77* 15,1 ± 1,70†

Következtetések: A cytokinek közé tartozó TNF-α közreműködhet a klinikai tünetekkel járó uveitis pathogenezisében.

Pérez-Guijo V, és mtsai. Curr Med Res Opin 2004; 20: 155‒7.

A statisztikai szignifikanciát a Mann–Whitney-féle U-próbával határozták meg. † A statisztikai szignifikanciát a Student-féle t-próbával határozták meg (p<0,01).

TNF-gátlók alkalmazásai uveitisek esetén szakirodalmi adatok alapján (nem jóváhagyott indikációk!)

Etanercept szolubilus fehérje TNF- α,- β gátlás

UVEITIS-ben hatásossága ellentmondásos

Infliximab Kiméra monoklonális antitest TNF-α gátlás

intravénásan 3-5mg/kg 0., 2., 6. héten, majd 3-10mg/kg minden 4-8 héten

Adalimumab (EMA jóváhagyás alatt áll!)

Humán monoklonális antitest TNF- α gátlás

Felnőtteknél: subcutan 40 mg két hetente Gyermekeknél: <30kg esetén 20mg két hetente

Certolizumab Humanizált, pegilált Fab fragment, monoklonális antitest TNF- α gátlás

subcutan 400 mg 0., 2., 4. héten, aztán 200mg 2 hetente

Golimumab Humán monoklonális antitest TNF- α gátlás

subcutan 50mg havonta

Saadoun D., Bodaghi B., Bienvenu B. et al. Biotherapies in inflammatory ocular disorders: -interferons, immunglobulins, monoclonal antibodies . Autoimmunity Reviews 12 (2013) 774-783

SEMMELWEIS EGYETEM SZEMÉSZETI KLINIKA Ophthalmology. 2014 Mar;121(3):785-96.e3)

Szakértői ajánlás, 2014: a TNF-gátlók alkalmazása a szem gyulladásos megbetegedéseiben

• közel 400 közlemény elemzése • Az adalimumab és az infliximab

ajánlott SpA-hoz társuló uveitis kezelésére, az etanercepttel szemben előnyben részesítendők.

- erős ajánlás: szteroidok mellékhatásai esetén krónikus uveitisben (szteroid spóroló szer) - akut, látást veszélyeztető uveitis, amennyiben szisztémás immunszupresszív / szteroid spóroló szerre van szükség EGYEDI ELBÍRÁLÁS


Intravitreálisan adható TNF-α gátló?

• Nyúlba intravitreálisan adagolt alacsony dózisú TNF-gátló kezelés

• 6 héttel az injekció beadása

után retina szövettani vizsgálata

• a retinára nem toxikus, biztonságosan adható.

Myers AC, et al. Retinal function and morphology in the rabbit eye after intravitreal injection of the TNF alpha inhibitor adalimumab Curr Eye Res 2014 Nov;39(11):1106-16..


Intravitreális sirolimus Tanulmányok sokasága rapamycin Antifungális szer – immunszuppresszív hatás antiproliferatív hatás IL-2 gátlása, mTOR gátlása (serine/threonine kinase) SAVE study (I-II) (II. 440μg, 880μg intravitr.) SAKURA study Phase 3 (44μg, 440μg, 880μg intravitr.)

Anti- IL17: secukinumab SHIELD: Bechcet uveitis INSURE: endogén uveitis ENDURE: endogén uveitis

Anti-IL 6: Tocilizumab STOP Uveitis : Phase I-II

Ibrahim MA, Sepah YJ, Watters A, Bittencourt M, Vigil EM, Do DV, Nguyen QD. One-Year Outcomes of the SAVE Study: Sirolimus as a Therapeutic Approach for UVEitis. Transl Vis Sci Technol. 2015 Mar 10;4(2):4 Papo M, Bielefeld P, Vallet H, Seve P, Wechsler B, Cacoub P, Le Hoang P, Papo T, Bodaghi B, Saadoun D. Tocilizumab in severe and refractory non-infectious uveitis. Clin Exp Rheumatol. 2014 Jul-Aug;32(4 Suppl 84):S75-9. Mesquida M, Molins B, Llorenç V, Sainz de la Maza M, Adán A. Long-term effects of tocilizumab therapy for refractory uveitis-related macular edema. Ophthalmology. 2014 Dec;121(12):2380-6.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25268663


Akut elülső uveitis hatása a retinára

optikai koherencia tomográfia (OCT) Non- invazív vizsgálómódszer

Somfai GM, Salacz G. [Optical biopsy of the retina in vivo: on optical coherence tomography and its clinical use in ophthalmology]. Orv Hetil. 2005 May 22;146(21):1157-63.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15991680



Maculaödéma

Somfai GM, Salacz G. [Optical biopsy of the retina in vivo: on optical coherence tomography and its clinical use in ophthalmology]. Orv Hetil. 2005 May 22;146(21):1157-63.




R1 R2-R3-R4-R5 R6-R7-R8-R90

50

100

150

200

250

300R

etin

al th

ickn

ess

[ µm

]Retinal thickness vs foveal distance

inflammedcontrol

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10-30

-20

-10

0

10

20

30

40

50

60

OCT subfields

Ret

inal

Thi

ckne

ss d

iffer

ence

[ µm

]

Standard DeviationMean

R1 R1

Elülső uveitis szubklinikai maculaödémát okoz Gyulladásos mediátorok - retina vasculáris permeabilitását fokozva retina ödémát hozhatnak létre.

Akut elülső uveitis hatása a retinára

Szepessy Zsuzsanna, Barsi Árpád, Németh János: Macular changes correlate with the degree of acute anterior uveitis Ocular Immunology and Inflammation, 2014; Aug 20: 1-6


40 50 60 70 80 90 100 110 120 130180

190

200

210

220

230

240

250

260

270

Degree of inflammation [photon units/ms]

Cen

tral F

ovea

l Thi

ckne

ss [ µ

m]

data1 linear

(p < 0.001, r = 0.900)

• SpA vagy más autoimmun gyulladásos betegségek kapcsán is kimutatható szubklinikai retinális elváltozás (retina-vastagodás)?

• Retina egy új biomarker? • Biológiai terápiának milyen hatása van a retinára, különös

tekintettel a maculára?

Szepessy Zsuzsanna, Barsi Árpád, Németh János: Macular changes correlate with the degree of acute anterior uveitis Ocular Immunology and Inflammation, 2014; Aug 20: 1-6


Összefoglalás

• Biológiai terápiák önállóan az uveitis kezelésében jelenleg nem

rendelkeznek törzskönyvi indikációval.

• Kutatási eredmények a biológikumok létjogosultságát a szemészeti gyulladások terén megerősíthetik.

• Társszakmák (reumatológia) bevonása – lehetőséget teremt

• Uveitis kezelése: interdiszciplináris összefogás

Spondylarthropathiákhoz és JIA-hoz igen gyakran társul elülső uveitis Terápia: 1. Szteroidok (Pb, intravitreális inj., intravitreális implantatumok) 2. Immunszuppresszív terápia: cyclosporin 3. Biológiai terápia önállóan az uveitisek kezelésében a jövőben?


KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!

Elérhetőség: Szepessy Zsuzsa [email protected] 20/825-8540, 20/8258552

Tanulmányunkhoz: Adalimumab kezelés előtt várjuk az SpA-s, SpA/AS betegeket szemészeti vizsgálatra! Bejelentkezés: [email protected] [email protected]

Szepessy Zsuzsanna - ORFI · Iris és corpus ciliare ... Watters A, Bittencourt M, Vigil EM, Do DV,...

Documents

Transcript of Szepessy Zsuzsanna - ORFI · Iris és corpus ciliare ... Watters A, Bittencourt M, Vigil EM, Do DV,...