Systemische therapie: zijn alle doelen nu bereikt?
description
Transcript of Systemische therapie: zijn alle doelen nu bereikt?
Systemische therapie:
zijn alle doelen nu bereikt?
Dr. Yvonne Kamminternist-oncoloog
UMC St RadboudNijmegen
NABON / BOOG 2008
Onderwerpen
Hormonale therapie:
- Hoe lang?
- Tamoxifen of AI?
- HST
- CYP2D6 en Tamoxifen
Targeted therapie:
- Trastuzumab
- Lapatinib
- Pertuzumab
NABON / BOOG 2008
ATLAS-trial Adjuvant Tamoxifen, Longer Against Shorther
Internationale gerandomiseerde trial
10 vs 5 jaar tamoxifen
11.500 vrouwen – voorlopige resultaten
Peto, SABCS 2007
NABON / BOOG 2008
ER-status en compliance
• ER+ 59%
• ER niet getest 41%
• → gedeelte ER+ ~ 90%, niet 100%
• Hormonale behandeling 2 jaar na randomisatie
83% v 4%
→ verschil ~ 80%, niet 100%
NABON / BOOG 2008
Mogelijke verdere effecten 10 v 5 jaar tamoxifen in ER+
Als (100%) 10 v 5
& (100%) ER+
Als 80% compliance
& 90% ER+
Jaren
vanaf
Diagnose
Rel. risico recidief
10 v 5 jaar tamoxifen
Rel. risico recidief
10 v 5 jaar tamoxifen
(se)
5-9 0.83 0.88 (+/- 0.05)
10-14 0.7 0.78 (+/- 0.12)
NABON / BOOG 2008
ATAC-trial‘Arimidex’, Tamoxifen, Alone or in Combination
Analyse effectiviteit en veiligheid
100-maanden mediane follow-up
Anastrozole v Tamoxifen
Forbes, SABCS 2007
NABON / BOOG 2008
ATAC trial design
Tamoxifen (n = 3116)
ITT population n = 3125
Safety populationn = 3092
HR+ subpopulationn = 2618
ITT population n = 3116
Safety populationn = 3094
HR+ subpopulationn = 2598
ITT, intent-to-treat; HR+, hormone receptor-positive
Anastrozole (n = 3125)
Combinationn=3125
Discontinued following initial analysis as no efficacy or tolerability benefit compared with
tamoxifen arm
Postmenopausal women with invasive breast cancer (n = 9366)
Surgery radiotherapy chemotherapy
Randomisation 1:1:1 for 5 years
NABON / BOOG 2008
Favoursanastrozole (A)
Favourstamoxifen (T)
All patients (ITT)HR+ patients
0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.5 2.0
Hazard ratio (A / T) and 95% CI
Disease-free survival
Time to recurrence
Time to distant recurrence
Contralateral breast cancer
Death − all causes
Death after recurrence
Death without recurrence
0.90
Allpatients
Hazard ratio
0.85
0.81 0.76
0.86 0.84
0.68 0.60
1.00 0.97
0.91 0.90
1.12 1.05
HR+patients
Hazard ratio
Efficacy endpoints for all patients and HR+ patients
NABON / BOOG 2008
Time to recurrence HR+ patients
26182598
25412516
24532400
23612306
22782196
21592075
19951896
18011711
14921396
608547
At risk:AT
Patients (%)
30
25
20
15
10
5
00 1 2 3 4 5 6 7 8 9
30
25
20
15
10
5
0
12.5% 17.0%
21.8%
Follow-up time (years)
9.7%
2.8% 4.8%Absolutedifference
HR+
HR
0.76
95% CI
(0.67, 0.87)
p-value
0.0001
Tamoxifen (T) Anastrozole (A)
NABON / BOOG 2008
• Aantal recidieven blijft lager na stop behandeling met anastrozol
• Tamoxifen heeft bekend carry-over effect in jaar 5-9
van ~ 2/3 de grootte tijdens actieve behandeling
• Statistisch significant groter carry-over effect voor anastrozol (HR=0.75, 95% CI 0.61-0.94, p=0.01)
Ernstige bijwerkingen tijdens en na behandelingAnastrozol v tamoxifen:
• Fractuur episoden (%)
- Tijdens 2.93 v 1.90*
- Na 1.56 v 1.51
1EBCTCG overview. Lancet 2005; 365: 1687-1717TTR, time to recurrence
TTR: Carry-over effect in periode na behandeling
NABON / BOOG 2008
Conclusie effectiviteit
• 100 maanden mediane follow-up:
Anastrozole v tamoxifen
↓ recidief:
•Locoregionaal
•Contralateraal
•Op afstand
• ↑ verschil TTR na behandeling:
•HR+ : 2.8% na 5 jaar → 4.8% na 9 jaar
•HR ANA v TAM (5-9 j) = 0.75 (p=0.01)
NABON / BOOG 2008
Conclusie veiligheid
• Tijdens behandeling:
•Risico op fractuur
• Na 5 jaar behandeling met Anastrozol:
•Geen overmaat fractuurrisico
•Geen nieuwe morbiditeit of mortaliteit
NABON / BOOG 2008
HST: oestrogeen + progesteron
Kruisende lijnen: ↑ BC-risico Cheblowsky NABON / BOOG 2008
HST: oestrogenen
↓ BC-risico (of =)NABON / BOOG 2008
HST-gebruik
↓↓ in midden 2002 Ravdin NABON / BOOG 2008
HST-gebruik
↓ in midden 2002NABON / BOOG 2008
BC-incidentie
↓ in US = in NLNABON / BOOG 2008
COBRA Tamoxifen Trial
• 297 BC-patiënten
• Genotype bepaald
• CYP2D6 score bepaald o.b.v. allelactiviteit (0 - 2)
Vraagstelling
• Hebben vrouwen die ‘poor metabolizers’ (PMs) van CYP2D6 zijn minder voordeel van tamoxifen t.g.v. lage endoxifenspiegels?
• En minder bijwerkingen?
• Stoppen daardoor minder vaak met tamoxifen?NABON / BOOG 2008
Conclusies
• CYP2D6-score 0 (PMs): geen uitvallers
• CYP2D6-activiteit: ↑ kans op uitvallers t.g.v. bijw.
• CYP2D6-score ↑: ↑ aantal uitvallers
Implicaties
• Meeste kans op voordeel TAM =
• Meeste kans op vroegtijdig stoppen
• Vroege interventies om bijw. ↓
NABON / BOOG 2008
HER-paden
Yarden
Geïntegreerde netwerken: weerstaan enkelvoudige verstoringenNABON / BOOG 2008
HER receptoren
OsbornNABON / BOOG 2008
Trastuzumab
Blokkeert 2-2NABON / BOOG 2008
• 156 patiënten HER2+• na taxaan/trastuzumab• interim-analyse
RANDOMIZE
Capecitabine + Trastuzumab
Capecitabine
Trastuzumab beyond progression: fase III studie, 1e-2e lijn M1
21-dagen cyclus:Capecitabine 2.500 mg/m2/d D1-
14Trastuzumab 6 mg/kg D1
von Minckwitz. SABCS 2007
NABON / BOOG 2008
Prim. eindpunt Sec. eindpunt PFS OS
5.6 v 8.5 mnd 19.9 v 20.3 mndHR = 0.71 HR = 0.79
med. FU 11.8 mnd (planned 18 mnd) RR 24.6 v 48.9%NABON / BOOG 2008
Lapatinib
Blokkeert 1-1, 1-2, 1-3, 2-3NABON / BOOG 2008
•242 - 51 patiënten HER2+•Na trastuzumab
Lapatinib + Capecitabine bij hersenmeta’s
fase II studie, 2e lijn M1
21-dagen cyclus:Capecitabine 2.000 mg/m2/d D1-
14Lapatinib 1.250 mg cont.
Mediane PFS 16 weken (95%CI = 11, 19 weken) Lin, SABCS 2007
NABON / BOOG 2008
Pertuzumab
↓ HER2 homo- en heterodimerisatie, ↓ HER signalering, blokkeert 1-2, 2-3NABON / BOOG 2008
Pertuzumab plus trastuzumab
(Cardiale) veiligheid na progressie op trastuzumab
NABON / BOOG 2008
Veiligheid
• n = 61
• Graad 3 toxiciteit: diarree (1x)
• LVEF: gem. verandering 1.1%
Effectiviteit
• n = 33
• Overall response rate = 18,2 %
• Clinical benefit rate = 39,4 %NABON / BOOG 2008
Conclusies targeted therapie
• Signalerend HER-pad is een complex, robuust en zich aanpassend netwerk
• Remming van dit netwerk is zeer effectief bij HER2+
• De novo en verworven resistentie vindt plaats via vele mechanismen
• M.n. incomplete blokkade van de receptorlaag
• Gecombineerde receptor inhibitoren verdienen klinische evaluatie
• Voorspelling van resistentiemechanisme van prim. tumor is van wezenlijk belang
NABON / BOOG 2008
Discussie ATLAS
• Groter carry-over effect 10 v 5 jaar TAM
• > 5 jaar adjuvante hormonale therapie: impact op uitkomsten voor minstens 14 jaar
• Moet verlengde adjuvante hormonale therapie als standaard behandeling overwogen worden bij HR+ vroege borstkanker?
• Voorlopige resultaten
BOOG-NABON 2008
Discussie ATAC
• Groter carry-over effect ANA v TAM
• Begin behandeling met anastrozol: impact op uitkomsten voor minstens 9 jaar
• Moet anastrozol als initiële adjuvante therapie
als standaard behandeling overwogen worden
bij postmenopausale vrouwen met HR+ vroege borstkanker?
• Publication: The Lancet Oncology, Jan 08
BOOG-NABON 2008
Discussie Cytochroom P450 2D6 activiteit
• CYP2D6-activiteit ~: 8% Poor Metabolizers
• ↑ CYP2D6-activiteit: ↑ kans op bijw.↑ kans op stop tamoxifen
v ↑ kans op voordeel tamoxifen
• Rekening houden met CYP2D6-activiteit bij tamoxifen?
• Bijwerkingen?
• 2D6 inhibitie door fluoxetine, paroxetine
• Dosering?
BOOG-NABON 2008
Discussie targeted therapie
• Trastuzumab:
- Adjuvante strategie: 1 jaar
- Palliatieve strategie: treatment beyond progression?
• Bevacizumab
• Lapatinib:
- Palliatieve strategie:na trastuzumab?
bij hersenmeta’s?
• Pertuzumab:
- Nog geen indicatie
BOOG-NABON 2008