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Syphilis

Dr. med. Stefan Esser Universitätshautklinik Essen

Syphilis: Epidemiologie Seit 2001 in Deutschland stete Zunahme

besonders in Ballungsgebieten

unabhängig vom Meldeverfahren (seit 2001 Infektionsschutzgesetz)

Männer >> Frauen

MSM >> Heterosexuelle Männer: MSM: 75% aller Fälle!

31 % HIV-Koinfektion

Besonderheiten bei HIV-Infektion (bei schwerer Immundefizienz!)

Atypischer klinischer Verlauf Atypische Serologiebefunde Häufiger Versagen von Standardtherapien als bei HIV -

Universitätshautklinik Essen

Syphilis: Erreger, Infektionsmodus

• Erreger: Treponema pallidum: – 5-15 цm, – fak. anaerob, gramnegativ – Lange Generationszeit (30 Std.) – Anzüchtung im Kaninchenhoden

• Übertragung:

– Kontaktinfektion durch infizierten Partner mit treponemenhaltigem Epitheldefekt – Infektionsweg: Vor allem beim Sex (anal, genital, oral) aber auch beim Küssen – Transmissionsrisiko bei Sexualpartnern 60 % – 5% extragenitale Manifestationen – Hämatogene Übertragung (meist diaplazentar)

• Keine protektive Immunität


Syphilis: Krankheitsverlauf: Phasenhafte Systemerkrankung • Asymptomatische Verläufe

– (40-50 %)

• Frühsyphilis: infektiös, ab Wo. 3 Seroreakt.: pos. – Primärstad. (Lues I) – Sekundärstad. (Lues II)

• Frühe Latenzphase (Lues

latens seropositiva) – <1 (CDC) 2 (WHO) Jahr(e)

seit Infektion

• Spätsyphilis: nicht infektiös – Tertiärstad. (Lues III)

zelluläre Immunreaktion

• Späte Latenzphase – >1 (CDC) 2 (WHO) Jahr(e)

seit Infektion

• Tod

Syphilis: Phasenhafte Systemerkrankung • Primäre Syphilis /Lues (L I):

– 2-3 Wochen nach Infektion (p. i.) • Ulcus durum (harter Schanker): Inokulation • Lymphadenitis

• Secundäre Syphilis (L II): – 4 Wochen bis zu 6 Monaten p. i. – Variable Allgemeinsymptome

• Exanthema, Roseola, Condylomata lata, Alopecia syphilitica • Meningitis cerebrospinalis, Episcleritis, Iritis

• Latente Syphilis – Serologisch nachweisbar

• Symptome verschwunden • Tertiäre Syphilis (L III):

– Jahre p. i. – Gummata können jedes Organ befallen

• Kardiovascular: Aortitis, Aneurysma • ZNS: Obliterative Endarteritis, Ischämische Nekrose

• Quarternäre Syphilis (L IV): – Jahre p. i. – Späte Neurosyphilis:

• Tabes dorsalis • Progressive paralysis Universitätshautklinik Essen

Lues I • Inkubationszeit 2-3 Wo.-Primäraffekt (3-90 Tage)

• Eintrittspforte: derbe Papel-Ulcus-Skleradenitis

• Primäraffekt:

– Ulcus durum (Harter Schanker, Erosivschanker):

• Schmerzloses, schüsselförmiges, schinkenbraunrotes, derbes Ulcus mit infiltriertem Rand

• Treponemenreiches Reizsekret • Solitär oder multipel • Abheilung 2-3 Wochen

– Lymphadenitis, Bubo:

• Meist einseitige, derbe LK-Schwellung Universitätshautklinik Essen

infektiös

Sekundäre Syphilis • Inkubationszeit circa 9 Wochen

• Generalisierte Spirochätose

• variable Symptome • Red. AZ, Gewichtsverlust, Erschöpfung

• Myalgien, Arthralgien, Osteopathien

• schmerzlose Lymphadenopathie

• Übelkeit und Erbrechen

• Episcleritis, Iritis papulosa

• Ikterus, Proteinurie

• Leberwerterhöhungen

infektiös


Lues II • Exantheme • Roseola, • Lichenoide Papeln • „Kieler Masern“ • Generalisierte

Lymphknotenschwellung • Grippale Beschwerden • Condylomata lata • Clavi syphilitici

• Angina spezifica (süßl. Fötor)

• Plaques muqueuses • Schildkrötenzunge • Alopecia spezifica

alveolaris/diffusa • Corona veneris • Leucoderma

spezificum – (Halsband der Venus)


infektiös

Latenzstadium der Syphilis „Lues latens seropositiva“

• Erscheinungsfreiheit

• Weiterhin serologisch nachweisbar

• Rezidivsyphilis möglich

• Unbehandelt: 25% tert. Syphilis


Tertiäre Syphilis

• Immunol. Auseinandersetzung bestimmt Klinik – Typ. des syphilitischen Granuloms

• Immunantwort vom Tuberkulintyp

• „Gummen“

• 3-5 Jahre nach sec. Syphilis

• Zumeist keine Erreger nachweisbar


Lues III 15 % unbehandelter Lueskranker, zwischen 3-40

Jahren nach Infektion, Inzidenzgipfel nach 15 Jahren

• Syphilide – tuberöses: kutan – Gumma:

• subcutan Ulzeration, • Narben, • Mutilation

• Syphilitische Makrocheilie • Kardiovaskulär

– Aorteninsuffizienz – Mesaotitis luitica – Aneurysmen

• Obliterierende Endarteritis • Optikusatrophie, Iritis • Neurolues (Spätform)

– Progressive Paralyse – Tabes dorsalis – Argyll-Robertson Zeichen:

reflektor. Pupillenstarre

• Knochen: Periostitis


Neurosyphilis

• Stadienabhängiger Befall des ZNS – Frühe-, Späte- Neurosyphilis

• Späte NSY: Quartäre Syphilis: Metalues

– Tabes dorsalis und Progressive Paralyse

• Frühe NSY:

– Sekundärstadium – V. a. asymptomatische Meningovaskulitis – 5% klinisch auffällig – Kopfschmerz, Meningismus, okulärer Beteiligung – Selten: schwere Neuromeningitis mit Paraplegie


Quartäre Syphilis (Metalues)

• Tabes dorsalis

– Atrophie der grauen Hirnsubstanz

– Entmarkung der Hinterstränge und Wurzeln

– Lanzierende Schmerzen – Sensorische Ataxie – Reflektorische Pupillenstarre

(Argyll-Robertson-Zeichen) – Atrophie des N. opticus – Verlauf variierend

• Progressive Paralyse

– Übertritt von Treponemen ins ZNS – 5% aller Untherapierten nach 1-50

Jahren – Gedächtnisstörungen – Sprachstörungen wie Silbenstottern – Persönlichkeitsveränderungen – Schwerste Demenz – Paresen – Anfällen und Tod innerhalb von 3-4

Jahren


Syphilis: Lues connata


• Diaplazentare Transmission (4-5 Schwangerschaftsmonat)

• Deutschland: ca. 10 Fälle/Jahr

• Abort

• Lues connata praecox: – Rhinitis syphilitica (Corzyza syphilitica) – Interstitielle Hepatitis – Encephalomeningitis mit Hydrocephalus communicans

hypersecretorius – Parrot- Pseudoparalyse

• (ulnare Epiphysiolyse mit Osteochondritis)

• Lues connata tarda (Ab dem 3. Lebensjahr): – Sattelnase – Parrot-Furchen/Ulzerationen – Hutchinson-Trias:

• Tonnenzähne • Keratits parenchymatosa • Labyrinthtaubheit (Innenohrschwerhörigkeit)


Unbehandelter Verlauf der Syphilis

Diagnostik: Syphilis • Mikroskopie

– Dunkelfeldmikroskopie: Seröses Exsudat aus Läsionen – Immunfluoreszenz Mikroskopie mit Treponemen-Antikörpern

• Luesserologie:

Treponemenspezfische und unspezifische Serumreaktionen – Screening Test:

• TPHA, TPPA oder EIA – Bestätigungstests

• VDRL-Titration, IgG-FTA-ABS-Test – Indikation zur Behandlung

• VDRL-Titration; • IgM-FTA-ABS-Test, 19S-IgM-FTA-Test, IgM-ELISA, IgM

Immunoblot, IgM Westernblot – Verlaufskontrollen

• VDRL-Titration, 19S-IgM-FTA-Test


Treponemenspezfische Serumreaktionen - TPHA = Treponema-pallidum-Hämagglutinationstest - IgG/(19S-)IgM-FTA-ABS-Test = Fluoreszenz-Treponema-Antikörper-Absorptionstest Nicht Treponemenspezfische Serumreaktionen - VDRL(-Titration) = Veneral-Disease-Research-Laboratory-Test Nachweis von Phospholipid-Antikörpern oder Cardiolipin-Antikörpern

Diagnostik: Luesserologie • Suchreaktionen:

– TPHA – VDRL – IgG-ELISA

• Bestätigungsreaktionen – VDRL-Titration – IgG-FTA-ABS-Test

• Behandlungsbedürftigkeit – VDRL-Titration – IgM-FTA-ABS-Test – 19S-IgM-FTA-Test – IgM-ELISA

• Verlaufskontrolle – VDRL-Titration – 19S-IgM-FTA-Test – IgM-ELISA


Treponemenspezfische Serumreaktionen - TPHA = Treponema-pallidum-Hämagglutinationstest - IgG/(19S-)IgM-FTA-ABS-Test = Fluoreszenz-Treponema-Antikörper-Absorptionstest Nicht Treponemenspezfische Serumreaktionen - VDRL(-Titration) = Veneral-Disease-Research-Laboratory-Test Nachweis von Phospholipid-Antikörpern

Lues-Diagnostik: Behandlungsbedürftigkeit:

• Kinetik des VDRL Tests – Titer höher als 1:8 – Titeranstieg um 2 Stufen

• Spezifischer IgM-Test positiv – 19-s-IgM-FTA-abs-Test,

IgM Westernblot

• CAVE: Reaktivierung – Reinfektion

• CAVE: Prozonen-Phänomen – Hohe Titer in quantitativen Lues-Tests – Falsch negative Ergebnisse im Suchtest


• Positives TPHA und VDRL i. S.

• Chronisch-progredienter Verlauf

• Pathologische Liquorbefunde

– ITpA-Index*

– Schrankenstörung

– Lympho-monozytäre Pleozytose

– IgG Quotient

• Besserung durch Antibiotika

Diagnostik der Neurosyphilis

* ITpA-Index = TPHA-Titer im Liquor : IgG im Liquor TPHA-Titer im Serum : IgG im Serum

-ITpA >2: V. a. Lues ZNS-Befall -ITpA ≥3: Lokale spezf. AK-Synthese im ZNS

Neurosyphilis

Diagnostischer-Algorithmus bei V. a.

Syphilis (Lues) Infektion


Syphilis screentest (TPHA,VDRL)

On clinical suspicion or as Screening of probands

negative

Repeated testing after 2 weeks

Positive or doubtful positive

Confirming test ( IgG - FTA - Test, FTA - abs - Test)

Specific IgM AK - test (19S - IgM - FTA, IgM - Westernblot)

Lumbare puncture (VDRL,TPHA, ITpA - Index)

Follow-up after therapy by TPHA,VDRL after 3, 6, 9, 12, 24 months

Repeated increase of titer> 2 levels VDRL Or insufficient TPHA decrease

Re-puncture Futher treatment, if necessary

again negative positive

Differential diagnostic considerations

Differential diagnostic considerations

Pres. CNS involvement -

In case of persistent clinical course

Therapie der Syphilis Mittel der Wahl Penicillin

Keine Penicillinresistenz-Entwicklung (seit 60 Jahren!)

keine MHK, Treponemizider Spiegel von > 0,3µg Penicillin/ml 50% Immobilisation x 10 = 0,018µg/ml= 0,03 IE/ml

Orale Penicilline: Max. 30% Resorption i.m./ i.v.

Parenterale Gabe: Weniger Therapieversager

Alternativen: Doxycyclin, Erythromycin, Ceftriaxon, Azithromycin

Bekannte Resistenzen (Azithromycin), geringere Wirksamkeit

T. p. Generationszeit 30-33 Std.: Mindesttherapiedauer 10-11 Tage

Stadiengerechte Therapie Universitätshautklinik Essen

Stadiengerechte Syphilistherapie Primäre Syphilis Sekundärsyphilis

Frühsyphilis

Latente Syphilis Tertiärsyphilis

Spätsyphilis

Syphilis bei Schwangerschaft Neugeborenen-Syphilis Syphilis bei HIV-Infektion Unklarer Infektionszeitpunkt

Neurosyphilis Metasyphilis: PP, Tabes Neurosyphilis

Therapie der Syphilis • Leitlinienempfehlungen:

– Penicillin ist Mittel der Wahl für alle Stadien – Therapieperiode, Dareichungsform und Dosierung

hängt vom Stadium der Lues und Komplikationen ab. – Mindestdauer der Therapie 11 Tage

• Benzathin-Benzylpenicillin 2,4 Mio. I.E. i.m. (gluteal); Tag 1., (8., 15.)

• Procain-Benzylpenicillin 1x1,2 Mio. I.E./Tag i.m.; 14-21 Tage

• Penicillin G kristalloid Sol. 6x 3-4 Mio IE/day i.v., oder 3x 10 or 5x 5 Mio IE/Tag, mindest. 14 Tage

– Minimale Konzentration im CSF 0,018µg Penicillin/ml

• Penicillin Intoleranz: • Penicillin Hardening • Doxycyclin 2x 100mg/Tag p.o.; 14-28 Tage • Erythromycin 4x 0,5g/Tag p.o.; 14-21 Tage

• Alternativen:

• Ceftriaxon*1-2g/day i.v., i.m. 10-21 Tage • Tetrazyklin 4x500mg/Tag p.o., 14 Tage • Azithromycin* (Zithromax®) 2g/Tage p.o. ,

(*Off label use) Universitätshautklinik Essen

Warum Penicillin? • Alle anderen Substanzen

haben eine geringere antitreponemale Aktivität als Penicillin

• Bisher keine Resistanz gegen Penicillin bekannt

• Resistenzen gegen Makrolide sind bekannt.

HIV koinfizierte Syphilis Patienten sprechen

vergleichbar auf eine Penicillin Therapie wie

HIV-negative, wenn ausreichend lange behandelt wird.

Jarisch-Herxheimer-Reaktion • Pathogenese:

– Mit antimikrobiell hochwirksamen Medikamenten therapierter Infekt

– rasch zerfallende Bakterien – Freisetzung von pyrogenen, vasoaktiven

Endotoxinen


• Klinik: – Reaktion 2-8 Stunden nach der ersten Penicillininjektion – Akute Entwicklung eines Exanthems mit Fieber, Schüttelfrost, und Zunahme,

Intensivierung oder Neuauftreten eines Exanthems – (Cave Mesaortitis luetica: Aneurysmaruptur möglich!)

• Maßnahmen:

– KEINE Therapieunterbrechung! (Cave DD Penicillinallergie) – Symptomatische Maßnahmen – Prophylaxe: 1mg/kg KG Prednisolonäquivalent

Eine Stunde vor der 1. Penicillingabe p.o.

Erfolgreiche Therapie: Verschwinden der klinischen Symptome VDRL: Titerabfall um > 2 Verdünnungsstufen, Kein Wiederanstieg innerhalb eines Jahres IgM-Antikörper nicht mehr nachweisbar: Nach 6-12 (24) Monaten

Therapiekontrollen Vierteljährlich für 1 Jahr (bei HIV+ 2 Jahre)


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