Synthese und Anwendung von neuen bifunktionellen ......Die asymmetrische Synthese von Substanzen mit...
Transcript of Synthese und Anwendung von neuen bifunktionellen ......Die asymmetrische Synthese von Substanzen mit...
Synthese und Anwendung
von neuen bifunktionellen Organokatalysatoren
in asymmetrischen C-C-Verknüpfungsreaktionen:
Henry-, Michael- und Aldol-Reaktionen
Der Naturwissenschaftlichen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
zur
Erlangung des Doktorgrades Dr. rer. nat.
vorgelegt von
Dipl.-Chem. Matthias Freund
aus Deggendorf
Als Dissertation genehmigt von der Naturwissen-
schaftlichen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Tag der mündlichen Prüfung: 25.03.2011
Vorsitzender der
Promotionskommission: Prof. Dr. Rainer Fink
Erstberichterstatter/in: Prof. Dr. Svetlana Tsogoeva
Zweitberichterstatter/in: Prof. Dr. Jürgen Schatz
iii
Danksagungen
An dieser Stelle möchte ich mich insbesondere bei allen Personen bedanken, die an der
Entstehung dieser Dissertation maßgeblich beteiligt waren und mich in den letzten vier Jahren
dabei begleitet haben.
An erster Stelle möchte ich Frau Prof. Dr. Svetlana Tsogoeva danken, weil sie mir die Mög-
lichkeit gab, bei ihr zu promovieren. Sie hatte stets ein offenes Ohr für meine Belange wäh-
rend der letzten vier Jahre, und half dem Gelingen dieser Dissertation durch ihre Unterstüt-
zung, ihre wissenschaftlichen Ratschläge und Anregungen. Durch sie wurde meine bisherige
wissenschaftliche Ausbildung mit wesentlichen und wichtigen Fähigkeiten bereichert, und
dadurch eine Basis geschaffen, auf welcher meine weitere berufliche Laufbahn ruhen kann.
Außerdem möchte ich der gesamten Arbeitsgruppe von Frau Prof. Dr. Svetlana Tsogoeva im
Labor 308 danken, für die gute und interessante Zusammenarbeit der letzten vier Jahre. Im
Einzelnen geht dabei mein Dankeschön an Shengwei Wei, Katharina Weiß, Kerstin Stingl,
Alexandru Zamfir und Sebastian Schenker. In dieser Zeit haben sich viele interessante fachli-
che und menschliche Gespräche in den unterschiedlichsten Situationen entwickelt, an die ich
mich in meinen zukünftigen Lebensjahren gerne erinnern werde.
Des Weiteren sei hiermit auch allen Angestellten des Instituts für organische Chemie gedankt,
die stets bei Problemen jeglicher Art gerne und freundlich behilflich waren.
Zu guter Letzt möchte ich zu meinen Ursprüngen zurückgehen, und daher auch meiner
Familie, insbesondere meinen Eltern danken: Heinrich und Christine Freund. Ohne ihre
finanzielle und moralische Unterstützung - schon seit der Schulzeit - wäre es für mich nicht
möglich gewesen, diesen beruflichen Weg zu verfolgen. Diese beiden Menschen waren es, die
mich stets ermutigt haben, meine beruflichen Ziele und Interessen zu verfolgen. Insbesondere
in Situationen, in welchen mir mein beruflicher Weg nicht einfach war, sind diese mir als
unersetzliche Ratgeber hilfreich zur Seite gestanden.
Von all diesen schönen Eindrücken und Erinnerungen aus dieser Zeit den hier genannten Per-
sonen etwas zurückgeben, das wäre nun mein größter Wunsch. Mir ist aber völlig klar, dass
das so nicht ohne Weiteres möglich ist. Daher möchte ich all diesen Personen diese
Dissertationsschrift widmen.
iv
Zusammenfassung der Dissertation
Aufgrund der Tatsache, dass die jeweiligen Enantiomere einer chiralen, organischen Verbin-
dung oft signifikant unterschiedliche biologische Effekte zeigen, hat sich die asymmetrische
Katalyse als Methode der Wahl zur Synthese von enantiomerenreinen Substanzen entwickelt
und ist bis heute eines der zentralsten und wichtigsten Gebiete in der präparativen organischen
Chemie. Neben den zahlreichen, schon relativ früh etablierten, metallkatalysierten Reaktions-
systemen wurden dabei gerade in den letzten zehn Jahren zunehmend Katalysen ausgearbeitet
und angewendet, die auf rein organischen, metallfreien Katalysatoren beruhen. Solche Orga-
nokatalysatoren stellen eine wertvolle, überaus nützliche Alternative dar und sind des
Weiteren den stark Substrat-beschränkten und strukturell komplizierter gebauten, weil
makromolekularen Biokatalysatoren oft überlegen. Mit Blick auf Mechanismen und Struk-
turmotiven, die solchen Organokatalysatoren zugrunde liegen, werden dabei u. a. eine ganze
Reihe von sog. bifunktionellen Katalysatoren eingesetzt, in denen zwei katalytisch aktive
funktionelle Gruppen in einer chiralen Umgebung kooperieren und dadurch letztendlich die
gewünschte Asymmetrie in einer Reaktion induzieren.
Gegenstand dieser Dissertation sollte sein, neue bifunktionelle Katalysatoren zu synthetisieren
und in asymmetrischen C-C-Verknüpfungsreaktionen (Henry-, Michael- und Aldol-Reaktio-
nen) anzuwenden. Im Einzelnen wurden folgende Bereiche in dieser Arbeit betrachtet:
1 Ein neuer bifunktioneller Guanidin-Thioharnstoff-Katalysator
Im Portfolio der bis dato publizierten, bifunktionellen asymmetrischen Organokatalysatoren
sind Aminothioharnstoffe ein häufig genutztes Katalysatormotiv. Diese haben jedoch den
signifikanten Nachteil, nur eine schwache Base zu sein, wodurch sich natürlich für die
Anwendung als bifunktioneller, Brønsted-basischer Katalysator Einschränkungen bezüglich
der Substratbreite ergeben. Wesentlich attraktiver sind in diesem Fall die stark basischen
Guanidin-Thioharnstoffe, von denen bisher lediglich nur ein strukturell relativ kompliziert
gebautes Beispiel in der Literatur existiert.
Daher wurde in Kapitel 2, basierend auf früheren, erfolgreichen Resultaten mit dem Thio-
harnstoffamin 1, der analoge, bisher nicht publizierte und strukturell einfach gebaute
monosubstituierte Guanidin-Thioharnstoff 2 synthetisiert und in Henry- bzw. Michael-
Additionen als bifunktioneller Katalysator evaluiert. Die betrachteten Reaktionen wurden
durch den Guanidin-Thioharnstoff 2 in bis zu 96 % Ausb. mit bis zu 23 % ee katalysiert,
v
dabei zeigte sich insbesondere in der Michael-Addition von Diethylmalonat an trans-ß-
Nitrostyren eine hohe katalytische Aktivität des Guanidins. Diese Resultate können daher als
wichtiger Ausgangspunkt für die weitere Entwicklung eines hoch enantioselektiven
asymmetrischen bifunktionellen Guanidinothioharnstoff-Katalysators dienen.
2 Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen
auf Wasser
Als eine weitere Klasse von bifunktionellen Organokatalysatoren wurden im Rahmen dieser
Dissertation in Kapitel 3 kleine, auf Prolin basierende, unmodifizierte Peptide wie z. Bsp.
H-L-Pro-L-Phe-OH (3) synthetisiert und zum ersten Mal in der nitro-Michael-Addition von
Carbonylen an trans-ß-Nitrostyrol im Lösungsmittel Wasser ohne ein zusätzliches
organisches Lösungsmittel eingesetzt. Dadurch konnten die entsprechenden nitro-Michael-
Addukte in bis zu 99 % Ausb., 99:1 dr (syn/anti) und 70 % ee erhalten werden. Im Rahmen
dieser Arbeiten wurde generell gezeigt, dass im Reaktionsmedium Wasser ein basisches
Additiv (z. Bsp. NaOH) für die katalytische Aktivität nötig ist, da ohne ein solches bzw. mit
einer Säure (HOAc) als Additiv kein Umsatz beobachtet wurde.
R1
R2
O
+NO2
3 (30 mol%)NaOH (30 mol%)
H2O, RTR1
O
NO2
Ar
Ar
R2
bis zu 99 % Ausb.bis zu 99:1 dr (syn/anti)
bis zu 70 % ee
NH
O
HN
HO
O
Bn
3
Mit diesen Resultaten wurde ein interessanter und wichtiger Ansatz zu einer ressourcen- und
umweltschonenden asymmetrischen Organokatalyse erarbeitet, aus zweierlei Gründen:
• Wasser ist ein sicheres, unschädliches und billiges Reaktionsmedium.
• Die chiralen Bausteine der peptidischen Katalysatoren, die entsprechenden Aminosäuren,
können billig aus dem „chiral pool“ der Natur in großer struktureller Vielfalt beschafft
vi
werden, da unter anderem die 20 proteinogenen Aminosäuren zur Verfügung stehen.
3 Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von
quartären Stereozentren
Die asymmetrische Synthese von Substanzen mit quartären Kohlenstoff-Stereozentren ist
eines der aktuellsten Forschungsgebiete der Organokatalyse. In Kapitel 4 dieser Dissertation
wurden daher drei Beiträge zu dieser Thematik erarbeitet.
Das strukturell sehr einfache und kommerziell erhältliche Katalysensystem L-Prolin/trans-
2,5-Dimethylpiperazin wurde im Rahmen dieser Arbeiten zum ersten Mal in der asymmetri-
schen 1,4-konjugierten Addition von 3-substituierten 2-Oxindolen (4) an α,β-ungesättigte
Ketone eingesetzt und ermöglichte so den Aufbau von 3,3-disubstituierten
2-Oxindolen (5) mit vicinal angeordneten, quartären und tertiären Kohlenstoff-Stereozentren
in generell hohen Ausbeuten von bis zu 99 %, mit bis zu 91 % ee und 37:63 dr:
Auch die organokatalytische Synthese eines Naturstoffs (Convolutamydin A) wurde in die-
sem Teil der Dissertation betrachtet. In dieser direkten Aldol-Reaktion zwischen Aceton und
4,6-Dibromisatin (6) wurde mit dem in diesem Zusammenhang noch nicht publiziertem
Aminoalkohol 7 eine sehr gute Ausbeute von 98 % mit guter Enantioselektivität von 78 % ee
bezüglich des Naturstoffs erzielt:
vii
Am Ende von Kapitel 4 wurde schließlich noch als eine weitere direkte Aldol-Reaktion die
Umsetzung von α,α,α-Trifluoroacetophenon (8) mit Aceton zum tertiären Alkohol 9 bear-
beitet. In dieser Reaktion wurde bisher lediglich L-Prolin als Organokatalysator publiziert. Es
war daher naheliegend, die kleinen, unmodifizierten Prolin-haltigen Peptide von Kapitel 3
auch an dieser Stelle als potentielle Katalysatoren zu prüfen. Eine Reihe von Screening- und
Optimierungs-Experimenten resultierte schließlich in einer Organokatalyse mit H-L-Pro-L-
Phe-OH (3), welche das Aldol-Produkt in sehr guter Ausbeute von 89 % mit einer guten
Enantioselektivität von 62 % lieferte:
Das stereochemische Resultat dieser Katalyse konnte das mit L-Prolin (98 % Ausb., 64 % ee)
nicht übertreffen, jedoch sind diese Resultate eine gute Grundlage für die weitere Entwick-
lung eines peptidischen Katalysators für diese asymmetrische C-C-Verknüpfungsreaktion.
viii
Abstract of the Thesis
Based on the fact that enantiomers of a given chiral organic compound often show different
biological effects, asymmetric catalysis has become the methodology of choice for the
preparation of enantiopure compounds and is up to now one of the most essential and
important topics of preparative organic chemistry. Besides numerous metal-based catalyses,
which were established quite early, more and more catalytic systems based exclusively on
organic catalysts were elaborated especially in the last decade. These organocatalysts are
valuable and very useful alternatives, which are also often superior to the strongly substrate-
limited and highly molecular biocatalysts. With respect to catalytic mechanism and structural
motifs of such organocatalysts, a group of so-called bifunctional catalysts was established in
which two catalytically active functional groups cooperate in a chiral environment, resulting
in the desired asymmetric reaction at last.
The subject of this thesis was the synthesis of new bifunctional organocatalysts and their
application in asymmetric C-C-bond forming reactions (Henry, Michael and Aldol reactions).
In detail, the following topics were treated in this thesis:
1 A New Bifunctional Guanidine-Thiourea-Catalyst
Aminothioureas are a rather common structural motif in the up to now published set of
bifunctional asymmetric organocatalysts. However, these structures have one significant
drawback: they are only weakly Brønsted-basic. This implies, of course, restrictions regarding
the application of substrates in such a bifunctional catalysis. In contrast to that, the strongly
basic bifunctional guanidine-thioureas would potentially exhibit a much larger substrate-
scope. However, only one structurally rather complicated example of this class of bifunctional
asymmetric organocatalyst is being reported in the literature up to now.
Therefore, based on previous successful results of our group with the primary thiourea amine
1, chapter 2 reports the synthesis of the new and structurally very simple analogue guanidine-
thiourea 2 and its application in Henry reactions and Michael additions. The chosen reactions
were catalyzed by the new guanidin-thiourea 2 in yields up to 96 %, with enantioselectivities
up to 23 % ee. Especially in the Michael addition of diethyl malonate to trans-ß-nitrostyrene,
an extraordinary strong catalytic activity was found. Therefore, these results can serve as an
important starting point for a future development of a highly enantioselective and structurally
simple guanidine-thiourea-catalyst.
ix
2 Small Peptides as Catalysts for Asymmetric nitro-Michael Additions on Water
As another class of bifunctional organocatalysts in the context of this thesis, small proline-
based unmodified peptides like H-L-Pro-L-Phe-OH (3) were synthesized in chapter 3 and
applied for the first time as catalysts for nitro-Michael additions of carbonyls to trans-ß-
nitrostyrenes in water as reaction medium without any additional organic solvent. Thereby,
the respective nitro-Michael adducts were isolated in yields up to 99 %, with
stereoselectivities up to 99:1 dr (syn/anti) and 70 % ee. In the framework of these studies it
was found generally, that a Brønsted-basic additive (e. g. NaOH) is a prerequisite for catalytic
activity, as without such an additive or in the presence of an acid (HOAc) no reactivity in
these catalyses was observed.
R1
R2
O
+NO2
3 (30 mol%)NaOH (30 mol%)
H2O, RTR1
O
NO2
Ar
Ar
R2
up to 99 % yieldup to 99:1 dr (syn/anti)
up to 70 % ee
NH
O
HN
HO
O
Bn
3
The elaboration of these results is an interesting and important contribution for a resource
saving asymmetric catalysis, because of two reasons:
• Water is a save, harmless and cost saving reaction-medium.
• The chiral building-blocks for the peptidic catalysts, the corresponding amino acids, can
be obtained readily in an attractive structural diversity from nature’s chiral pool, which
offers for example the 20 proteinogenic amino acids, among others.
x
3 Organocatalytic Contributions for the Asymmetric Synthesis of Quaternary
Stereocenters
The asymmetric preparation of compounds bearing quaternary stereocenters is one of the
most current topics in organocatalysis. Therefore, chapter 4 of this thesis provides three
contributions to this area of organocatalytic research.
The structurally very simple and commercially available catalytic system L-proline/trans-2,5-
dimethylpiperazine was employed during this thesis fort the first time in the asymmetric 1,4-
conjugate addition of 3-substituted 2-oxindoles (4) to α,β-unsatured ketones, enabling the
construction of 3,3-disubstuted 2-oxindoles (5) with vicinally arranged quaternary and tertiary
stereocenters in generally very good yields up to 99 %, in stereoselectivities up to 91 % ee
and 37:63 dr.
Besides, the organocatalytic synthesis of a natural product (Convolutamydin A) was also
inspected in this part of the thesis. In this direct Aldol reaction of acetone and 4,6-
dibromisatine (6), the amino alcohol 7, which was not published in this context up to now,
produced the natural substance in a very good yield of 98 % with good enantioselectivity of
78 % ee.
Finally, at the end of chapter 4, another direct Aldol reaction, the conversion of α,α,α-
trifluoroacetophenone (8) with acetone to the tertiary alcohol 9 was inspected in detail. Up to
xi
now, only L-proline has been published as organocatalyst in this context. Therefore it was
attractive for the author of this thesis to screen the various proline-based small peptides of
chapter 3 in this Aldol reaction. A series of catalytic experiments resulted in the end in an
organocatalytic system using H-L-Pro-L-Phe-OH (3) for the production of the Aldol adduct in
89 % yield and 62 % ee:
The stereochemical result, which was elaborated in this thesis, was not superior to that
produced by L-proline (98 % yield, 64 % ee), but could serve as a good starting-point for
following further developments of a more enantioselective peptidic catalyst.
Inhaltsverzeichnis
xii
Inhaltsverzeichnis
Zusammenfassung der Dissertation .......................................................................................... iv
Abstract of the Thesis..............................................................................................................viii
Inhaltsverzeichnis.....................................................................................................................xii
Abbildungsverzeichnis ...........................................................................................................xvii
Tabellenverzeichnis................................................................................................................xxii
Abkürzungsverzeichnis ......................................................................................................... xxiv
1 Allgemeine Einleitung ..................................................................................................... 1
1.1 Über Chiralität im Allgemeinen und in der Organischen Chemie ........................... 1
1.2 Bedeutung der Enantiomere und Herstellung enantiomerenreiner Substanzen ....... 1
1.3 Die Vorteile von Organokatalyse gegenüber der Metallkatalyse............................. 3
1.4 Die Entwicklung der asymmetrischen Organokatalyse: ein Überblick ................... 4
1.5 Die Einteilung von Organokatalysatoren nach Funktionalität ................................. 7
1.6 Über die verschiedenen Wechselwirkungen in Organokatalysen ............................ 7
1.6.1 Nichtkovalente asymmetrische monofunktionelle Organokatalysen ........... 8
1.6.1.1 Brønsted-Säuren und Wasserstoffbrücken-Donoren als
monofunktionelle Katalysatoren ................................................... 8
1.6.1.2 Brønsted-Basen als monofunktionelle Katalysatoren ................. 11
1.6.2 Kovalente asymmetrische monofunktionelle Organokatalysen................. 12
1.6.3 Bifunktionelle Katalysen: Zwei funktionelle Gruppen kooperieren in einem
chiralen Organokatalysator ........................................................................ 14
1.7 Literaturverzeichis und Anmerkungen................................................................... 16
2 Ein neuer bifunktioneller Guanidinothioharnstoff.................................................... 20
2.1 Die Guanidinogruppe - eine attraktive, stark basische Funktionalität ................... 20
2.2 Synthese des Guanidinothioharnstoffs ................................................................... 25
2.3 Anwendung des Guanidinothioharnstoffs in asymmetrischen Reaktionen............ 27
2.4 Zusammenfassung und Beurteilung der Resultate ................................................. 28
2.5 Experimentalteil ..................................................................................................... 29
2.5.1 Allgemeine Bemerkungen.......................................................................... 29
2.5.2 Synthese des Guanidinothioharnstoffs ....................................................... 29
2.5.3 Katalysenexperimente mit dem Guanidinothioharnstoff ........................... 32
Inhaltsverzeichnis
xiii
2.6 Literaturverzeichnis und Anmerkungen................................................................. 34
3 Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf
Wasser ............................................................................................................................ 36
3.1 Allgemeine Vorbemerkungen ................................................................................ 36
3.1.1 Wasser als Reaktionsmedium für asymmetrische Organokatalysen.......... 36
3.1.2 Peptide als Katalysatoren von asymmetrischen Reaktionen ...................... 37
3.1.3 Die asymmetrische nitro-Michael-Reaktion von Carbonylen mit
Nitroalkenen: ein wichtiger Schlüsselschritt für die Synthese einiger
Substanzen.................................................................................................. 42
3.2 Experimentelle Arbeiten ........................................................................................ 43
3.2.1 Synthese der Peptidkatalysatoren............................................................... 43
3.2.2 Synthese von Substraten: aromatische Nitroalkene ................................... 50
3.2.3 Die katalytischen Studien........................................................................... 51
3.2.3.1 Synthese der razemischen Vergleichssubstanzen ....................... 51
3.2.3.2 Screening von verschiedenen Additiven in der Peptid-
katalysierten nitro-Michael-Addition.......................................... 52
3.2.3.3 Einfluß der Katalysator-Additiv-Beladung und der Temperatur 54
3.2.3.4 Einfluß der Katalysatorstruktur auf die nitro-Michael-Addition:
Screening von kleinen Peptiden .................................................. 55
3.2.3.5 Verschiedene Substrate in der Peptid-katalysierten
asymmetrischen nitro-Michael-Reaktion.................................... 58
3.2.4 Mechanistische Betrachtung der Katalyse ................................................. 61
3.2.5 Zusammenfassung und Beurteilung der Resultate ..................................... 65
3.3 Experimentalteil ..................................................................................................... 66
3.3.1 Allgemeine Bemerkungen.......................................................................... 66
3.3.2 Synthese der Peptidkatalysatoren............................................................... 67
3.3.2.1 (S)-Prolyl-(S)-phenylalanin ......................................................... 67
3.3.2.2 (R)-Prolyl-(S)-phenylalanin......................................................... 69
3.3.2.3 (S)-Prolyl-(S)-valin...................................................................... 72
3.3.2.4 (S)-Prolyl-(α,α-diphenylglycin)................................................... 74
3.3.2.5 (S)-Prolyl-(S)-phenylalaninamid ................................................. 77
3.3.2.6 [N-Methyl-(S)-prolyl]-(S)-phenylalanin...................................... 79
3.3.2.7 [(S)-Prolyl-(S)-phenylalanyl]-(S)-phenylalanin .......................... 83
Inhaltsverzeichnis
xiv
3.3.2.8 [N-Benzyloxycarbonyl-(R)-prolyl]-(S)-prolin............................. 85
3.3.2.9 N-[(R)-Prolyl-(S)-prolyl]-(S)-3-aminosuccinamsäure................. 87
3.3.2.10 [(R)-Prolyl)-(S)-prolyl]-(S)-asparagin ......................................... 90
3.3.3 Synthese der Nitroalkene ........................................................................... 93
3.3.3.1 4-Chlor-trans-β-nitrostyrol.......................................................... 93
3.3.3.2 4-Nitro-trans-β-nitrostyrol .......................................................... 93
3.3.3.3 4-Methoxy-trans-β-nitrostyrol .................................................... 94
3.3.3.4 trans-2-(2-Nitrovinyl)-naphthalin ............................................... 94
3.3.3.5 trans-2-(2-Nitrovinyl)-furan........................................................ 95
3.3.3.6 (E)-1-Nitro-2-phenylpropen ........................................................ 95
3.3.4 Katalytische Experimente .......................................................................... 96
3.3.4.1 Synthese der razemischen Vergleichssubstanzen: Allgemeine
Vorschrift .................................................................................... 96
3.3.4.2 Screening von Additiven in der nitro-Michael-Reaktion von
Cyclohexanon mit trans-β-Nitrostyrol: Allgemeine Vorschrift.. 96
3.3.4.3 Einfluß der Katalysator-Additiv-Beladung und der Temperatur
auf die Katalyse: Allgemeine Vorschrift..................................... 97
3.3.4.4 Einfluß der Katalysatorstruktur auf die nitro-Michael-Addition:
Screening von verschiedenen kleinen Peptiden, allgemeine
Vorschrift .................................................................................... 97
3.3.4.5 Verschieden Substrate in der Peptid-katalysierten nitro-Michael-
Reaktion ...................................................................................... 98
3.3.5 Mechanistische Betrachtung der Katalyse ............................................... 102
3.4 Literaturverzeichnis und Anmerkungen............................................................... 102
4 Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären
Stereozentren ............................................................................................................... 107
4.1 Asymmetrische Prolin-katalysierte 1,4-konjugierte Addition von 2-Oxindolen an
α,β-ungesättigte Ketone, eine Methode zur Synthese von 2-Oxindolen mit einem
quartären Stereozentrum ...................................................................................... 109
4.1.1 Die Synthese von Substraten: 2-Oxindole ............................................... 111
4.1.1.1 3-Substituierte 2-Oxindole ........................................................ 111
4.1.1.2 N-substituierte 3-Methyl-2-oxindole......................................... 113
4.1.2 Die Synthese von Katalysatoren und Additiven ...................................... 115
Inhaltsverzeichnis
xv
4.1.3 Die katalytischen Studien......................................................................... 117
4.1.3.1 Verschiedene Katalysatoren in der asymmetrischen 1,4-
konjugierten Addition von 2-Oxindolen an α,β-ungesättigte
Ketone ....................................................................................... 117
4.1.3.2 Verschiedene basische Additive in der asymmetrischen 1,4-
konjugierten Addition von 2-Oxindolen an α,β-ungesättigte
Ketone ....................................................................................... 119
4.1.3.3 Der Einfluß von Wasser auf die Katalyse ................................. 122
4.1.3.4 Der Einfluß von Lösungsmitteln auf die Katalyse .................... 123
4.1.3.5 Variierung der Katalysator- und Additivbeladung.................... 125
4.1.3.6 Die Substratkompatibilität der L-Prolin-vermittelten 1,4-
konjugierten Addition ............................................................... 126
4.1.4 Zusammenfassung und Beurteilung der Resultate ................................... 128
4.1.5 Experimentalteil ....................................................................................... 128
4.1.5.1 Allgemeine Bemerkungen......................................................... 128
4.1.5.2 Substratsynthesen: 3-substituierte 2-Oxindole.......................... 129
4.1.5.3 Substratsynthesen: N-substituierte rac 3-Methyl-2-oxindole.... 135
4.1.5.4 Katalysator- und Additivsynthesen ........................................... 140
4.1.5.5 Verschiedene Katalysatoren in der asymmetrischen 1,4-
konjugierten Addition von 2-Oxindolen an α,β-ungesättigte
Ketone ....................................................................................... 147
4.1.5.6 Verschiedene basische Additive in der asymmetrischen 1,4-
konjugierten Addition von 2-Oxindolen an α,β-ungesättigte
Ketone ....................................................................................... 147
4.1.5.7 Der Einfluß von Wasser auf die Katalyse: Allgemeine Vorschrift
................................................................................................... 148
4.1.5.8 Der Einfluß von Lösungsmitteln auf die Katalyse: Allgemeine
Vorschrift .................................................................................. 148
4.1.5.9 Die Substratkompatibilität der L-Prolin-vermittelten 1,4-
konjugierten Addition ............................................................... 148
4.2 Organokatalytische Beiträge zur Asymmetrischen Synthese eines Naturstoffs mit
einem quartären Stereozentrum: Convolutamydin A........................................... 157
4.2.1 Substratsynthese: 4,6-Dibromisatin ......................................................... 158
4.2.2 Die Synthese von Katalysatoren .............................................................. 159
Inhaltsverzeichnis
xvi
4.2.3 Screening von Organokatalysatoren in der asymmetrischen Synthese von
Convolutamydin A ................................................................................... 160
4.2.4 Zusammenfassung und Beurteilung der Resultate ................................... 164
4.2.5 Experimentalteil ....................................................................................... 164
4.2.5.1 Allgemeine Bemerkungen......................................................... 164
4.2.5.2 Substratsynthese: 4,6-Dibromisatin .......................................... 165
4.2.5.3 Die Synthese von Katalysatoren ............................................... 167
4.2.5.4 Screening von Organokatalysatoren in der asymmetrischen
Synthese von Convolutamydin A.............................................. 169
4.3 Kleine Peptide und andere Substanzen als Katalysatoren in der asymmetrischen,
direkten Aldol-Reaktion von Aceton mit α,α,α-Trifluoracetophenon.................. 172
4.3.1 Experimentelle Arbeiten: Screening von verschiedenen Katalysatoren .. 173
4.3.2 H-L-Pro-L-Phe-OH als Katalysator: Einfluss der relativen Konfiguration,
der Beladung, des Lösungsmittels und der Temperatur auf die Katalyse 176
4.3.3 Zusammenfassung und Beurteilung der Resultate ................................... 178
4.3.4 Experimentalteil ....................................................................................... 179
4.4 Literaturverzeichnis und Anmerkungen............................................................... 182
Abbildungsverzeichnis
xvii
Abbildungsverzeichnis
Abb. 1.1: Die vier Grundtypen von Chiralität in der organischen Chemie.............................. 1
Abb. 1.2: Ausgewählte Beispiele für unterschiedliche Wirkungen von Enantiomeren........... 2
Abb. 1.3: Zwei frühe Organokatalysen von v. Liebig und Bredig/Fiske ................................. 4
Abb. 1.4: Die Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert-Reaktion .................................................. 5
Abb. 1.5: Grundlegende und wegbereitende, auf Antikörper basierende Organokatalysen .... 5
Abb. 1.6: Grundstrukturen, von denen sich viele Organokatalysatoren ableiten..................... 6
Abb. 1.7: Schematische Darstellung von Katalysezyklen monofunktioneller
Organokatalysatoren................................................................................................. 7
Abb. 1.8: Aktivierung von Substraten mit einer C=X-Bindung durch Koordination .............. 8
Abb. 1.9: Enantioselektive Morita-Baylis-Hillman-Reaktion.................................................. 9
Abb. 1.10: Enantioselektive Mannich-Reaktion ........................................................................ 9
Abb. 1.11: Enantioselektive Hetero-Diels-Alder-Reaktion ....................................................... 9
Abb. 1.12: Enantioselektive Friedel-Crafts-Alkylierung von Indolen durch N-Tosylaldimine. 9
Abb. 1.13: Enantioselektive Aza-Diels-Alder-Reaktion von N-Arylaldiminen mit dem
Brassard-Dien......................................................................................................... 10
Abb. 1.14: Enantioselektive Transferhydrierung von 2-substituierten Chinolinen ................. 10
Abb. 1.15: Ein TADDOL (6) bzw. BAMOL (7) als Katalysator für eine enantioselektive
Hetero-Diels-Alder-Reaktion eines 1-Amino-3-siloxydiens mit Aldehyden......... 10
Abb. 1.16: Zwei Bis-Thioharnstoffe (8, 9) als Katalysatoren für enantioselektive Baylis-
Hillman-Reaktionen von α,β-Enonen mit Aldehyden............................................ 11
Abb. 1.17: Ein Bis-Triflylamid (10) als Katalysator für enantioselektive Hetero-Diels-
Alder-Reaktion von Glyoxylaten mit dem Danishefski-Dien................................ 11
Abb. 1.18: Zwei derivatisierte Cinchona-Alkaloide (11, 12) als Katalysatoren für
enantioselektive Additionen an α,β-ungesättigte Ketone....................................... 12
Abb. 1.19: Enantioselektive Michael-Addition von Malonaten an Nitroalkene bzw. Henry-
Reaktion mit einem axial-chiralem Guanidin als Katalysator ............................... 12
Abb. 1.20: Reaktive Intermediate in kovalenten Organokatalysen.......................................... 13
Abb. 1.21: MacMillans enantioselektive Diels-Alder-Reaktion als Meilenstein für die
Iminium-Katalyse................................................................................................... 13
Abb. 1.22: Das von Jørgensen entwickelte silylierte α,α-Diphenylprolinol (16) in einer
von Enders publizierten organokatalytischen Kaskadenreaktion........................... 14
Abb. 1.23: Intramolekulare Cyclopropanierung durch 2-Ammonium-Enolat-Katalyse.......... 14
Abbildungsverzeichnis
xviii
Abb. 1.24: Das fundamentale Prinzip von asymmetrischer bifunktioneller Organokatalyse .. 15
Abb. 1.25: Enantioselektive Prolin-katalysierte direkte Aldol Reaktion von Aceton mit
aromatischen und aliphatischen Aldehyden........................................................... 15
Abb. 1.26: Enamin-katalysierte enantioselektive Michael-Addition von Ketonen an
aromatische Nitroalkene durch bifunktionelle Aminothioharnstoffkatalysatoren . 15
Abb. 1.27: Tertiäre Aminothioharnstoffe in verschiedenen enantioselektiven
1,4-konjugierten Additionen .................................................................................. 16
Abb. 1.28: Intramolekulare enantioselektive Morita-Baylis-Hillman-Reaktion, katalysiert
durch den bifunktionellen Phosphinothioharnstoff 21 ........................................... 16
Abb. 2.1: Amidine und Guanidine als Derivate von Aminen, ausgewählte Beispiele mit
pKB-Werten ............................................................................................................ 20
Abb. 2.2: Resonanzstabilisierung in Amidinium- und Guanidinium-Ionen als Ursache
für die starke Basizität............................................................................................ 21
Abb. 2.3: Guanidin-katalysierte asymmetrische Diels-Alder-Reaktion bzw. 1,4-konjugierte
Addition.................................................................................................................. 21
Abb. 2.4: Guanidin-katalysierte asymmetrische Cyanierung von Aldehyden
und Ketonen ........................................................................................................... 22
Abb. 2.5: Guanidin-katalysierte enantioselektive Henry-Reaktionen.................................... 22
Abb. 2.6: Guanidin-katalysierte enantioselektive 1,4-konjugierte Additionen...................... 23
Abb. 2.7: Guanidinothioharnstoff-katalysierte Henry-Reaktion............................................ 23
Abb. 2.8: Übergangszustände der Guanidinothioharnstoff-katalysierten Henry-Reaktion
von Nagasawa ........................................................................................................ 24
Abb. 2.9: Konzeptionelle Grundlage für den Guanidinothioharnstoff................................... 25
Abb. 2.10: Ausgewählte Guanidinylierungsreagenzien........................................................... 25
Abb. 2.11: Mechanistisches Prinzip der Guanidinylierung, B = Base,
LG = leaving group (engl.)..................................................................................... 26
Abb. 2.12: Synthese des Guanidinothioharnstoffs ................................................................... 26
Abb. 2.13: Der Guanidinothioharnstoff als Katalysator in einer Henry-Reaktion................... 27
Abb. 2.14: Der Guanidinothioharnstoff 18 als Katalysator in Michael-Reaktionen................ 27
Abb. 3.1: Die Cyanierung von Aldehyden durch die zyklischen Dipeptide 1 und 2 ............. 37
Abb. 3.2: Ausgewählte Beispiele für Peptid-katalysierte 1,4-konjugierte Additionen.......... 38
Abb. 3.3: Ausgewählte Beispiele für Peptid-katalysierte Aldol-Reaktionen......................... 38
Abb. 3.4: Ausgewählte Beispiele für Peptid-katalysierte Morita-Baylis-Hillman-
Reaktionen.............................................................................................................. 39
Abbildungsverzeichnis
xix
Abb. 3.5: Beispiel für eine Peptid-katalysierte Stetter-Reaktion ........................................... 39
Abb. 3.6: Regioselektive Peptid-katalysierte Acylierungs-Reaktion..................................... 40
Abb. 3.7: Desymmetrisierende Peptid-katalysierte Acylierungs- bzw. Phosphatylierungs-
Reaktionen.............................................................................................................. 40
Abb. 3.8: Beispiel für eine Peptid-katalysierte kinetische Razematspaltung durch Acylierung
von razemischen Alkoholen ................................................................................... 41
Abb. 3.9: Beispiel für eine Peptid-katalysierte kinetische Razematspaltung durch Oxidation
von razemischem 1-Phenylethanol......................................................................... 41
Abb. 3.10: Beispiel für eine Peptid-katalysierte asymmetrische Transferhydrierung ............. 41
Abb. 3.11: Enantiomerenreine γ-Nitrocarbonyle, wertvolle Intermediate
für viele Synthesen ................................................................................................. 43
Abb. 3.12: Kleine Bibliothek von Prolin-haltigen Di- und Tripeptiden .................................. 44
Abb. 3.13: Synthese von H-L-Pro-L-Phe-OH (21) .................................................................. 44
Abb. 3.14: Synthese von H-D-Pro-L-Phe-OH (24).................................................................. 45
Abb. 3.15: Synthese von H-L-Pro-L-Val-OH (27)................................................................... 45
Abb. 3.16: Synthese von H-L-Pro-Dph-OH (38) ..................................................................... 46
Abb. 3.17: Synthese von H-L-Pro-L-Phe-NH2 (41) ................................................................. 47
Abb. 3.18: Synthese von Me-L-Pro-L-Phe-OH (45) ................................................................ 47
Abb. 3.19: Synthese von H-L-Pro-L-Phe-L-Phe-OH (48)........................................................ 48
Abb. 3.20: Synthese von Cbz-D-Pro-L-Pro-OH (52) als Intermediat...................................... 48
Abb. 3.21: Synthese von H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-NH2 (57)...................................................... 49
Abb. 3.22: Synthese von H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-OH (62) ....................................................... 50
Abb. 3.23: Kleine Bibliothek von synthetisierten aromatischen Nitroalkenen........................ 50
Abb. 3.24: Synthese der Nitroalkene 63 - 67 durch Henry-Reaktion mit anschließender
Dehydratisierung .................................................................................................... 51
Abb. 3.25: Synthese des Nitroalkens 69 durch Nitrierung eines Styrols ................................. 51
Abb. 3.26: Synthese der razemischen Vergleichsubstanzen für die Katalysen ....................... 51
Abb. 3.27: Für H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-OH werden zwei Äquivalente NaOH zum
Deprotonieren des N-Terminus benötigt................................................................ 57
Abb. 3.28: Bildung eines Na-Salzes von H-L-Pro-L-Phe-OH zu Beginn der Katalyse........... 62
Abb. 3.29: Durch NaOH katalysiertes Kontrollexperiment der nitro-Michael-Addition ........ 62
Abb. 3.30: Keine Enolatbildung durch eine alkalisch Reaktion bzw. durch einen
Wägefehler in den Katalysen ................................................................................. 63
Abb. 3.31: Postulierter Katalysenzyklus und Übergangszustand ............................................ 63
Abbildungsverzeichnis
xx
Abb. 3.32: Moderate Katalyse durch H-L-Pro-L-Phe-NH2...................................................... 64
Abb. 3.33: Synthese von H-L-Pro-L-Phe-ONa und Anwendung in der Katalyse.................... 65
Abb. 3.34: DMSO- bzw. MeOH-H2O-Gemische bringen negativere Resultate in der
Katalyse.................................................................................................................. 65
Abb. 4.1: Beispiel für eine zu starke sterische Hinderung im organokatalytischen
Aufbau eines quartären Kohlenstoffzentrums...................................................... 107
Abb. 4.2: Ein Charakteristikum in asymmetrischen organokatalytischen Synthesen von
quartären Stereozentren: kleine Substratvariationen haben oft einen
dramatischen Einfluß auf die Enantioselektivität................................................. 108
Abb. 4.3: Einige Beispiele von natürlich vorkommenden 3,3-disubstituierten 2-Oxindolen
mit einem quartären Stereozentrum ..................................................................... 109
Abb. 4.4: 1,4-konjugierte Addition von 3-substituierten 2-Oxindolen, EWG (engl.) =
electron withdrawing group ................................................................................. 110
Abb. 4.5: L-Prolin/trans-2,5-Dimethylpiperazin als Katalysatorsystem für die
enantioselektive 1,4-konjugierte Addition von Nitroalkanen an zyklische
α,β-ungesättigte Ketone........................................................................................ 110
Abb. 4.6: 2-Oxindol-Substrate für die katalytischen Studien .............................................. 111
Abb. 4.7: Die Problematik einer direkten Alkylierung von 2-Oxindol................................ 111
Abb. 4.8: Synthese eines 3-substituierten 2-Oxindols durch reduktive,
decarboxylierende Zyklisierung eines α,α-disubstituierten Diethylmalonats ...... 112
Abb. 4.9: Synthese der 3-substituierten 2-Oxindole 6 und 8 durch
Oxidation von Indolen.......................................................................................... 112
Abb. 4.10: Synthese der 3-substituierten 2-Oxindole 9 - 12 durch Kondensation mit
Benzaldehyden und anschließende Reduktion durch NaBH4 .............................. 113
Abb. 4.11: Synthese von 3-Phenyl-2-oxindol (14) durch Addition von PhMgBr und
Reduktion durch SnCl2......................................................................................... 113
Abb. 4.12: Synthese des N-methylierten bzw. N-phenylierten 3-Methyl-2-oxindols ............ 114
Abb. 4.13: Synthese des N-Cbz-substituierten 3-Methyl-2-oxindols durch die direkte
Carbamoylierung mittels N-Cbz-imidazol ........................................................... 114
Abb. 4.14: Nicht erfolgreiche Synthesen von rac N-Tosyl-3-methyl-2-oxindol (23) ............ 115
Abb. 4.15: Die kommerziell nicht erhältlichen Katalysatoren 28, 31 und
das chirale Additiv 35 .......................................................................................... 115
Abb. 4.16: Die Synthese des Katalysators 28 aus trans-4-Hydroxy-L-prolin ....................... 116
Abbildungsverzeichnis
xxi
Abb. 4.17: Die Synthese des epimeren Katalysators 32 durch eine Mitsunobu-Inversion
von 26 ................................................................................................................... 116
Abb. 4.18: Die Synthese eines chiralen cis-2,5-Dialkylpiperazins (35) durch
Zyklisierung und Reduktion................................................................................. 116
Abb. 4.19: Wasser als zentraler Bestandteil in Iminium-katalysierten 1,4-konjugierten
Additionen an α,β-ungesättigte Ketone................................................................ 122
Abb. 4.20: Ausgewählte Beispiele von aus der Natur isolierten Convolutamydinen ............ 157
Abb. 4.21: Synthese von Convolutamydin A durch asymmetrische Aldol-Reaktion............ 157
Abb. 4.22: Maximal erreichte ee-Werte in Synthesen von Convolutamydin A durch bis dato
publizierte Organokatalysatoren .......................................................................... 158
Abb. 4.23: Synthese von 4,6-Dibromisatin als Substrat für asymmetrische Synthesen von
Convolutamydin A ............................................................................................... 159
Abb. 4.24: Zusätzlich benötigte Katalysatoren für die Screening-Experimente.................... 159
Abb. 4.25: Synthese des Aminoalkohols 57 aus Boc-L-Pro-L-Phe-OMe.............................. 159
Abb. 4.26: Synthese des razemischen, N-phenylierten Aminoalkohols 59 aus cis-Stilben ... 160
Abb. 4.27: Synthese von razemischem Convolutamydin A (60) als Vergleichssubstanz ..... 160
Abb. 4.28: H-L-Pro-L-Phe-OH............................................................................................... 160
Abb. 4.29: Primärer Aminothioharnstoff ............................................................................... 161
Abb. 4.30: Der Aufbau von tertiären, bzw. quartären Stereozentren durch die direkte
Aldol-Reaktion ..................................................................................................... 172
Abb. 4.31: Prolin-katalysierte direkte Aldol-Reaktion von Methylketonen mit
α,α,α-Trifluoracetophenonen................................................................................ 173
Abb. 4.32: Aceton (67) bzw. Cyclohexanon (68) als Nukleophile in der direkten,
durch razemisches Prolin katalysierten Aldol-Reaktion mit
α,α,α-Trifluoracetophenon ................................................................................... 173
Abb. 4.33: Alle Katalysatoren, die in der Modellreaktion nicht aktiv waren ........................ 176
Abb. 4.34: Der Einfluß der relativen Konfiguration im Dipeptid auf die Aldol-Reaktion .... 176
Tabellenverzeichnis
xxii
Tabellenverzeichnis
Tab. 2.1: Die Guanidinothioharnstoff-katalysierte Michael-Addition von
Diethylmalonat an trans-β-Nitrostyrol in verschiedenen Solventien..................... 28
Tab. 3.1: Screening von verschiedenen Additiven in der Peptid-katalysierten
nitro-Michael-Addition .......................................................................................... 52
Tab. 3.2: Einfluß der Katalysator-Additiv-Beladung und der Temperatur auf die
enantioselektive nitro-Michael-Addition ............................................................... 54
Tab. 3.3: Einfluß der Katalysator-Struktur auf die enantioselektive nitro-Michael-
Addition.................................................................................................................. 56
Tab. 3.4: Verschiedene aromatische Nitroalkene in der enantioselektiven nitro-Michael-
Addition.................................................................................................................. 59
Tab. 3.5: Verschiedene enolisierbare Ketone in der enantioselektiven nitro-Michael-
Addition.................................................................................................................. 60
Tab. 4.1: Verschiedene Iminium-bildende Katalysatoren in der 1,4-konjugierten
Addition in Kooperation mit der achiralen Base 36............................................. 118
Tab. 4.2: Verschiedene Basen als Additiv für die Prolin-katalysierte 1,4-konjugierte
Addition................................................................................................................ 120
Tab. 4.3: Der Einfluß von H2O auf die Prolin-katalysierte 1,4-konjugierte Addition ........ 123
Tab. 4.4: Der Einfluß durch Lösungsmittel in der Prolin-katalysierten 1,4-konjugierten
Addition................................................................................................................ 124
Tab. 4.5: Einfluß der Katalysator- und Additivbeladung in der Prolin-katalysierten
1,4-konjugierten Addition .................................................................................... 125
Tab. 4.6: Verschiedene Substrate in der Prolin-katalysierten 1,4-konjugierten Addition... 127
Tab. 4.7: H-L-Pro-L-Phe-OH als Katalysator in der asymmetrischen Synthese von
Convolutamydin A ............................................................................................... 161
Tab. 4.8: Der primäre Aminothioharnstoff 62 als Katalysator in der asymmetrischen
Synthese von Convolutamydin A......................................................................... 162
Tab. 4.9: Screening von verschieden Aminoalkoholen als Katalysator in der
asymmetrischen Synthese von Convolutamydin A.............................................. 163
Tab. 4.10: L-Prolin als Katalysator in der asymmetrischen direkten Aldol-Reaktion
von Aceton mit α,α,α-Trifluoracetophenon ......................................................... 174
Tab. 4.11: Kleine, auf L-Prolin basierende Peptide in der asymmetrischen, direkten
Aldol-Reaktion von Aceton mit α,α,α-Trifluoracetophenon................................ 175
Tabellenverzeichnis
xxiii
Tab. 4.12: Verschiedene Katalysatorbeladungen in der Aldol-Reaktion mit dem
Dipeptid H-L-Pro-L-Phe-OH................................................................................ 177
Tab. 4.13: Die Katalyse durch H-L-Pro-L-Phe-OH in verschiedenen Lösungsmitteln......... 177
Tab. 4.14: Die Katalyse durch H-L-Pro-L-Phe-OH bei niedrigen Temperaturen ................. 178
Abkürzungsverzeichnis
xxiv
Abkürzungsverzeichnis
Ab: antibody (engl.) = Antikörper
Abb.: Abbildung
abs.: absolutiert
Abschn.: Abschnitt
Ac: Acetylrest
AcCl: Acetylchlorid
AcOH: acetic acid (engl.) = Essigsäure
Alloc: Allyloxycarbonyl
Ar: Aryl, aromatischer Rest
Ausb.: Ausbeute
BAMOL: 1,1’-Biaryl-2,2’-dimethanol
BINOL: 1,1’-Bi-2-naphthol
BMIM: 1-Butyl-3-methylimidazolium
Bn: Benzyl
Boc: t-Butyloxycarbonyl
CAN: Cer(IV)ammoniumnitrat
Cbz: Carbobenzoxy, Benzyloxycarbonyl
CbzCl: Carbobenzoxychlorid, Benzyloxycarbonylchlorid
CDI: N,N’-Carbonyldiimidazol
conv.: conversion (engl.) = Umsatz
DABCO: 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan
DBN: 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en
DBU: 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
DC: Dünnschichtchromatographie
DCE: 1,2-Dichlorethan
DCM: Dichlormethan
dctb: trans-2-[3-(4-tertButylphenyl)-2-methyl-2-propenylidene]malononitrile
dhb: 2,5-Dihydroxybenzoesäure
DIAD: N,N-Di(i-propyl)azodicarboxylat
DIPEA: Diisopropylethylamin
DMAP: 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin
DMF: N,N-Dimethylformamid
Abkürzungsverzeichnis
xxv
DMSO: Dimethylsulfoxid
DNS: Desoxyribonukleinsäure
dr: diastereomeric resolution (engl.) = Diastereomerenverteilung
ee: enantiomeric excess (engl.) = Enantiomerenüberschuß
EI: Elektronenionisation
El: Elektrophil
Et: Ethyl
eq: equivalents (engl.) = Äquivalente
FAB: fast atom bombardement (engl.)
FC: Flashchromatographie
Hex: Hexan
HPLC: high performance liquid chromatography (engl.) = Hochleistungsflüssigkeits-
chromatographie
iBu: i-Butyl
IEP: isoelektrischer Punkt
Kat: Katalysator
konz.: konzentrierte
k. R.: keine Reaktion
Lsgm.: Lösungsmittel
LUMO: lowest unoccupied molecular orbital (engl.) = das energetisch niedrigste, un-
besetzte Molekülorbital
M: molar
MALDI-TOF: matrix assisted laser desorption/ionization - time of flight (engl.) = Matrix-
unterstützte Laser-Desorption/Ionisation - Flugzeit
mCPBA: meta-chloroperoxybenzoic acid (engl.) = meta-Chlorperoxybenzoesäure
Me: Methyl
mXyl: m-Xylyl
NaHMDS: Natriumhexamethyldisilazid
NBS: N-Bromsuccinimid
nBu: n-Butyl
NMP: N-Methyl-2-pyrrolidon
iPr: i-Propyl
nPr: n-Propyl
nPe: n-Pentyl
Abkürzungsverzeichnis
xxvi
Nu bzw. NuH: Nukleophil
opt. Ausb.: optische Ausbeute
PBS: phosphate buffered saline (engl.) = Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung
PE: Petrolether
Ph: Phenyl
PMB: p-Methoxybenzyl
quart: quartär
rac: racemisch
RT: Raumtemperatur
SC: Säulenchromatographie
Schmp.: Schmelzpunkt
sin: Sinapinsäure
Susp.: Suspension
Su: Succinimidyl
TADDOL: α,α,α’,α’-Tetraaryl-1,3-dioxolan-4,5-dimethanol
TBAC: Tetrabutylammoniumchlorid
TBDPSCl: t-Butyldiphenylsilylchlorid
TBS: t-Butyldimethylsilyl
TBME: t-Butylmethylether
tBu: t-Butyl
TEA: Triethylamin
TEMPO: 2,2,6,6-Tetramethylpiperidinyloxyl
Tf: Triflyl, α,α,α-Trifluormethylsulfonyl
TFA: α,α,α-Trifluoracetic acid (engl.) = α,α,α-Trifluoressigsäure
Tfa: α,α,α-Trifluoracetyl
THF: Tetrahydrofuran
TIPS: Triisopropylsilyl
TMG: 1,1,3,3-Tetramethylguanidin
Trt: Triphenylmethyl
Ts: Tosyl, 4-Toluolsulfonyl
Allgemeine Einleitung
1
1 Allgemeine Einleitung
1.1 Über Chiralität im Allgemeinen und in der Organischen Chemie
Verhalten sich zwei nicht deckungsgleiche Objekte wie Bild und Spiegelbild, so bezeichnet
man diese als chiral.1 In der uns umgebenden Welt existiert eine Vielzahl von chiralen Objek-
ten, sowohl in makroskopischer, als auch molekularer Größenordnung. Bekannte Beispiele
sind die Hand des Menschen, ein Schneckenhaus, die DNS usw. Die allgemeine Definition
von Chiralität besagt: ein Objekt ist chiral, wenn es keine Drehspiegelachse als Symmetrie-
element aufweist.
Von entscheidender Bedeutung ist dieses Strukturmerkmal in der Chemie, ganz besonders in
der organischen Chemie bzw. den damit verwandten Bereichen Pharmazie und Biochemie.
Hier werden Bild und Spiegelbild von Molekülen als Enantiomere2 bezeichnet. Es gibt im
Wesentlichen vier strukturelle Ursachen, die ein Molekül chiral machen: ein oder mehrere
Chiralitätszentren an asymmetrisch substituierten Atomen (im Wesentlichen Kohlenstoff und
Phosphor); axiale, planare und helikale Chiralität (vgl. Abb. 1.1). Letztere findet man in der
Natur in eindrucksvoller Weise in den Strängen der DNS.
Abb. 1.1: Die vier Grundtypen von Chiralität in der organischen Chemie
1.2 Bedeutung der Enantiomere und Herstellung enantiomerenreiner
Substanzen
In einer achiralen Umgebung sind sich Enantiomere von organischen Substanzen sehr ähnlich
und unterscheiden sich kaum in ihren physikalischen und chemischen Eigenschaften. Werden
Enantiomere allerdings in einer chiralen Umgebung betrachtet, so ändert sich diese Situation
beträchtlich. Eine derartige, asymmetrische Umgebung kann eine physikalische Größe wie
zum Beispiel zirkular polarisiertes Licht sein, oder etwa ein biologisches System mit seinen
ebenfalls chiralen Enzymen, Rezeptoren, Polysacchariden und ähnlichen, auf chiralen Bau-
Allgemeine Einleitung
2
steinen beruhenden Systemen.
Letzterer Aspekt wird besonders wichtig in der Entwicklung und Produktion von chiralen
Arzneistoffen, da die einzelnen Enantiomere eines chiralen Wirkstoffs oft signifikant unter-
schiedliche biologische Aktivität zeigen. Dies kann sogar dazu führen, dass ein Enantiomer
als Medikament eingesetzt wird, während das andere toxisch wirkt. In eindrucksvoller Weise
wird dies deutlich im Fall von Penicillamin, einem Arzneistoff gegen Morbus Wilson (vgl.
Abb. 1.2): während die D-konfigurierte Aminosäure den gewünschten Effekt der Chelatisie-
rung von überschüssigem Kupfer zeigt, kann der menschliche Organismus die L-konfigurierte
Form nicht von den anderen, ebenfalls L-konfigurierten proteinogenen Aminosäuren unter-
scheiden, was letztendlich zu toxischen Effekten führt.3
Diese Tatsache, dass Enantiomere von biologisch aktiven Substanzen unterschiedliche Wirk-
samkeiten haben, beruht letztendlich darauf, dass die entscheidenden Bausteine des Lebens,
die Aminosäuren und Zucker, ebenfalls chiral sind und in der Natur jeweils nur mit einer
Konfiguration vorkommen.4
Neben unterschiedlichen pharmakologischen Effekten vermitteln Enantiomere von chiralen
Substanzen oft auch unterschiedliche sensorische Eindrücke, zum Beispiel riecht (−)-Carvon
nach Minze und (+)-Carvon nach Kümmel (vgl. Abb. 1.2),5 außerdem schmeckt L-Phenylala-
nin säuerlich und D-Phenylalanin süßlich (vgl. Abb. 1.2).6 Auch in diesen Fällen macht sich
der chirale Einfluss durch die entsprechenden Rezeptoren der Sinnesorgane bemerkbar.
Abb. 1.2: Ausgewählte Beispiele für unterschiedliche Wirkungen von Enantiomeren
Aus diesen Gründen ist die Bereitstellung von enantiomerenreinen Substanzen anstelle von
Razematen ein überaus zentraler Bereich in der organischen Chemie. Dieses Forschungsge-
biet hat sich, beginnend mit den Arbeiten von Louis Pasteur, außerordentlich vielschichtig
entwickelt und ist auch heutzutage noch Gegenstand aktueller Forschung. Daher seien im
Folgenden kurz die verschiedenen und wichtigsten Möglichkeiten, enantiomerenreine Sub-
stanzen zu gewinnen, in aller Kürze gezeigt:
• Gewinnung von Enantiomeren aus Razematen: Razematspaltung, kinetische Razemattren-
Allgemeine Einleitung
3
nung durch Enzyme, Derazemisierung
• Gewinnung und Abwandlung von enantiomerenreinen Ausgangsmaterialien aus der Na-
tur, dem sog. „chiral pool“: L-Aminosäuren, D-Zucker, Alkaloide, etc.
• Stereoselektive Synthese von Substanzen unter Zuhilfenahme von chiralen Auxiliaren
• Asymmetrische Synthese von Substanzen mit chiralen Katalysatoren:
• Katalysatoren auf der Basis von Metallen
• Metallfreie, organische Katalysatoren
Nachdem die Razematspaltung und der „chiral pool“ schon relativ früh zur Erzeugung von
enantiomerenreinen Substanzen genutzt wurden, mussten insbesondere asymmetrische
katalytische Synthesemethoden erst noch über einige Jahrzehnte entwickelt werden und
stellen heutzutage einen der besten Wege zu enantiomerenreinen Produkten dar.
Der Bereich der asymmetrischen katalytischen Synthese lässt sich weiter klassifizieren in
metallhaltige und organische Katalysensysteme, solche Katalysatoren werden auch als Orga-
nokatalysatoren bezeichnet. Während in Ersteren metallhaltige Komplexe mit chiralen Ligan-
den Verwendung finden, beruhen Letztere auf den Einsatz von metallfreien,7 rein organischen
chiralen und enantiomerenreinen Substanzen.
1.3 Die Vorteile von Organokatalyse gegenüber der Metallkatalyse
Metallhaltige Katalysatorsysteme, wenngleich auch heutzutage als effiziente Methodik in
asymmetrischer Synthese sehr etabliert, bringen einige fundamentale Nachteile mit sich. Oft
kommen dabei relativ teure Metallorganokomplexe zum Einsatz, die weder sauerstoff- noch
feuchtigkeitsbeständig sind, so dass unter Schutzgasatmosphäre und mit absolutierten
Lösungsmitteln gearbeitet werden muss. Des Weiteren besteht die Möglichkeit dass die ent-
sprechenden Produkte einer solchen Synthese mit Spuren von schädlichen bzw. allergenen
Metallen verunreinigt sind, die natürlich aufwändig aus den organischen Produkten abgetrennt
werden müssen. Mögen auch diese Nachteile von metallbasierten Katalysensystemen im
relativ kleinen Maßstab der akademischen Forschung noch keine allzu große Hürde dar-
stellen, so werden diese im Hinblick auf eine großtechnische Produktion von pharmazeuti-
schen Substanzen im Kilogramm- bis Tonnenmaßstab viel bedeutsamer und führen zwangs-
läufig zu einer beträchtlichen Steigerung der Produktionskosten. Doch nicht nur die Kosten-
frage spielt in diesem Zusammenhang eine Rolle, auch steht der zeitgemäße organische Che-
miker immer mehr in der Verantwortung, schonend mit den Ressourcen der Erde umzugehen
und unsere Umwelt zu schonen. Oft gilt: das Arbeiten mit schädlichen bis toxischen Metallen
Allgemeine Einleitung
4
bringt den Nachteil einer aufwändigen Abfallentsorgung mit sich, was wiederum weitere
chemische Abfälle produziert.
Aus allen diesen Gründen ist es mehr als nur interessant, den metallkatalysierten Methoden
metallfreie Verfahren gegenüber zu stellen, welche in der Lage sind, diese über kurz oder lang
zu ersetzen. Im Zuge der Entwicklung von „green organic chemistry“ kam es daher gerade im
Laufe der letzten beiden Jahrzehnte zu einem erhöhtem Interesse an organokatalytischen Ver-
fahren, sowohl in der akademischen Forschung, als auch in industriellen Anwendungen.
1.4 Die Entwicklung der asymmetrischen Organokatalyse: ein Überblick
Die Organokatalyse ist im Grunde genommen schon sehr lange in der organischen Chemie
etabliert, im Prinzip bereits seit der Synthese von Oxamid ausgehend von Dicyan und Acetal-
dehyd in Wasser durch Justus von Liebig (vgl. linke Seite von Abb. 1.3).8 In seinen Arbeiten
erkannte v. Liebig bereits im Jahre 1860 die katalytische Rolle von Acetaldehyd in dieser
Hydrolyse von Dicyan, Zitat: „ich habe die nämliche Flüssigkeit, aus welcher sich das
Oxamid abgesetzt hatte, dreimal hinter einander mit Cyangas gesättigt, ohne dass die Wir-
kung des Aldehyds im mindesten geschwächt zu sein schien. Mit jeder neuen Portion Cyan,
welche dazu kam, bildete sich eine entsprechende Menge Oxamid, ohne dass die Flüssigkeit
in ihrer Färbung zunahm.“
Eine erste asymmetrische Variante der Organokatalyse wurde bereits rund fünfzig Jahre spä-
ter, im Jahre 1913 durch Bredig und Fiske publiziert, hierbei wurde aus Benzaldehyd das ent-
sprechende Cyanhydrin in Gegenwart eines Alkaloids (Chinin) gebildet und anschließend
durch Hydrolyse in Mandelsäure überführt. Der erreichte Enantiomerenüberschuß von etwa
10 % (R) war allerdings noch moderat, und konnte selbstverständlich nicht mit den damals
etablierten Methoden zur Gewinnung von enantiomerenreinen Substanzen konkurrieren (vgl.
rechte Seite von Abb. 1.3).9
Abb. 1.3: Zwei frühe Organokatalysen von v. Liebig und Bredig/Fiske
Jahrzehnte später, Anfang der achtziger Jahre, konnte allerdings zum ersten Mal eine beacht-
Allgemeine Einleitung
5
liche Steigerung der Enantioselektivität in einer asymmetrischen organokatalytischen Zykli-
sierungsreaktion, der sog. Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert-Reaktion, erzielt werden (vgl.
Abb. 1.4).10 In diesem Zusammenhang wurden u. a. verschiedene natürlich vorkommende
Aminosäuren als organische Katalysatoren eingesetzt und dabei L-Prolin als besonders geeig-
neter Vermittler der Zyklisierungsreaktion bestimmt. Die katalytischen Produkte, in einem
Fall (R1 = Me, R2 = H, n = 2) als Wieland-Miescher-Keton bezeichnet, sind von großem
Interesse sowohl für die pharmazeutische Forschung als auch der Industrie, weil diese ein
zentrales Intermediat für eine Reihe von totalsynthetisch erzeugten Steroiden sind.
Abb. 1.4: Die Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert-Reaktion
Ende der neunziger Jahre wurde die asymmetrische Organokatalyse durch ebenfalls funda-
mentale und wegweisende Arbeiten aus den Arbeitsgruppen von Barbas III, MacMillan, List,
Jørgensen, Jacobsen und anderen erst so richtig in der organisch chemischen Forschung und
auch in der Industrie etabliert. Dadurch wurde das Interesse von weiteren zahlreichen
Arbeitsgruppen an diesem Bereich geweckt, so dass es in den folgenden Jahren und bis heute
andauernd, zu einer außerordentlich rasanten Entwicklung dieses Bereichs kam.11
Abb. 1.5: Grundlegende und wegbereitende, auf Antikörper basierende Organokatalysen
Der Ausgangspunkt dieser Entwicklung wurde durch List und Barbas III Ende der neunziger
Jahre definiert, als diese den Aldolase Antikörper 38C2 für verschiedene asymmetrische Al-
dolreaktionen nutzten (vgl. Abb. 1.5).12
Allgemeine Einleitung
6
In der darauf folgenden Zeit wurden die verschiedensten Klassen von asymmetrischen
Organokatalysatoren entwickelt und mit Erfolg für eine ganze Reihe von asymmetrischen
Reaktionen eingesetzt. Diese große Fülle an Katalysatormotiven lässt sich anhand der ihnen
zugrunde liegenden Leitstrukturen einteilen (vgl. Abb. 1.6), im Wesentlichen wurde diese
Klassifizierung durch die kommerzielle bzw. natürliche Verfügbarkeit der chiralen Bausteine,
die für die Katalysatorsynthese notwendig sind, bestimmt. Die hier vorgestellte Einteilung
erhebt allerdings keinesfalls den Anspruch auf Vollständigkeit, da es noch eine ganze Reihe
weiterer Katalysatorstrukturen gibt, die jedoch den begrenzten Rahmen dieser Ausführungen
überschreiten würden.
R1
NH
R2 O
OHNH
NR3
R4
R2
O
R1
NH
OR
Ar
Ar
N
HO
N
OH
OH
R1
R2
R1
R2
O
O
P
O
OH
NH
NH
X
R2*
R1*
R1
R2
P R3
X = S, O, NR3*
Harnstoffe, Thioharnstoffe,Guanidine
Aminosäuren ImidazolidinoneMacMillan-Kat.
PyrollidineJorgensen-Kat.
Cinchona-Alkaloide
Binaphtole Binaphtholphosphorsäuren(Ester der Phosphorsäure
mit Binaphtholen)
Phosphine
HO2CCO2H
OH
OH
Weinsäure
Abb. 1.6: Grundstrukturen, von denen sich viele Organokatalysatoren ableiten
Häufig wurde der „chiral pool“ genutzt, um an entsprechende enantiomerenreine Vorstufen zu
gelangen. Zum Beispiel wurden die natürlichen Aminosäuren, besonders L-Prolin, als Kataly-
sator genutzt, oder aus diesen die entsprechenden Substanzen synthetisiert, im Fall von Imid-
azolidinonen, Pyrrolidinen, Peptiden und den Derivaten der Kohlensäure (Harnstoffe, Thio-
harnstoffe und Guanidine). Auch wurden bestimmte Alkaloide, hauptsächlich Cinchona-
Alkaloide und deren Derivate zur Entwicklung effizienter Katalysatoren benutzt. Doch nicht
nur in der Natur vorkommende chirale Bausteine wurden herangezogen, sondern auch die
bereits aus den zahlreichen metallbasierten Katalysensystemen als Liganden bekannten
Binaphthyl-haltigen Grundgerüste: Binaphthole, Binaphtholphosphorsäuren und Phosphine.
Allgemeine Einleitung
7
1.5 Die Einteilung von Organokatalysatoren nach Funktionalität
Die gängigen monofunktionellen Organokatalysatoren lassen sich bezüglich ihrer Funktiona-
litäten klassifizieren in Lewis-Basen, Lewis-Säuren, Brønsted-Säuren und Brønsted-Basen
und die dazu gehörenden katalytischen Zyklen in allgemeiner und schematischer Form wie
folgt darstellen (vgl. Abb. 1.7):13
Abb. 1.7: Schematische Darstellung von Katalysezyklen monofunktioneller Organokatalysatoren
Lewis-Basen aktivieren elektrophile Substrate durch Koordination über ihr freies Elektronen-
paar, in einer Folgereaktion entsteht dann das Produkt, welches zum Schluss der Kaskade
abdissoziiert und damit den Katalysator für einen erneuten Reaktionszyklus zur Verfügung
stellt. Ganz analog verlaufen Organokatalysen mit Lewis-Säuren, welche Nukleophile koordi-
nieren. Brønsted-Basen und -Säuren aktivieren die entsprechenden sauer bzw. basisch reagie-
renden Substrate durch Deprotonierung bzw. Protonierung.
Des Weiteren existieren noch eine ganze Reihe von bifunktionellen Organokatalysatoren, die
entsprechend eine Mischung aus den oben erwähnten Klassen von Funktionalitäten darstellen.
Während zum Beispiel eine Lewis-basische Funktionalität das Substrat aktiviert, kann das
zweite Substrat durch eine Lewis-saure Gruppe ebenfalls aktiviert und an den Katalysator
fixiert werden.
Nach dieser allgemeinen und schematischen Betrachtungsweise sollen nun im nächsten
Abschnitt anhand konkreter Beispiele die verschiedenen Varianten, wie Substrate mit
Organokatalysatoren wechselwirken können, dargestellt werden.
1.6 Über die verschiedenen Wechselwirkungen in Organokatalysen
Aus mechanistischer Sicht lassen sich asymmetrische organokatalytische Verfahren aufgrund
der ihnen zugrunde liegenden Wechselwirkungen einteilen:
• nichtkovalente Katalysen, rein auf intermolekularen Wechselwirkungen basierend
Allgemeine Einleitung
8
• kovalente Katalysen, in denen das Substrat im Laufe des katalytischen Zyklus an den
Katalysator reversibel kovalent gebunden wird
• bifunktionelle Katalysen, in denen Substrate durch zwei Funktionalitäten kovalent
bzw. über intermolekulare Wechselwirkungen an den Katalysator gebunden werden
Diese unterschiedlichen Wechselwirkungen mit dem Katalysator dienen immer der Aktivie-
rung von Substraten in einer chiralen Umgebung, wodurch eine enantioselektive Steuerung
von Reaktionen möglich wird. Im Folgenden soll diese Klassifizierung anhand einiger
ausgewählter Beispiele erläutert werden.
1.6.1 Nichtkovalente asymmetrische monofunktionelle Organokatalysen
Nichtkovalente asymmetrische Organokatalysen basieren auf intermolekularen Wechselwir-
kungen zwischen dem chiralen Katalysator und den Substraten. Organokatalysen mit
Brønsted-Säuren, -Basen und Substanzen, die als Wasserstoffbrückenbildner wirken, gehören
in diesen Bereich.
1.6.1.1 Brønsted-Säuren und Wasserstoffbrücken-Donoren als monofunktionelle
Katalysatoren
In den meisten Fällen, in denen Brønsted-Säuren als Katalysator eingesetzt werden, werden
die Substrate meistens nicht direkt protoniert, sondern eher durch Komplexierung mit Was-
serstoffbrückenbindungen am Katalysator fixiert.14 Dabei wird häufig eine C=X-Bindung (X
= O, NR, CR2) im Elektrophil assoziiert, wodurch die energetische Lage des LUMO der Dop-
pelbindung abgesenkt und für den Angriff durch ein Nukleophil aktiviert wird (vgl. Abb. 1.8).
Betrachtet man ein Proton als die kleinstmögliche Lewis-Säure, so wird eine Analogie zu den
metallhaltigen Lewis-Säure-katalysierten Reaktionen deutlich.
Abb. 1.8: Aktivierung von Substraten mit einer C=X-Bindung durch Koordination
Die in Frage kommenden Brønsted-Säuren beschränken sich dabei im Wesentlichen auf die
axial-chiralen Derivate des Binaphthols, und den darauf basierenden Hydrogenphosphaten,
Allgemeine Einleitung
9
den sog. Binolphosphorsäuren (vgl. Abb. 1.8).14
Auf dieser Basis kamen eine ganze Reihe von Binaphtholen zum Einsatz, unter anderem in
Morita-Baylis-Hillman- (vgl. Abb. 1.9),15 Mannich- (vgl. Abb. 1.10)16 und Diels-Alder-
Reaktionen (vgl. Abb. 1.11).17
Abb. 1.9: Enantioselektive Morita-Baylis-Hillman-Reaktion
Abb. 1.10: Enantioselektive Mannich-Reaktion
Abb. 1.11: Enantioselektive Hetero-Diels-Alder-Reaktion
Die axial-chiralen Binolphosphorsäuren sind von besonders herausragender Bedeutung in der
asymmetrischen Organokatalyse und wurden häufig als Katalysator genutzt,18 unter anderem
im Zusammenhang mit nukleophilen Additionen an Aldiminen (vgl. Abb. 1.12), Aza-Diels-
Alder-Reaktionen (vgl. Abb. 1.13) und Transfer-Hydrierungen (vgl. Abb. 1.14).19
Abb. 1.12: Enantioselektive Friedel-Crafts-Alkylierung von Indolen durch N-Tosylaldimine
Allgemeine Einleitung
10
Abb. 1.13: Enantioselektive Aza-Diels-Alder-Reaktion von N-Arylaldiminen mit dem Brassard-Dien
Abb. 1.14: Enantioselektive Transferhydrierung von 2-substituierten Chinolinen
Neben monofunktionellen Brønsted-Säuren wird auch eine ganze Reihe von monofunktio-
nellen Wassorstoffbrückendonoren eingesetzt,20 die keine Brønsted-Säuren sind.21 Auch in
dieser Gruppe von Organokatalysatoren wurden die unterschiedlichsten Strukturmotive ent-
wickelt, so dass in diesem Zusammenhang nur wenige ausgewählte Beispiele solcher Kataly-
satoren gezeigt werden können.22 Neben aliphatischen Diolen (vgl. Abb. 1.15)23 werden auch
bivalente Katalysatoren wie zum Beispiel Bis-Thioharnstoffe (vgl. Abb. 1.16)24 und Bis-
Triflylamide (vgl. Abb. 1.17)25 eingesetzt.
Abb. 1.15: Ein TADDOL (6) bzw. BAMOL (7) als Katalysator für eine enantioselektive Hetero-Diels-Alder-Reaktion eines 1-Amino-3-siloxydiens mit Aldehyden
In allen derartigen, auf intermolekularen Wechselwirkungen beruhenden Katalysen hat das
Lösungsmittel oft einen signifikanten Einfluß sowohl auf die Reaktivität als auch auf die
Allgemeine Einleitung
11
Enantioselektivität: unpolare Lösungsmittel begünstigen in solchen Katalysen die Reaktion,
während polare Solventien diese benachteiligen. Polare Lösungsmittel sind selbst H-Brücken-
Bildner, und schirmen daher den Katalysator gegenüber den Substraten ab. Dadurch können
sich die für die Reaktion lebenswichtigen, intermolekularen Wechselwirkungen nicht mehr
entfalten und es werden in derartigen Lösungsmitteln oft nur geringe Enantioselektivitäten
erzielt.
Abb. 1.16: Zwei Bis-Thioharnstoffe (8, 9) als Katalysatoren für enantioselektive Baylis-Hillman-Reaktionen von α,β-Enonen mit Aldehyden
Abb. 1.17: Ein Bis-Triflylamid (10) als Katalysator für enantioselektive Hetero-Diels-Alder-Reaktion von Glyoxylaten mit dem Danishefski-Dien
1.6.1.2 Brønsted-Basen als monofunktionelle Katalysatoren
In Analogie zu Abschn. 1.6.1.1 können auch Brønsted-Basen bzw.
Wasserstoffbrückenakzeptoren Substrate, in diesem Fall ein Nukleophil, in einer chiralen
Umgebung aktivieren. In diesem Zusammenhang werden besonders häufig tertiäre Amine,
zum Beispiel Derivate der Cinchona-Alkaloide (vgl. Abb. 1.18),26 und die besonders stark
Brønsted-basischen Guanidine (vgl. Abb. 1.19)27 eingesetzt. Auch in solchen Katalysensyste-
Allgemeine Einleitung
12
men gilt häufig der im Abschn. 1.6.1.1 genannte Einfluß des Lösungsmittels, aus den
gleichen, dort erwähnten Gründen.
Abb. 1.18: Zwei derivatisierte Cinchona-Alkaloide (11, 12) als Katalysatoren für enantioselektive Additionen an α,β-ungesättigte Ketone
Abb. 1.19: Enantioselektive Michael-Addition von Malonaten an Nitroalkene bzw. Henry-Reaktion mit einem axial-chiralem Guanidin als Katalysator
1.6.2 Kovalente asymmetrische monofunktionelle Organokatalysen
In kovalenten asymmetrischen Organokatalysen bildet der chirale Katalysator mit dem Sub-
strat ein reaktives chirales Intermediat (Substrat-Katalysator-Assoziat), das in Folgereaktionen
entweder als Elektrophil oder als Nukleophil weiter zu einem kovalent verbundenen Produkt-
Katalysator-Assoziat umgesetzt wird. Im letzten Schritt der Katalyse wird dann dieses Inter-
mediat in das Produkt und den regenerierten Katalysator zerlegt. Da das Substrat-Katalysator-
Assoziat chiral ist, finden Angriffe durch Reaktionspartner asymmetrisch statt, im Idealfall
verläuft eine solche Katalyse daher enantioselektiv. Diese Variante der Organokatalyse ist
Allgemeine Einleitung
13
ebenso ein überaus vielseitiges und umfangreiches Gebiet, alle Lewis-Basen-katalysierten
Reaktionen gehören hierzu (vgl. Abschn. 1.5).13
Abb. 1.20: Reaktive Intermediate in kovalenten Organokatalysen
Zu den typischen reaktiven Intermediaten gehören zum Beispiel Iminium-Ionen, Enamine,
Acyl-Ammonium-Ionen, die verschiedenen regioisomeren Ammonium- und Phosphonium-
Enolate, ferner auch Carbene und Schwefel-Ylide (vgl. Abb. 1.20).13
Im Folgenden sollen nun einige beispielhafte Katalysen gezeigt werden, denen solche reakti-
ven Intermediate zugrunde liegen. Für die monofunktionelle Iminium-Katalyse war die enan-
tioselektive Diels-Alder-Reaktion von MacMillan grundlegend (vgl. Abb. 1.21)28 und ermög-
lichte eine ganze Reihe weiterer, auf Iminium-Katalyse basierender Systeme.29
Abb. 1.21: MacMillans enantioselektive Diels-Alder-Reaktion als Meilenstein für die Iminium-Katalyse
Im Zusammenhang mit monofunktioneller Enamin-Katalyse30 ist das von Jørgensen entwi-
ckelte, trimethylsilylierte α,α-Diphenylprolinol 16 (vgl. Abb. 1.22) ein wichtiger Katalysator,
der in einer ganzen Reihe von asymmetrischen monofunktionellen Katalysen eingesetzt wird
und oft sehr gute Enantioselektivitäten zeigt. Besonders eindrucksvoll ist das Beispiel einer
Allgemeine Einleitung
14
von Enders publizierten organokatalytischen Kaskadenreaktion (vgl. Abb. 1.22), das die
simultane Generierung von vier Stereozentren in einer einzigen Reaktion ermöglicht.31
Abb. 1.22: Das von Jørgensen entwickelte silylierte α,α-Diphenylprolinol (16) in einer von Enders publizierten organokatalytischen Kaskadenreaktion
Das Prinzip der 2-Ammonium-Enolat-Katalyse wurde unter anderem in Verbindung mit ei-
nem Cinchona-Derivat in einer intramolekularen Cyclopropanierung angewendet (vgl. Abb.
1.23).32
Abb. 1.23: Intramolekulare Cyclopropanierung durch 2-Ammonium-Enolat-Katalyse
1.6.3 Bifunktionelle Katalysen: Zwei funktionelle Gruppen kooperieren in einem
chiralen Organokatalysator
Neben den zuvor erwähnten monofunktionellen Katalysatoren gibt es auch Katalysen, in de-
nen zwei Funktionalitäten eines Moleküls im Katalysemechanismus kooperieren. Solche
Systeme werden als bifunktionelle Katalysen bezeichnet.33 Das mechanistische Prinzip
derartiger Organokatalysatoren beruht auf der dualen Aktivierung der Substrate: das Elektro-
phil wird durch eine saure Funktionalität (Brønsted- oder Lewis-Säure), und das Nukleophil
durch eine basische Funktionalität (Brønsted-, oder Lewis-Base) in ein und demselben Kata-
lysatormolekül aktiviert (vgl. Abb. 1.24). Die Chiralität des Linkers, der beide funktionellen
Gruppen miteinander verbindet, gewährleistet dann die asymmetrische Reaktion beider akti-
vierter Reaktionspartner. Die Varianten der Substrataktivierung sind, im Grunde genommen,
die gleichen wie in Abschn. 1.6.1 und 1.6.2 erwähnten. Im Folgenden seien einige Beispiele
von bifunktioneller Organokatalyse gezeigt.
Allgemeine Einleitung
15
Abb. 1.24: Das fundamentale Prinzip von asymmetrischer bifunktioneller Organokatalyse
Ein besonders wichtiges und häufig benutztes Katalysatormotiv in diesem Zusammenhang
sind L-Prolin und verschiedene Derivate davon.34 Dieser direkt aus dem „chiral-pool“ der
Natur zu beziehende Organokatalysator wurde zum Beispiel bereits relativ früh in der Hajos-
Parrish-Eder-Sauer-Wiechert-Reaktion (vgl. Abb. 1.4 in Abschn. 1.4),10 oder etwa in einer
intermolekularen Aldol-Reaktion von List (vgl. Abb. 1.25) verwendet.35 In diesen Fällen wird
das Keton als Nukleophil durch Bildung seines Enamins aktiviert, während der Aldehyd als
Elektrophil über eine Wasserstoffbrücke an die Carboxylgruppe assoziiert wird.
Abb. 1.25: Enantioselektive Prolin-katalysierte direkte Aldol Reaktion von Aceton mit aromatischen und aliphatischen Aldehyden
Abb. 1.26: Enamin-katalysierte enantioselektive Michael-Addition von Ketonen an aromatische Nitroalkene durch bifunktionelle Aminothioharnstoffkatalysatoren
Allgemeine Einleitung
16
Auch die Thioharnstoffgruppe, ebenfalls ein guter Donor von Wasserstoffbrücken, wird in
bifunktionellen Organokatalysatoren häufig angewendet, zum Beispiel in Verbindung mit
einer primären (vgl. Abb. 1.26),36 sekundären (vgl. Abb. 1.26)37 oder tertiären Aminogruppe
(vgl. Abb. 1.27),38 des Weiteren auch mit der Imino- und der Phosphinofunktionalität (vgl.
Abb. 1.28).39
Abb. 1.27: Tertiäre Aminothioharnstoffe in verschiedenen enantioselektiven 1,4-konjugierten Additionen
Abb. 1.28: Intramolekulare enantioselektive Morita-Baylis-Hillman-Reaktion, katalysiert durch den bifunktio-nellen Phosphinothioharnstoff 21
1.7 Literaturverzeichis und Anmerkungen
1 cheir (griech.) = Hand 2 enantion (griech.) = Gegenteil, mero bzw. meris (griech.) = Teil, Teilchen 3 W. M. Weigert, H. Offermanns, P. Scherberich, Angew. Chem. Int. Ed. 1975, 14, 330 - 336. 4 Man spricht dabei von der Homochiralität von Aminosäuren und Zuckern, deren Ursprung
ist aber bis heute noch nicht sicher geklärt. 5 G. F. Russel, J. I. Hills, Science 1971, 172, 1043 - 1044. 6 H.-D. Belitz, W. Grosch, P. Schieberle, Lehrbuch der Lebensmittelchemie, 6. Auflage,
Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, 2008, Seite 35. 7 Die Bezeichnung metallfrei bezieht sich im Sinne einer allgemeineren Definiton auf das
aktive Zentrum des Katalysators. Das bedeutet, am katalytischen Mechanismus darf kein
Metall beteiligt sein.
Allgemeine Einleitung
17
8 Justus v. Liebig, Liebigs Ann. 1860, 113, 246 - 247. 9 G. Bredig, P. S. Fiske, Biochemische Z. 1913, 46, 7 - 23. 10 (a) U. Eder, G. Sauer, R. Wiechert, Angew. Chem., Int. Ed. 1971, 10, 496 - 497; (b) Patent:
Z. G. Hajos, D. R. Parrish, DE 2102623, July 29, 1971; (c) Z. G. Hajos, D. R. Parrish, J. Org.
Chem. 1974, 39, 1615 - 1621. 11 Reviews, die einen guten Überblick über die verschiedenen Katalysatoren und Reaktionen
im Zusammenhang mit asymmetrischer Organokatalyse geben: (a) P. I. Dalko, L. Moisan,
Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43, 5138 -5175; (b) M. J. Gaunt, C. C. C. Johansson, A.
McNally, N. T. Vo, Drug Discovery Today 2007, 12, 8 - 27; (c) 12 (a) D. Shabat, B. List, R. A. Lerner, C. F. Barbas III, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1437 -
1440; (b) B. List, R. A. Lerner, C. F. Barbas III, Org. Lett. 1999, 1, 59 - 61; (c) B. List, D.
Shabat, G. Zhong, J. M. Turner, A. Li, T. Bui, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 7283 - 7291. 13 J. Seayad, B. List, Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 719 - 724. 14 Umfangreicher Review über Brønsted-Säuren als Organokatalysatoren: T. Akiyama, Chem.
Rev. 2007, 107, 5744 - 5758. 15 N. T. McDougal, S. E. Schaus, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12094 - 12095. 16 A. L. Tillman, D. J. Dixon, Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 606 - 609. 17 N. Momiyama, Y. Yamamoto, H. Yamamoto, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 1190 - 1195. 18 Ein kürzlich aus unserer Gruppe erschienener Review über Binolphosphorsäuren in der
Organokatalyse: A. Zamfir, S. Schenker, M. Freund, S. B. Tsogoeva, Org. Biomol. Chem.
2010, 8, 5262 - 5276. 19 M. Rueping, A. P. Antonchick, T. Theissmann, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3683-
3686. 20 Review über die doppelte Aktivierung von Carbonylverbindungen durch Wasserstoff-
Brücken: P. M. Pihko, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 2062 - 2064. 21 Nach Brønsted reagieren Brønsted-Säuren in Wasser sauer, d. h. bilden Oxonium-Ionen.
Siehe: A. F. Hollemann, E. Wiberg, N. Wiberg, Lehrbuch der Anorganischen Chemie, 101.
Auflage, Walter de Gruyter - Verlag, Berlin, New York, 1995, Seiten 232 - 233. 22 Umfangreicher Review über Wasserstoffbrückendonoren als Organokatalysatoren: A. G.
Doyle, E. N. Jacobsen, Chem. Rev. 2007, 107, 5713 - 5743. 23 (a) Y. Huang, A. K. Unni, A. N. Thadani, V. H. Rawal, Nature 2003, 424, 146 - 146; (b) A.
K. Unni, N. Takenaka, H. Yamamoto, V. H. Rawal, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1336 -
1337.
Allgemeine Einleitung
18
24 (a) Y. Sohtome, A. Tanatani, Y. Hashimoto, K. Nagasawa, Tetrahedron Lett. 2004, 45,
5589 - 5592; (b) A. Berkessel, K. Roland, J. M. Neudörfl, Org. Lett. 2006, 8, 4195 - 4198. 25 T. Tonoi, K. Mikami, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 6355 - 6358. 26 (a) Aktueller Review über Cinchona-basierende Organokatalysatoren: T. Marcelli, H.
Hiemstra, Synthesis 2010, 8, 1229 - 1279; (b) M. Bella, K. A. Jørgensen, J. Am. Chem. Soc.
2004, 126, 5672 - 5673; (c) P. McDaid, Y. Chen, L. Deng, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41,
338 -340. 27 (a) Allgemeiner Review über achirale und chirale Guanidine in der organischen Synthese:
T. Ishikawa, T. Kumamoto, Synthesis 2006, 5, 737 - 752; (b) M. Terada, H. Ube, Y. Yaguchi,
J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 1454 - 1455; (c) H. Ube, M.Terade, Bioorg. & Med. Chem. Lett.
2009, 19, 3895 - 3898. 28 K. A. Ahrendt, C. J. Borths, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243 -
4244. 29 Umfangreicher Review über asymmetrische Iminium-Katalysen: A. Erkkilä, I. Majander, P.
M. Pihko, Chem. Rev. 2007, 107, 5416 - 5470. 30 Umfangreicher Review über asymmetrische Enamin-Katalysen: S. Mukherjee, J. W. Yang,
S. Hoffmann, B. List, Chem. Rev. 2007, 107, 5471 - 5569. 31 D. Enders, M. R. M. Hüttl, C. Grondal, G. Raabe, Nature 2006, 441, 861 - 863. 32 N. Bremeyer, S. C. Smith, S. V. Ley, M. J. Gaunt, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 2681 -
2684 33 (a) Review über Cinchona-basierte bifunktionelle Organokatalysatoren: S. J. Connon,
Chem. Commun. 2008, 2499 - 2510; (b) Review über Amid-basierte bifunktionelle
Organokatalysatoren: X. Liu, L. Lin, X. Feng, Chem. Commun. 2009, 6145 - 6158; (c) Zwei
Reviews über Thioharnstoffe als Organokatalysatoren, mit einigen bifunktionellen Beispielen:
S. J. Connon, Chem. Eur. J. 2006, 12, 5418 - 5427; Y. Takemoto, Chem. Pharm. Bull. 2010,
58, 593 - 601. 34 Zwei Reviews über die Anwendung von Prolin und seinen Derivaten in der asymmetrischen
Organokatalyse: (a) H. Kotsuki, H. Ikishima, A. Okuyama, Heterocycles 2008, 75, 493 - 529;
(b) H. Kotsuki, H. Ikishima, A. Okuyama, Heterocycles 2008, 75, 757 - 797. 35 B. List, R. A. Lerner, C. F. Barbas III, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395 - 2396. 36 S. B. Tsogoeva, S. Wei, Chem. Commun. 2006, 1451 - 1453. 37 A. Lu, P. Gao, Y. Wu, Y. Wang, Z. Zhou, C. Tang, Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 3141 -
3147.
Allgemeine Einleitung
19
38 (a) Y. Hoashi, T. Yabuta, Y. Takemoto, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 9185 - 9188; (b) B.
Vakulya, S. Varga, A. Csámpai, T. Soós, Org. Lett. 2005, 7, 1967 -1969. 39 K. Yuan, H.-L. Song. Y. Hu, J.-F. Fang, Tetrahedron: Asymmetry 2010, 21, 903 - 908.
Ein neuer bifunktioneller Guanidinothioharnstoff
20
2 Ein neuer bifunktioneller Guanidinothioharnstoff
2.1 Die Guanidinogruppe - eine attraktive, stark basische Funktionalität
Die in der organischen Chemie zweifelsohne am häufigsten benutzte Klasse von Basen, die
Amine, gehört zu den relativ schwachen Basen (vgl. Abb. 2.1). Daneben existiert aber noch
eine Reihe von weiteren, auf der Aminogruppe begründeten Basen. Wird in der α-Position zur
Aminofunktionalität eine Imin-Gruppe eingeführt, kommt man zur Stoffklasse der Amidine.
Diese sind im Vergleich zu den Aminen deutlich stärker basisch. Wird darüber hinaus noch
ein weiterer Stickstoff in diese Funktionalität durch Insertion integriert, gelangt man schließ-
lich zu den noch stärker basischen Guanidinen, die das zentrale Thema dieses Teils der
Dissertation sind.1
Abb. 2.1: Amidine und Guanidine als Derivate von Aminen, ausgewählte Beispiele mit pKB-Werten1,2
Die Basizität dieser Stoffklasse ist durchaus mit der von Hydroxid vergleichbar, damit gehö-
ren Guanidine mit zu den stärksten, nichtionischen Basen in der organischen Chemie und
werden daher auch als Superbasen bezeichnet.3
Doch, wodurch wird die ausgeprägte Basizität von Amidinen bzw. Guanidinen begründet?
Die durch Protonierung eines Amidins bzw. Guanidins entstehenden konjugierten Säuren,
Amidinium- und Guanidinium-Ionen, sind besonders stabilisiert aufgrund einer delokalisier-
ten positiven Ladung (vgl. Abb. 2.2).4 Im Vergleich zu den Amidinen stehen dafür den
Guanidinen sogar drei Stickstoffatome zur Verfügung, aus diesem Grund sind Guanidine oft
auch etwas stärker basisch als Amidine.
Ein neuer bifunktioneller Guanidinothioharnstoff
21
Abb. 2.2: Resonanzstabilisierung in Amidinium- und Guanidinium-Ionen als Ursache für die starke Basizität
Wegen dieser nützlichen, stark basischen Eigenschaften von Guanidinen wurden chirale Ver-
treter davon auch als Vermittler von asymmetrischen Reaktionen eingesetzt, hauptsächlich als
monofunktionelle, nichtkovalente Katalysatoren. Das Prinzip derartiger Guanidin-Katalysen
beruht immer darauf, dass die starke Base ein Nukleophil deprotoniert, und in den katalyti-
schen Folgeschritten als chirales Guanidinium-Ion über Wasserstoffbrückenbindungen die
Asymmetrie der Reaktion steuert. Im Folgenden seien einige ausgewählte Beispiele von mo-
nofunktionellen Guanidin-Katalysen gezeigt:
Das bizyklische Guanidin 1 (vgl. Abb. 2.3) wurde für enantioselektive Diels-Alder-Reaktio-
nen von Anthronen (2) mit N-substituierten Maleinimiden (3) eingesetzt.5 Im Spezialfall von
Dithranol (4) als Substrat wurde dabei kein Diels-Alder-Produkt erhalten, sondern das Addukt
einer 1,4-konjugierten Addition (5). Dabei reagierte das Maleinimid nicht als Dienophil, son-
dern als α,β-ungesättigtes Akzeptorsystem. Der Mechanismus beider Katalysen beruht auf der
initialen Deprotonierung des Anthrons durch das Guanidin zum intermediären Anion 6, das
dann in der chiralen Umgebung des Guanidinium-Ions mit dem Maleinimid weiter reagiert.
Abb. 2.3: Guanidin-katalysierte asymmetrische Diels-Alder-Reaktion bzw. 1,4-konjugierte Addition
Ein ebenfalls bizyklisches Guanidin (7) wurde auch in einer asymmetrischen Cyanierung von
Aldehyden bzw. Ketonen durch TMSCN als Katalysator genutzt (vgl. Abb. 2.4).6 Dabei
Ein neuer bifunktioneller Guanidinothioharnstoff
22
wurde mit einem sterisch stärker gehinderten Keton nur eine moderate Reaktivität und Enan-
tioselektivität beobachtet.
Abb. 2.4: Guanidin-katalysierte asymmetrische Cyanierung von Aldehyden und Ketonen
Die Henry-Reaktion, d. h. die Addition von Nitroalkanen an Carbonyle, ist ein ebenfalls sehr
geeigneter Reaktionstyp für die Guanidin-Katalyse. Insbesondere Nitromethan (pKS = 10.21)7
wird durch Amine nicht vollständig deprotoniert, da dessen pKS in einem ähnlichen Bereich
wie der von protonierten Aminen liegt. Im Gegensatz dazu kann ein Guanidin als wesentlich
stärkere Base diesen Donor effektiver und vollständiger deprotonieren. Schon relativ früh, im
Jahre 1994, wurde das chirale Guanidin 8 (Abb. 2.5) in der Gruppe von Nájera als erster
Guanidin-Katalysator für diesen Reaktionstyp eingesetzt, allerdings noch mit moderaten
Ausbeuten und Enantioselektivitäten.8 Kürzlich wurde jedoch durch die Gruppe von Terada
auch ein axial-chirales Guanidin (9) als Katalysator für diesen Reaktionstyp publiziert (Abb.
2.5), in diesem Fall mit besseren Ausbeuten und Enantioselektivitäten.9
Abb. 2.5: Guanidin-katalysierte enantioselektive Henry-Reaktionen
Solche axial-chirale Guanidine eignen sich außerdem noch als effiziente Katalysatoren in ei-
ner ganzen Reihe von 1,4-konjugierten Additionen, zum Beispiel in der elektrophilen Aminie-
Ein neuer bifunktioneller Guanidinothioharnstoff
23
rung von 1,3-Dicarbonylen durch Azodicarboxylate,10 oder etwa der Addition von
1,3-Dicarbonylen11 bzw. von Diphenylphosphit12 an Nitroalkene (vgl. Abb. 2.6).
Abb. 2.6: Guanidin-katalysierte enantioselektive 1,4-konjugierte Additionen
Neben diesen, durch monofunktionelle Guanidine vermittelte Katalysen, existieren aber nur
sehr wenige Beispiele von bifunktionellen Guanidin-haltigen Organokatalysatoren. Insbeson-
dere von Guanidinothioharnstoffen wurde bisher lediglich ein Beispiel im Zusammenhang mit
enantioselektiven Henry-Reaktionen durch die Gruppe von Nagasawa veröffentlicht (vgl.
Abb. 2.7).13 Eine interessante Tatsache, bedenkt man doch, wie häufig in der Organokatalyse
zum Beispiel eine Amino-Gruppe mit einer Thioharnstoffgruppe kombiniert wurde!
Abb. 2.7: Guanidinothioharnstoff-katalysierte Henry-Reaktion
In Nagasawas Katalysensystem wurde das Guanidin 13 (vgl. Abb. 2.7), das als Hydrochlorid
eingesetzt wurde, in einem biphasischen System aus Toluol/H2O mit zwei anorganischen Ad-
Ein neuer bifunktioneller Guanidinothioharnstoff
24
ditiven (KOH und KI) kombiniert. In ihren Arbeiten fanden die Autoren, dass eine lange, hyd-
rophobe Alkylkette (Octadecyl) am Guanidinsystem und ein auf L-Phenylalanin basierender
chiraler Baustein für die Enantioselektivität des Katalysators wichtig sind, der im biphasi-
schen Solvensgemisch als chiraler Phasentransfer-Katalysator wirkt. Unter Anwendung dieses
Katalysensystems konnte eine Reihe von verschiedenen Nitroalkanen mit Aldehyden in Aus-
beuten bis zu 91 % und Enantioselektivitäten bis zu 99 % umgesetzt werden. Im Fall von
Nitroalkanen mit einer prochiralen α-Position wurden dabei Diastereoselektivitäten von bis zu
99:1 (syn) erzielt.
In ihren Ausführungen schlagen Nagasawa und Mitarbeiter einen Katalysenmechanismus vor,
in welchem die Guanidin- und die Thioharnstoff-Gruppe kooperativ zusammen wirken: die
basische Funktionalität (Guanidingruppe) aktiviert und koordiniert das Nitroalkan durch
Deprotonierung, während der Wasserstoffbrückendonor (Thioharnstoffgruppe) den
elektrophilen Aldehyd koordiniert (vgl. Übergangszustände in Abb. 2.8). Die Nitrogruppe und
der organische Rest des Aldehyds ordnen sich dabei bevorzugt anti zueinander an (vgl.
Überganszustände 1 und 2). Im Fall der Nitroalkane mit einer prochiralen α-Position ordnet
sich deren Rest in anti-Stellung zum Aldehyd-Sauerstoff an (vgl. Übergangszustände 1 und
3). Man beachte dabei den ähnlichen geometrischen Bau der Thioharnstoff- und der
Guanidinium-Gruppe, sowie deren ähnliche Eigenschaft als Wasserstoffbrückendonoren.
Abb. 2.8: Übergangszustände der Guanidinothioharnstoff-katalysierten Henry-Reaktion von Nagasawa
Da die Synthese dieses Organokatalysators, ausgehend von L-Phenylalanin in mehreren, auf-
wändigen Syntheseschritten erfolgt,13a sollte im Rahmen dieses Teils der Dissertation ein
neuer, im Vergleich zu Nagasawas Katalysator strukturell wesentlich einfacherer
Ein neuer bifunktioneller Guanidinothioharnstoff
25
Guanidinothioharnstoff synthetisiert werden, und in seinen katalytischen Eigenschaften
evaluiert werden. Aufgrund der früheren, in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Tsogoeva
erarbeiteten, guten Resultate mit einem Aminothioharnstoff (vgl. Abb. 2.9)14 sollte auf diesem
Strukturmotiv aufbauend, ein neuer Guanidinothioharnstoff als potentieller bifunktioneller
Katalysator untersucht werden.
Abb. 2.9: Konzeptionelle Grundlage für den Guanidinothioharnstoff
2.2 Synthese des Guanidinothioharnstoffs
Die Synthese des benötigten Katalysators ist um den Aufbau der monosubstituierten
Guanidino-Gruppe zentriert. Solche Guanidine können durch eine Guanidinylierung aus den
entsprechenden Amin-Vorstufen erhalten werden. Für diesen Reaktionsschritt wurde in der
Literatur eine Reihe von Guyanidinylierungsreagenzien entwickelt, die die Synthese von
Guanidinen unter milden Bedingungen erlauben (vgl. Abb. 2.10 für eine repräsentative
Auswahl).15
Abb. 2.10: Ausgewählte Guanidinylierungsreagenzien
Der zugrunde liegende Mechanismus all dieser Reagenzien ist eine intermediäre, Basen-
induzierte Eliminierung zu einem Carbodiimid (vgl. Abb. 2.11). Bei genauerer Betrachtung
der einzelnen Guanidinylierungsreagenzien fällt auf, dass in allen Fällen eine Abgangsgruppe
im Molekül vorliegt: zum Beispiel Methanthiolat, Triflylimid, Pyrazolid und Benzotriazolid.
Ein neuer bifunktioneller Guanidinothioharnstoff
26
Abb. 2.11: Mechanistisches Prinzip der Guanidinylierung, B = Base, LG = leaving group (engl.)
Das in situ gebildete Carbodiimid reagiert dann im Weiteren mit einem primären oder
sekundären Amin zum Guanidin-Produkt unter 1,2-Addition. Zur Gewährleistung einer
ausreichenden Elektrophilie der Carbodiimid-Zwischenstufe ist es dabei wichtig, dass sich an
der Carbodiimid-Gruppe elektronenziehende Substituenten (R = Boc, Cbz, Ts, NO2, etc.)
befinden.
Für die Synthese des Guanidins (18, vgl. Abb. 2.12) wurde zunächst das Thioharnstoffamin
15, ausgehend von (S,S)-1,2-Diaminocyclohexan und (R)-1-Phenylethylamin über das
Isothiocyanat 14 hergestellt.14a Für die dann folgende Guanidinylierung der Aminofunktion in
15 wurde das kommerziell erhältliche, zweifach Boc-geschützte Triflylguanidin (16)
verwendet, das die Darstellung des Boc geschützten Guanidinothioharnstoffs (17) in sehr
guter Ausbeute ermöglichte.16 Zum Schluß der Synthese wurden schließlich beide
Schutzgruppen durch Acidolyse entfernt. Um aus dem Guanidinium-Trifluoroacetat (18•TFA)
die basische Form (18) zu erzeugen, wurde diese durch den stark basischen Ionenaustauscher
Amberlyst A26(OH) aus dem Trifluoroacetat erzeugt.
Abb. 2.12: Synthese des Guanidinothioharnstoffs
Ein neuer bifunktioneller Guanidinothioharnstoff
27
2.3 Anwendung des Guanidinothioharnstoffs in asymmetrischen
Reaktionen
Der im Abschn. 2.2 synthetisierte Guanidinothioharnstoff wurde anschließend in einer Reihe
von Modellreaktionen (C-C-Verknüpfungsreaktionen) im Hinblick auf eine enantioselektive
Organokatalyse getestet.
Zuerst wurde der Katalysator in der Henry-Reaktion zwischen 3-Phenylpropanal (19) und
Nitromethan eingesetzt (vgl. Abb. 2.13). Als Lsgm. wurde das unpolare Toluol eingesetzt, um
die für die Katalyse so wichtigen Wechselwirkungen zwischen Katalysator und Substraten
nicht zu stören. Doch das Resultat, das mit 18 als Organokatalysator beobachtet wurde, war
überraschend: der Nitroalkohol 20 wurde als perfektes Razemat in 65 % Ausb. isoliert.
Abb. 2.13: Der Guanidinothioharnstoff als Katalysator in einer Henry-Reaktion
Nach diesem Resultat wurde der Guanidinothioharnstoff auch in zwei Michael-Additionen als
Katalysator angewendet, doch auch in diesen Fällen war das experimentelle Resultat nicht
befriedigend im Sinne einer enantioselektiven Katalyse.
Im Fall der Addition von Acetylaceton (21) an trans-β-Nitrostyrol (22) wurde das Michael-
Produkt (23) in 54 % Ausb. und mit einem moderaten ee-Wert von 25 % isoliert (vgl. Abb.
2.14).
Abb. 2.14: Der Guanidinothioharnstoff 18 als Katalysator in Michael-Reaktionen
In einer ähnlichen Modellreaktion, der Addition von Diethylmalonat (24) an trans-β-Nitrosty-
rol (22) wurde die Katalyse durch den Guanidinothioharnstoff in einer Reihe von Lösungs-
mitteln betrachtet (vgl. Tab. 2.1, Nr. 1 - 6). Dabei wurden zwar in einigen Fällen (DCM,
EtOAc und THF) besonders gute Ausbeuten (bis zu 96 %) des Michael-Adduktes 25 erzielt,
eine Enantioselektivität war aber allerdings auch in diesen Experimente nicht zu beobachten.
Ein neuer bifunktioneller Guanidinothioharnstoff
28
Am Schluß dieser Arbeiten wurde schließlich noch geprüft, ob sich das Absenken der
Reaktionstemperatur auf - 78 °C in THF positiv auf den ee-Wert auswirkt (Nr. 7 in Tab. 2.1).
Doch auch dieses Resultat war negativ, da auch bei - 78 °C lediglich ein Razemat gebildet
wurde.
18 (20 mol%)
Lsgm.EtO OEt
O O
24
+Ph
NO2 MeO OMe
O O
*
PhNO2
2225
Tab. 2.1: Die Guanidinothioharnstoff-katalysierte Michael-Addition von Diethylmalonat an trans-β-Nitrostyrol in verschiedenen Lösungsmitteln
Nr.a Lsgm. T t [h]
Ausb. [%]
eeb [%]
1 Toluol RT 2 66 rac
2 DCM RT 2 81 rac
3 EtOAc RT 2 83 rac
4 Et2O RT 2 42 rac
5 EtOH RT 2 56 rac
6 THF RT 2 96 rac
7 THF - 78 °C 24 78 rac
a Experimentelle Bedingungen sh. Abschn. 2.5.3. b Bestimmt durch chirale HPLC, Bedingungen sh. Abschn. 2.5.3.
2.4 Zusammenfassung und Beurteilung der Resultate
In diesem Teil der Dissertation wurde ein neuer, bisher nicht publizierter bifunktioneller
Guanidinothioharnstoff-Katalysator synthetisiert und in einer Reihe von C-C-Verknüpfungs-
reaktionen (Henry- und Michael-Reaktionen) im Hinblick auf seine Enantioselektivität getes-
tet.
Die Resultate mit diesem Katalysatormotiv waren allerdings enttäuschend. Entgegen der
Erwartungen katalysierte dieser neue Organokatalysator die betrachteten Reaktionen nur in
sehr moderaten bis nicht vorhandenen Enantioselektivitäten. Zusammenfassend muss am
Ende dieser Experimente festgestellt werden, dass die weitergehende Modifikation des in der
Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Tsogoeva etablierten Aminothioharnstoffs 1514b,c,d zu einem
monosubstituierten Guanidin (18) noch nicht zu einem enantioselektiven Katalysator führte.
Das bedeutet, aufbauend auf diesen Resultaten sollten nun weitere Guanidinothioharnstoffe
synthetisiert und als Katalysatoren evaluiert werden.
Ein neuer bifunktioneller Guanidinothioharnstoff
29
2.5 Experimentalteil
2.5.1 Allgemeine Bemerkungen
Alle kommerziell erhältlichen Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung eingesetzt, soweit
nichts anderes in den Experimentalvorschriften angegeben wurde. Lösungsmittel für die
Chromatographie wurden destilliert. DCM wurde durch Refluxieren über P4O10 für 3 h und
anschließender Destillation, Et2O durch Refluxieren über 60 % NaH auf Mineralöl für 2 h und
anschließender Destillation getrocknet.
Optische Drehungen wurden mit PerkinElmer 341 bestimmt. NMR-Spektren wurden mit
Bruker Avance 300 aufgezeichnet. FAB-Massenspektrometrie wurde mit einem Micromass:
ZabSpec-Spektrometer, MALDI-TOF-Massenspektrometrie mit Shimadzu Biotech AXIMA
Confidence-Spektrometer gemessen. Enantiomeren- und Diastereomerenüberschüsse von ka-
talytischen Produkten wurden durch chirale HPLC im Vergleich mit den razemischen Sub-
stanzen bestimmt. Die HPLC-Analysen wurden mit Agilent 1200 Series: Vacuum Degasser
G1322-90010, Quaternary Pump G1311-90010, Thermostated Column Compartment G1316-
90010, Diode Array and Multiple Wavelength Detector SL G1315-90012, Standard and
Preparative Autosampler G1329-90020, Agilent Chemstation for LC software durchgeführt.
2.5.2 Synthese des Guanidinothioharnstoffs
(R)-1-Phenylethylisothiocyanat (14):
Zu einer auf - 10 °C gekühlten Lösung von (R)-1-Phenylethylamin (3.000 g,
3.151 ml, 24.76 mmol, 1.0 eq) in wasserfreiem Et2O (20 ml) wurde CS2
(12.065 g, 9.6 ml, 158.46 mmol, 6.4 eq) und DCC (5.109 g, 24.76 mmol, 1.0 eq) gegeben,
danach auf Raumtemperatur aufgetaut und 15 h gerührt. Der ausgefallene Thioharnstoff
wurde abgesaugt, mit Et2O ausgewaschen und die gesammelten Filtrate evaporiert. Die Reini-
gung wurde durch FC an Kieselgel (PE/DCM 9:1) durchgeführt.
Ausbeute: 3.909 g (23.94 mmol, 97 %) farblose Flüssigkeit.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 1.68 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 4.92 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.50 (m, 5H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 24.96, 57.00, 125.39, 128.18, 128.88.
N Ph
Me
CS
Ein neuer bifunktioneller Guanidinothioharnstoff
30
Spezifische Drehung:
25D][α = − 4.3 ° (c = 1, Aceton).
1-[(1S,2S)-2-Amino-cyclohexyl]-3-[(R)-1-phenyl-ethyl]-thioharnstoff (15):
Zu einer Lösung von (S,S)-1,2-Diaminocyclohexan (1.273 g, 11.15 mmol,
1.0 eq) in wasserfreiem DCM (100 ml) wurde bei Raumtemperatur und un-
ter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 14 (1.820 g, 11.15 mmol,
1.0 eq) in wasserfreiem DCM (60 ml) innerhalb von 7 h zugetropft. Anschließend wurde das
Lösungsmittel evaporiert und durch FC an Kieselgel (1. EtOAc, 2. EtOAc/EtOH 8:1)
gereinigt.
Ausbeute: 1.731 g (6.24 mmol, 56 %) farbloser Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):
δ(ppm) = 0.90 - 1.30 (m, 4H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.49 - 1.67 (m, 2H), 1.72 - 1.84 (m,
1H), 1.88 - 2.02 (m, 1H), 2.40 - 2.46 (m, 1H), 5.34 - 5.52 (m, 1H), 7.14 - 7.42 (m, 5H).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6):
δ(ppm) = 22.81, 24.71, 24.84, 31.82, 34.69, 52.63, 54.53, 59.73, 126.42, 126.95, 128.59,
144.85, 182.03.
Massenspektrometrie (FAB):
m/z = 181, 262, 278 ([MH]+), 289, 391.
Spezifische Drehung:
25D][α = − 85.0 ° (c = 1, CHCl3).
1-{(1S,2S)-2-[2,3-Bis(tertbutoxycarbonyl)-guanidin-1-yl]-cyclohexyl}-3-[(R)-1-phenyl-
ethyl]-thioharnstoff (17):
15 (0.100 g, 0.36 mmol, 1.0 eq), 1,3-Bis(tertbutoxycarbonyl)-2-
(trifluoromethylsulfonyl)-guanidin (0.141 g, 0.36 mmol, 1.0 eq) und
TEA (0.036 g, 0.049 ml, 0.36 mmol, 1.0 eq) wurden in DCM (5 ml) für
24 h bei Raumtemperatur gerührt und evaporiert. Der Rückstand wurde
durch FC an Kieselgel (PE/ EtOAc 6:1) gereinigt.
Ausbeute: 0.182 g (0.35 mmol, 98 %) farbloser Feststoff.
NH2
NH
NH
S
Ph
Me
NH
NH
NH
S
Ph
Me
HN
NBoc
Boc
Ein neuer bifunktioneller Guanidinothioharnstoff
31
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):
δ(ppm) = 1.17 - 1.36 (m, 4H) 1.41 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.51 - 1.60 (m, 2H),
1.63 - 1.79 (m, 1H), 1.89 - 2.07 (m, 1H), 2.60 - 2.68 (m, 1H), 3.83 - 3.98 (m, 1H), 4.15 - 4.32
(m, 1H), 7.16 - 7.39 (m, 5H), 7.77 (bs, 1H), 8.33 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 9.02 (bs, 1 H), 11.56
(bs, 1 H).
Massenspektrometrie (FAB):
m/z = 193, 199, 205, 225, 260, 287, 320 ([M-2Boc+H]+), 420 ([M-Boc]+), 521 ([MH]+).
{(1S,2S)-2-[3-((R)-1-Phenyl-ethyl)-thioureido]-cyclohexyl}-guanidinium-trifluoroacetat
(18•TFA):
17 (0.160 g, 0.31 mmol, 1.0 eq) wurde in DCM (3 ml) zusammen mit TFA (1.535 g, 1.0 ml,
13.46 mmol, 43.4 eq) für 7 h bei Raumtemperatur gerührt und die Lösungsmittel evaporiert.
Gereinigt wurde durch SC an Kieselgel (DCM/MeOH 95:5).
Ausbeute: 0.112 g (0.26 mmol, 85 %) farbloser, hygroskopischer
Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):
δ(ppm) = 1.05 - 1.35 (m, 4H), 1.41 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.51 - 1.74 (m, 2H), 1.79 - 1.93 (m,
1H), 1.93 - 2.19 (m, 1H), 2.56 - 2.68 (m, 1H), 3.37 - 3.47 (m, 1H), 4.11 (d, J = 6.2 Hz, 1H),
6.65 - 6.97 (m, 2H), 7.12 - 7.58 (m, 9H), 7.91 - 8.06 (m, 1H).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6):
δ(ppm) = 14.23, 20.74, 22.41, 23.54, 30.92, 31.52, 53.61, 59.74, 115.59, 118.76, 125.47,
126.02, 126.22, 128.27, 144.51, 156.43, 158.39, 170.32.
Massenspektrometrie (FAB):
m/z = 107, 120, 124, 136, 154, 199, 286, 289, 307, 320 ([M-CF3COO-]+), 376, 391.
Spezifische Drehung:
25D][α = − 13.6 ° (c = 1, EtOH).
1-[(1S,2S)-2-Guanidino-cyclohexyl]-3-[(R)-1-phenyl-ethyl]-thioharnstoff (18):
18•TFA (0.115 g, 0.27 mmol, 1.0 eq) wurde in MeOH (20 ml) für 15
min mit dem stark basischen Ionenaustauscherharz Amberlyst A26(OH)
(1.885 g) behandelt. Danach wurde der Ionenaustauscher über Cellite NH
NH
NH
S
Ph
Me
H2N
NH
NH
NH
NH
S
Ph
Me
H2N
NH2CF3CO2
Ein neuer bifunktioneller Guanidinothioharnstoff
32
abfiltriert, mit MeOH gewaschen und alle Filtrate evaporiert.
Ausbeute: 0.081 g (0.25 mmol, 93 %) weißer Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):
δ(ppm) = 0.97 - 1.44 (m, 4H), 1.44 - 1.58 (m, 3H), 1.58 - 1.80 (m, 2H), 1.81 -1.94 (m, 1H),
1.94 - 2.37 (m, 1H), 2.48 - 2.57 (m, 1H), 3.44 - 3.58 (m, 1H), 3.71 - 3.98 (m, 1H), 4.60 (bs,
4H), 7.22 - 7.50 (m, 5H).
Massenspektrometrie (FAB):
m/z = 107, 120, 136, 154, 176, 199, 286, 307, 320 ([MH]+), 376, 391.
Spezifische Drehung:
25D][α = − 19.9 ° (c = 1.0, MeOH).
2.5.3 Katalysenexperimente mit dem Guanidinothioharnstoff
Henry-Reaktion von 3-Phenylpropanal mit Nitromethan, 1-Nitro-4-phenyl-butan-2-ol
(20):
Eine Lösung von 18 (4.2 mg, 13.1 µmol, 0.1 eq), frisch destilliertes 3-
Phenylpropanal (17.7 mg, 17.5 µl, 131.9 µmol, 1.0 eq) und CH3NO2 (24.2
mg, 21.4 µl, 3.0 eq) in Toluol (1.200 ml) wurde für 2 d bei Raumtemperatur
gerührt. Die organische Phase wurde mit Toluol (10 ml) verdünnt, mit gesättigtem wässr.
NH4Cl (2 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Die Reinigung
erfolgte durch präparative DC (PE/EtOAc 6:1).
Ausbeute: 16.0 mg (82.0 µmol, 62 %) weißer Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):
δ(ppm) = 1.58 - 1.83 (m, 2H), 2.55 - 2.82 (m, 2H), 4.05 - 4.17 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 9.3 Hz, J
= 12.2 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 3.0 Hz, J = 12.2 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.36
(m, 5H).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6):
δ(ppm) = 30.62, 35.36, 67.21, 81.34, 125.56, 128.09, 141.33.
Massenspektrometrie (FAB):
m/z = 107, 120, 124, 137, 149 ([M-NO2-]+), 154, 167, 289, 307, 391.
Chirale HPLC (Daicel Chiralpak AD, 2-PrOH/Hex 10:90, 1.000 ml/min, 25 °C, 210 nm):
OH
NO2
Ein neuer bifunktioneller Guanidinothioharnstoff
33
tR = 11.3 min, tR = 13.7 min
Michael-Addition von Acetylaceton an trans-β-Nitrostyrol, 3-(2-Nitro-1-phenyl-ethyl)-
pentan-2,4-dion (23):
Eine Lösung von 18 (9.0 mg, 28.1 µmol, 0.2 eq) und Acetylaceton (140.9 mg,
1407.3 µmol, 10.0 eq) wurde 5 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zu-
gabe von trans-β-Nitrostyrol (19.0 mg, 140.6 µmol, 1.0 eq) wurde 5 d bei
Raumtemperatur gerührt und mit EtOAc (10 ml) verdünnt. Anschließend wurde mit 20 %
wässr. KHSO4 (3 ml) und mit gesättigtem wässr. NaCl (3 ml) gewaschen, über MgSO4
getrocknet, filtriert und evaporiert. Die Reinigung wurde durch SC an Kieselgel (PE/EtOAc
2:1) durchgeführt.
Ausbeute: 19.0 mg (76.2 µmol, 54 %) farbloser Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 1.87 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 4.12 - 4.23 (m, 1H), 4.30 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.48 - 4.64
(m, 2H), 7.07 - 7.33 (m, 5H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 29.52, 30.39, 42.71, 70.58, 78.10, 127.87, 128.51, 129.33, 136.03, 201.01, 201.46.
Chirale HPLC (Daicel Chiralpak IA, 2-PrOH/Hex 15:85, 1.000 ml/min, 25 °C, 210 nm):
tR = 15.6 min, tR = 20.9 min
Michael-Addition von Diethylmalonat an trans-β-Nitrostyrol in verschiedenen
Lösungsmitteln und bei verschiedenen Temperaturen, Diethyl-α-(2-nitro-1-phenyl-
ethyl)-malonat (25): Allgemeine Vorschrift
Eine Lösung von 18 (20 mol%), Diethylmalonat (5.0 eq) und trans-β-
Nitrostyrol (1.0 eq) wurde im jeweiligen Lösungsmittel (cAlken = 0.1 M) bei
der in Tab. 2.1 angebenen Temperatur gerührt. Anschließend wurde die
Reaktion durch Zugabe von konz. wässr. HCl/MeOH 1:10 gequencht, evaporiert und durch
FC an Kieselgel (PE/EtOAc 6:1) gereinigt.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 0.98 (2 x t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (2 x t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.76 (2 x d, J = 9.4 Hz,
1H), 3.94 (2 x q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.10 - 4.24 (m, 3H), 4.73 - 4.92 (m, 2H), 7.11 - 7.33 (m,
Me Me
O O
PhNO2
MeO OMe
O O
PhNO2
Ein neuer bifunktioneller Guanidinothioharnstoff
34
5H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 13.72, 13.91, 42.89, 54.93, 61.81, 62.14, 77.58, 128.00, 128.28, 128.91, 136.10,
166.83, 167.37.
Chirale HPLC (Daicel Chiralpak AD, 2-PrOH/Hex 10:90, 1.000 ml/min, 25 °C, 210 nm):
tR = 12.0 min, tR = 26.7 min
2.6 Literaturverzeichnis und Anmerkungen
1 T. Ishikawa, Superbases for Organic Synthesis: Guanidines, Amidines, Phosphazenes and
Related Organocatalysts, John Wiley & Sons, West Sussex, 2009. 2 W. L. F. Armarego, C. L. L. Chai, Purification of Laboratory Chemicals, 5. Auflage,
Elsevier Science, Amsterdam, Boston, London, New York, Oxford, Paris, San Diego, San
Francisco, Singapore, Sydney, Tokyo, 2003. 3 B. Kovačević, Z. B. Maksić, Org. Lett. 2001, 3, 1523 - 1526. 4 Y. Yamamoto, S. Kojima, Synthesis and Chemistry of Guanidine Derivatives, in The
Chemistry of Amidines and Imidates, Vol. 2, Ed.: S. Patai, Z. Rappoport, John Wiley &
Sons, Chichester 1991. 5 J. Shen, T. T. Nguyen, Y.-P. Goh, W. Ye, X. Fu, J. Xu, C.-H. Tan, J. Am. Chem. Soc. 2006,
128, 13692 - 13693. 6 Y. Kitani, T. Kumamoto, T. Isobe, K. Fukuda, T. Ishikawa, Adv. Synth. Catal. 2005, 347,
1653 - 1658. 7 W. L. F. Armarego, C. L. L. Chai, Purification of Laboratory Chemicals, 5. Auflage,
Elsevier Science, Amsterdam, Boston, London, New York, Oxford, Paris, San Diego, San
Francisco, Singapore, Sydney, Tokyo, 2003, S. 311. 8 R. Chinchilla, C. Nájera, P. Sanchez-Agullo, Tetrahedron: Asymm. 1994, 5, 1393 - 1402. 9 H. Ube, M. Terada, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2009, 19, 3895 - 3898. 10 M. Terada, M. Nakano, H. Ube, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 16044 - 16045. 11 M. Terada, H. Ube, Y. Yaguchi, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 1454 - 1455. 12 M. Terada, H. Ube, Y. Yaguchi, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 14112 - 14113. 13 (a) Y. Sohtome, Y. Hashimoto, K. Nagasawa, Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 1643 - 1648;
(b) Y. Sohtome, Y. Hashimoto, K. Nagasawa, Eur. J. Org. Chem. 2006, 2894 - 2897; (c) Y.
Sohtome, N. Takemura, K. Takada, R. Takagi, K. Nagasawa, Chem. Asian J. 2007, 2, 1150 -
1160.
Ein neuer bifunktioneller Guanidinothioharnstoff
35
14 (a) S. B. Tsogoeva, D. A. Yalalov, M. J. Hateley, C. Weckbecker, K. Huthmacher, Eur. J.
Org. Chem. 2005, 4995 - 5000; (b) D. A. Yalalov, S. B. Tsogoeva, S. Schmatz, Adv. Synth.
Catal. 2006, 348, 826 - 832; (c) S. B. Tsogoeva, S.-W. Wei, Chem. Commun. 2006, 1451 -
1453; (d) S.-W. Wei, D. A. Yalalov, S. B. Tsogoeva, S. Schmatz, Catal. Today 2007, 121,
151 - 157. 15 T. Ishikawa, Superbases for Organic Synthesis: Guanidines, Amidines, Phosphazenes and
Related Organocatalysts, John Wiley & Sons, West Sussex, 2009, S. 95 - 97. 16 K. Feichtinger, C. Zapf, H. L. Sings, M. Goodman, J. Org. Chem. 1998, 73, 3804 - 3805.
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
36
3 Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-
Michael-Additionen auf Wasser
3.1 Allgemeine Vorbemerkungen
3.1.1 Wasser als Reaktionsmedium für asymmetrische Organokatalysen
Der Einsatz von Wasser als Medium für organische Reaktionen ist normalerweise nicht be-
sonders beliebt in der traditionellen organischen Chemie. Insbesondere die schlechte Löslich-
keit von organischen Substanzen und die Empfindlichkeit vieler funktioneller Gruppen ge-
genüber Wasser sind wesentliche Faktoren, die zu dieser Tatsache beigetragen haben. Im
Gegensatz dazu basieren allerdings alle biologischen Prozesse in Organismen auf wässrigen
Systemen, ohne das äußerst wichtige Medium Wasser wären diese nicht denkbar! Es sei an
dieser Stelle nur am Rande auf die außerordentliche Effizienz und Komplexität von organi-
schen Reaktionen hingewiesen, wie sie durch biologische Organismen mit Enzymen auf der
Basis von Wasser durchgeführt werden.1
In den letzten Jahren jedoch hat sich die Abneigung gegen Wasser als Lösungsmittel in der
organischen Chemie begonnen zu wandeln, hauptsächlich aufgrund des stärkeren Umweltbe-
wusstseins in unserer Gesellschaft und auch aufgrund der besseren Sicherheitsbestimmungen,
sowohl in der akademischen Forschung, als auch in industriellen Anwendungen.1 Wasser ist
weder toxisch, noch brennbar. Außerdem, aus finanzieller Sichtweise, ein sehr billiges Reak-
tionsmedium, da es außerordentlich reichhaltig auf unserem Planeten verfügbar ist. Die Ober-
fläche der Erde ist zu etwa 71 % durch Wasser in Form von Ozeanen bedeckt, außerdem
existieren reichhaltige Vorkommen in den vielen Süßwassergewässern, dem Grundwasser und
auch als Eis auf den beiden Polkappen.2 Ein weiterer wichtiger Aspekt, der für Wasser als ein
besonderes und beachtenswertes Medium in der organischen Chemie spricht, ist die Tatsache,
dass darin viele organische Reaktionen deutlich schneller ablaufen. Dies gilt insbesondere für
C-C-Verknüpfungsreaktionen und deren asymmetrische Varianten. Als es im Laufe des
letzten Jahrzehnts zur rasanten Entwicklung der asymmetrischen Organokatalyse kam (sh.
Abschn. 1.4), wurden in diesem Zusammenhang auch einige Katalysensysteme auf der
Grundlage von Wasser entwickelt, insbesondere in der Aldol-, Mannich-, Diels-Alder- und
Michael-Reaktion.3,4
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
37
3.1.2 Peptide als Katalysatoren von asymmetrischen Reaktionen
Der Einsatz von Peptiden als Reaktionsvermittler hat sich als vielseitiger und eigenständiger
Bereich in der Organokatalyse etabliert.5 Die enantiomerenreinen Bausteine für solche
Katalysatoren, die L-konfigurierten Aminosäuren, sind leicht und billig aus dem „chiral pool“
zu beschaffen. Deren strukturelle Vielfalt, es stehen unter anderem 20 proteinogene Amino-
säuren zur Verfügung,6 erlaubt dabei die Synthese von maßgeschneiderten, strukturell sehr
vielfältigen, auf die jeweilige Reaktion abgestimmte Organokatalysatoren. Als Vorbild für
solche Katalysatoren dienen die Enzyme von biologischen Systemen. Die ausgesprochene
Substratspezifität dieser sog. Biokatalysatoren ist allerdings von gravierendem Nachteil für
deren Einsatz als Katalysator in der präparativen organischen Chemie.
Die Anwendung von kleinen Peptiden als asymmetrische Organokatalysatoren begann bereits
in den achtziger Jahren, im Zusammenhang mit der Cyanierung von Aldehyden und Iminen.
Ein wichtiger Meilenstein, d. h. die erste publizierte, asymmetrische Organokatalyse durch ein
Peptid, war die von Inoue und seinen Mitarbeitern zu dieser Zeit präsentierte, asymmetrische
Cyanierung von Benzaldehyd (vgl. Abb. 3.1).7 In diesem Zusammenhang wurden die
zyklischen Dipeptide cyclo[(S)-His-(S)-Phe] (1) bzw. cyclo[(S)-His-(S)-Leu] (2) als Cya-
nierungskatalysatoren eingesetzt. Obwohl die beiden Katalysatoren zugrunde liegenden
Aminosäuren L-konfiguriert sind, wurden dabei die gegensätzlichen Konfigurationen im je-
weiligen Cyanhydrin beobachtet.
Abb. 3.1: Die Cyanierung von Aldehyden durch die zyklischen Dipeptide 1 und 2
In den darauf folgenden Jahren wurden dann die verschiedensten Peptide in einer ganzen
Reihe von asymmetrischen Reaktionen angewendet. Einige ausgewählte Beispiele sollen im
nun Folgenden gezeigt werden.
Im Zusammenhang mit asymmetrischen 1,4-konjugierten Additionen8 (vgl. Abb. 3.2) wurden
diese etwa für die Addition von Azid an α,β-ungesättigte Amide durch TMSN3, von enolisier-
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
38
baren Aldehyden an Nitroalkene und für die Friedel-Crafts-Alkylierung von Indolen durch
α,β-ungesättigte Aldehyde verwendet. Im letzteren Fall wird der Akzeptor durch Bildung ei-
ner Iminium-Spezies aktiviert (vgl. Abschn. 1.6.2, Abb. 1.20).
Abb. 3.2: Ausgewählte Beispiele für Peptid-katalysierte 1,4-konjugierte Additionen
Des Weiteren wurden Peptide aufgrund ihrer Fähigkeit, reaktive chirale Enamine zu bilden,
auch in Aldol-Reaktionen9 eingesetzt (vgl. Abb. 3.3).
NH
CO2Me
O
NH
O
NCO2H
6
O
NH
N
O HN
CO2H
CO2Me
7
Me Me
O
+
H R1
O 6 (20 mol%) oder 7 (20 mol%)
Aceton/H2O 10:1 oder
CHCl3/H2O 10:1, 5 °C - RTMe
O
R1
OH
mit 6:43 - 89 % Ausb.41 - 91 % ee (R)
mit 7:42 - 91 % Ausb.79 - 88 % ee (S)
NH
N
O
HN
OCO2H
NH
O
8: = TentaGelMe Me
O
+
H R
O
8 oder 9 (5 mol%)NMM or Imidazol (5 mol%)
Me
O
R
OH
30 - 94 % Ausb.70 - 80 % ee
NH
N
O
HN
OCO2H
NH
O
OO2
9
RT
Abb. 3.3: Ausgewählte Beispiele für Peptid-katalysierte Aldol-Reaktionen
Für die asymmetrische Katalyse von Morita-Baylis-Hillman-Reaktionen wurden nukleophil
reagierende Imidazole (10) und Pyridine (11) auf der Basis von Peptiden (vgl. Abb. 3.4) mit
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
39
Erfolg eingesetzt.10 So wurde dabei zum Beispiel in einem Katalysensystem ein duales
mechanistisches Prinzip angewendet: der Akzeptor wird sowohl über Iminium-Bildung durch
L-Prolin, als auch über einen nukleophilen Angriff durch das Imidazol-haltige Peptid (10)
aktiviert. Im Grunde kann dieses Intermediat auch als „push-pull-System“ betrachtet werden.
Abb. 3.4: Ausgewählte Beispiele für Peptid-katalysierte Morita-Baylis-Hillman-Reaktionen
Ein weiteres interessantes Beispiel, das außerdem zeigt, wie vielfältig mittlerweile diese Sub-
stanzklasse als Katalysatoren verwendet werden kann, ist eine asymmetrische Stetter-Reak-
tion, die durch ein L-Thiazolylalanin-basiertes Peptid (12) katalysiert wird (vgl. Abb. 3.5).11
Dabei laufen aus mechanistischer Sicht zwei Prozesse ab: zunächst wird die Aldehyd-Funkti-
onalität durch Carben-Katalyse zu einem Acyl-Anion-Synthon umgepolt, das daraufhin
asymmetrisch in einer intramolekularen 1,4-konjugierten Addition reagiert.
Abb. 3.5: Beispiel für eine Peptid-katalysierte Stetter-Reaktion
N-Methylimidazol-haltige, vom Histidin abgeleitete Peptide wurden neben der oben gezeigten
Morita-Baylis-Hillman-Reaktion auch für eine ganze Reihe von Acylierungen und Phospha-
tylierungen konzipiert. So konnte mit dem Peptid 13 der antibiotisch wirksame Naturstoff
Erythromycin A regioselektiv acyliert werden (vgl. Abb. 3.6).12 Mit den Peptiden 14, 15 und
16 wurden außerdem prochirale Dialkohole durch eine desymmetrisierende Monoacylierung
bzw. -phosphatylierung (vgl. Abb. 3.7) in praktisch enantiomerenreine Monoacetate bzw. -
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
40
phosphate überführt.13 Die durch 15 und 16 katalysierte Monophosphatylierung einer
geschützten meso-Inosit-Vorstufe konnte dabei zur Synthese von myo-Inositolpolyphosphaten
genutzt werden.13b-d Auch in kinetischen Razematspaltungen von razemischen Alkoholen
wurden solche N-Methylhistidin-haltigen Peptide angewendet (vgl. Abb. 3.8).14 Hier ist das
zugrunde liegende mechanistische Prinzip ebenfalls eine Acylierung in der chiralen
Umgebung des Peptids. Im Idealfall und unter optimalen Reaktionsbedingungen reagiert
dabei nur eines der beiden Enantiomere im Razemat, und kann so nach erfolgter Acylierung
vom anderen Enantiomer leicht abgetrennt werden.
Me
Me
HO
OH
Me
O
Me
OH
Me
OMe
O
Me
O
O
OMe
MeOH
Me
O
O Me
NMe2HO
Erythromycin A
1. 13 (5 mol%)
Ac2O (2 eq)
2. MeOH
Me
Me OAc
Me Me
OH
OMe
O
Me
O
O
OMe
MeOH
Me
O
O Me
NMe2HO
OOH
N
MeN
NHBoc
N
O
HN
O
Me
Me
HNO
O
OMePh
13
Abb. 3.6: Regioselektive Peptid-katalysierte Acylierungs-Reaktion
Abb. 3.7: Desymmetrisierende Peptid-katalysierte Acylierungs- bzw. Phosphatylierungs-Reaktionen
Des Weiteren wurde auch eine Version der Peptid-katalysierten kinetischen Razematspaltung
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
41
von razemischem 1-Phenylethanol publiziert, in der eines der beiden Enantiomere im Raze-
mat zu Acetophenon oxidiert wird (vgl. Abb. 3.9).15 Das besondere an dieser Variante ist, daß
dabei das Peptid als relativ stabiles, auf TEMPO basierendes Radikal eingesetzt wird und im
Laufe der Reaktion durch das anorganische Oxidationssystem NaOCl/KBr immer wieder re-
generiert wird.
Abb. 3.8: Beispiel für eine Peptid-katalysierte kinetische Razematspaltung durch Acylierung von razemischen Alkoholen
Abb. 3.9: Beispiel für eine Peptid-katalysierte kinetische Razematspaltung durch Oxidation von razemischem 1-Phenylethanol
Abb. 3.10: Beispiel für eine Peptid-katalysierte asymmetrische Transferhydrierung
Neben einer solchen, durch ein Peptid vermittelten Oxidationsreaktion, wurden Peptide auch
in einer katalytischen asymmetrischen Reduktion verwendet, nämlich im Zusammenhang mit
der Transferhydrierung von α,β-ungesättigten β-Methylaldehyden (vgl. Abb. 3.10).16 Mecha-
nistisch betrachtet wird dabei das zu hydrierende Substrat durch den Prolyl-Rest im Polymer-
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
42
gebundenen Katalysator (18) über die Bildung einer Iminium-Spezies aktiviert. In der durch
das Peptid induzierten chiralen Umgebung erfolgt anschließend die Übertragung eines
Hydrids durch das Hantzsch-Dihydropyridin, das dadurch in ein Pyridin oxidiert wird.
Anhand dieser repräsentativen Auswahl von asymmetrischen, Peptid-katalysierten Reaktionen
soll verdeutlicht werden, wie gerade in den letzten Jahren diese Gruppe von Katalysatoren auf
immer neue Reaktionstypen angewendet wurde, und dabei nicht selten sehr gute Enan-
tioselektivitäten mit einer großen Bandbreite von Substraten erzielt wurden.
3.1.3 Die asymmetrische nitro-Michael-Reaktion von Carbonylen mit
Nitroalkenen: ein wichtiger Schlüsselschritt für die Synthese einiger
Substanzen
Asymmetrische Michael-Additionen gehören mit zu den wichtigsten C-C-
Verknüpfungsreaktionen, und wurden außerordentlich vielseitig entwickelt, so dass es
mittlerweile eine ganze Reihe von metall- und organokatalysierten Varianten davon gibt.17
Diese nützliche Reaktion zum Aufbau hochfunktionalisierter Substanzen findet häufig
Anwendung in der Synthese von hochkomplexen Naturstoffen und biologisch aktiven
Substanzen.18
Die asymmetrische 1,4-konjugierte Addition von enolisierbaren Carbonylen an Nitroalkene
ist ein Subtyp dieser Reaktionsklasse. Die Nitrogruppe gehört zu den am stärksten elektronen-
ziehenden Gruppen in der organischen Chemie. Daher sind Nitroalkene besonders
elektrophile und reaktive Michael-Akzeptoren, so dass asymmetrische Additionen an diese
Stoffklasse schon bei milden Bedingungen ablaufen können.19,20 Diese Tatsache hat dafür
gesorgt, dass im Zusammenhang mit asymmetrischen organokatalytischen 1,4-konjugierten
Additionen insbesondere Nitroalkene ein häufig benutztes Substrat sind, die mit den
unterschiedlichsten Nukleophilen umgesetzt wurden, insbesondere mit Carbonylen.
Die organokatalytische asymmetrische 1,4-konjugierte Addition von enolisierbaren Carbony-
len an Nitroalkene basiert mechanistisch betrachtet meistens auf Enamin-Katalyse (vgl.
Abschn. 1.6.2, Abb. 1.20), wenn als Katalysator eine chirales, primäres bzw. sekundäres
Amin eingesetzt wird. Die Produkte einer solchen enantioselektiven Reaktion, γ-Nitrocarbo-
nyle (vgl. Abb. 3.11), dienen als wertvolle Intermediate für eine ganze Reihe von
enantiomerenreinen Verbindungen, da sowohl die Nitro- als auch die Carbonylgruppe weiter
modifiziert werden können.19,20
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
43
R1
O
R2
+R3
NO2 R1
O
R2
NO2
R3
asymmetrischeEnaminkatalyse
R4
NR5
R1
R2
R3
NO2
R1
O
R2
R3
NO
-Nitriloxide
R1
O
R2
CO2H
R3
-Oxocarbonsäure
R1
O
R2
CHO
R3
-Oxoaldehyde
R1
R2
R3
Amine
NH2
R1
R2
R3
-Aminocarbonyle
NH2HN
R3
R2
R1
Pyrrolidine
-Nitrocarbonyle
O
Abb. 3.11: Enantiomerenreine γ-Nitrocarbonyle, wertvolle Intermediate für viele Synthesen
3.2 Experimentelle Arbeiten
Es existieren bislang einige Publikationen von chiralen Pyrrolidinen und anderen Aminen als
Katalysatoren für enantioselektive Michael-Additionen in wässrigen Systemen.21 Allerdings
fehlen bis dato Anwendungen von einfachen, unmodifizierten Peptiden in Michael-
Reaktionen, die auf einem rein wässrigen Reaktionsmedium basieren, in dem also kein
zusätzliches organisches Lsgm. verwendet wird. Daher sollte im Zusammenhang mit dieser
Dissertation untersucht werden, ob kleine, auf N-Prolin basierende Peptide ebenfalls
geeignete Katalysatoren für eine enantioselektive nitro-Michael-Reaktion zwischen
Carbonylen und Nitroalkenen in einem wässrigen Reaktionssystem sind.
3.2.1 Synthese der Peptidkatalysatoren
Für die katalytischen Studien in dieser Dissertation wurde eine kleine Bibliothek von Di- und
Tripeptiden (vgl. Abb. 3.12) verwendet, die durch Anwendung von Literaturmethoden
synthetisiert wurden. In diesem Zusammenhang wurden gängige Methoden aus der Peptid-
und der Schutzgruppenchemie angewendet.22,23
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
44
Abb. 3.12: Kleine Bibliothek von Prolin-haltigen Di- und Tripeptiden
Für die Darstellung des Dipeptids H-L-Pro-L-Phe-OH (21, vgl. Abb. 3.13) wurde
L-Phenylalanin mit SOCl2 in MeOH zum Methylester (19) umgewandelt,24 und durch eine
CDI-vermittelte Kupplungsreaktion25 mit Cbz-L-Pro-OH zum Carboxy- und Amino-
geschütztem Dipeptid (20) umgesetzt. Anschließend wurden dann durch eine
Entschützungssequenz, bestehend aus Verseifung der Estergruppe mit LiOH26 und
Transferhydrogenolyse27 der Cbz- Gruppe mit Ammoniumformiat als H-Donor, die Carboxyl-
und Aminofunktionalität regeneriert.
Abb. 3.13: Synthese von H-L-Pro-L-Phe-OH (21)
Das Epimer von 21, H-D-Pro-L-Phe-OH (24) wurde analog synthetisiert, diesmal ausgehend
von D-Prolin, das zunächst mit CbzCl an der Aminogruppe zum Cbz-D-Pro-OH (22) ge-
schützt werden musste (vgl. Abb. 3.14). Dieses wurde dann mit CDI und H-L-Phe-OMe•HCl
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
45
(19) zum geschützten Intermediat 23 umgesetzt, das schließlich an der Carboxy- und
Aminogruppe zum Epimer 24 entschützt wurde.
Für die Synthese von H-L-Pro-L-Val-OH (27, vgl. Abb. 3.15) wurde zunächst L-Valin mit
SOCl2 in MeOH zum Methylester 25 umgesetzt, dann mit CDI an Cbz-L-Pro-OH zum
geschützten Intermediat 26 gekuppelt und schlussendlich zur gewünschten Zielverbindung 27
entschützt. Im letzten Schritt dieser Synthese war die Isolierung des Dipeptids 27 durch
Kristallisation am isoelektrischen Punkt allerdings nicht besonders effektiv, was zu einer eher
geringen Ausbeute von 38 % führte.
Abb. 3.14: Synthese von H-D-Pro-L-Phe-OH (24)
Abb. 3.15: Synthese von H-L-Pro-L-Val-OH (27)
Im Rahmen von Bachelor Arbeiten wurden die drei Dipeptide 28 - 30 (vgl. Abb. 3.12) durch
die Studenten Uwe Göbel, Stefanie Fehler und Kathrin Eder synthetisiert. Hierzu wurden die
gleichen Methoden wie oben gezeigt angewendet.
Neben diesen, aus zwei chiralen Aminosäuren aufgebauten Strukturen, wurde auch ein Di-
peptid hergestellt, das aus L-Prolin und dem achiralen α,α-Diphenylglycin besteht: H-L-Pro-
Dph-OH (38). Um an diese Struktur zu gelangen, musste zunächst die eher teure,28 unnatür-
lich Aminosäure α,α-Diphenylglycin als Methylester (H-Dph-OMe•HCl, 35, vgl. Abb. 3.16)
ausgehend von Diphenylessigsäure (31) synthetisiert werden. Zu diesem Zweck wurde die
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
46
Carbonsäure 31 zunächst mit SOCl2 in MeOH zum Methylester 32 umgesetzt, der dann in der
α-Position zur Estergruppe durch NBS bromiert wurde.29 Das Bromid 33 wurde nun einer
nukleophilen Substitution durch Azid unterworfen, das daraus resultierende Azid 34 dann
durch katalytische Transferhydrierung mit weniger als 15 min Reaktionszeit zum gewünsch-
ten Methylester von α,α-Diphenylglycin (35) reduziert. In der nun geplanten, CDI-vermittel-
ten Kupplung mit Cbz-L-Pro-OH konnte allerdings kein Umsatz erzielt werden. Durch DC-
Kontrolle konnte lediglich das Entstehen des in situ gebildeten Imidazolids von Cbz-L-Pro-
OH nachgewiesen werden. Offensichtlich ist der Kupplungspartner (35) sterisch zu gehindert,
um zum gewünschten Amid reagieren zu können. Alternativ wurde daher eine andere
Variante zur Aktivierung der Carbonsäure gewählt, und zwar die intermediäre Bildung des
wesentlich elektrophileren Säurechlorids Cbz-L-Pro-Cl (36, vgl. Abb. 3.16).30 Und
tatsächlich, damit gelang die Peptidkupplung zum geschützten Dipeptid 37, das dann durch
die übliche Entschützungssequenz in das gewünschte Dipeptid H-L-Pro-Dph-OH (38)
umgesetzt wurde.
Ph
Ph1.2 eq SOCl2
abs. MeOH, Reflux, 2 h99 %
2.5 eq NBS
abs. CCl4, Reflux, 30 h
99 %
1.3 eq NaN3
DMSO, RT, 6 h96 %
Pd(C) (20 mol%)5.0 eq NH4CHO2
MeOHRT, 15 min94 %
OH
O
31
Ph
Ph
OMe
O
32
Ph
Ph
OMe
O
33
BrPh
Ph
OMe
O 34N3
OMe
O 35
H3N
Cl
Ph PhN
Cbz
O
OH
1.0 eq CDI
abs. THF, RT, 30 minN
Cbz
O
N
N
in situ
1.2 eq 351.2 eq TEA
abs. THF, RTkeine Reaktion
2.0 eq SOCl2abs. Toluol80 °C, 2 h
abs. DCM, RT., 30 min79 % über 2 Stufen
N
Cbz
O
Cl
36
1.2 eq 352.2 eq TEA
N
Cbz
O
HN
37
OMe
O
Ph
Ph
NH
O
HN
38
OH
O
Ph
Ph
2. Pd(C) (20 mol%)
5.0 eq NH4CHO2
MeOH, RT, 2 h
87 % über 2 Stufen
1. 2.0 eq LiOH
EtOH/H2O/THF
RT, 12 h
Abb. 3.16: Synthese von H-L-Pro-Dph-OH (38)
Die beiden letzten Dipeptide, die für diese Arbeiten als Katalysatoren synthetisiert wurden,
waren zwei vom H-L-Pro-L-Phe-OH abgeleitete Strukturen:
Das Erste, H-L-Pro-L-Phe-NH2 (41), weist eine Amidgruppe am C-Terminus auf und wurde
aus dem Intermediat Cbz-L-Pro-L-Phe-OH (39, vgl. Abb. 3.17) hergestellt. Letzteres wurde
im Rahmen der Synthese von H-L-Pro-L-Phe-OH (vgl. Abb. 3.13) synthetisiert. In einer CDI-
vermittelten Amidierung mit NH3 wurde in 39 die Carboxygruppe in ein Amid überführt und
anschließend durch katalytische Transferhydrogenolyse der N-Terminus in 40 zur Zielverbin-
dung 41 entschützt.
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
47
Das zweite Dipeptid, Me-L-Pro-L-Phe-OH (45, Abb. 3.18), ist am N-Terminus methyliert und
daher ein Dipeptid mit einer tertiären Aminogruppe. Für dessen Synthese wurde zunächst
H-L-Pro-L-Phe-OMe (43) benötigt, das aus Boc-L-Pro-OH und H-L-Phe-OMe•HCl (19) über
eine CDI-vermittelte Kupplung zum Intermediat 42 mit anschließender acidolytischer
Abspaltung der Boc-Gruppe durch TFA31 zugänglich war. Die Methylgruppe wurde in 43
durch eine reduktive Methylierung mit Formaldehyd und NaCNBH3 bei pH 7 eingeführt.32
Als nächstes sollte in 44 der Methylester durch NaOH verseift werden, und die gewünschte
Zielverbindung 45 am isoelektrischen Punkt als Feststoff aus Wasser ausgefällt werden. Dies
gelang jedoch nicht, da hierbei lediglich ein Öl gebildet wurde. Um das Produkt 45 trotzdem
in guter Reinheit zu erhalten, wurde das Öl/H2O-Gemisch evaporiert und direkt weiter zum
Benzylester 46 umgesetzt,33 der dann durch katalytische Transferhydrierung zum
gewünschten, reinen Dipeptid 45 entschützt werden konnte.
Abb. 3.17: Synthese von H-L-Pro-L-Phe-NH2 (41)
Abb. 3.18: Synthese von Me-L-Pro-L-Phe-OH (45)
Neben den soeben gezeigten Synthesen von Dipeptiden wurden auch drei Tripeptide für die
katalytischen Studien dargestellt:
Das erste davon, H-L-Pro-L-Phe-L-Phe-OH (48, vgl. Abb. 3.19) wurde durch eine CDI-
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
48
vermittelte Peptidkupplung von Cbz-L-Pro-L-Phe-OH (39) mit einer weiteren Einheit
H-L-Phe-OMe zum Intermediat 47 und anschließender Entschützungssequenz zur
Zielverbindung 48 synthetisiert.
Abb. 3.19: Synthese von H-L-Pro-L-Phe-L-Phe-OH (48)
Die beiden anderen Tripeptide, H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-NH2 (57, vgl. Abb. 3.12) und H-D-Pro-
L-Pro-L-Asp-OH (62, vgl. Abb. 3.12) wurden ursprünglich durch die Arbeitsgruppe von
Wennemers im Zusammenhang mit enantioselektiven Aldol-Reaktionen und Michael-Additi-
onen von enolisierbaren Aldehyden an Nitroalkene publiziert.34 In deren Arbeiten wurden
diese Strukturen an einer festen Phase synthetisiert. Im Gegensatz dazu wurde im Rahmen
dieser Dissertation eine Synthese dieser beiden Tripeptide in Lösung entwickelt. Das Aus-
gangsmaterial, das für die Darstellung beider Strukturen benötigt wurde, war Cbz-D-Pro-L-
Pro-OH (52, vgl. Abb. 3.20). Dieses war durch Amidierung von Cbz-D-Pro-OH (22) durch
H-L-Pro-OMe•HCl (50)35 und anschließender Verseifung von 51 zugänglich.
Abb. 3.20: Synthese von Cbz-D-Pro-L-Pro-OH (52) als Intermediat
In diesem Fall wurde erneut festgestellt, dass das Kupplungsreagenz CDI nicht für diese Pep-
tidkupplung geeignet war. Daher wurde abermals auf die Aktivierung der Carbonsäure 22 als
Säurechlorid (49) zurückgegriffen.
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
49
Um schließlich das Intermediat 52 zu H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-NH2 (57, vgl. Abb. 3.21)
umzusetzen, wurde des Weiteren noch der Baustein H-L-Asp(OBn)-NH2•TFA (55) benötigt.
Die Synthese dieser Verbindung wurde ausgehend von Boc-L-Asp(OBn)-OH (53) durch CDI-
vermittelte Amidierung mit Ammoniak36 und anschließender Acidolyse der Boc-Gruppe in 54
durch TFA37 bewerkstelligt. In diesem Fall wurde Ammoniumcarbonat als Quelle für Ammo-
niak eingesetzt. Durch eine erneute CDI-vermittelte Kupplungsreaktion wurden dann schließ-
lich die beiden Bausteine Cbz-D-Pro-L-Pro-OH (52) und H-L-Asp(OBn)-NH2•TFA (55) zum
geschützten Tripeptid 56 zusammengefügt und durch katalytische Transferhydrogenolyse
sowohl der Carboxy-, als auch der Aminogruppe zur gewünschten Zielverbindung H-D-Pro-
L-Pro-L-Asp-NH2 (57) entschützt. Allerdings konnte 57 leider nicht am isoelektrischen Punkt
aus Wasser kristallisiert werden, um das überschüssige Ammoniumformiat zu entfernen. Des
Weiteren ist eine chromatographische Reinigung auf einer Normalphase von Peptiden auf-
grund ihrer zwitterionischen Struktur nicht möglich. Daher musste das verunreinigte 57 erneut
am N-Terminus durch Cbz mit einem Überschuß an CbzCl geschützt werden, und schließlich
das Cbz-D-Pro-L-Pro-L-Asp-NH2 (58) durch katalytische Hydrierung in das gewünschte Ziel-
produkt umgewandelt werden.
Abb. 3.21: Synthese von H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-NH2 (57)
Diese Methode der Entschützung hat den generellen Vorteil, dass das entschützte Produkt
nicht durch weitere Reagenzien verunreinigt ist, und bei vollständiger Entschützung die Re-
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
50
aktion sehr sauber abläuft. Trotzdem sei an dieser Stelle auf den Nutzen der katalytischen
Transferhydrierung insbesondere für industrielle Anwendungen hingewiesen, da in diesem
Zusammenhang der Umgang mit H2-Gas und den entsprechenden Risiken umgangen werden
kann.38
Für die Synthese von H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-OH (62, vgl. Abb. 3.22) wurde neben dem Bau-
stein Cbz-D-Pro-L-Pro-OH (52) auch noch H-L-Asp(OBn)-OBn•TFA (60) benötigt, der durch
eine milde, CDI-vermittelte Veresterung von H-L-Asp(OBn)-OH (53) mit BnOH zum
Benzylester 59 und anschließender acidolytischer Abspaltung der Boc-Gruppe durch TFA
dargestellt wurde. Die beiden Intermediate 52 und 60 wurden schließlich durch eine CDI-
vermittelte Kupplungsreaktion zum geschützten Tripeptid 61 verknüpft, das dann durch kata-
lytische Hydrogenolyse an den beiden Carboxygruppe und der Aminofunktionalität zum ge-
wünschten Tripeptid 62 entschützt wurde.
Abb. 3.22: Synthese von H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-OH (62)
3.2.2 Synthese von Substraten: aromatische Nitroalkene
Neben den Peptid-Katalysatoren mussten auch einige, in den Katalysen eingesetzte aromati-
sche Nitroalkene synthetisiert werden (vgl. Abb. 3.23). Derartige Substanzen waren zum Teil
entweder nicht kommerziell erhältlich, bzw. unverhältnismäßig teuer.39
Cl
NO2
O2N
NO2
MeO
NO2 NO2 NO2O
63 64 65 66 67
Me
NO2
69
Abb. 3.23: Kleine Bibliothek von synthetisierten aromatischen Nitroalkenen
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
51
In den Synthesen der Nitroalkene 63 - 67 wurde der entsprechende aromatische Aldehyd in
einer Henry-Reaktion zum Nitroaldol-Produkt umgesetzt und anschließend zum jeweiligen
Nitroalken dehydratisiert (vgl. Abb. 3.24). Das Nitroalken 69 hingegen wurde durch eine
Cer(IV)-vermittelte Nitrierungsreaktion einer Styrolvorstufe (68) in Gegenwart von Ultra-
schall synthetisiert (vgl. Abb. 3.25).40
Abb. 3.24: Synthese der Nitroalkene 63 - 67 durch Henry-Reaktion mit anschließender Dehydratisierung
Me
10.0 eq NaNO2
1.0 eq CAN
12.0 eq HOAc
CHCl3, RT, Ultraschall, 100 min
67 %
Me
NO2
68 69
Abb. 3.25: Synthese des Nitroalkens 69 durch Nitrierung eines Styrols
3.2.3 Die katalytischen Studien
3.2.3.1 Synthese der razemischen Vergleichssubstanzen
Im Zusammenhang mit den katalytischen Studien wurde für jedes nitro-Michael-Produkt die
entsprechende razemische Referenzsubstanz benötigt. Diese wurde durch den Katalysator
DL-Prolin in Kombination mit TEA als Additiv in CHCl3 synthetisiert (vgl. Abb. 3.26), in
Analogie zu Arbeiten von Reddy.41
Abb. 3.26: Synthese der razemischen Vergleichsubstanzen für die Katalysen
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
52
3.2.3.2 Screening von verschiedenen Additiven in der Peptid-katalysierten nitro-
Michael-Addition
Die katalytischen Studien für diesen Teil der Dissertation begannen mit einem wichtigen und
richtungsweisenden Resultat: das Dipeptid H-L-Pro-L-Phe-OH war in der nitro-Michael-
Addition von Cyclohexanon an trans-β-Nitrostyrol im Lösungsmittel H2O ohne ein zu-
sätzliches Additiv katalytisch nicht aktiv (70, vgl. Nr. 1 Tab. 3.1).
O
+Ph
NO2
70
H-L-Pro-L-Phe-OH (30 mol%)Additiv (30 mol%)
wässriges Medium, RT
O
NO2
Ph
71
Tab. 3.1: Screening von verschiedenen Additiven in der Peptid-katalysierten nitro-Michael-Addition
Nr.a Additiv Medium tb Ausb.c [%]
drd (syn/anti)
eed [%]
1 - H2O 15 d k. R.e - -
2 AcOH H2O 17 d k. R.e - -
3 LiOH H2O 16 h 80 94:6 67
4 NaOH H2O 17 h 99 95:5 68
5 KOH H2O 18 h 75 94:6 44
6 Li2CO3 H2O 16 h 71 93:7 54
7 NMMf H2O 3 d 80 94:6 63
8 NaOH ges. wässr. NaCl 27 h 57 92:8 12
9g - Phosphatpuffer pH 7 13 d 40 94:6 54
10g - Phosphatpuffer pH 8 11 d 66 94:6 60
11 - Phosphatpuffer pH 9 9 d 81 94:6 59
12 - Phosphatpuffer pH 10 4 d 77 94:6 61
a Experimentelle Bedingungen sh. Abschn. 3.3.4.2. b Reaktionszeit. c Isoliertes Produkt. d Bestimmt durch chirale HPLC, Bedingungen sh. Abschn. 3.3.4.2. e Keine Reaktion. f N-Methylmorpholin. g Kein vollständiger Umsatz.
In diesem Experiment war auffällig, dass der Katalysator nur sehr wenig im wässrigen, bipha-
sischen Reaktionssystem gelöst war. Dipeptidische Substanzen wie H-L-Pro-L-Phe-OH liegen
als Zwitterionen vor, die von außen betrachtet neutral sind und daher von H2O nur mäßig
hydratisiert werden können. Dies ist eine der Hauptursachen für die generelle schlechte Lös-
lichkeit derartiger Substanzen sowohl in unpolaren als auch polaren Lösungsmitteln. Aus
diesem Grund wurden verschiedene protolytisch aktive Additive, d. h. Brønsted-Säuren und -
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
53
Basen in Kombination mit H-L-Pro-L-Phe-OH eingesetzt, um dadurch ein Salz mit dem
Dipeptid zu bilden und somit die Löslichkeit des Katalysators zu verbessern.
Im Gegensatz zu früheren Resultaten aus der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Tsogoeva im Zu-
sammenhang mit einem bifunktionellen Thioharnstoffamin als Katalysator für diese Michael-
Addition42 war eine Brønsted-Säure (AcOH, Nr. 2 in Tab. 3.1) in äquivalenter Menge als
Additiv im Fall der Peptid-Katalyse nicht von Vorteil. Obwohl der dipeptidische Katalysator
dadurch praktisch komplett im Reaktionsmedium gelöst war, war auch dieses
Katalysensystem nicht aktiv.
Wesentlich besser eigneten sich hingegen Brønsted-Basen als Additiv, insbesondere eine
äquivalente Menge eines anorganischen Hydroxids (Nr. 3 - 5 in Tab. 3.1). In diesen Fällen
konnte das nitro-Michael-Produkt (71) in Ausbeuten von 75 - 99 %, mit einer Diastereoselek-
tivität von 93:7 - 95:5 (syn/anti) und mit 44 - 68 % ee isoliert werden. In diesen Experimenten
wurde ein gewisser Einfluß durch das Kation des anorganischen Hydroxids auf die Ausbeute
und Enantioselektivität der Katalyse gefunden, NaOH war dabei am besten geeignet (vgl. Nr.
4 in Tab. 3.1). In einem parallelen Kontrollexperiment wurde gefunden, dass NaOH
(30 mol%) alleine, als eine starke Brønsted-Base, diese Michael-Addition ebenfalls katalysiert
(15 h, 43 % Ausb.). Daher könnte unter Umständen ein gewisser Wägefehler beim Einwiegen
des Hydroxids die Enantioselektivität dieser Katalyse verringern. Um dies beurteilen zu
können, wurde in einem weiteren Katalyseexperiment auch die wesentlich mildere
anorganische Brønsted-Base LiCO3 (Nr. 6 in Tab. 3.1) eingesetzt, der daraus resultierende ee-
Wert im Produkt war allerdings mit 54 % signifikant verringert. Der Vergleich mit LiOH als
Additiv (67 % ee, Nr. 3 in Tab. 3.1) zeigte klar, dass ein etwaiger Wägefehler beim
Einwiegen des Hydroxids offensichtlich nicht zu einer Verringerung des ee-Werts führt.
Neben anorganischen Hydroxiden wurde auch ein tertiäres Amin, N-Methylmorpholin, als
Additiv betrachtet, dabei wurde das Produkt mit im Vergleich zu NaOH leicht verringerter
Ausbeute und Enantioselektivität gebildet (Nr. 7 in Tab. 3.1).
Des Weiteren wurde als Reaktionsmedium für die Katalyse durch 30 mol% H-L-Pro-L-Phe-
OH und 30 mol% NaOH neben reinem H2O auch eine gesättige wässrige Lösung von NaCl
eingesetzt, dabei wurde ein dramatischer Einbruch der Ausbeute (vgl. 99 % mit 57 %) und
Enantioselektivität (vgl. 68 % ee mit 12 % ee) der Katalyse festgestellt. Offensichtlich hat
auch die Ionenstärke des wässrigen Mediums einen Einfluß auf die Katalyse, ein Hinweis auf
die Beteiligung von Wasserstoffbrückenbindungen durch H2O im Katalysenmechanismus.
Als nächstes wurden schließlich noch verschiedene wässrige Phosphat-Puffer als Katalysen-
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
54
medium eingesetzt (Nr. 9 - 12 in Tab. 3.1), in diesen Experimenten wurde auf den Einsatz
eines Brønsted-basischen Additivs wie NaOH verzichtet. Diese Katalysen zeigten einen
Einfluß des pH im Medium auf die Geschwindigkeit der Katalyse: bei pH 7 und 8 wurde auch
nach einer überaus langen Reaktionszeit (13 d bzw. 11 d) kein vollständiger Umsatz erzielt.
Die Organokatalyse durch H-L-Pro-L-Phe-OH muss offensichtlich im basischen Milieu
durchgeführt werden, um eine vernünftige Reaktivität zu beobachten. Ein Resultat, das sich
auch mit dem Experiment deckt, in welchem AcOH als Additiv eingesetzt wurde (Nr. 2 in
Tab. 3.1). Im Hinblick auf die Enantioselektivität wurden dabei mit den Puffern etwas verrin-
gerte ee-Werte im nitro-Michael-Addukt bestimmt, vermutlich auch aufgrund der Ionenstärke
des Mediums und der dadurch gestörten Bildung von Wasserstoffbrückenbindungen.
Als Resultat dieser Serie von Experimenten wurde die Kombination von 30 mol% H-L-Pro-L-
Phe-OH und 30 mol% NaOH in H2O als das am besten katalysierende System im Sinne der
Ausbeute und Enantioselektivität bestimmt.
3.2.3.3 Einfluß der Katalysator-Additiv-Beladung und der Temperatur
In einer weiteren Serie von Katalyseexperimenten wurde der Einfluß der Katalysator-Additiv-
Beladung und der Temperatur auf die enantioselektive nitro-Michael-Addition von
Cyclohexanon an das Nitrostyrol (70) betrachtet (vgl. Tab. 3.2).
O
+Ph
NO2
70
H-L-Pro-L-Phe-OH (x mol%)NaOH (x mol%)
H2O, RT
O
NO2
Ph
71
Tab. 3.2: Einfluß der Katalysator-Additiv-Beladung und der Temperatur auf die enantioselektive nitro-Michael-Addition
Nr.a Beladung H-L-Pro-L-Phe-OH/NaOH [mol%]
T tb Ausb.c [%]
drd (syn/anti)
eed [%]
1 30/30 RT 17 h 99 95:5 68
2 30/30 5 °C 18 h 63 96:4 70
3 10/10 RT 6 d 72 92:8 59
4e 5/5 RT 11 d Spuren n. b.f n. b.f
a Experimentelle Bedingungen sh. Abschn. 3.3.4.3. b Reaktionszeit. c Isoliertes Produkt. d Bestimmt durch chirale HPLC, Bedingungen sh. Abschn. 3.3.4.2. e Kein vollständiger Umsatz. f Nicht be-stimmt.
Erwartungsgemäß wurde die Reaktionszeit bis zum vollständigen Umsatz mit abnehmender
Katalysator-Additiv-Beladung (vgl. Nr. 1 mit Nr. 3 und 4 in Tab. 3.2) immer größer, bis
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
55
schließlich mit jeweils 5 mol% von H-L-Pro-L-Phe-OH und NaOH auch nach 11 Tagen das
nitro-Michael-Addukt 71 nur in Spuren gebildet wurde. Des Weiteren wurden mit geringerer
Beladung der Katalyse durch Dipeptid und Additiv mehr Nebenreaktionen registriert, im We-
sentlichen die Polymerisation des Michael-Akzeptors, was zu einer geringeren Ausbeute an
Produkt mit 10 mol% H-L-Pro-L-Phe-OH/NaOH führte (vgl. 72 % mit 99 % Ausb.). Die
Enantioselektivität war dabei ebenfalls etwas geringer im Vergleich zur Katalyse mit
30 mol% Katalysator/Additiv (vgl. 59 % mit 68 %).
In asymmetrischen Organokatalysen führt im Allgemeinen ein Absenken der Reaktionstempe-
ratur zu einer Verbesserung der Enantioselektivität, weil sich bei niedrigeren Temperaturen
die intermolekularen Wechselwirkungen zwischen den Reaktanden besser entfalten, bzw.
unerwünschte Konkurrenzreaktionen stärker unterdrückt werden können. In dieser Katalyse
jedoch war ein positiver Einfluß der Temperatur auf den ee-Wert im nitro-Michael-Produkt
71 praktisch nicht vorhanden (vgl. Nr. 1 und Nr. 2 in Tab. 3.2), im Gegenteil, bei niedrigerer
Temperatur (5 °C) wurde eine signifikant geringere Ausbeute des katalytischen Produktes
erzielt.
Auch nach dieser Serie von Experimenten wurden die ursprünglich eingesetzten Katalysenbe-
dingungen, d. h. jeweils 30 mol% bei Raumtemperatur für die Kombination von H-L-Pro-L-
Phe-OH und NaOH erneut bestätigt und in den weiteren katalytischen Experimenten verwen-
det.
3.2.3.4 Einfluß der Katalysatorstruktur auf die nitro-Michael-Addition:
Screening von kleinen Peptiden
Ein weiterer wichtiger Parameter, der in dieser wässrigen nitro-Michael-Addition von Cyclo-
hexanon an das Nitrostyrol 70 die Enantioselektivität der Katalyse steuert, ist die Struktur des
peptidischen Katalysators. In diesem Zusammenhang wurden die in Abschn. 3.2.1
synthetisierten Di- und Tripeptide als Organokatalysatoren untersucht (Tab. 3.3).
Als Basis für diese Arbeiten wurde zunächst ein katalytisches Experiment mit L-Prolin als
Katalysator in Kombination mit NaOH durchgeführt (Nr. 1 in Tab. 3.3). Der Vergleich mit
der H-L-Pro-L-Phe-OH-vermittelten Katalyse (Nr. 2 in Tab. 3.3) bewies eindeutig den positi-
ven Einfluß der zusätzlichen L-Phenylalanin-Einheit im Katalysator auf die Michael-Reak-
tion, da sowohl die Ausbeute, als auch die Diastereo- und Enantioselektivität dadurch verbes-
sert wurde.
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
56
O
+Ph
NO2
70
Katalysator (30 mol%)NaOH
H2O, RT
O
NO2
Ph
71
Tab. 3.3: Einfluß der Katalysator-Struktur auf die enantioselektive nitro-Michael-Addi-tion
Nr.a Katalysator NaOH [mol%]
tb [h]
Ausb.c [%]
drd (syn/anti)
eed [%]
1 H-L-Pro-OH 30 17 52 86:14 23
2 H-L-Pro-L-Phe-OH 30 17 99 95:5 68
3 H-D-Pro-L-Phe-OH 30 15 84 91:9 - 37
4 H-L-Pro-L-Val-OH 30 15 71 93:7 66
5 H-L-Pro-L-Trp-OH 30 15 89 90:10 39
6e H-L-Pro-L-Leu-OH 30 15 25 93:7 66
7 H-L-Pro-Dph-OH 30 15 92 92:8 53
8 H-L-Pro-L-Asp-NH2 30 15 61 89:11 25
9 H-L-Pro-L-Phe-L-Phe-OH 30 15 70 96:4 56
10 H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-NH2 30 15 k. R.f - -
11 H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-OH 30 15 k. R.f - -
12 H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-OH 60 15 57 82:18 - 3
13 H-L-Pro-L-Phe-NH2 0 24 45 95:5 13
a Experimentelle Bedingungen sh. Abschn. 3.3.4.4. b Reaktionszeit. c Isoliertes Produkt. d Bestimmt durch chirale HPLC, Bedingungen sh. Abschn. 3.3.4.2. e Kein vollständiger Umsatz. f Keine Reaktion.
Das Epimer von H-L-Pro-L-Phe-OH, H-D-Pro-L-Phe-OH, produzierte in der nitro-Michael-
Reaktion erwartungsgemäß die entgegengesetzte Konfiguration im Addukt 71, aber in deut-
lich geringerer Enantioselektivität (Nr. 3 in Tab. 3.3). Es ist offensichtlich für die Katalysator-
struktur des Dipeptids wichtig, dass die beiden Aminosäuren homochiral sind.
Neben H-L-Pro-L-Phe-OH wurde noch eine ganze Reihe weiterer Dipeptide untersucht (Nr. 4
- 8 in Tab. 3.3), von denen allerdings keines eine bessere Enantioselektivität in der Katalyse
zeigte. Insbesondere mit H-L-Pro-L-Trp-OH (Nr. 5 in Tab. 3.3) und mit dem am C-Terminus
amidierten H-L-Pro-L-Asp-NH2 (Nr. 8 in Tab. 3.3) wurden besonders moderate
Enantioselektivitäten beobachtet. Außerdem war das Experiment mit H-L-Pro-L-Leu-OH (Nr.
6 in Tab. 3.3) auffällig, weil hier eine signifikant langsamere Reaktionsgeschwindigkeit beo-
bachtet wurde: nach einer Reaktionszeit von 15 h wurde das Produkt in lediglich 25 % Aus-
beute isoliert.
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
57
Die Modifikation der ursprünglichen Katalysatorstruktur H-L-Pro-L-Phe-OH durch Einführen
einer weiteren L-Phenylalanin-Einheit zum Tripeptid H-L-Pro-L-Phe-L-Phe-OH brachte
ebenso keine Verbesserung der Enantioselektivität im Michael-Produkt 71, sondern im Ge-
genteil, eine geringfügige Verschlechterung (vgl. 56 % ee mit 68 % ee, Nr. 9 vs. Nr. 2 in Tab.
3.3).
Ein besonders interessantes Resultat wurde mit den beiden Tripeptiden H-D-Pro-L-Pro-L-
Asp-NH2 und H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-OH gefunden (Nr. 10 und 11 in Tab. 3.3). Beide waren
in Kombination mit einer äquivalenten Menge NaOH in H2O katalytisch nicht aktiv.
Während sich dieses überraschende Resultat im Falle des am C-Terminus amidierten Tripep-
tides (H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-NH2) nicht so ohne Weiteres begründen lässt, so kann zumindest
für den Katalysator H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-OH Folgendes postuliert werden: das als Zwitte-
rion vorliegende Tripeptid weist noch die zusätzliche Carboxygruppe an der Seitenkette der
Asparaginsäure auf. Eine äquivalente Menge NaOH neutralisiert daher zunächst diese
Funktionalität, da diese im Vergleich zum protonierten N-Terminus acider ist (vgl. Abb.
3.27).43 Das dadurch gebildete Na-Salz von H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-OH liegt aber in einem
derartigen wässrigen System immer noch in einem schwach sauren pH-Bereich (pH 4 - 5).
Die in Abschn. 3.2.3.2 mit den verschiedenen Phosphat-Puffern als Medium erzielten
Resultate zeigen allerdings deutlich, dass erst ab ca. pH 9 eine nützlich Katalysenrate in
einem derartigen Reaktionssystem erreicht wird.
NH2
O
N
O
NH
O
O
H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-OH
1.0 eq NaOH
OH
O
NH2
O
N
O
NH
O
O
H-D-Pro-L-Pro-L-Asp(ONa)-OH
O
O
Na
- H2O
1.0 eq NaOH
- H2O NH
O
N
O
NH
O
O
H-D-Pro-L-Pro-L-Asp(ONa)-ONa
O
O Na
Na
Abb. 3.27: Für H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-OH werden zwei Äquivalente NaOH zum Deprotonieren des N-Termi-nus benötigt
Vor diesem sowohl empirischen, als auch theoretischen Hintergrund wurde ein weiteres
Katalysenexperiment mit H-D-Pro-L-Pro-L-Asp-OH durchgeführt (Nr. 12 in Tab. 3.3) und
dabei die doppelte äquivalente Menge an NaOH eingesetzt. Zumindest im Hinblick auf die
Reaktivität in der Katalyse konnte dadurch ein Erfolg erzielt werden, obschon das Michael-
Addukt dabei in eher moderater Ausbeute von 57 % isoliert wurde. Allerdings, auch das war
ein überraschendes Resultat, ein Enantiomerenüberschuß war in diesem katalytischen Produkt
mit - 3 % praktisch nicht vorhanden.
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
58
Zusammenfassend muss über diesen Teil der katalytischen Arbeiten festgestellt werden, dass
H-L-Pro-L-Phe-OH sowohl im Hinblick auf die Ausbeute des Michael-Produktes (99 %), als
auch in der Enantioselektivität der Katalyse (68 %) von den anderen untersuchten peptidi-
schen Katalysatoren nicht übertroffen wurde. Es soll allerdings an dieser Stelle angemerkt
werden, dass es nun besonders nützlich wäre, eine umfangreichere Bibliothek von N-Prolyl-
Peptiden zur Hand zu haben. Denn nur ein umfangreiches Screening von vielen derartigen
potientiellen Katalysatoren kann ein klareres Bild über die Auswirkungen der Katalysator-
struktur auf die Reaktivität und Enantioselektivität dieses Katalysensystems im Zusammen-
hang mit dieser nitro-Michael-Reaktion geben und letztendlich zu einer weiteren Verbesser-
ung der Enantioselektivität von 68 % ee führen.
3.2.3.5 Verschiedene Substrate in der Peptid-katalysierten asymmetrischen
nitro-Michael-Reaktion
Nach diesen, das Katalysensystem betreffende Studien, wurde eine Reihe von Substraten in
der Katalyse durch 30 mol% H-L-Pro-L-Phe-OH und 30 mol% NaOH betrachtet.
Zunächst wurde eine Serie von aromatischen Nitroalkenen als Michael-Akzeptor mit
Cyclohexanon umgesetzt (Tab. 3.4). Dabei wurden in fast allen Fällen gute Ausbeuten (75 -
99 %, Nr. 1 - 4, Nr. 6 und 7 in Tab. 3.4) des jeweiligen Michael-Produktes erzielt, mit einer
hohen Diastereoselektivität (92:8 - 99:1) zu Gunsten der syn-Konfiguration im Addukt.
In zwei Fällen jedoch wurde kein Umsatz beobachtet. Zum einen mit 4-Benzyloxy-trans-β-
nitrostyrol (Nr. 5 in Tab. 3.4), zum anderen mit (E)-α-Methyl-β-nitrostyrol (Nr. 8 in Tab. 3.4),
vermutlich hatte dies sterische Gründe. Die nitro-Michael-Reaktion von letzterem Substrat,
einem α-substituierten Nitrostyrol, mit Ketonen würde ein quartäres Stereozentrum im
Produkt generieren. Für die enantioselektive organische Synthese stellt der Aufbau von
quartären Stereozentren aber eine besondere Herausforderung dar, da solche Stereozentren
schwieriger in guten Enantioselektivitäten zu synthetisieren sind. Daher wäre dieses Substrat
besonders attraktiv für diese Katalyse gewesen. In diesem Zusammenhang sei auf die
Ausführungen in Abschn. 4 verwiesen.
Im Hinblick auf die Enantioselektivität dieser Katalysen wurden mit nahezu allen
Nitrostyrolen relativ vergleichbare ee-Werte im Michael-Produkt erzielt (58 - 70 % ee, Nr. 1 -
4, Nr. 7 in Tab. 3.4). Mit dem elektronenreicheren, einer Methoxy-Gruppe substituierten
Akzeptor wurde dabei ein etwas geringerer ee-Wert beobachtet (58 %, Nr. 4 in Tab. 3.4).
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
59
O
+ NO2
H-L-Pro-L-Phe-OH (30 mol%)NaOH (30 mol%)
H2O, RT, 15 h∗
O
∗NO2
Ar
Ar
R
R
Tab. 3.4: Verschiedene aromatische Nitroalkene in der enantioselektiven nitro-Michael-Addition
Nr.a Nitroalken Produkt Ausb.b [%]
drc (syn/anti)
eec [%]
1
99 95:5 68
2
78 92:8 70
3
89 92:8 66
4
75 95:5 58
5
Spuren n. b.d n. b.d
6
92 97:3 41
7
96 99:1 64
8
k. R.e - -
a Experimentelle Bedingungen sh. Abschn. 3.3.4.5. b Isoliertes Produkt. c Bestimmt durch chirale HPLC, Bedingungen sh. Abschn. 3.3.4.2 und 3.3.4.5. d Nicht bestimmt. e Keine Reaktion.
Im Gegensatz dazu zeigte sich in der Katalyse mit dem heteroaromatischen Nitroalken
2-Furyl-2-nitroethen ein deutlich verringerter Enantiomerenüberschuß im katalytischen
Produkt (41 % ee, Nr. 6 in Tab. 3.4). Vermutlich lässt sich dieses Resultat durch den
geringeren sterischen Raumanspruch einer Furyl- im Vergleich mit einer Phenyl- bzw.
Naphthyl-Gruppe im Katalysemechanismus erklären.
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
60
R1
R2
O
+ NO2
H-L-Pro-L-Phe-OH (30 mol%)NaOH (30 mol%)
H2O, RTR1
R2
*
O
*NO2
Ph
Ph70
Tab. 3.5: Verschiedene enolisierbare Ketone in der enantioselektiven nitro-Michael-Addition
Nr.a Keton Produkt Ausb.b [%]
drc (syn/anti)
eec [%]
1
99 95:5 68
2
65 94:6 59
3
9 42:58 59
4
k. R.d - -
5
k. R.d - -
6
23 - 20
7
11 >99:1 61
8 7 - 12
9
k. R.d - -
10
k. R.d - -
11
k. R.d - -
a Experimentelle Bedingungen sh. Abschn. 3.3.4.5. b Isoliertes Produkt. c Bestimmt durch chirale HPLC, Bedingungen sh. Abschn. 3.3.4.2 und 3.3.4.5. d Keine Reaktion.
Doch nicht nur der Michael-Akzeptor wurde in dieser Katalyse variiert, sondern auch der
Michael-Donor, d. h. das enolisierbare Keton (Tab. 3.5).
So wurden neben Cyclohexanon noch eine ganze Reihe weiterer zyklischer Ketone in diesem
Katalysensystem betrachtet (Nr. 1 - 5 in Tab. 3.5). Das Schwefelanalogon von Cyclohexanon,
Tetrahydrothiopyran-4-on, konnte in vergleichsweise verringerter Ausbeute (65 %) und
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
61
Enantioselektivität (59 % ee) mit trans-β-Nitrostyrol (70) zum nitro-Michael-Addukt
umgesetzt werden (Nr. 2 in Tab. 3.5). Dieses Experiment war insofern interessant, weil hier
beide Michael-Reaktanden Feststoffe waren, die als Suspension in Wasser gerührt wurden.
Die anderen untersuchten zyklischen Ketone zeigten in dieser Katalysenmethode leider nur
enttäuschende Resultate, weil diese im Fall von Cyclopentanon (Nr. 3 in Tab. 3.5) entweder
nur eine sehr geringe Ausbeute (9 %) lieferten, bzw. komplett inaktiv waren (Nr. 4 und 5 in
Tab. 3.5).
In einer weiteren Serie von Katalysen wurden auch offenkettige Ketone in der Reaktion mit
dem Nitrostyrol 70 eingesetzt (Nr. 6 - 11 in Tab. 3.5). Diese brachten aber in allen
Experimenten leider nur sehr moderate Resultate. Entweder waren die Ketone nicht reaktiv
(Nr. 9 - 11 in Tab. 3.5) oder wurden nur in geringer Ausbeute in das nitro-Michael-Addukt
umgewandelt (Nr. 6 - 8 in Tab. 3.5), wie mit Aceton und 2-Butanon beobachtet. Das letztere
Keton lieferte in dieser Katalyse aufgrund seiner unsymmetrischen Struktur zwei
Regioisomere (Nr. 7 und 8 in Tab. 3.5).
Zusammenfassend muss nach diesen Substratstudien festgestellt werden, dass diese
Katalysenmethode zwar relativ tolerant im Hinblick auf eine Variation des Michael-
Akzeptors, d. h. des aromatischen Nitroalkens ist. Im Gegensatz dazu wurde jedoch auch
gefunden, dass in dieser Katalyse eigentlich nur wenige Ketone, d. h. Cyclohexanon bzw.
Tetrahydrothiopyran-4-on als Michael-Donor eingesetzt werden können.
3.2.4 Mechanistische Betrachtung der Katalyse
Nach den Erläuterungen der katalytischen Studien soll nun an dieser Stelle auch der Mecha-
nismus dieser enantioselektiven, durch H-L-Pro-L-Phe-OH/NaOH katalysierten nitro-
Michael-Reaktion, gestützt auf empirische Resultate, erläutert werden.
Zu Beginn der Katalysen wurde das Dipeptid zusammen mit einer äquivalenten Menge NaOH
für 15 min in H2O äquilibriert. Dabei ging der zunächst unlösliche, zwitterionische Katalysa-
tor durch Bildung seines Na-Salzes komplett in Lösung (vgl. Abb. 3.28). Für diesen
mechanistischen Schritt liegt das Gleichgewicht praktisch vollständig auf der rechten Seite, da
Hydroxid eine sehr starke Brønsted-Base ist.44 Des Weiteren ist es wahrscheinlich, dass in
einem derartigem Na-Salz von H-L-Pro-L-Phe-OH das Na+ durch den zweizähnigen Liganden
H-L-Pro-L-Phe-O- über seinen N- und seinen deprotonierten C-Terminus komplexiert wird.
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
62
Abb. 3.28: Bildung eines Na-Salzes von H-L-Pro-L-Phe-OH zu Beginn der Katalyse
Der nächste Schritt in dieser Katalyse ist eine weitere Äquilibrierung innerhalb von 15 min
mit dem Keton, in diesem Falle Cyclohexanon. Dabei wird das Keton für die nachfolgende
enantioselektive Michael-Addition aktiviert. Dafür wurden im Laufe der katalytischen
Studien zwei Varianten postuliert. Zum einen könnte das Keton durch Bildung eines Enamins,
zum anderen aber auch durch Bildung eines Enolats aktiviert werden. Letzteres konnte so
nicht ohne weiteres ausgeschlossen werden, da der pH-Wert im wässrigen Reaktionssystem
immerhin bei pH 10 - 11 liegt und daher in einem solchen System signifikante Mengen
Hydroxid-Ionen vorliegen. Des Weiteren wurde durch ein Kontrollexperiment außerdem
gefunden, dass 30 mol% NaOH die nitro-Michael-Addition von Cyclohexanon an trans-β-
Nitrostyrol katalysieren (vgl. Abb. 3.29), in diesem Experiment kann eine Aktivierung des
Ketons nur durch Enolatbildung erfolgt sein.
Abb. 3.29: Durch NaOH katalysiertes Kontrollexperiment der nitro-Michael-Addition
Zur Klärung dieser Frage wurden deshalb zwei weitere katalytische Experimente durchge-
führt (vgl. Abb. 3.30) und in diesem Zusammenhang peptidische Katalysatoren eingesetzt, die
kein Enamin bilden können. Bei diesen Peptiden handelte es sich um Me-L-Pro-L-Phe-OBn
und Me-L-Pro-L-Phe-OH, die beide am N-Terminus als tertiäres Amin vorliegen. Im Zusam-
menhang mit ersterer, am C-Terminus veresterter Struktur (Me-L-Pro-L-Phe-OBn), wurde
kein NaOH als Additiv verwendet. Dieses Experiment kann einen direkten Hinweis darauf
geben, ob eine alkalische Reaktion durch den N-Terminus des Peptids in H2O ausreicht, um
eine nitro-Michael-Addition über Enolatbildung zu initiieren.
Die experimentellen Resultate waren jedoch sehr eindeutig: in beiden Versuchen wurde nicht
der geringste Umsatz beobachtet. Aus diesem Grund kann deshalb mit großer Sicherheit eine
Aktivierung des Ketons durch Enolatbildung ausgeschlossen werden: weder führt eine alkali-
sche Reaktion durch die Aminogruppe des Peptids in Wasser, noch ein Wägefehler beim
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
63
Einwiegen von NaOH zu einer Bildung von Enolaten in diesem Katalysensystem.
Abb. 3.30: Keine Enolatbildung durch eine alkalisch Reaktion bzw. durch einen Wägefehler in den Katalysen
Daher kann die Aktivierung des Michael-Donors in diesem Reaktionssystem eindeutig der
Bildung eines Enamins zugeschrieben werden, so dass sich auf dieser Grundlage und unter
Einbeziehung der beobachteten Enantioselektivität in den Katalysen folgender katalytischer
Zyklus postulieren lässt (vgl. Abb. 3.31):
Abb. 3.31: Postulierter Katalysenzyklus und Übergangszustand
Vor dem Hintergrund der vorherigen Ausführungen bildet sich also in der chiralen Umgebung
des Dipeptides das Enamin von Cyclohexanon (Intermediat A). Anschließend kommt es dann
zur Koordination des trans-β-Nitrostyrols sowohl an die Peptidbindung, als auch an die
Carboxylatgruppe des Katalysators (vgl. Abb. 3.31). Dabei ist im Übergangszustand vermut-
lich eine ganze Reihe an Wasserstoffbrückenbindungen beteiligt, die eine positive Polarisie-
rung des Amid-Wasserstoffs der Peptidbindung bewirken und letztendlich für eine stärkere
Fixierung des Nitroalkens an den Katalysator über die Nitrogruppe sorgen. Des Weiteren
kann auch die Hydratisierung der Carboxylatgruppe dazu dienen, durch Wasserstoffbrücken-
bindungen den Michael-Akzeptor am Katalysator zu stabilisieren. In einem derartigen
Netzwerk aus Wasserstoffbrückenbindungen findet schließlich die Addition des Enamins an
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
64
das trans-β-Nitrostyrol von seiner Re-Seite statt. Das Addukt, eine Iminium-Spezies, wird
dabei durch das H2O im Reaktionssystem zum Intermediat B protoniert. Zum Schluß des
katalytischen Zyklus wird diese Zwischenstufe hydrolysiert, dabei wird das Produkt generiert,
und sowohl ein Proton, als auch der Katalysator regeneriert.
Für die Beteiligung von Wasser an den Wasserstoffbrückenbindungen in der Katalyse gibt es
eine Reihe experimenteller Hinweise, die im Folgenden dargestellt werden sollen:
In Abschn. 3.2.3.2 wurde ein Experiment gezeigt, in welchem eine gesättigte wässrige Koch-
salzlösung als Reaktionsmedium für die Katalyse durch 30 mol% H-L-Pro-L-Phe-OH/NaOH
eingesetzt wurde (vgl. Tab. 3.1, Nr. 8). Dabei wurde das Michael-Produkt in, im Vergleich zu
reinem H2O als Reaktionsmedium, verringerter Ausbeute (vgl. 57 % mit 99 %) und ee-Wert
(vgl. 12 % mit 68 %) isoliert. Während in reinem H2O die Wassermoleküle frei beweglich
vorliegen, und ohne weiteres das benötigte Netzwerk von Wasserstoffbrückenbindungen
bilden können, sind in der gesättigten Salzlösung die Lösungsmittelmoleküle als Dipole stark
durch die Ionen beeinflusst und stehen für die Hydratisierung der Peptid- bzw. der
Carboxylat-Gruppe nicht mehr so frei zur Verfügung.
Des Weiteren wurde in dieser Katalyse auch das am C-Terminus amidierte Dipeptid H-L-Pro-
L-Phe-NH2 als Katalysator betrachtet (vgl. Abb. 3.32), diese Struktur enthält keine Carboxyl-
Gruppe und wurde daher ohne das Additiv NaOH eingesetzt.
Abb. 3.32: Moderate Katalyse durch H-L-Pro-L-Phe-NH2
Das Resultat war überraschend, wurde dabei doch das nitro-Michael-Produkt in stark
verringerter Ausbeute (vgl. 45 % mit 99 %) und Enantiomerenüberschuß (vgl. 13 % ee mit
68 % ee) isoliert. Damit wurde klar gezeigt: die deprotonierte Carboxyl-Gruppe ist sowohl für
die Aktivität, als auch für die Enantioselektivität von entscheidender Bedeutung. Vor diesem
empirischen Hintergrund erscheint die postulierte Beteiligung von Wasser an den
Wasserstoffbrücken zwischen dem trans-β-Nitrostyrol und der Carboxylatgruppe mehr als nur
wahrscheinlich.
Zum Schluß der Arbeiten für diesen Teil der Dissertation wurde außerdem auch das Na-Salz
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
65
von H-L-Pro-L-Phe-OH (80) in einem separatem Schritt synthetisiert und isoliert, d. h. nicht
wie bisher, in situ gebildet. Dazu wurde das Dipeptid in der benötigten Menge 0.1 M
Natronlauge gelöst und evaporiert (vgl. Abb. 3.33). Aus theoretischer Sichtweise sollte sich
die Katalyse mit 30 mol% H-L-Pro-L-Phe-ONa nicht besonders von der mit 30 mol% H-L-
Pro-L-Phe-OH/NaOH unterscheiden, das Resultat war jedoch mehr als überraschend: mit dem
Na-Salz von H-L-Pro-L-Phe-OH wurde ein signifikant besserer ee-Wert (vgl. 77 % mit 68 %)
im Michael-Produkt erzielt.
NH
O
HN
Bn
HO
O
1.0 eq NaOH
H2O, 5 min, RT
95 %
NH
O
HN
Bn
NaO
O
O
PhNO2+
H2O, RT, 15 h
O Ph
NO2
78 % Ausb.77 % ee
94:6 dr (syn/anti)
H-L-Pro-L-Phe-ONa (30 mol%)
80
Abb. 3.33: Synthese von H-L-Pro-L-Phe-ONa und Anwendung in der Katalyse
Das Natrium-Salz 80 wurde schließlich auch noch in zwei wässrigen Lösungsmittelgemischen
als Katalysator betrachtet (vgl. Abb. 3.34). In diesen Fällen wurde jeweils ein schlechteres
Katalysenresultat als im Vergleich mit dem alleinigen Reaktionsmedium H2O erzielt, vermut-
lich ebenfalls aufgrund einem störenden Einfluß von organischen Lösungsmitteln auf das
Wasserstoffbrückenbindungssystem im Übergangszustand.
O
PhNO2+
H2O/DMSO 1:1, RT, 15 h
O Ph
NO2
56 % Ausb.49 % ee
93:7 dr (syn/anti)
H-L-Pro-L-Phe-ONa (30 mol%)
H2O/MeOH 1:1, RT, 15 h
H-L-Pro-L-Phe-ONa (30 mol%)O Ph
NO2
58 % Ausb.56 % ee
94:6 dr (syn/anti)
Abb. 3.34: DMSO- bzw. MeOH-H2O-Gemische bringen negativere Resultate in der Katalyse
3.2.5 Zusammenfassung und Beurteilung der Resultate
Zu Beginn der Arbeiten für diesen Teil der Dissertation wurde festgestellt, dass kleine, auf
Prolin basierende Peptide, in der nitro-Michael-Reaktion von Ketonen mit aromatischen
Nitroalkenen ohne ein Additiv in H2O als Reaktionsmedium katalytisch nicht aktiv sind.
Durch Screening-Experimente mit Säuren und Basen wurde dann zum ersten Mal gefunden,
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
66
dass basische Additive, wie zum Beispiel tertiäre Amine, anorganische Carbonate und
Hydroxide die Reaktion katalysieren, mit Säuren dagegen eine Reaktion unterblieb. Der
Einsatz von Phosphatpuffern als Reaktionsmedium brachte die wichtige Erkenntnis, dass die
Katalyse erst ab pH 8 - 9 oder höher unter vollständigem Umsatz abläuft. Von den
untersuchten Basen wurde schließlich NaOH als das beste der getesteten Additive bestimmt.
Ein darauf folgendes Screening von verschiedenen kleinen Peptiden zeigte, dass die
Kombination von 30 mol% H-L-Pro-L-Phe-OH und 30 mol% NaOH die beste Ausbeute und
Enantioselektivität im nitro-Michael-Addukt liefert.
Auf dieser Grundlage wurden schließlich verschiedene aromatische Nitroalkene mit Cyclohe-
xanon in diesem Katalysensystem eingesetzt, dabei wurden Ausbeuten von bis zu 99 %, Dia-
stereoselektivitäten von bis zu 99:1 (syn/anti) und Enantioselektivitäten von bis zu 70 % er-
reicht. Generell war diese Katalysenmethodik ziemlich tolerant gegenüber verschiedenen
Michael-Akzeptoren. Im Gegensatz dazu konnte das Keton jedoch nicht besonders variiert
werden. Lediglich die beiden zyklischen Ketone Cyclohexanon und Tetrahydrothiopyran-4-on
konnten in diesem Reaktionssystem als Nukleophil eingesetzt werden, bei allen anderen un-
tersuchten Carbonylen wurde entweder eine nur sehr mäßige Reaktivität oder komplette Inak-
tivität beobachtet.
Die in diesen Arbeiten erzielten Resultate suggerieren aus mechanistischer Sichtweise eine
auf Enamin-Bildung basierende, bifunktionelle Organokatalyse, die durch Wasserstoffbrü-
ckenbindungen zwischen dem Katalysator und dem Nitroalken unter Beteiligung von H2O
bestimmt wird.
Auf diesen Resultaten basierend sollte nun ein ausgiebiges Screening einer Vielzahl von pep-
tidischen Katalysatoren durchgeführt werden um die Enantioselektivität weiter zu verbessern.
Hier wäre es besonders attraktiv, Zugriff zu einer umfangreich Peptidbibliothek zu haben. Des
Weiteren sollte das Reaktionssystem so verändert werden, dass auch andere Ketone in dieser
Katalyse besser toleriert werden.
3.3 Experimentalteil
3.3.1 Allgemeine Bemerkungen
Alle kommerziell erhältlichen Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung eingesetzt, soweit
nichts anderes in den Experimentalvorschriften angegeben wurde. MeOH wurde durch
Natrium mit anschließender Destillation, THF durch 60 % NaH-Suspension mit
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
67
anschließender Destillation, DCM durch Refluxieren über P4O10 für 3 h mit anschließender
Destillation getrocknet. Toluol wurde durch azeotrope Destillation getrocknet. Wasserfreies
CCl4, DMSO und DMF wurden kommerziell beschafft.
Optische Drehungen wurden mit PerkinElmer 341 bestimmt. NMR-Spektren wurden mit
Bruker Avance 300 aufgezeichnet. FAB-Massenspektrometrie wurde mit einem Micromass:
ZabSpec-Spektrometer, MALDI-TOF-Massenspektrometrie mit Shimadzu Biotech AXIMA
Confidence-Spektrometer gemessen. Enantiomeren- und Diastereomerenüberschüsse von ka-
talytischen Produkten wurden durch chirale HPLC im Vergleich mit den razemischen Sub-
stanzen bestimmt. Die HPLC-Analysen wurden mit Agilent 1200 Series: Vacuum Degasser
G1322-90010, Quaternary Pump G1311-90010, Thermostated Column Compartment G1316-
90010, Diode Array and Multiple Wavelength Detector SL G1315-90012, Standard and
Preparative Autosampler G1329-90020, Agilent Chemstation for LC software durchgeführt.
3.3.2 Synthese der Peptidkatalysatoren
3.3.2.1 (S)-Prolyl-(S)-phenylalanin
Methyl-(S)-phenylalaninat-hydrochlorid (19):
L-Phenylalanin (4.998 g, 30.26 mmol, 1.0 eq) und SOCl2 (3.961 g, 2.4 ml,
33.29 mmol, 1.1 eq) wurden in wasserfreiem MeOH (25 ml) für 2 h refluxiert,
abgekühlt und evaporiert. Der Rückstand wurde in wenig MeOH gelöst und aus
Et2O kristallisiert.
Ausbeute: 6.249 g (28.97 mmol, 96 %) weißer Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):
δ(ppm) = 3.11 (dd, J = 7.7 Hz, J = 13.8 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 5.4 Hz, J = 13.8 Hz, 1H),
3.62 (s, 3H), 4.20 (dd, J = 5.4 Hz, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.36 (m, 5H), 8.91 (bs, 3H).
13C-NMR (75 MHz, DMSO[d6]):
δ(ppm) = 31.07, 52.82, 53.63, 127.56, 128.91, 129.73, 135.16, 169.64.
Massenspektrometrie (FAB):
m/z = 107, 119, 136, 149, 154, 180 ([MH]+), 289, 307, 392.
Spezifische Drehung:
25D][α = + 16.4 ° (c = 1.0, MeOH).
H3N
Bn
OMe
OCl
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
68
Methyl-{[N-Benzyloxycarbonyl-(S)-prolyl]-(S)-phenylalaninat} (20):
Eine Lösung von Cbz-L-Pro-OH (1.356 g, 5.44 mmol, 1.0 eq) und CDI
(0.882 g, 5.44 mmol, 1.0 eq) in wasserfreiem THF (15 ml) wurde 30 min bei
RT gerührt. TEA (0.550 g, 0.758 ml, 5.44 mmol, 1.0 eq) und 19 (1.173 g,
5.44 mmol, 1.0 eq) wurden zugeben und für 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungs-
mittel wurde entfernt, der Rückstand in EtOAc (100 ml) aufgenommen, jeweils einmal mit
20 % wässr. KHSO4 (10 ml), H2O (10 ml), 5 % wässr. Na2CO3 (10 ml), H2O (10 ml) und
schließlich mit gesättigtem wässr. NaCl (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über
MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Die Reinigung erfolgte durch FC (EtOAc) an
Kieselgel.
Ausbeute: 1.798 g (4.38 mmol, 81 %) zähes Öl.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):
δ(ppm) = 1.60 - 1.87 (m, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.55/3.58 (2 x s, 3H),
4.23 (dd, J = 2.4 Hz, J = 7.9 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 5.01 (m, 2H), 7.05 - 7.48 (m, 10H),
8.33/8.41 (2 x d, J = 7.7 Hz).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6):δ(ppm) = 23.14, 23.99, 30.09, 31.30, 36.77, 46.79, 47.37,
52.14, 53.55, 53.93, 59.60, 59.97, 66.05, 66.24, 126.79, 126.87, 127.30, 127.83, 128.12,
128.48, 128.54, 128.74, 129.32, 129.47, 137.35, 137.50, 137.58, 154.14, 154.42, 172.23,
172.36, 172.52.
Massenspektrometrie (FAB):
m/z = 107, 120, 136, 149, 155, 160, 204, 367, 411 ([MH]+).
Spezifische Drehung:
25D][α = − 35.3 ° (c = 1.0, MeOH).
(S)-Prolyl-(S)-phenylalanin (21):
20 (0.882 g, 2.15 mmol, 1.0 eq) und LiOH (0.103 g, 4.30 mmol, 2.0 eq) wur-
den in einem Gemisch aus MeOH (10 ml), H2O (5 ml) und THF (10 ml) für
1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde auf 0 °C gekühlt, mit
20 % wässr. KHSO4 auf pH 2 eingestellt und alle organischen Lösungsmittel evaporiert. Die
wässr. Phase wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und dreimal mit DCM (jeweils 30 ml)
extrahiert. Die gesammelten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem wässr. NaCl
N
Cbz
O
HN
Bn
O
OMe
NH
O
HN
O
OH
Bn
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
69
(30 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Der Rückstand,
Ammoniumformiat (0.678 g, 10.75 mmol, 5.0 eq) und 10 % Pd auf Aktivkohle (0.460 g,
0.43 mmol, 0.2 eq) wurden in MeOH (30 ml) für 2 h auf 45°C erhitzt. Nach dem Abkühlen
wurde über Cellite filtriert, das Katalysatormaterial und die Filtrierhilfe gut mit MeOH
ausgewaschen, alle Filtrate evaporiert und in 6 M wässr. HCl (20 ml) aufgenommen. Mit
15 % wässr. NaOH wurde pH 5.5 eingestellt, über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt, der
ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 0.435 g (1.66 mmol, 77 %) weißer Feststoff.
Für die Charakterisierung wurde das Hydrochlorid von 21 verwendet, da dieses besser löslich
ist. Es wurde, wie folgt, erhalten: 21 wurde in MeOH suspendiert, durch Zugabe von 6 M
wässr. HCl wurde pH 1 eingestellt und die klare Lösung evaporiert.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) von 21•HCl:
δ(ppm) = 1.69 - 1.95 (m, 3H), 2.17 - 2.39 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 9.4 Hz, J = 13.9 Hz, 1H),
3.12 (dd, J = 4.6 Hz, J = 13.9 Hz, 1H), 3.01 - 3.31 (m, 2H), 4.46 (ddd, J = 4.6 Hz, J = 7.8 Hz,
J = 9.4 Hz, 1H), 7.16 − 7.34 (m, 5H), 8.47 (bs, 1H), 9.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 10.27 (bs, 1H),
12.86 (bs, 1H).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) von 21•HCl:δ(ppm) = 23.76, 30 .09, 36.55, 45.86, 54.45,
58.72, 126.90, 128.62, 129.47, 137.78, 168.67, 172.60.
Massenspektrometrie (FAB) von 21•HCl:
m/z = 136, 154, 263 ([M-Cl-]+).
Spezifische Drehung von 21:
25D][α = − 36.1 (c = 1, 1 N wässr. HCl).
3.3.2.2 (R)-Prolyl-(S)-phenylalanin
N-Benzyloxycarbonyl-(R)-prolin (22):
D-Prolin (2.072 g, 18.00 mmol, 1.0 eq) wurde in 2 M wässr. NaOH (9.0 ml, 18.00
mmol, 1.0 eq) auf 0 °C gekühlt. Anschließend wurde gleichzeitig 2 M wässr.
NaOH (9.0 ml, 18.00 mmol, 1.0 eq) und CbzCl (3.071 g, 2.7 ml, 18.00 mmol, 1.0 eq)
zugetropft und die Reaktionsmischung für 3 h bei 0 °C gerührt. Nach dem Erwärmen auf
Raumtemperatur wurde mit H2O (40 ml) verdünnt, dreimal mit Et2O (jeweils 10 ml)
NH
O
OH
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
70
gewaschen, mit 3 M wässr. HCl auf pH 1 angesäuert und viermal mit DCM (jeweils 20 ml)
extrahiert. Die gesammelten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert.
Ausbeute: 4.473 g (17.95 mmol; 100 %) farbloses Öl.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 1.70 - 2.32 (m, 4H), 3.31 - 3.61 (m, 2H), 4.25 - 4.41 (m, 1H), 4.97-5.22 (m, 2H),
7.12 - 7.39 (m, 5H), 10.78 (bs, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/DEPT135 (75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 23.37 (−), 24.20 (−), 29.43 (−), 30.81 (−), 46.52 (−), 46.85 (−), 58.56 (+), 59.15 (+),
67.08 (−), 67.37 (−), 127.56 (+), 127.80 (+), 127.85 (+), 128.02 (+), 128.31 (+), 128.42 (+),
136.24 (Cquart), 136.35 (Cquart),154.39 (CCarbonyl), 155.56 (CCarbonyl), 176.80 (CCarbonyl), 178.16
(CCarbonyl).
Spezifische Drehung:
25D][α = + 23.4 ° (c = 1.0, MeOH)
Methyl-{[N-Benzyloxycarbonyl-(R)-prolyl]-(S)-phenylalaninat} (23):
22 (1.024 g, 4.11 mmol, 1.0 eq) und CDI (0.666 g, 4.11 mmol, 1.0 eq) wur-
den in wasserfreiem THF für 60 min bei Raumtemperatur gerührt, dann 19
(1.063 g, 4.93 mmol, 1.2 eq) und TEA (0.499 g, 0.687 ml, 4.93 mmol,
1.2 eq) zugegeben, und der Reaktionsansatz für 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem
Entfernen des THF wurde der Rückstand in EtOAc (150 ml) aufgenommen, einmal mit 20 %
wässr. KHSO4 (20 ml), zweimal mit H2O (jeweils 20 ml), einmal mit 5 % wässr. K2CO3 (20
ml), zweimal mit H2O (jeweils 20 ml) und mit gesättigtem wässr. NaCl (20 ml) gewaschen.
Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert.
Ausbeute: 1.591 g (3.88 mmol; 94 %) farbloses Öl, das nach einigen Tagen zu einem weißen
Feststoff kristallisiert.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 1.66 - 2.18 (m, 4H), 2.74 - 3.10 (m, 2H), 3.24 - 3.46 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 4.15 -
4.34 (m, 1H), 4.64 - 4.81 (m, 1H), 4.88 - 5.16 (m, 2H), 6.78 - 7.46 (m, 10H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/DEPT135 (75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 23.27 (−), 24.17 (−), 28.71 (−), 30.90 (−), 37.55 (−), 46.77 (−), 47.26 (−), 52.11 (+),
52.43 (+), 52.88 (+), 60.50 (+), 67.08 (−), 126.95 (+), 127.77 (+), 127.96 (+), 128.35 (+),
N
Cbz
O
HN
Bn
O
OMe
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
71
128.89 (+), 129.15 (+), 135.65 (Cquart), 136.20 (Cquart),154.75 (CCarbonyl), 155.72 (CCarbonyl),
171.23 (CCarbonyl), 171.53 (CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, dctb-Matrix):
m/z = 411 ([MH]+), 433 ([MNa]+), 449 ([MK]+).
Spezifische Drehung:
25D][α = + 15.1 ° (c = 1.0, MeOH).
(R)-Prolyl-(S)-phenylalanin (24):
23 (1.591 g, 3.88 mmol, 1.0 eq) und LiOH (0.186 g, 7.76 mmol, 2.0 eq) wur-
den in einem Gemisch aus EtOH (18 ml), H2O (9 ml) und THF (18 ml) für
1 h Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde anschließend mit 3 M wässr.
HCl auf pH 1 gebracht, alle organischen Solventien evaporiert und die verbleibende wässr.
Phase viermal mit DCM (jeweils 20 ml) extrahiert. Die gesammelten Extrakte wurden über
MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Der Rückstand wurde in EtOH (40 ml), zusammen
mit Ammoniumformiat (1.223 g, 19.40 mmol, 5.0 eq) und 10 % Pd auf Aktivkohle (0.830 g,
0.78 mmol, 0.2 eq) für 2 h auf 95 °C erhitzt. Das Katalysatormaterial wurde über Cellite filt-
riert, gründlich mit EtOH ausgewaschen und die gesammelten Filtrate evaporiert.
Ausbeute: 0.720 g (2.74 mmol; 71 %) weißer Feststoff.
Falls gewünscht, kann 24 weiter durch Umkristallisation aus H2O/EtOH gereinigt werden.
Analog zu 21 wurde für die Analytik 24•HCl hergestellt, so wie in Abschn. 3.3.2.1
beschrieben.
1H-NMR (300 MHz, D2O) von 24•HCl:
δ(ppm) = 1.44 - 1.58 (m, 1H), 1.61 - 1.77 (m, 1H), 1.84 - 2.00 (m, 1H), 2.14 - 2.28 (m, 1H),
2.93 (dd, J = 10.4 Hz, J = 14.0 Hz, 1H), 3.23 - 3.39 (m, 3H), 4.30 (dd, J = 6.8 Hz, J = 8.2 Hz,
1H), 4.88 (dd, J = 5.1 Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 7.22-7.41 (m, 5H).
13C-NMR (75 MHz, D2O)/DEPT135 (75 MHz, D2O) von 24•HCl:δ(ppm) = 22.98 (−), 29.37
(−), 36.36 (−), 45.85 (−), 52.61 (+), 53.30 (+), 59.05 (+), 126.65 (+), 128.24 (+), 128.71 (+),
135.82 (Cquart), 168.68 (CCarbonyl), 172.55 (CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, ohne Matrix)von 24:
m/z = 263 ([MH]+), 285 ([MNa]+), 301 ([MK]+).
Spezifische Drehung von 24•HCl:
NH
O
HN
Bn
O
OH
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
72
25D][α = + 36.5 ° (c = 1, MeOH).
3.3.2.3 (S)-Prolyl-(S)-valin
Methyl-(S)-valinat-hydrochlorid (25):
L-Valin (3.600 g, 30.73 mmol, 1.0 eq) und SOCl2 (4.021 g, 33.80 mmol, 1.1 eq)
wurden in wasserfreiem MeOH (25 ml) 2 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt
und evaporiert. Der Rückstand wurde in wenig MeOH aufgenommen und aus
Et2O kristallisiert.
Ausbeute: 4.659 g (27.79 mmol, 90 %) weißer Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):
δ(ppm) = 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.12 - 2.92 (m, J = 4.9 Hz, J = 7.0
Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.81 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.72 (bs, 3H).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6):
δ(ppm) = 17.89, 18.85, 52.85, 57.58, 169.52.
Methyl-{[N-Benzyloxycarbonyl-(S)-prolyl]-(S)-valinat} (26):
Cbz-L-Pro-OH (2.730 g, 10.95 mmol, 1.0 eq) und CDI (1.776 g, 10.95
mmol, 1.0 eq) wurden in wasserfreiem THF (50 ml) für 30 min bei Raum-
temperatur gerührt. TEA (1.219 g, 1.679 ml, 12.05 mmol, 1.1 eq) und 25
(2.020 g, 12.05 mmol, 1.1 eq) wurden zugegeben und anschließend 17 h bei Raumtemperatur
gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand in EtOAc (200 ml) aufgenommen,
jeweils einmal mit 20 % wässr. KHSO4 (20 ml), Wasser (20 ml), 5 % wässr. Na2CO3 (20 ml),
Wasser (20 ml) und gesättigtem wässr. NaCl (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde
über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und evaporiert.
Ausbeute: 3.729 g (10.29 mmol, 94 %) farbloses Öl.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):
δ(ppm) = 0.79 (2 x d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (2 x d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.67 - 1.91 (m, 3H), 1.92 -
2.26 (m, 2H), 3.27 - 3.51 (m, 2H), 3.62 (2 x s, 3H), 4.17 (m, 1H), 4.38 (2 x dd, J = 6.3 Hz, J =
8.4 Hz, 1H), 4.91 - 5.15 (m, 2H), 7.19 - 7.46 (m, 5H), 8.22 (2 x d, J = 8.4 Hz).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6):
H3NOMe
OCl
MeMe
N
Cbz
O
HN
O
OMe
Me
Me
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
73
δ(ppm) = 18.04, 18.75, 18.84, 22.85, 23.74, 29.66, 29.78, 29.86, 31.06, 46.40, 47.04, 51.53,
57.24, 58.64, 59.15, 65.67, 126.91, 127.34, 127.39, 127.63, 128.08, 128.27, 136.83, 136.97,
153.64, 153.83, 171.91, 172.12, 172.42.
Spezifische Drehung:
25D][α = − 60.4 ° (c = 1, MeOH).
(S)-Prolyl-(S)-valin (27):
26 (3.528 g, 9.73 mmol, 1.0 eq) und LiOH (0.466 g, 19.46 mmol, 2.0 eq)
wurden in einem Gemisch aus MeOH (10 ml), H2O (5 ml) und THF (10 ml)
für 1.5 h Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf 0 °C abgekühlt, mit
20 % wässr. KHSO4 auf pH 1 gebracht, alle organischen Solventien evaporiert und die
verbleibende wässr. Phase mit H2O (30 ml) verdünnt. Es wurde dreimal mit DCM (jeweils 30
ml) extrahiert, die gesammelten Extrakte über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Der
Rückstand wurde in MeOH (50 ml), zusammen mit Ammoniumformiat (3.068 g, 48.65
mmol, 5.0 eq) und 10 % Pd auf Aktivkohle (2.075 g, 1.95 mmol, 0.2 eq) für 2.5 h auf 65 °C
erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde über Cellite filtriert, das Katalysatormaterial und die
Filtrierhilfe gut mit MeOH ausgewaschen, alle Filtrate evaporiert, in H2O (20 ml)
aufgenommen und mit 6 M wässr. HCl pH 1 eingestellt. Mit 15 % wässr. NaOH wurde pH 6
eingestellt, über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit
wenig Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 0.795 g (3.71 mmol, 38 %) weißer Feststoff.
Falls gewünscht, kann 27 weiter durch Umkristallisation aus H2O/EtOH gereinigt werden.
Analog zu 21 wurde für die Analytik 27•HCl hergestellt, so wie in Abschn. 3.3.2.1
beschrieben.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) von 27•HCl:
δ(ppm) = 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.74 - 1.93 (m, 3H), 2.02 - 2.18 (m, 1H), 2.22 - 2.41 (m,
1H), 3.07 - 3.28 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 5.5 Hz, J = 8.1 Hz, 1H), 4.24 - 4.37 (m , 1H), 8.54 (bs,
1H), 8.74 (d, J = 8.1, 1H), 10.33 (bs, 1H), 12.76 (bs, 1H).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) von 27•HCl:
δ(ppm) = 17.82, 19.08, 23.41, 29.48, 29.81, 45.51, 57.70, 58.29, 168.55, 172.22.
Massenspektrometrie (FAB) von 27:
NH
O
HN
O
OH
Me
Me
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
74
m/z = 215 ([MH]+).
Spezifische Drehung von 27:
25D][α = − 58.5 ° (c = 1, MeOH/konz. wässr. HCl 10:1).
3.3.2.4 (S)-Prolyl-(α,α-diphenylglycin)
Methyl-α,α-diphenylacetat (32):
Eine Lösung von Diphenylessigsäure (3.610 g, 17.01 mmol, 1.0 eq) und SOCl2
(2.428 g, 1.480 ml, 20.41 mmol, 1.2 eq) in wasserfreiem MeOH (30 ml) wurde
unter Rückfluß für 2 h erhitzt. Anschließend wurde evaporiert, der Rückstand in
EtOAc (70 ml) aufgenommen, mit 5 % wässr. K2CO3 (10 ml) und mit gesättigtem wässr.
NaCl (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und
evaporiert.
Ausbeute: 3.820 g (16.88 mmol, 99 %) weißer Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 3.75 (s, 3H), 5.06 (s, 1H), 7.23 - 7.42 (m, 10H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/DEPT135 (75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 52.26 (+), 56.94 (+), 127.24 (+), 128.53 (+), 128.56 (+), 138.55 (Cquart), 172.91
(CCarbonyl).
Massenspektrometrie (EI):
m/z = 226 ([M]+), 167 ([M-CO2CH3]+), 91 ([M-CO2CH3-Ph]+).
Methyl-α-brom-α,α-diphenylacetat (33)
Eine Suspension von 32 (3.766 g, 16.64 mmol, 1.0 eq) und NBS (7.404 g,
41.60 mmol, 2.5 eq) in wasserfreiem CCl4 (25 ml) wurde für 30 h unter
Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde evaporiert, der Rückstand in PE (100 ml)
aufgenommen, für 15 min bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Der Feststoff wurde noch
dreimal mit PE (jeweils 30 ml) gewaschen und die gesammelten Filtrate evaporiert.
Ausbeute: 5.049 g (16.54 mmol, 99 %) leicht gelbes Öl.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
Ph
Ph
OMe
O
Ph
Ph
OMe
OBr
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
75
δ(ppm) = 3.84 (s, 3H), 7.23 - 7.52 (m, 10H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/DEPT135 (75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 53.83 (+), 69.92 (Cquart), 127.98 (+), 128.38 (+), 129.13 (+), 140.79 (Cquart), 170.67
(CCarbonyl).
Methyl-α-azido-α,α-diphenylacetat (34)
Eine Suspension von 33 (5.049 g, 16.54 mmol, 1.0 eq) und NaN3 (1.370 g, 21.08
mmol, 1.3 eq) in wasserfreiem DMSO (15 ml) wurde für 6 h bei Raumtemperatur
gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit H2O (30 ml) verdünnt und dreimal
mit DCM (zunächst einmal mit 40 ml, dann zweimal mit 10 ml) extrahiert. Die gesammelten
Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Zum Abtrennen von restli-
chem DMSO im Produkt wurde der Rückstand durch eine kurze Schicht aus Kieselgel filtriert
(PE/EtOAc 9:1).
Ausbeute: 4.244 g (15.88 mmol, 96 %) weißer Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 3.84 (s, 3H), 7.25 - 7.46 (m, 10H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/DEPT135 (75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 53.36 (+), 76.55 (Cquart), 127.97 (+), 128.32 (+), 128.52 (+), 138.67 (Cquart), 171.11
(CCarbonyl).
Methyl-α-amino-α,α-diphenylacetat-hydrochlorid (35)
34 (1.133 g, 4.24 mmol, 1.0 eq) wurde zusammen mit 10 % Pd auf Aktivkohle
(0.900 g, 0.85 mmol, 0.2 eq) und Ammoniumformiat (1.337 g, 21.20 mmol, 5.0
eq) in MeOH (10 ml) für 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator
wurde über Cellite abgesaugt, gründlich mit MeOH ausgewaschen und alle Filtrate evaporiert.
Der Rückstand wurde in H2O (40 ml) aufgenommen, mit 3 N wässr. HCl auf pH 1 eingestellt
und dreimal mit Et2O (jeweils 10 ml) gewaschen. Die wässr. Phase wurde durch Zugabe von
K2CO3 auf pH 11 eingestellt und dreimal mit DCM (jeweils 10 ml) extrahiert. Die
gesammelten Extrakte wurden über K2CO3 getrocknet, filtriert, auf pH 2 durch Zugabe von 3
N wässr. HCl angesäuert und evaporiert.
Ausbeute: 1.111 g (4.00 mmol, 94 %) weißer Feststoff.
Ph
Ph
OMe
ON3
Ph
Ph
OMe
O
NH3
Cl
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
76
1H-NMR (300 MHz, D2O):
δ(ppm) = 3.85/3.86 (2 x s, 3H), 7.19 - 7.60 (m, 10H).
13C-NMR (75 MHz, D2O)/DEPT135 (75 MHz, D2O):
δ(ppm) = 54.40 (+), 68.48 (Cquart), 126.93 (+), 128.62 (+), 129.44 (+), 134.84 (Cquart), 169.83
(CCarbonyl).
Methyl-{[N-Benzyloxycarbonyl-(S)-prolyl]-α,α-diphenylglycinat} (37):
Cbz-L-Pro-OH (0.654 g, 2.43 mmol, 1.0 eq) und SOCl2 (0.578 g, 0.352 ml,
4.86 mmol, 2.0 eq) wurden in wasserfreiem Toluol für 2 h auf 80 °C erhitzt.
Das organische Lösungsmittel wurde evaporiert und der Rückstand in
absolutem DCM (5 ml) gelöst. Diese Lösung wurde anschließend zu 35 (0.808 g, 2.91 mmol,
1.2 eq) und TEA (0.541 g, 0.745 ml, 5.35 mmol, 2.2 eq) in wasserfreiem CH2Cl2 (10 ml) ge-
geben. Nachdem für 30 min bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurde mit DCM (20 ml)
verdünnt, mit H2O (5 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Die
Reinigung wurde durch SC an Kieselgel (PE/EtOAc 2:1 bis 1:1) erreicht.
Ausbeute: 0.906 g (1.92 mmol, 79 %) weißer Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 1.76 - 2.00 (m, 3H), 2.02 - 2.27 (m, 1H), 3.37 - 3.69 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.28 -
4.54 (m, 1H), 5.03 - 5.37 (m, 2H), 7.13 - 7.52 (m, 15H), 7.66/8.27 (2 x bs, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/DEPT135 (75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 23.47 (−), 24.38 (−), 27.91 (−), 30.59 (−), 46.77 (−), 47.46 (−), 53.10 (+), 60.63 (+),
61.10 (+), 67.23 (−), 69.37 (Cquart), 127.57 (+), 127.80 (+), 127.94 (+), 127.99 (+), 128.38 (+),
136.40 (Cquart), 138.62 (Cquart), 139.14 (Cquart), 139.35 (Cquart), 155.02 (CCarbonyl), 156.03
(CCarbonyl), 170.09 (CCarbonyl), 171.82 (CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, dhb-Matrix):
m/z = 473 ([MH]+), 495 ([MNa]+), 511 ([MK]+).
Spezifische Drehung:
25D][α = − 81.7 ° (c = 1.0, MeOH).
(S)-Prolyl-α,α-diphenylglycin (38):
37 (0.910 g, 1.93 mmol, 1.0 eq) und LiOH (0.092 g, 3.86 mmol, 2.0 eq) wurden in einem
N
Cbz
O
HN
OMe
O
Ph
Ph
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
77
Gemisch aus EtOH (10 ml), THF (10 ml) und H2O (5 ml) für 12 h bei
Raumtemperatur gerührt. Es wurde pH 5 durch 3 M wässr. HCl eingestellt
und alle organischen Lösungsmittel evaporiert. Nach dem Verdünnen mit
H2O (50 ml), wurde pH 11 durch K2CO3 eingestellt, die wässr. Phase dreimal mit Et2O
(jeweils 10 ml) gewaschen, auf pH 2 durch 3 N wässr. HCl eingestellt und dreimal mit
CH2Cl2 (jeweils 10 ml) extrahiert. Die gesammelten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet,
filtriert und evaporiert. Der Rückstand wurde anschließend bei Raumtemperatur mit
Ammoniumformiat (0.388 g, 6.15 mmol, 5.0 eq) und 10 % Pd auf Aktivkohle (0.270 g, 0.25
mmol, 0.2 eq) in MeOH (25 ml) für 2 h gerührt und über Cellite filtriert. Nachdem das
Katalysatormaterial gründlich mit MeOH ausgewaschen worden ist, wurden alle Filtrate
evaporiert und der Rückstand aus EtOH umkristallisiert.
Ausbeute: 0.546 g (1.68 mmol, 87 %) weißer Feststoff.
Analog zu 21 wurde für die Analytik 38•HCl hergestellt, so wie in Abschn. 3.3.2.1
beschrieben.
1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4) von 38•HCl:
δ(ppm) = 1.77 - 2.12 (m, 3H), 2.34 - 2.50 (m, 1H), 3.14 - 3.29 (m, 2H), 4.42 - 4.52 (m, 1H),
7.16 - 7.60 (m, 10H), 9.20 (s, 1H).
13C-NMR (75 MHz, MeOH-d4)/DEPT135 (75 MHz, MeOH-d4) von 38•HCl:
δ(ppm) = 24.83 (−), 30.91 (−), 47.33 (−), 61.23 (+), 71.06 (Cquart), 128.68 (+), 128.77 (+),
128.96 (+), 129.04 (+), 129.36 (+), 129.63 (+), 141.11 (Cquart), 141.15 (Cquart), 168.95
(CCarbonyl), 169.02 (CCarbonyl), 173.13 (CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, dhb-Matrix) von 38:
m/z = 325 ([MH]+), 347 ([MNa]+).
Spezifische Drehung von 38•HCl:
25D][α = − 14.1 ° (25 °C, c = 1.0, MeOH)
3.3.2.5 (S)-Prolyl-(S)-phenylalaninamid
[N-Benzyloxycarbonyl-(S)-prolyl]-(S)-phenylalaninamid (40):
Eine Lösung von Cbz-L-Pro-L-Phe-OH (1.017 g, 2.57 mmol, 1.0 eq) und
CDI (0.417 g, 2.57 mmol, 1.0 eq) in wasserfreiem THF (25 ml) wurde 90 N
O
HN
Bn
O
NH2Cbz
NH
O
HN
OH
O
Ph
Ph
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
78
min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde NH4Cl (0.275 g, 5.14 mmol, 2.0 eq),
TEA (0.520 g, 0.716 ml, 5.14 mmol, 2.0 eq) und wasserfreies DMF (10 ml) zugegeben, und
21 h bei Raumtemperatur gerührt. Das meiste THF wurde evaporiert, der Rückstand in EtOAc
(100 ml) aufgenommen, mit H2O (30 ml) unterschichtet, mit wässr. 20 % KHSO4 pH 1
eingestellt und durch Ausschütteln die organische Phase gewaschen. Danach wurde weiter mit
H2O (10 ml), 5 % wässr. Na2CO3 (20 ml), H2O (10 ml) und gesättigtem wässr. NaCl (10 ml)
gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und evaporiert.
Ausbeute: 0.801 g (2.03 mmol, 79 %) weißer Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):
δ(ppm) = 1.30 - 1.83 (m, 3H), 1.85 - 2.15 (m, 1H), 2.69 - 3.17 (m, 2H), 3.23 - 3.55 (m, 2H),
4.05 - 4.28 (m, 1H), 4.36 - 4.64 (m, 1H), 4.80 - 5.19 (m, 2H), 7.00 - 7.50 (m, 12H), 7.90 -
8.30 (m, 1H).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6):
δ(ppm) = 21.88, 22.77, 28.70, 30.10, 35.97, 36.00, 45.61, 46.16, 52.62, 52.74, 58.49, 59.36,
64.78, 65.19, 125.22, 126.11, 126.61, 126.99, 127.28, 127.49, 128.20, 135.86, 136.04, 136.94,
137.19, 152.92, 153.64, 170.59, 170.84, 171.94.
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, sin-Matrix):
m/z = 396 ([MH]+).
Spezifische Drehung:
25D][α = − 60.4 ° (c = 1.0, MeOH)
(S)-Prolyl-(S)-phenylalaninamid (41):
Eine Lösung von 40 (0.712 g, 1.80 mmol, 1.0 eq), NH4CHO2 (0.568 g, 9.00
mmol, 5.0 Äq) und 10 % Pd auf Aktivkohle (0.380 g, 0.36 mmol, 0.2 eq) in
MeOH (15 ml) wurde 2 h auf 50 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde über
Cellite filtriert und das Katalysatormaterial gründlich mit MeOH ausgewaschen. Die gesam-
melten Filtrate wurden evaporiert, in H2O (60 ml) aufgenommen, mit 6 M wässr. HCl auf pH
1 eingestellt und zweimal mit Et2O (jeweils 20 ml) gewaschen. Die wässr. Phase wurde mit
festem NaOH auf pH 12 eingestellt und sechsmal mit DCM (jeweils 20 ml) extrahiert. Die
gesammelten organischen Extrakte wurden über K2CO3 getrocknet, filtriert und evaporiert.
Ausbeute: 0.394 g (1.51 mmol, 84 %) farbloser Feststoff.
NH
O
HN
Bn
O
NH2
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
79
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):
δ(ppm) = 1.26 - 1.61 (m, 3H), 1.73 - 1.91 (m, 1H), 2.51 - 2.61 (m, 1H), 2.68 - 2.93 (m, 3H),
3.02 (dd, J = 5.0 Hz, J = 13.6 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 4.4 Hz, J = 9.1 Hz, 1H), 4.48 (ddd, J = 5.0
Hz, J = 8.5 Hz, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 - 7.32 (m, 6H), 7.56 (bs, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6):
δ(ppm) = 25.57, 30.13, 38.01, 46.49, 52.39, 59.92, 126.22, 127.85, 129.20, 137.37, 172.71,
173.83.
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, dhb-Matrix):
m/z = 262 ([MH]+), 284 ([MNa]+), 300 ([MK]+).
Spezifische Drehung:
25D][α = − 20.9 ° (c = 1.0, MeOH)
3.3.2.6 [N-Methyl-(S)-prolyl]-(S)-phenylalanin
Methyl-{[N-tertButoxycarbonyl-(S)-prolyl]-(S)-phenylalaninat} (42):
Eine Lösung von Boc-L-Pro-OH (2.884 g, 13.40 mmol, 1.0 eq) und CDI
(2.173 g, 13.40 mmol, 1.0 eq) in wasserfreiem THF (20 ml) wurde 30 min
bei Raumtemperatur gerührt, dann 19 (2.891 g, 13.40 mmol, 1.0 eq) und
TEA (1.356 g, 1.868 ml, 13.40 mmol, 1.0 eq) zugegeben. Nachdem die Suspension 19 h bei
Raumtemperatur gerührt worden ist, wurde evaporiert, der Rückstand in EtOAc (70 ml)
aufgenommen, einmal mit wässr. HCl (10 ml, pH 2 nach dem Ausschütteln), zweimal mit
H2O (jeweils 10 ml), einmal mit 5 % wässr. Na2CO3 (10 ml), zweimal mit H2O (jeweils 10
ml) und einmal mit gesättigtem wässr. NaCl (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde
über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert.
Ausbeute: 4.855 g (12.90 mmol; 96 %) weißer Feststoff.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz):
δ(ppm) = 1.43 (s, 9H), 1.63-2.39 (m, 4H), 3.01 (dd, J = 7.0 Hz, J = 13.9 Hz, 1H), 3.20 (dd, J =
5.6 Hz, J = 13.9 Hz, 1H), 3.25-3.50 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.12-4.39 (m, 1H), 4.87 (bs, 1H),
6.49 (bs, 1H), 7.05-7.46 (m, 5H).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz)/DEPT135 (CDCl3, 75 MHz):
δ(ppm) = 23.28 (−), 24.29 (−), 28.12 (+), 30.50 (−), 37.93 (−), 46.80 (−), 52.15 (+), 52.50 (+),
53.07 (+), 59.71 (+), 60.82 (+), 80.29 (Cquart), 80.59 (Cquart), 126.99 (+), 128.41 (+), 129.03
N
Boc
O
HN
Bn
O
OMe
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
80
(+), 135.67 (Cquart), 171.55 (CCarbonyl), 172.04 (CCarbonyl).
Spezifische Drehung:
25D][α = − 47.6 ° (c = 1.0, MeOH)
Methyl-{[(S)-prolyl]-(S)-phenylalaninat} (43):
42 (4.517 g, 12.00 mmol, 1.0 eq) wurde in TFA (41.287 g, 27.7 ml, 362.10
mmol, 30.0 eq) und DCM (9.2 ml) für 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde evaporiert, in H2O (70 ml) aufgenommen
und dreimal mit Et2O (jeweils 10 ml) gewaschen. Die wässr. Phase wurde auf pH 11 durch
Zugabe von K2CO3 eingestellt und zehnmal mit DCM (jeweils 20 ml) extrahiert. Die gesam-
melten Extrakte wurden über K2CO3 getrocknet, filtriert und evaporiert.
Ausbeute: 2.752 g (9.96 mmol; 83 %) farbloser Feststoff.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz):
δ(ppm) = 1.35 - 1.74 (m, 3H), 1.91 (bs, 1H), 1.93 - 2.05 (m, 1H), 2.60 - 2.71 (m, 1H), 2.80 -
2.90 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 7.2 Hz, J = 13.8 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 5.6 Hz, J = 13.8 Hz, 1H),
3.61 (dd, J = 5.0 Hz, J = 9.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.78 (ddd, J = 5.6 Hz, J = 7.2 Hz, J = 8.5
Hz, 1H), 6.92 - 7.34 (m, 5H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz)/DEPT135 (CDCl3, 75 MHz):
δ(ppm) = 25.94 (−), 30.57 (−), 38.01 (−), 47.07 (−), 52.14 (+), 52.27 (+), 60.16 (+), 126.86
(+), 128.30 (+), 129.10 (+), 136.52 (Cquart), 172.03 (CCarbonyl), 174.83 (CCarbonyl).
Methyl-{[N-Methyl-(S)-prolyl]-(S)-phenylalaninat}-hydrochlorid (44):
Zu einer Lösung von Formaldehyd (37 % wässr., 3.957 g, 3.6 ml, 48.75
mmol, 5.0 eq) and 43 (2.694 g, 9.75 mmol, 1.0 eq) in CH3CN (30 ml)
wurde NaCNBH3 (1.838 g, 29.25 mmol, 3.0 eq) bei Raumtemperatur
gegeben und 15 min gerührt. Anschließend wurde durch periodische Zugabe von AcOH
immer wieder pH 7 eingestellt und dabei die Reaktionsmischung weitere 2 h bei
Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit 3 M wässr. HCl pH 2 eingestellt und der
Reaktionsansatz evaporiert (Vorsicht, HCN). Der Rückstand wurde in H2O (20 ml)
aufgenommen, auf pH 10 durch Zugabe von 5 % wässr. K2CO3 eingestellt und dreimal mit
DCM (jeweils 20 ml) extrahiert. Die gesammelten Extrakte wurden über K2CO3 getrocknet,
filtriert, evaporiert und durch FC an Kieselgel (EtOAc) gereinigt. Durch Zugabe von wässr.
NH
O
HN
Bn
O
OMe
NH
O
HN
Bn
O
OMeMeCl
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
81
HCl zur methanolischen Lösung des gereinigten Produkts und anschließendem Evaporieren
wurde das Hydrochlorid gebildet.
Ausbeute: 2.704 g (8.27 mmol; 85 %) weißer Feststoff.
1H-NMR (D2O, 300 MHz):
δ(ppm) = 1.89 - 2.25 (m, 3H), 2.43 - 2.57 (m, 1H), 2.62/2.66 (2 x s, 3H), 2.95 (dd, J = 10.1
Hz, J = 13.9 Hz, 1H), 3.04 - 3.19 (m, 1H), 3.29 (dd, J = 5.2 Hz, J = 13.9 Hz, 1H), 3.63 - 4.05
(m, 4H), 4.71 - 4.88 (m, 2H), 7.16 - 7.48 (m, 5H).
13C-NMR (D2O, 75 MHz)/DEPT135 (D2O, 75 MHz):
δ(ppm) = 22.69 (−), 29.28 (−), 37.05 (−), 40.18 (+), 52.47 (+), 53.44 (+), 54.69 (+), 56.58 (−),
68.80 (+), 127.60 (+), 129.13 (+), 129.59 (+), 136.75 (Cquart), 168.21 (CCarbonyl), 173.16
(CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, dhb-Matrix):
m/z = 291 ([MH]+), 313 ([MNa]+), 329 ([MK]+).
Spezifische Drehung:
25D][α = − 41.8 ° (c = 1.0, MeOH)
Nicht erfolgreiche Synthese von [N-Methyl-(S)-prolyl]-(S)-phenylalanin (45):
44 (2.565 g, 7.85 mmol, 1.0 eq) wurde zusammen mit NaOH (0.942 g, 23.55
mmol, 3.0 eq) in einem Gemisch aus MeOH (35 ml), H2O (18 ml) und THF
(35 ml) für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem mit wässr. 3 M HCl
pH 1 eingestellt worden ist, wurde evaporiert, in H2O (20 ml) gelöst und durch Zugabe von
wässr. NaOH pH 5 - 6 eingestellt. Dadurch konnte leider keine Kristallisation von 45 am
isoelektrischen Punkt erreicht werden, es wurde lediglich ein öliges Produkt erhalten. Daher
wurde erneut alles Lösungsmittel entfernt, und 45 direkt weiter zum Benzylester (46)
umgesetzt.
Benzyl-{[N-Methyl-(S)-prolyl]-(S)-phenylalaninat} (46):
Der Rückstand der nicht erfolgreichen Kristallisation von 45 wurde in BnOH (15 ml)
aufgenommen, SOCl2 (1.028 g, 0.627 ml, 8.64 mmol, 1.1 eq) bei 0 °C zugetropft und die
Mischung für 5 h bei 85 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das meiste BnOH bei
vermindertem Druck über eine Destillationsbrücke abdestilliert, der Rückstand in H2O (10
N
O
HN
Bn
O
OHMe
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
82
ml) aufgenommen und pH 10 mit K2CO3 eingestellt. Nachdem die wässr.
Phase viermal mit DCM (jeweils 10 ml) extrahiert worden ist, wurden die
gesammelten organischen Extrakte über K2CO3 getrocknet, filtriert und
durch SC an Kieselgel (PE/EtOAc 3:1 eluiert BnOH, PE/EtOAc 1:1 das Produkt) gereinigt.
Ausbeute: 1.860 g (5.08 mmol; 65 %) weißer Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 1.39 - 1.68 (m, 3H), 1.93 - 2.28 (m, 5H), 2.72 (dd, J = 4.5 Hz, J = 10.4 Hz, 1H),
3.85 - 3.02 (m, 2H), 3.11 (dd, J = 5.7 Hz, J = 13.8 Hz, 1H), 4.82 - 4.92 (m, 1H), 5.02 (d, J =
12.1 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.91 - 7.35 (m, 10H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/DEPT135 (75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 24.16 (−), 30.76 (−), 37.93 (−), 41.21 (+), 52.05 (+), 56.35 (−), 66.99 (−), 68.41 (+),
126.81 (+), 128.25 (+), 128.35 (+), 128.41 (+), 128.45 (+), 129.15 (+), 135.06 (Cquart), 135.88
(Cquart), 171.31 (CCarbonyl), 174.07 (CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, dhb-Matrix):
m/z = 367 ([MH]+).
Spezifische Drehung:
25D][α = − 84.1 ° (c = 1.0, MeOH)
[N-Methyl-(S)-prolyl]-(S)-phenylalanin (45):
46 (1.205 g, 3.29 mmol, 1.0 eq), NH4CHO2 (1.037 g, 16.45 mmol, 5.0 eq)
und 10 % Pd auf Aktivkohle (0.702 g, 0.66 mmol, 0.2 eq) wurden in MeOH
(15 ml) für 2 h auf 65 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Suspension
über Cellite filtriert, der Katalysator gründlich ausgewaschen und die gesammelten Filtrate
evaporiert. Der Rückstand wurde durch FC an Kieselgel (DCM/MeOH/H2O 4:1:0.12) gerei-
nigt.
Ausbeute: 0.603 g (2.18 mmol, 66 %) weißer Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, D2O):
δ(ppm) = 1.81 - 2.09 (m, 3H), 2.30 - 2.52 (m, 4H), 2.79 - 2.96 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 4.7 Hz, J
= 14.0 Hz, 1H), 3.41 - 3.51 (m, 1H), 3.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.46 - 4.55 (m, 1H), 7.20 - 7.38
(m, 5H).
13C-NMR (75 MHz, D2O)/DEPT135 (75 MHz, D2O):
N
O
HN
Bn
O
OBnMe
N
O
HN
Bn
O
OHMe
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
83
δ(ppm) = 22.80 (−), 29.31 (−), 38.20 (−), 40.00 (+), 56.35 (−), 56.93 (+), 68.95 (+), 127.17
(+), 128.95 (+), 129.59 (+), 138.10 (Cquart), 169.42 (CCarbonyl), 177.88 (CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, dhb-Matrix):
m/z = 277 ([MH]+), 299 ([MNa]+), 315 ([MK]+).
Spezifische Drehung:
25D][α = − 29.2 ° (c = 1.0, MeOH)
3.3.2.7 [(S)-Prolyl-(S)-phenylalanyl]-(S)-phenylalanin
Methyl-{[(N-Benzyloxycarbonyl-(S)-prolyl)-(S)-phenylalanyl]-(S)-phenylalaninat} (47):
Eine Lösung von Cbz-L-Pro-L-Phe-OH (1.110 g, 2.80 mmol, 1.0 eq)
und CDI (0.454 g, 2.80 mmol, 1.0 eq) in wasserfreiem THF (28 ml)
wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem 19 (0.725 g, 3.36
mmol, 1.2 eq) und TEA (0.340 g, 3.36 mmol, 1.2 eq) zugegeben
worden sind, wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel evaporiert, und der
Rückstand in EtOAc (100 ml) aufgenommen. Die organische Phase wurde jeweils einmal mit
20 % wässr. KHSO4 (20 ml), mit H2O (20 ml), mit 5 % wässr. Na2CO3 (20 ml), mit H2O (20
ml) und mit gesättigtem wässr. NaCl (20 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und
evaporiert.
Ausbeute: 1.291 g (2.32 mmol, 83 %) farbloser Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):
δ(ppm) = 1.53 - 1.74 (m, 3H), 1.89 - 2.06 (m, 1H), 2.71 - 2.88 (m, 1H), 2.88 - 3.11 (m, 3H),
3.25 -3.46 (m, 2H), 3.55/3.57 (2 x s, 3H), 4.14 - 4.24 (m, 1H), 4.44 - 4.68 (m, 2H), 4.80 - 5.15
(m, 2H), 7.03 - 7.39 (m, 15H), 8.00/8.09/8.16 (3 x d, J8.00 = 8.3 Hz, J8.09 = 8.5 Hz, J8.16 = 7.7
Hz, 1H), 8.37/8.49/8.54/8.72 (4 x d, J8.37 = 7.2 Hz, J8.49 = 7.2 Hz, J8.54 = 7.9 Hz, J8.72 = 7.5 Hz,
1H).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6:
δ(ppm) = 23.13, 24.02, 29.92, 31.38, 36.99, 37.50, 37.83, 46.83, 47.40, 52.13, 53.66, 53.83,
54.00, 60.11, 60.27, 65.95, 66.35, 126.50, 126.92, 127.24, 127.73, 127.84, 128.24, 128.47,
128.61, 128.74, 129.38, 129.43, 129.55, 137.30, 137.43, 137.98, 154.16, 154.71, 171.56,
171.83, 172.02, 172.08.
Massenspektrometrie (FAB):
N
Cbz
O
HN
Bn
O
NH
Bn OMe
O
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
84
m/z = 120, 160, 180, 204, 210, 215, 232, 241, 243, 379, 424, 512, 558 ([MH]+), 690.
Spezifische Drehung:
25D][α = − 48.7 ° (c = 1.0, MeOH)
[(S)-Prolyl-(S)-phenylalanyl]-(S)-phenylalanin (48):
47 (1.172 g, 2.10 mmol, 1.0 eq) und LiOH (0.101 g, 4.20 mmol, 2.0 eq)
wurden in einem Gemisch aus MeOH (20 ml), THF (20 ml) und H2O
(10 ml) für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde auf 0 °C
gekühlt, durch Zugabe von 20 % wässr. KHSO4 auf pH 2 angesäuert, das meiste THF und
MeOH evaporiert, mit H2O (10 ml) verdünnt und viermal mit EtOAc (jeweils 20 ml)
extrahiert. Die gesammelten Extrakte wurden mit gesättigtem wässr. NaCl (20 ml)
gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Der Rückstand wurde in MeOH
(30 ml) zusammen mit Ammoniumformiat (0.662 g, 10.50 mmol, 5.0 eq) und 10 % Pd auf
Aktivkohle (0.450 g, 0.42 mmol, 0.2 Äq) für 2 h bei 60 °C gerührt. Nach dem Abkühlen
wurde über Cellite filtriert, das Katalysatormaterial gründlich mit MeOH ausgewaschen, die
gesammelten Filtrate evaporiert. Nach dem Aufnehmen in H2O (70 ml) wurde bei 40 °C
evaporiert.
Ausbeute: 0.828 g (2.02 mmol, 96 %) weißer Feststoff.
Analog zu 21 wurde für die Analytik 48•HCl hergestellt, so wie in Abschn. 3.3.2.1
beschrieben.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) von 48•HCl:
δ(ppm) = 1.40 - 1.90 (m, 3H), 1.93 - 2.37 (m, 1H), 2.62 - 3.24 (m, 6H) 4.15 - 3.98 (m, 1H),
4.34 - 4.72 (m, 2H), 7.05 - 7.73 (m, 10H), 8.39 (bs, 1H), 8.53−9.12 (m, 2H), 10.32 (bs, 1H).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) von 48•HCl:
δ(ppm) = 23.38, 29.78, 36.46, 37.30, 45.47, 53.72, 54.54, 58.34, 126.34, 126.48, 128.05,
128.11, 128.18, 129.15, 129.20, 129.25, 137.15, 137.46, 137.53, 137.56, 167.88, 170.65,
170.79, 171.66, 172.62.
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, dhb-Matrix) von 48:
m/z = 410 ([MH]+), 432 ([MNa]+).
Spezifische Drehung von 48:
25D][α = − 27.6 ° (c = 1.0, MeOH/konz. wässr. HCl 10:1)
NH
O
HN
Bn
O
NH
Bn OH
O
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
85
3.3.2.8 [N-Benzyloxycarbonyl-(R)-prolyl]-(S)-prolin
Methyl-(S)-prolinat-hydrochlorid (50):
Eine Suspension von L-Prolin (0.981 g, 8.52 mmol, 1.0 eq) in wasserfreiem
MeOH (10 ml) wurde auf 0 °C gekühlt und SOCl2 (1.115 g, 0.7 ml, 9.37 mmol,
1.1 eq) langsam zugetropft. Danach wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt und evaporiert.
Ausbeute: 1.402 g (8.47 mmol, 99 %) farbloses Öl, das nach einigen Tagen im Gefrierschrank
zu einem hygroskopischen Feststoff kristallisiert.
1H-NMR (300 MHz, D2O):
δ(ppm) = 1.99 - 2.22 (m, 3H), 2.35 - 2.48 (m, 1H), 3.32 - 3.49 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.47 (t, J
= 7.9 Hz, 1H).
13C-NMR (75 MHz, D2O)/DEPT135 (75 MHz, D2O):
δ(ppm) = 23.60 (−), 28.38 (−), 46.57 (−), 54.06 (+), 59.81 (+), 170.74 (CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, dhb-Matrix):
m/z = 130 ([MH]+).
Spezifische Drehung:
25D][α = − 32.6 ° (c = 2.0, MeOH).
Methyl-{[N-benzyloxycarbonyl-(R)-prolyl]-(S)-prolinat} (51):
Cbz-D-Pro-OH (0.406 g, 1.63 mmol, 1.0 eq) und SOCl2 (0.388 g, 0.237 ml,
3.26 mmol, 2.0 eq) wurden in wasserfreiem Toluol (5 ml) für 2 h auf 80 °C
erhitzt. Nach dem Evaporieren, wurde der Rückstand in wasserfreiem DCM
(10 ml) gelöst, 50 (0.270 g, 1.63 mmol, 1.0 eq) und TEA (0.330 g, 0.455 ml, 3.26 mmol, 2.0
eq) zugegeben, und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit
DCM (20 ml) verdünnt, mit H2O (5 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und evaporiert.
Die Reinigung wurde durch FC an Kieselgel (1. PE/EtOAc 1:1, 2. EtOAc) durchgeführt.
Ausbeute: 0.473 g (1.31 mmol, 80 %) farbloses Öl.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 1.28 - 2.46 (m, 8H), 3.22 - 3.84 (m, 7H), 3.91 - 4.65 (m, 2H), 4.83 - 5.30 (m, 2H),
7.16 - 7.54 (m, 5H).
NH2
O
OMe
Cl
N
Cbz
O
N
O
OMe
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
86
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/DEPT135 (75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 22.09 (−), 22.47 (−), 23.35 (−), 23.72 (−), 24.11 (−), 24.53 (−), 24.66 (−), 24.73 (−),
28.78 (−), 28.83 (−), 29.35 (−), 29.78 (−), 30.33 (−), 30.57 (−), 30.86 (−), 31.20 (−), 46.47
(−), 46.49 (−), 46.57 (−), 46.62 (−), 46.81 (−), 46.93 (−), 47.35 (−), 51.91 (+), 52.00 (+),
52.34 (+), 57.09 (+), 57.72 (+), 57.73 (+), 58.04 (+), 58.90 (+), 59.07 (+), 59.13 (+), 59.24
(+), 66.69 (−), 66.74 (−), 66.80 (−), 67.29 (−), 127.50 (+), 127.61 (+), 127.64 (+), 127.75 (+),
127.98 (+), 128.14 (+), 128.21 (+), 128.28 (+), 128.41 (+), 128.47 (+), 136.13 (Cquart), 136.43
(Cquart), 136.73 (Cquart), 136.83 (Cquart), 153.68 (CCarbonyl), 154.07 (CCarbonyl), 154.49 (CCarbonyl),
154.78 (CCarbonyl), 171.21 (CCarbonyl), 171.93 (CCarbonyl), 172.01 (CCarbonyl), 172.16 (CCarbonyl),
172.55 (CCarbonyl), 172.96 (CCarbonyl).
[N-Benzyloxycarbonyl-(R)-prolyl]-(S)-prolin (52):
51 (2.384 g, 6.61 mmol, 1.0 eq) und LiOH (0.317 g, 13.22 mmol, 2.0 eq)
wurden in einem Gemisch aus MeOH (20 ml), THF (20 ml) und H2O (10
ml) für 1 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend durch wässr. 3 M
HCl auf pH 5 eingestellt und alle organischen Lösungsmittel entfernt. Nach dem Verdünnen
mit H2O (50 ml) wurde pH 11 durch Zugabe von K2CO3 eingestellt und die wässr. Phase
dreimal mit Et2O (jeweils 10 ml) gewaschen. Dann wurde durch Zugabe von 3 M wässr. HCl
pH 2 eingestellt und das Produkt fünfmal mit DCM (jeweils 10 ml) extrahiert. Die
gesammelten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und evaporiert.
Ausbeute: 2.123 g (6.13 mmol; 93 %) hygroskopischer farbloser Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 1.22 - 2.44 (m, 8H), 3.18 - 3.70 (m, 4H), 3.90 - 4.62 (m, 2H), 4.81 - 5.24 (m, 2H),
7.19 - 7.49 (m, 5H), 9.29 (bs, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/DEPT135 (75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 22.06 (−), 22.33 (−), 22.37 (−), 22.38 (−), 23.64 (−), 23.81 (−), 24.37 (−), 24.42 (−),
24.52 (−), 24.62 (−), 27.59 (−), 28.17 (−), 29.23 (−), 29.90 (−), 30.24 (−), 31.29 (−), 46.63
(−), 46.73 (−), 46.85 (−), 46.95 (−), 47.02 (−), 47.10 (−), 47.24 (−), 47.46 (−), 57.31 (+),
57.70 (+), 57.93 (+), 58.20 (+), 59.04 (+), 59.28 (+), 60.03 (+), 66.98 (−), 67.48 (−), 127.54
(+), 127.78 (+), 127.81 (+), 127.90 (+), 128.03 (+), 128.22 (+), 128.31 (+), 128.33 (+), 128.41
(+), 128.43 (+), 128.46 (+), 128.57 (+), 136.02 (Cquart), 136.05 (Cquart), 136.28 (Cquart), 136.34
(Cquart), 153.90 (CCarbonyl), 154.03 (CCarbonyl), 154.96 (CCarbonyl), 155.03 (CCarbonyl), 172.19
(CCarbonyl), 172.41 (CCarbonyl), 172.91 (CCarbonyl), 172.97 (CCarbonyl), 173.09 (CCarbonyl), 174.39
N
Cbz
O
N
O
OH
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
87
(CCarbonyl), 174.69 (CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, dhb-Matrix):
m/z = 347 ([MH]+), 369 ([MNa]+), 385 ([MK]+).
Spezifische Drehung:
25D][α = − 42.8 ° (c = 1.0, MeOH).
3.3.2.9 N-[(R)-Prolyl-(S)-prolyl]-(S)-3-aminosuccinamsäure
Benzyl-[(S)-3-tertbutoxycarbonylamino-succinamat] (54):
Boc-L-Asp(OBn)-OH (1.056 g, 3.27 mmol, 1.0 eq) und CDI (0.530 g, 3.27
mmol, 1.0 eq) wurden in einem Gemisch aus abs. THF (10 ml) und abs. DMF
(5 ml) für 30 min bei Raumtemperatur gerührt und anschließend Ammonium-
carbonat (0.943 g, 9.81 mmol, 3.0 eq) zugegeben. Danach wurde 23 h bei Raumtemperatur
gerührt, das meiste THF evaporiert, der Rückstand in EtOAc (70 ml) aufgenommen und mit
H2O (10 ml) unterschichtet. Das biphasische System wurde solange mit wässr. HCl
angesäuert, bis pH 2 nach dem Ausschütteln in der wässr. Phase erreicht war. Die wässr.
Phase wurde abgetrennt, die organische noch zweimal mit H2O (jeweils 10 ml), einmal mit 5
% wässr. K2CO3 (10 ml), zweimal mit H2O (jeweils 10 ml) und einmal mit gesättigtem wässr.
NaCl (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und
evaporiert.
Ausbeute: 0.922 g (2.86 mmol, 87 %) weißer Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 1.37 (s, 9H), 2.66 (dd, J = 5.9 Hz, J = 17.1 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 4.6 Hz, J = 17.1
Hz, 1H), 4.38 - 4.57 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.93 (bs, 1H), 6.46 (bs,
1H), 7.18 - 7.39 (m, 5H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/DEPT135 (75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 26.22 (+), 36.02 (−), 50.23 (+), 66.80 (−), 80.47 (Cquart), 128.19 (+), 128.34 (+),
128.54 (+), 135.25 (Cquart), 155.43 (CCarbonyl), 171.68 (CCarbonyl), 173.26 (CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, dctb-Matrix):
m/z = 323 ([MH]+), 345 ([MNa]+), 361 ([MK]+).
Spezifische Drehung:
BocNH
O
OBn
O
NH2
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
88
25D][α = + 13.0 ° (c = 0.13, CHCl3).
Benzyl-[(S)-3-amino-succinamat]-hydrotrifluoroacetat (55):
54 (0.808 g, 2.51 mmol, 1.0 eq) und TFA (15.351 g, 10 ml, 134.63 mmol,
53.6 eq) wurde in abs. DCM (10 ml) für 4 h bei Raumtemperatur gerührt und
evaporiert.
Ausbeute: 0.693 g (2.06 mmol, 82 %) weißer Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, D2O):
δ(ppm) = 3.07 (dd, J = 7.0 Hz, J = 17.9 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 5.3 Hz, J = 17.9 Hz, 1H), 4.37
(dd, J = 5.3 Hz, J = 7.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 7.36 - 7.49 (m, 5H).
13C-NMR (75 MHz, D2O)/DEPT135 (75 MHz, D2O):
δ(ppm) = 34.36 (−), 48.66 (+), 67.31 (−), 127.92 (+), 128.30 (+), 128.32 (+), 134.45 (Cquart),
169.91 (CCarbonyl), 170.07 (CCarbonyl).
Spezifische Drehung:
25D][α = + 0.4 ° (c = 1.0, MeOH).
Benzyl-{N-[(N-benzyloxycarbonyl-(R)-prolyl)-(S)-prolyl]-(S)-3-amino-succinamat} (56):
52 (0.776 g, 2.24 mmol, 1.0 eq) und CDI (0.363 g, 2.24 mmol, 1.0 eq)
in abs. DCM (10 ml) wurden für 45 min bei Raumtemperatur gerührt,
danach 55 (0.753 g, 2.24 mmol, 1.0 eq) und TEA (0.277 g, 0.313 ml,
2.24 mmol, 1.0 eq) zugegeben und weiter für 23 h bei Raumtemperatur
gerührt. Die Reaktionsmischung wurde evaporiert, in EtOAc (50 ml) aufgenommen, mit H2O
(5 ml) unterschichtet und solange mit 3 M wässr. HCl angesäuert, bis nach dem Ausschütteln
pH 2 in der wässr. Phase erreicht war. Die wässr. Phase wurde abgetrennt, die organische über
MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Die Reinigung wurde durch SC an Kieselgel
(DCM/MeOH 9:1) durchgeführt.
Ausbeute: 1.084 g (1.97 mmol, 88 %) farbloser Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 1.63 - 2.18 (m, 8H), 2.66 - 3.21 (m, 2H), 3.29 - 3.60 (m, 3H), 3.76 - 4.18 (m, 1H),
4.27 - 4.50 (m, 2H), 4.56 - 5.23 (m, 5H), 5.35/5.46 (2 x bs, 1H), 6.77/6.86 (2 x bs, 1H), 7.09 -
7.39 (m, 10H), 7.51/7.69 (2 x d, J7.51 ppm = 9.2 Hz, J7.69 ppm = 7.8 Hz, 1H).
H3N
O
OBn
O
NH2
CF3CO2
N
Cbz
O
N
O
NH
NH2
O
BnO
O
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
89
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/DEPT135 (75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 24.17 (−), 24.40 (−), 24.70 (−), 24.86 (−), 28.58 (−), 29.06 (−), 29.15 (−), 29.25 (−),
34.76 (−), 36.04 (−), 46.73 (−), 46.80 (−), 47.25 (−), 47.56 (−), 48.75 (+), 49.61 (+), 50.23
(+), 57.85 (+), 58.07 (+), 60.78 (+), 61.27 (+), 64.76 (−), 66.18 (−), 66.22 (−), 66.52 (−),
66.96 (−), 67.07 (−), 67.39 (−), 126.71 (+), 127.15 (+), 127.40 (+), 127.62 (+), 127.95 (+),
127.98 (+), 128.23 (+), 128.29 (+), 128.34 (+), 128.36 (+), 135.70 (Cquart), 135.85 (Cquart),
155.06 (CCarbonyl), 155.32 (CCarbonyl), 170.42 (CCarbonyl), 170.78 (CCarbonyl), 171.24 (CCarbonyl),
172.19 (CCarbonyl), 172.64 (CCarbonyl), 172.87 (CCarbonyl), 172.98 (CCarbonyl).
Nicht erfolgreiche Synthese von N-[(R)-Prolyl-(S)-prolyl]-(S)-3-amino-succinam-säure
(57):
56 (1.179 g, 2.14 mmol, 1.0 eq), Ammoniumformiat (0.675 g, 10.70
mmol, 5.0 eq) und 10 % Pd auf Aktivkohle (0.460 g, 0.43 mmol, 0.2
eq) wurden in MeOH (10 ml) für 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt.
Das Katalysatormaterial wurde über Cellite filtriert, gut mit MeOH
ausgewaschen und alle Filtrate evaporiert. Der Rückstand wurde in H2O (10 ml) aufgenom-
men und mit wässr. HCl bzw. wässr. Na2CO3 pH auf pH 6 eingestellt. Das Produkt konnte
allerdings nicht aus Wasser kristallisiert werden, aufgrund einer zu großen Löslichkeit in
H2O. Daher wurde die wässr. Lösung evaporiert, und in Analogie zur Synthese von Cbz-D-
Pro-OH (22, vgl. Abschn. 3.3.2.2) mit CbzCl in Cbz-D-Pro-L-Pro-L-Asp-NH2 (58) überführt.
N-[(R)-Prolyl-(S)-prolyl]-(S)-3-amino-succinamsäure (57):
Eine Lösung von Cbz-D-Pro-L-Pro-L-Asp-NH2 (0.652 g, 1.42 mmol,
1.0 eq) in MeOH (30 ml) wurde zusammen mit 10 % Pd auf Aktiv-
kohle (0.300 g, 0.28 mmol, 0.2 eq) unter einer Wasserstoffatmosphäre
für 20 h gerührt. Das Katalysatormaterial wurde über Cellite filtriert,
gut mit MeOH ausgewaschen und alle Filtrate evaporiert.
Ausbeute: 0.463 g (1.42 mmol, quantitativ) weißer Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4):
δ(ppm) = 1.69 - 2.38 (m, 7H), 2.41 - 2.59 (m, 1H), 2.60 - 2.98 (m, 2H), 3.12 - 3.47 (m, 2H),
3.47 - 3.65 (m, 1H), 3.67 - 3.94 (m, 1H), 4.29 - 4.44 (m, 1H), 4.52 - 4.74 (m, 2H).
13C-NMR (75 MHz, MeOH-d4)/DEPT135 (75 MHz, MeOH-d4):
NH
O
N
O
NH
NH2
O
HO
O
NH
O
N
O
NH
NH2
O
HO
O
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
90
δ(ppm) = 25.26 (−), 25.31 (−), 25.62 (−), 25.93 (−), 29.34 (−), 29.48 (−), 30.50 (−), 30.69 (−),
36.57 (−), 47.71 (−), 48.68 (−), 51.14 (+), 51.43 (+), 60.63 (+), 60.87 (+), 62.36 (+), 62.56
(+), 166.66 (CCarbonyl), 169.23 (CCarbonyl), 174.04 (CCarbonyl), 174.16 (CCarbonyl) 174.31
(CCarbonyl), 175.48 (CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, dhb-Matrix):
m/z = 327 ([MH]+), 349 ([MNa]+).
Spezifische Drehung:
25D][α = − 14.6 ° (c = 1, MeOH).
3.3.2.10 [(R)-Prolyl)-(S)-prolyl]-(S)-asparagin
Dibenzyl-[N-tertbutoxycarbonyl-(S)-asparginat] (59):
Boc-L-Asp(OBn)-OH (1.534 g, 4.74 mmol, 1.0 eq) und CDI (0.769 g, 4.74
mmol, 1.0 eq) wurden in abs. DCM (10 ml) für 1 h bei Raumtemperatur ge-
rührt, danach BnOH (0.513 g, 0.493 ml, 4.74 mmol, 1.0 eq) zugegeben und für
weitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde evaporiert, in EtOAc
(70 ml) aufgenommen, einmal mit 20 % wässr. KHSO4 (10 ml), zweimal mit H2O (jeweils 10
ml), einmal mit 5 % wässr. Na2CO3 (10 ml), zweimal mit H2O (jeweils 10 ml) und einmal mit
gesättigtem wässr. NaCl (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4
getrocknet, filtriert und evaporiert.
Ausbeute: 1.845 g (4.46 mmol, 94 %) farbloses Öl.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 1.42 (s, 9H), 2.87 (dd, J = 4.8 Hz, J = 16.9 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 4.7 Hz, J = 16.9
Hz, 1H), 4.56 - 4.67 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.42
(m, 10H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/DEPT135 (75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 28.15 (+), 36.69 (−), 49.98 (+), 66.64 (−), 67.28 (−), 79.99 (Cquart), 128.09 (+),
128.19 (+), 128.28 (+), 128.36 (+), 128.42 (+), 128.47 (+), 135.12 (Cquart), 135.25 (Cquart),
155.26 (CCarbonyl), 170.60 (CCarbonyl), 170.70 (CCarbonyl)
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, dhb-Matrix):
m/z = 414 ([MH]+), 436 ([MNa]+), 452 ([MK]+).
Spezifische Drehung:
BocNH
O
OBn
O
OBn
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
91
25D][α = − 4.2 ° (c = 1, MeOH).
Dibenzyl-(S)-asparaginat-hydrotrifluoroacetat (60):
59 (5.038 g, 15.63 mmol, 1.0 eq) und TFA (30.700 g, 20 ml, 95.24 mmol,
6.1 eq) wurden in abs. DCM (20 ml) für 4 h bei Raumtemperatur gerührt und
die Reaktionsmischung evaporiert.
Ausbeute: 5.922 (13.86 mmol, 89 %) fast farbloses Öl.
1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4):
δ(ppm) = 2.89 (dd, J = 5.0 Hz, J = 17.9 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 5.7 Hz, J = 17.9 Hz, 1H), 4.28
(dd, J = 5.0 Hz, J = 5.7 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 5.03/5.04 (2 x s, 2H), 7.08 -7.25 (m, 10H).
13C-NMR (75 MHz, MeOH-d4)/DEPT135 (75 MHz, MeOH-d4):
δ(ppm) = 34.99 (−), 50.39 (+), 68.32 (−), 69.39 (−), 129.51 (+), 129.60 (+), 129.65 (+),
129.74 (+), 136.13 (Cquart), 136.73 (Cquart), 169.11 (CCarbonyl), 170.77 (CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, dhb-Matrix):
m/z = 314 ([MH]+), 336 ([MNa]+), 352 ([MK]+).
Spezifische Drehung:
25D][α = − 0.6 ° (c = 1, MeOH).
Dibenzyl-{[(N-benzyloxycarbonyl-(R)-prolyl)-(S)-prolyl]-(S)-asparaginat} (61):
52 (1.257 g, 3.63 mmol, 1.0 eq) und CDI (0.589 g, 3.63 mmol, 1.0 eq)
wurden in wasserfreiem DCM (20 ml) für 1 h bei Raumtemperatur
gerührt, dann 60 (1.863 g, 4.36 mmol, 1.2 eq) und TEA (0.441 g, 0.607
ml, 4.36 mmol, 1.2 eq) zugegeben und weiter für 20 h bei Raumtempe-
ratur gerührt. Nach dem Evaporieren wurde in EtOAc (150 ml) aufgenommen, einmal mit 20
% wässr. KHSO4 (30 ml) und mit gesättigtem wässr. NaCl (15 ml) gewaschen. Die
organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Die Reinigung
erfolgte durch FC an Kieselgel (EtOAc).
Ausbeute: 2.095 g (3.26 mmol, 90 %) farbloses hygroskopisches Harz.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 1.56 - 2.27 (m, 8H), 2.67 - 3.16 (m, 2H), 3.16 - 3.97 (m, 4H), 3.99 - 4.65 (m, 2H),
H3N
O
OBn
O
OBn
CF3CO2
N
Cbz
O
N
O
NH
OBn
O
BnO
O
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
92
4.76 - 5.22 (m, 7H), 6.67 - 8.01 (m, 15H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/DEPT135 (75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 22.30 (−), 23.74 (−), 23.89 (−), 24.70 (−), 28.76 (−), 28.97 (−), 29.31 (−), 31.19 (−),
35.78 (−), 46.73 (−), 46.86 (−), 48.63 (+), 49.19 (+), 57.77 (+), 60.23 (+), 60.38 (+), 60.82
(+), 61.07 (+), 66.34 (−), 66.43 (−), 66.77 (−), 66.89 (−), 67.14 (−), 67.60 (−), 127.36 (+),
127.53 (+), 127.69 (+), 127.85 (+), 127.93 (+), 128.01 (+), 128.07 (+), 128.11 (+), 128.19
(+), 128.14 (+), 128.54 (+), 135.33 (Cquart), 135.46 (Cquart), 135.51 (Cquart), 136.20 (Cquart),
154.94 (CCarbonyl), 155.07 (CCarbonyl), 170.03 (CCarbonyl), 170.30 (CCarbonyl), 170.35 (CCarbonyl),
170.41 (CCarbonyl), 171.28 (CCarbonyl), 171.35 (CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, sin-Matrix):
m/z = 642 ([MH]+).
Spezifische Drehung:
25D][α = − 44.9 ° (c = 1, MeOH).
[(R)-Prolyl)-(S)-prolyl]-(S)-asparaginat (62):
61 (2.073 g, 3.23 mmol, 1.0 eq) wurde in MeOH (30 ml) zusammen mit 10 % Pd auf
Aktivkohle (0.692 g, 0.65 mmol, 0.2 eq) bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre
für 24 h gerührt. Das Katalysatormaterial wurde über Cellite filtriert,
gut mit MeOH ausgewaschen und alle Filtrate evaporiert.
Ausbeute: 1.057 g (3.23 mmol, quantitativ) weißer Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4):
δ(ppm) = 1.67 - 2.42 (m, 7H), 2.44 - 2.61 (m, 1H), 2.64 - 3.03 (m, 2H), 3.17 - 3.69 (m, 3H),
3.70 - 3.99 (m, 1H), 4.37 - 4.53 (m, 1H), 4.54 - 4.82 (m, 2H).
13C-NMR (75 MHz, MeOH-d4)/DEPT135 (75 MHz, MeOH-d4):
δ(ppm) = 25.41 (−), 25.50 (−), 29.49 (−), 30.61 (−), 38.42 (−), 47.41 (−), 47.65 (−), 48.46 (−),
48.85 (−), 51.99 (+), 60.16 (+), 60.52 (+), 61.54 (+), 62.31 (+), 169.03 (CCarbonyl), 169.18
(CCarbonyl), 173.40 (CCarbonyl), 176.25 (CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, dhb-Matrix):
m/z = 328 ([MH]+), 350 ([MNa]+), 366 ([MK]+).
Spezifische Drehung:
25D][α = − 5.3 ° (c = 1, MeOH).
NH
O
N
O
NH
OH
O
HO
O
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
93
3.3.3 Synthese der Nitroalkene
3.3.3.1 4-Chlor-trans-β-nitrostyrol45
4-Chlorbenzaldehyd (4.158 g, 29.58 mmol, 1.0 eq), CH3NO2 (12.458 g, 9.8
ml, 204.10 mmol, 6.9 eq) und NH4OAc (5.472 g, 70.99 mmol, 2.4 eq) wur-
den in Essigsäure (40 ml) für 6 h auf 95 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit H2O (20
ml) verdünnt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde
abgesaugt, zweimal mit H2O gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 2.484 g (13.53 mmol, 46 %) hellgrüner Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):
δ(ppm) = 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 8.25 (d,
J = 13.6 Hz, 1H).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6):
δ(ppm) = 129.60, 129.66, 131.84, 137.06, 138.27, 138.91.
3.3.3.2 4-Nitro-trans-β-nitrostyrol46
Eine Lösung von 4-Nitrobenzaldehyd (1.985 g, 13.14 mmol, 1.0 eq) und
CH3NO2 (2.005 g, 1.790 ml, 32.84 mmol, 2.5 eq) in MeOH (40 ml) wurde
auf 0 °C gekühlt und langsam wässr. NaOH (1 M, 32.84 ml, 32.84 mmol, 2.5 eq) so
zugetropft, dass die Temperatur der Lösung unter 15 °C blieb. Zum Abschluss wurde noch 1
h bei 0 °C gerührt, dann die Reaktionslösung langsam in 6 M wässr. HCl gegossen und
fünfmal mit DCM (jeweils 50 ml) extrahiert. Die gesammelten Extrakte wurden über MgSO4
getrocknet, filtriert und evaporiert. Der Rückstand wurde dann zusammen mit NaOAc (0.526
g, 6.41 mmol, 0.5 eq) und Essigsäureanhydrid (8.532 g, 7.9 ml, 83.57 mmol, 6.4 eq) für 15
min refluxiert, abgekühlt und auf Eiswasser (50 ml) gegeben. Das Rohprodukt wurde fünfmal
mit DCM (jeweils 50 ml) extrahiert, die gesammelten Extrakte über MgSO4 getrocknet,
filtriert und evaporiert. Zur Reinigung wurde aus 1,4-Dioxan umkristallisiert.
Ausbeute: 1.263 g (6.51 mmol, 46 %) beiger Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):
δ(ppm) = 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.35 (d,
J = 13.7 Hz, 1H).
Cl
NO2
O2N
NO2
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
94
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6):
δ(ppm) = 123.94, 130.75, 136.42, 136.73, 140.85, 148.78.
3.3.3.3 4-Methoxy-trans-β-nitrostyrol47
4-Methoxybenzaldehyd (2.000 g, 1.787 ml, 14.68 mmol, 1.0 eq), NH4Cl
(0.864 g, 16.15 mmol, 1.1 eq) und NaOAc (1.325 g, 16.15 mmol, 1.1 eq)
wurden in CH3NO2 (8.961 g, 8.0 ml, 146.80 mmol, 10.0 eq) für 1 h unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde evaporiert, in EtOAc (50 ml) aufgenommen, zweimal mit H2O
(jeweils 10 ml) und einmal mit gesättigter wässr. NaCl (10 ml) gewaschen. Die organische
Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Die Reinigung erfolgte durch
SC an Kieselgel (PE/EtOAc 6:1).
Ausbeute: 0.911 g (5.08 mmol, 35 %) gelber Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 3.86 (s, 3H), 6.92 - 6.98 (m, 2H), 7.46 - 7.52 (m, 2H), 7.51 (d, J = 13.6 Hz, 1H),
7.96 (d, J = 13.6 Hz, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 55.47, 114.85, 122.45, 131.12, 134.93, 138.99, 162.88.
3.3.3.4 trans-2-(2-Nitrovinyl)-naphthalin
2-Naphthaldehyd (1.782 g, 11.41 mmol, 1.0 eq), CH3NO2 (1.741 g, 1.365
ml, 28.53 mmol, 2.5 eq) und NH4Oac (0.967 g, 12.55 mmol, 1.1 eq)
wurden in 2-PrOH für 1 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde evaporiert, in
EtOAc (50 ml) aufgenommen, zweimal mit H2O (jeweils 10 ml) und einmal mit gesättigter
wässr. NaCl (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert
und evaporiert. Eine erste Vorreinigung erfolgte durch SC an Kieselgel (PE/EtOAc 17:1), die
Feinreinigung wurde anschließend durch Umkristallisation aus PE/Cyclohexan erzielt.
Ausbeute: 0.600 g (3.01 mmol, 26 %) gelber Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 7.51 - 7.64 (m, 3H), 7.68 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.93 (m, 3H), 7.98 (s, 1H),
8.13 (d, J = 13.6 Hz, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
MeO
NO2
NO2
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
95
δ(ppm) = 123.70, 127.70, 127.92, 128.36, 128.82, 129.26, 129.76, 132.75, 133.52, 135.30,
137.50, 139.65.
3.3.3.5 trans-2-(2-Nitrovinyl)-furan
LiAlH4 (0.118 g, 3.12 mmol, 0.1 eq) wurde in abs. THF (60 ml) bei 0 °C für 30
min gerührt, danach CH3NO2 (9.522 g, 8.5 ml, 156.0 mmol, 5.0 eq) zugegeben
und weitere 30 min bei 0 °C gerührt. Anschließend wurde 2-Furylaldehyd (3.000 g, 2.588 ml,
31.22 mmol, 1.0 eq) zugegeben und 2 h bei 0 °C gerührt. Die Reaktion wurde dann mit 20 %
wässr. KHSO4 auf pH 6 gebracht, unter Rühren auf H2O (100 ml) gegossen, dreimal mit
DCM (jeweils 50 ml) extrahiert, die gesammelten Extrakte über MgSO4 getrocknet, filtriert
und evaporiert. Der Rückstand wurde durch FC an Kieselgel (1. PE/EtOAc 10:1,
2. PE/EtOAc/DCM 5:1:1) grob gereinigt. Das intermediäre Nitroaldol (5.321 g, 33.87 mmol,
1.0 eq) wurde in abs. DCM (40 ml) auf 0 °C gekühlt, Tf2O (7.825 g, 5.3 ml, 37.26 mmol, 1.1
eq) zugegeben und bei 0 °C TEA (7.540 g, 10.4 ml, 74.51 mmol, 2.2 eq) zugetropft. Zum
Abschluss wurde noch 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit H2O (20 ml) und
gesättigtem wässr. NH4Cl (20 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und
evaporiert. Gereinigt wurde der Rückstand durch SC an Kieselgel (PE/Et2O 4:1).
Ausbeute: 2.203 g (15.84 mmol, 51 %) gelber Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 6.51 (dd, J = 1.8 Hz, J = 3.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 13.2 Hz,
1 H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 13.2 Hz, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/DEPT135 (75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 113.78 (+), 120.50 (+), 125.87 (+), 135.26 (+), 147.02 (Cquart), 147.28 (+).
3.3.3.6 (E)-1-Nitro-2-phenylpropen
Eine Suspension von α-Methylstyrol (4.545 g, 5.0 ml, 38.46 mmol, 1.0 eq),
NaNO2 (26.537 g, 384.60 mmol, 10.0 eq), CAN (21.085 g, 38.46 mmol, 1.0
eq) und AcOH (27.714 g, 26.4 ml, 461.52 mmol, 12.0 eq) in CHCl3 (380 ml)
wurde für insgesamt 100 min mit Ultraschall behandelt. Während dieser Zeit wurde die Sus-
pension immer wieder geschüttelt. Nach dieser Zeit wurde mit wässr. Na2CO3 (50 ml) gewa-
schen, so daß nach dem Waschen pH 9 - 10 in der wässr. Phase eingestellt war. Abschließend
NO2
O
NO2
Me
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
96
wurde noch mit H2O (50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Die
Reinigung erfolgte durch SC an Kieselgel (PE/Et2O 95:5).
Ausbeute: 4.230 g (25.92 mmol, 67 %) gelbe Flüssigkeit.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 2.63 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 7.29 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 5H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/DEPT135 (75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 18.55 (+), 126.78 (+), 128.98 (+), 130.33 (+), 136.26 (+), 138.21 (Cquart), 149.99
(Cquart).
3.3.4 Katalytische Experimente
3.3.4.1 Synthese der razemischen Vergleichssubstanzen: Allgemeine Vorschrift
DL-Prolin (30 mol%) und TEA (30 mol%) wurden zusammen mit dem jeweiligen Nitroalken
(1.0 eq) und dem jeweiligen Keton (10 eq) in CHCl3 (cNitroalken = 0.2 M) bei Raumtemperatur
bis zum vollständigen Umsatz des Alkens gerührt. Nach dem Evaporieren wurde durch SC
oder FC an Kieselgel gereinigt.
3.3.4.2 Screening von Additiven in der nitro-Michael-Reaktion von Cyclohexanon mit
trans-β-Nitrostyrol: Allgemeine Vorschrift
H-L-Pro-L-Phe-OH (52.4 mg, 199.8 µmol, 0.3 eq) wurde, falls verwendet, mit dem Additiv
(0.3 eq) für 15 min im jeweiligen Reaktionsmedium (2.127 ml) lebhaft gerührt. Anschließend
wurde Cyclohexanon (712.4 mg, 1.042 ml, 7259.4 µmol, 10.9 eq) zugegeben, weitere 15 min
bei Raumtemperatur unter Rühren äquilibriert und schließlich trans-β-Nitrostyrol (70) zuge-
geben. Nach der in Tab. 3.1 angegebenen Zeit wurde mit 1 M wässr. HCl auf pH 2 gebracht,
dreimal mit DCM (jeweils 20 ml) extrahiert, die gesammelten Extrakte über MgSO4 getrock-
net, filtriert und evaporiert. Der Rückstand wurde durch FC an Kieselgel (1. PE/EtOAc 9:1, 2.
PE/EtOAc 6:1) gereinigt.
2-(2-Nitro-1-phenylethyl)-cyclohexanon (71):
Weißer Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): Diastereomerengemisch ∗
O
∗
Ph
NO2
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
97
δ(ppm) = 1.04 - 1.22 (m, 1H), 1.41 - 1.79 (m, 4H), 1.88 - 2.06 (m, 1H), 2.21 - 2.55 (m, 2H),
2.75 - 2.93 (m, 1H), 3.72 (ddd, J = 3.8 Hz, J = 4.6 Hz, J = 10.7 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 10.7 Hz,
J = 13.0 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 4.6 Hz, J = 13.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.44 (m, 5H).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 24.72, 28.29, 32.69, 42.45, 43.76, 51.75, 79.19, 127.59, 128.75, 128.83, 138.74,
211.96.
Massenspektrometrie (FAB):
m/z = 167, 183, 201, 248 ([MH]+), 289, 307, 391, 495.
Chirale HPLC (Daicel Chiralpak IA, 2-PrOH/Hex 3:97, 1.000 ml/min, 25 °C):
syn-Konfiguration: tR = 15.9 min (minor), 20.9 min (major)
anti-Konfiguration: tR = 17.4 min, 20.0 min.
3.3.4.3 Einfluß der Katalysator-Additiv-Beladung und der Temperatur auf die
Katalyse: Allgemeine Vorschrift
Die benötigte Menge H-L-Pro-L-Phe-OH und NaOH (sh. Tab. 3.2) wurde in H2O (cAlken =
0.31 M) für 15 min bei der jeweiligen Temperatur (sh. Tab. 3.2) lebhaft gerührt, dann
Cyclohexanon (10.9 eq) zugegeben, weitere 15 min äquilibriert und schließlich trans-β-
Nitrostyrol (1.0 eq) zugegeben und für die in Tab. 3.2 angebenen Zeit schnell gerührt.
Anschließend wurde mit 1 M wässr. HCl auf pH 2 gebracht, dreimal mit DCM extrahiert, die
gesammelten Extrakte über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Der Rückstand wurde
durch FC an Kieselgel (1. PE/EtOAc 9:1, 2. PE/EtOAc 6:1) gereinigt.
3.3.4.4 Einfluß der Katalysatorstruktur auf die nitro-Michael-Addition: Screening von
verschiedenen kleinen Peptiden, allgemeine Vorschrift
Der jeweilige Katalysator (30 mol%, sh. Tab. 3.3) wurde zusammen mit der eingesetzten
Menge NaOH in H2O (cAlken = 0.31 M) für 15 min bei Raumtemperatur lebhaft gerührt, dann
Cyclohexanon (10.9 eq) zugegeben, abermals 15 min bei Raumtemperatur äquilibriert und
schließlich trans-β-Nitrostyrol (1.0 eq) zugegeben. Nach der in Tab. 3.3 angegebenen Zeit
wurde mit 1 M wässr. HCl auf pH 2 gebracht, dreimal mit DCM extrahiert, die gesammelten
Extrakte über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Der Rückstand wurde durch FC an
Kieselgel (1. PE/EtOAc 9:1, 2. PE/EtOAc 6:1) gereinigt.
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
98
3.3.4.5 Verschieden Substrate in der Peptid-katalysierten nitro-Michael-Reaktion
Allgemeine Vorschrift:
H-L-Pro-L-Phe-OH (30 mol%) und NaOH (30 mol%) wurden in H2O (cAlken = 0.31 M) für 15
min bei Raumtemperatur lebhaft gerührt, dann das Keton (10.9 eq) zugegeben, erneut 15 min
unter Rühren äquilibriert und schließlich das Nitroalken (1.0 eq) zugegeben. Nach 15 h wurde
mit 1 M wässr. HCl auf pH 2 gebracht, dreimal mit DCM extrahiert, die gesammelten
Extrakte über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Die chromatographische Reinigung
erfolgte wie bei den Substanzen 72 - 79 angeben (sh. unten).
2-[2-Nitro-1-(4-nitrophenyl)ethyl]-cyclohexanon (72):
Reinigung: SC an Kieselgel (PE/EtOAc/DCM 4:1:1)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 1.16 - 1.37 (m, 1H), 1.49 - 1.87 (m, 4H) 2.00 - 2.19 (m, 1H), 2.27 -
2.55 (m, 2H), 2.65 - 2.82 (m, 1H), 3.94 (ddd, J = 4.3 Hz, J = 4.4 Hz, J = 10.0
Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 10.0 Hz, J = 13.0 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 4.4 Hz, J = 13.0 Hz, 1H), 7.41
(d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/DEPT135 (75 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 25.50 (−), 28.73 (−), 33.61 (−), 43.14 (−), 44.13 (+), 52.55 (+), 78.40 (−), 124.50
(+), 129.75 (+), 146.03 (Cquart), 147.80 (Cquart), 211.36 (CCarbonyl).
Chirale HPLC (Daicel Chiralpak IA, 2-PrOH/Hex 15:85, 0.950 ml/min, 25 °C):
syn-Konfiguration: tR = 23.0 min (minor), 44.3 min (major)
anti-Konfiguration: tR = 28.1 min, 34.3 min.
2-[1-(4-Chlorphenyl)-2-nitro-ethyl]-cyclohexanon (73):
Reinigung: FC an Kieselgel (PE/EtOAc/DCM 8:1:1)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 1.06 - 1.23 (m, 1H), 1.40 - 1.77 (m, 4H), 1.95 - 2.07 (m, 1H), 2.22 -
2.45 (m, 2H), 2.51 - 2.64 (m, 1H), 3.69 (ddd, J = 4.5 Hz, J = 4.5 Hz, J = 10.1
Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 10.1 Hz, J = 12.6 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 4.5 Hz, J = 12.4 Hz, 1H), 7.05
(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.5Hz, 2H).
∗
O
∗NO2
Cl
∗
O
∗NO2
NO2
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
99
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/DEPT135 (75 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 25.46 (−), 28.86 (−), 33.58 (−), 43.15 (−), 43.75 (+), 52.75 (+), 79.01 (−), 129.52
(+), 129.97 (+), 133.97 (Cquart), 136.70 (Cquart), 212.01 (CCarbonyl).
Chirale HPLC (Daicel Chiralpak IA, 2-PrOH/Hex 15:85, 0.950 ml/min, 25 °C):
syn-Konfiguration: tR = 10.0 min (minor), 13.6 min (major)
anti-Konfiguration: tR = 10.3 min, 12.9 min.
2-[1-(4-Methoxyphenyl)-2-nitro-ethyl]-cyclohexanon (74):
Reinigung: SC an Kieselgel (PE/EtOAc 4:1)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 1.06 - 1.23 (m, 1H), 1.40 - 1.77 (m, 4H), 1.94 - 2.06 (m, 1H), 2.24 -
2.44 (m, 2H), 2.51 - 2.63 (m, 1H), 3.64 (ddd, J = 4.6 Hz, J = 4.6 Hz, J = 10.0
Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.50 (dd, J = 10.0 Hz, J = 12.3 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 4.6
Hz, J = 12.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/DEPT135 (75 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 24.94 (−), 28.47 (−), 33.08 (−), 42.66 (−), 43.14 (+), 52.95 (+), 55.14 (+), 79.04 (−),
114.21 (+), 129.10 (+), 129.46 (Cquart), 158.92 (Cquart), 212.03 (CCarbonyl).
Chirale HPLC (Daicel Chiralpak IA, 2-PrOH/Hex 15:85, 0.500 ml/min, 25 °C):
syn-Konfiguration: tR = 18.8 min (minor), 22.0 min (major)
anti-Konfiguration: tR = 20.1 min, 23.7 min.
2-[1-(Furan-2-yl)-2-nitro-ethyl]-cyclohexanon (75):
Reinigung: SC an Kieselgel (PE/EtOAc/DCM 8:1:1)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 1.12 - 1.31 (m, 1H), 1.43 - 1.83 (m, 4H), 1.94 - 2.10 (m, 1H), 2.22 -
2.45 (m, 2H), 2.59 - 2.78 (m, 1H), 3.40 (ddd, J = 4.8 Hz, J = 4.8 Hz, J = 9.3 Hz, 1H), 4.59 (dd,
J = 9.3 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 4.8 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 0.6 Hz, J =
3.2 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 1.9 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 0.6 Hz, J = 1.9 Hz, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/DEPT135 (75 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 25.50 (−), 28.62 (−), 32.89 (−), 37.95 (+), 42.97 (−), 51.46 (+), 77.06 (−), 109.39
(+), 110.72 (+), 142.74 (+), 151.31 (Cquart), 211.37 (CCarbonyl).
∗
O
∗NO2
O
∗
O
∗NO2
OMe
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
100
Chirale HPLC (Daicel Chiralpak IA, 2-PrOH/Hex 15:85, 0.950 ml/min, 25 °C):
syn-Konfiguration: tR = 8.4 min (major), 10.0 min (minor)
anti-Konfiguration: tR = 9.0 min, 10.6 min.
2-[1-(Naphth-2-yl)-2-nitro-ethyl]-cyclohexanon (76):
Reinigung: SC an Kieselgel (PE/EtOAc/DCM 8:1:1)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 1.04 - 1.24 (m, 1H), 1.27 - 1.73 (m, 4H), 1.85 - 2.06 (m, 1H), 2.18 -
2.46 (m, 2H), 2.58 - 2.79 (m, 1H), 3.85 (ddd, J = 4.4 Hz, J = 4.5 Hz, J = 10.2
Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 10.2 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 4.5 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 7.15
- 7.24 (m, 1H), 7.32 - 7.44 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.64 - 7.78 (m, 3H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/DEPT135 (75 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 24.42 (−), 28.93 (−), 33.75 (−), 43.19 (−), 44.51 (+), 52.82 (+), 79.29 (−), 125.67
(+), 126.60 (+), 126.87 (+), 128.10 (+), 128.23(+), 129.29 (+), 133.22 (Cquart), 133.74 (Cquart),
133.55 (Cquart), 212.37 (CCarbonyl).
Chirale HPLC (Daicel Chiralpak IA, 2-PrOH/Hex 10:90, 0.500 ml/min, 25 °C):
syn-Konfiguration: tR = 24.3 min (minor), 27.3 min (major)
anti-Konfiguration: tR = 29.2 min, 29.2 min.48
3-(2-Nitro-1-phenylethyl)-tetrahydro-thiopyran-4-one (77):
Reinigung: SC an Kieselgel (PE/EtOAc 8:1)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 2.38 (dd, J = 9.4 Hz, J = 13.8 Hz, 1H), 2.53 (ddd, J = 1.5 Hz, J = 4.2
Hz, J = 13.8 Hz, 1H), 2.64 - 3.03 (m, 5H) 3.91 (ddd, J = 4.6 Hz, J = 4.6 Hz, J = 9.7 Hz, 1H),
4.55 (dd, J = 9.7 Hz, J = 12.6 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 4.6 Hz, J = 12.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.33 (m,
5H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/DEPT135 (75 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 31.51 (−), 35.03 (−), 43.39 (+), 44.46 (−), 54.87 (+), 78.53 (−), 128.08 (+), 128.19
(+), 129.21 (+), 136.42 (Cquart), 209.44 (CCarbonyl).
∗
O
∗NO2
S
∗
O
∗NO2
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
101
Chirale HPLC (Daicel Chiralpak IA, 2-PrOH/Hex 15:85, 0.950 ml/min, 25 °C):
syn-Konfiguration: tR = 11.3 min (minor), 25.6 min (major)
anti-Konfiguration: tR = 13.4 min, 21.4 min.
2-(2-Nitro-1-phenylethyl)-cyclopentanon (78):
Reinigung: SC an Kieselgel (PE/EtOAc 7:1)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 1.31 - 1.93 (m, 4H), 1.98 - 2.13 (m, 1H), 2.14 - 2.50 (m, 2H), 3.56 -
3.68/3.72 - 3.81 (2 x m, 1H), 4.60 - 4.69/4.90 - 4.97/5.22 - 5.31 (3 x m, 2H), 6.95 - 7.45 (m,
5H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/DEPT135 (75 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 20.18 (−), 20.48 (−), 26.93 (−), 28.22 (−), 38.59 (−), 39.21 (−), 43.91 (+), 44.09 (+),
50.39 (+), 51.37 (+), 77.08 (−), 78.17 (−), 127.79 (+), 127.86 (+), 127.91 (+), 128.38 (+),
128.82 (+), 128.87 (+), 137.31 (Cquart), 137.66 (Cquart)
Chirale HPLC (Daicel Chiralpak IA, 2-PrOH/Hex 5:95, 1.000 ml/min, 25 °C):
syn-Konfiguration: tR = 13.4 min (minor), 19.9 min (major)
anti-Konfiguration: tR = 10.8 min, 12.4 min.
5-Nitro-4-phenyl-pentan-2-on (79):
Reinigung: SC an Kieselgel (PE/EtOAc 6:1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 2.03 (s, 3H), 2.92 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 - 3.90 (m, 1H), 4.77 (dd,
J = 9.4 Hz, J = 12.9 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 6.0 Hz, J = 12.9 Hz, 1H), 7.21 -
7.36 (m, 5H).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 29.98, 38.78, 45.59, 79.41, 127.13, 127.57, 128.42, 139.84, 205.92.
Chirale HPLC (Daicel Chiralpak IA, 2-PrOH/Hex 3:97, 1.000 ml/min, 25 °C):
tR = 16.5 min (major), 17.6 min (minor)
∗
O
∗NO2
∗∗
NO2Me
O
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
102
3.3.5 Mechanistische Betrachtung der Katalyse
Natrium-(S)-prolyl-(S)-phenylalanin (80):
H-L-Pro-L-Phe-OH (153.9 mg, 586.7 µmol, 1.0 eq) wurde in 0.1 M NaOH
(5.867 ml, 586.7 ) µmol, 1.0 eq) gelöst und die Lösung durch eine kurze
Schicht von Cellite filtriert. Anschließend wurde die Filtrierhilfe noch mit
H2O gewaschen und alle Filtrate evaporiert.
Ausbeute: 158.4 mg (557.2 mmol, 95 %) weißer Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, D2O):
δ(ppm) = 1.39 - 1.67 (m, 3H), 1.91 - 2.08 (m, 1H), 2.60 - 2.72 (m, 1H), 2.75 - 2.85 (m, 1H),
2.91 (dd, J = 8.5 Hz, J = 13.8 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 4.9 Hz, J = 13.8 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 5.5
Hz, J = 8.7 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 4.9 Hz, J = 8.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.41 (m, 5H).
13C-NMR (75 MHz, D2O)/DEPT135 (75 MHz, D2O):
δ(ppm) = 25.67 (−), 30.56 (−), 38.10 (−), 46.73 (−), 56.03 (+), 60.40 (+), 127.15 (+), 128.87
(+), 129.63 (+), 137.83 (Cquart), 176.93 (CCarbonyl), 178.34 (CCarbonyl).
Spezifische Drehung:
25D][α = + 21.6 ° (c = 1, D2O).
3.4 Literaturverzeichnis und Anmerkungen
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HN
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J. Wu, B. Ni, A. D. Headley, Org. Lett. 2009, 11, 3354 - 3356; (l) Z. Zheng, B. L. Perkins, B.
Ni, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 50 - 51; (m) H. W. Moon, D. Y. Kim, Tetrahedron Lett.
2010, 51, 2906 - 2908; (n) J. Xi, Y.-L. Liu, T.-P. Loh, Synlett 2010, 13, 2029 - 2032. 22 Review über Amidsynthesen und Peptidkupplungen: C. A. G. N. Montalbetti, V. Falque,
Tetrahedron 2005, 61, 10827 - 10852. 23 T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Auflage, John
Wiley & Sons, New York, 1999. 24 H. Sakaguchi, H. Tokuyama, T. Fukuyama, Org. Lett. 2007, 9, 1635 - 1638. 25 R. Paul, G. W. Anderson, J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 4596 - 4600. 26 Z. Tang, Z.-H. Yang, L.-F. Cun, L.-Z. Gong, A.-Q. Mi, Y.-Z. Jiang, Org. Lett. 2004, 6,
2285 - 2287. 27 M. K. Anwer, A. F. Spatola, Synthesis 1980, 11, 929 - 932. 28 Katalogpreis Sigma-Aldrich, Stand 17.11.2010: 5 g für 106.00 €. 29 T. Kametani, W. Taub, D. Ginsberg, Bull. Chem. Soc. Jap. 1958, 31, 860 - 861. 30 S. B. Tsogoeva, S. Wei, Chem. Commun. 2006, 1451 - 1453. 31 K. B. Joshi, S. Verma, J. Pept. Sci. 2008, 14, 118 - 126. 32 R. F. Borch, A. J. Hassid, J. Org. Chem. 1972, 37, 1673 - 1674. 33 R. P. Patel, S. Price, J. Org. Chem. 1965, 30, 3575 - 3576. 34 (a) H. Wennemers, P. Krattiger, R. Kovasy, J. D. Revell, S. Ivan, Org. Lett. 2005, 7, 1101 -
1103; (b) J. D. Revell, D. Gantenbein, P. Krattiger, H. Wennemers, Biopolymers 2006, 84,
105 - 113; (c) M. Wiesner, J. D. Revell, H. Wennemers, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47,
1871 - 1874; (d) M. Wiesner, J. D. Revell, S. Tonazzi, H. Wennemers, J. Am. Chem. Soc.
2008, 130, 5610 - 5611; (e) J. D. Revell, H. Wennemers, Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1046 -
1052; (f) M. Wiesner, M. Neuburger, H. Wennemers, Chem. Eur. J. 2009, 15, 10103 - 10109. 35 C. Palomo, A. Landa, A. Mielgo, M. Oiarbide, Á. Peunte, S. Vera, Angew. Chem. Int. Ed.
2007, 46, 8431 - 8435. 36 S. Nozaki, I. Muramatsu, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61, 2647 - 2648.
Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen auf Wasser
106
37 J. Eldo, J. P. Cardia, E. M. O’Day, J. Hia, H. Tsuruta, E. R. Kantrowitz, J. Med. Chem.
2006, 49, 5932 - 5938. 38 P. N. Rylander, Hydrogenation Methods, Academic Press Inc., London, 1985. 39 So kostet 1 g von 4-Chlor-trans-ß-nitrostyren bei ChemCollect GmbH 280,- €. 40 (a) J. R. Hwu, K-L. Chen, S. Ananthan, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1994, 1425 - 1426;
(b) A. Fryszowska, K. Fisher, J. M. Gardiner, G. M. Stephens, J. Org. Chem. 2008, 73, 4295 -
4298. 41 B. M. Choudary, Ch. V. Rajasekhar, G. G. Krishna, K. R. Reddy, Synth. Commun. 2007,
37, 91 - 98. 42 (a) S. B. Tsogoeva, D. A. Yalalov, M. J. Hateley, C. Weckbecker, K. Huthmacher, Eur. J.
Org. Chem. 2005, 4995 - 5000; (b) D. A. Yalalov, S. B. Tsogoeva, S. Schmatz, Adv. Synth.
Catal. 2006, 348, 826 - 832; (c) S. B. Tsogoeva, S.-W. Wei, Chem. Commun. 2006, 1451 -
1453; (d) S.-W. Wei, D. A. Yalalov, S. B. Tsogoeva, S. Schmatz, Catal. Today 2007, 121,
151-157. 43 Für L-Asparaginsäure: pKS1 = 1.99; pKS2 = 3.90. Sh. W. L. F. Armarego, C. L. L. Chai,
Purification of Laboratory Chemicals, 5. Auflage, Elsevier Science, Amsterdam, Boston,
London, New York, Oxford, Paris, San Diego, San Francisco, Singapore, Sydney, Tokyo,
2003, S. 116. 44 pKB von NaOH in H2O: - 0.77, sh. W. L. F. Armarego, C. L. L. Chai, Purification of
Laboratory Chemicals, 5. Auflage, Elsevier Science, Amsterdam, Boston, London, New
York, Oxford, Paris, San Diego, San Francisco, Singapore, Sydney, Tokyo, 2003, S. 472. 45 O. Andrey, A. Alexakis, G. Bernardinelli, Org. Lett. 2003, 5, 2559 - 2561. 46 G. Kumaran, G. H. Kulkarni, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9099 - 9100. 47 H. X. Ding, W. Lu, C. X. Zhou, H. B. Li, L. X. Yang, Q. J. Zhang, X. M. Wu, O. Baudoin,
J. C. Cai, F. Guéritte, Y. Zhao, Chin. Chem. Lett. 2005, 16, 1279 - 1282. 48 Für die beiden anti-Stereoisomere wurde mit dieser HPLC-Bedingung keine Trennung
beobachtet.
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
107
4 Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese
von quartären Stereozentren
Der enantioselektive Aufbau von chiralen, quartären Kohlenstoffzentren in komplexen Mole-
külen, unter anderem in einer Vielzahl von bioaktiven oder natürlich vorkommenden Sub-
stanzen ist eine der größeren Herausforderungen in der präparativen, asymmetrischen
organischen Chemie. Das gleiche gilt auch für die asymmetrische Organokatalyse in diesem
Zusammenhang. Die zahlreichen, und gut entwickelten organokatalytischen Verfahren zum
asymmetrischen Aufbau von chiralen tertiären Stereozentren sind bereits seit mehr als zehn
Jahren gut etabliert. Im Gegensatz dazu haben sich asymmetrische organokatalytische Metho-
den zum Aufbau von quartären Stereozentren erst im Laufe der letzten Jahre so richtig ent-
wickelt, und dieser Bereich ist nach wie vor von großem Interesse für den organokatalytisch
forschenden Organiker.1
Doch, warum sind quartäre Kohlenstoffzentren so viel schwieriger enantioselektiv aufzu-
bauen, im Vergleich zu tertiären? Ein quartäres Kohlenstoffzentrum ist sterisch gespannter,
wegen des größeren Raumanspruchs der einzelnen Substituenten, im Gegensatz zu einem
tertiären Kohlenstoffzentrum. Diese stärkere sterische Überfrachtung macht sich natürlich
auch beim Aufbau eines solchen Zentrums bemerkbar, insbesondere, wenn am Reaktionsme-
chanismus noch ein weiteres organisches Molekül, nämlich der organische Katalysator, betei-
ligt ist. Im Endeffekt bedeutet dies, dass nur noch eine begrenzte Varietät von Substraten in
solchen C-C-Verknüpfungsreaktionen reagieren kann (vgl. Beispiel in Abb. 4.1).1,2
Abb. 4.1: Beispiel für eine zu starke sterische Hinderung im organokatalytischen Aufbau eines quartären Kohlenstoffzentrums
Diese stärkere sterische Überfrachtung im Fall von quartären Kohlenstoffzentren bedingt auch
oft drastischere Reaktionsbedingungen, zum Beispiel höhere Temperaturen, große Konzent-
rationen der Reaktanden und außergewöhnlich lange Reaktionszeiten für deren Aufbau. Dies
ist wiederum meistens kontraproduktiv im Hinblick auf eine gute Enantioselektivität in einer
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
108
asymmetrischen Organokatalyse.1 Daneben ist der Einfluß von geringfügigen
Strukturänderungen in den Substraten auf die Enantioselektivitäten in solchen Katalysen
wesentlich markanter, als beim Aufbau von tertiären Kohlenstoffzentren (vgl. Beispiel in
Abb. 4.2).1,3
Abb. 4.2: Ein Charakteristikum in asymmetrischen organokatalytischen Synthesen von quartären Stereozentren: kleine Substratvariationen haben oft einen dramatischen Einfluß auf die Enantioselektivität
Aus diesen Gründen sind organokatalytische Studien in diesem Bereich nach wie vor relevant
und von großer Bedeutung. Der Einsatz von neuen Katalysatoren, die Betrachtung neuer
asymmetrischer Reaktionen und die Anwendung von bereits etablierten Katalysensystemen in
diesem Zusammenhang können wichtige und wegbereitende Erkenntnisse liefern. Vor diesem
Hintergrund wurden im Rahmen dieser Dissertation drei Beiträge zum organokatalytischen
Aufbau von quartären Stereozentren angefertigt (vgl. Abschn. 4.1 bis 4.3).
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
109
4.1 Asymmetrische Prolin-katalysierte 1,4-konjugierte Addition von
2-Oxindolen an α,β-ungesättigte Ketone, eine Methode zur Synthese
von 2-Oxindolen mit einem quartären Stereozentrum
Im überaus vielfältigen Angebot von Naturstoffen sind Alkaloide mit quartären Stereozentren
auf der Basis von 3,3-disubstituierten 2-Oxindolen, insbesondere 3,3-Spiro-2-oxindolen ein
häufig gefundenes Strukturmotiv (vgl. Abb. 4.3).4 Aufgrund der diversen biologischen Akti-
vitäten solcher Substanzen sind derartige Naturstoffe häufig eine interessante Leitstruktur für
die Entwicklung neuer Arzneistoffe und daher von großem Interesse für die Biochemie und
Pharmakologie.
Abb. 4.3: Einige Beispiele von natürlich vorkommenden 3,3-disubstituierten 2-Oxindolen mit einem quartären Stereozentrum
Für die pharmakologische Untersuchung von solchen Naturstoffen und deren synthetischen
Derivaten ist in vielen Fällen die präparative, asymmetrische Synthesechemie gefragt. Daher
wurden gerade in den letzten Jahren eine Reihe enantioselektiver Synthesen von 3,3-di-
substituierten 2-Oxindolen mit einem quartären Stereozentrum an der Position 3 entwickelt.
Neben metallkatalysierten asymmetrischen Syntheseverfahren5 hat auch die asymmetrische
Organokatalyse in diesem Zusammenhang gerade in den letzten beiden Jahren einige Beiträge
geliefert.6
Aus organisch-präparativer Sichtweise ist die asymmetrische 1,4-konjugierte Addition von
3-substituierten 2-Oxindolen an elektrophile Alkene, sog. Michael-Akzeptoren, eine sehr
nützliche Möglichkeit zum Aufbau eines quartären Stereozentrums, je nach eingesetztem
Akzeptor kann dabei auch in vicinaler Nachbarschaft ein weiteres Stereozentrum gebildet
werden (vgl. Abb. 4.4). Gerade in den letzten Monaten sind eine ganze Reihe von solchen
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
110
asymmetrischen organokatalytischen Michael-Additionen publiziert worden,7 die alle auf
bifunktionellen Katalysen basieren und als Michael-Akzeptoren Nitroolefine, α,β-ungesättigte
Ketone und Maleinimide verwenden.
Abb. 4.4: 1,4-konjugierte Addition von 3-substituierten 2-Oxindolen, EWG (engl.) = electron withdrawing group
In allen diesen Katalysensystemen müssen allerdings die benötigten Katalysatoren in mehr-
stufigen, aufwändigen Synthesen hergestellt werden. Das bedeutet in der Laborpraxis ein er-
höhter zeitlicher Aufwand in Verbindung mit einer größeren Menge zu entsorgendem Abfall.
Aus diesem Grunde wurde im Zusammenhang mit dieser Dissertation untersucht, ob das von
Hanessian entwickelte Katalysatorsystem,8 die Kombination von L-Prolin und der achiralen
Base trans-2,5-Dimethylpiperazin, oder eine Abwandlung davon, auch in der organokatalyti-
schen asymmetrischen 1,4-konjugierten Addition von 3-substituierten 2-Oxindolen an
α,β-ungesättigte Ketone angewendet werden kann. Diese Methodik wurde ursprünglich in den
frühen Jahren der asymmetrischen Organokatalyse für die Michael-Addition von Nitroalkanen
an zyklische α,β-ungesättigte Ketone publiziert (vgl. Abb. 4.5), und wäre aus Analogiegrün-
den eine interessante Alternative zu den bisher benutzten Katalysatoren in diesem Zusam-
menhang. Der diesem Katalysensystem zugrunde liegende Mechanismus ist eine Aktivierung
des Akzeptors durch Iminium-Bildung, während die Base (3, vgl. Abb. 4.5) als Kokatalysator
den Donor durch Deprotonierung aktiviert.
Abb. 4.5: L-Prolin/trans-2,5-Dimethylpiperazin als Katalysatorsystem für die enantioselektive 1,4-konjugierte Addition von Nitroalkanen an zyklische α,β-ungesättigte Ketone
Der zentrale und wesentliche Vorteil in der Anwendung dieses Katalysensystems ist die gute
kommerzielle Verfügbarkeit von L-Prolin und dem basischen Additiv trans-2,5-Dimethylpi-
perazin.9
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
111
4.1.1 Die Synthese von Substraten: 2-Oxindole
Für die organokatalytischen Studien wurden in diesem Zusammenhang eine ganze Reihe von
razemischen 2-Oxindolen benötigt (vgl. Abb. 4.6), die gemäß Abschn. 4.1.1.1 und Abschn.
4.1.1.2 synthetisiert wurden.
Abb. 4.6: 2-Oxindol-Substrate für die katalytischen Studien
4.1.1.1 3-Substituierte 2-Oxindole
Razemische 3-substituierte 2-Oxindole sind durch eine ganze Reihe von Synthesewegen zu-
gänglich. Die chemisch intuitivste Möglichkeit, die Einführung eines Substituenten in die
Position 3 von 2-Oxindol durch Alkylierung mit einem organischen Halogenid oder einem
Sulfonat und einer Base durch eine nukleophile Substitution ist in den wenigsten Fällen er-
folgreich, da das deprotonierte 2-Oxindol mehrere reaktive nukleophile Zentren hat (vgl. Abb.
4.7), und dadurch eine ganze Reihe von verschiedenen Produkten durch C-, O- und N-
Abb. 4.7: Die Problematik einer direkten Alkylierung von 2-Oxindol
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
112
Alkylierung entstehen würde.10 Auch ist ein 3-substituiertes 2-Oxindol an Position 3 stärker
nukleophil als das unsubstituierte 2-Oxindol, so dass dabei auch 3,3-disubstituierte
Nebenprodukte gebildet werden.
Die erste, eher aufwändige Syntheseroute dieser Substanzklasse wurde nur einmal für die
Darstellung von 3-Methyl-2-oxindol (6, vgl. Abb. 4.8) durchgeführt. Diese besteht in der
Arylierung von Natriumdiethylmalonat durch 2-Fluornitrobenzol zum entsprechenden α-
arylierten Diethylmalonat 4,11 das dann durch Iodmethan zum α-Aryl-α-methyl-
diethylmalonat (5) methyliert wurde,12 und durch eine reduktive decarboxylierende
Zyklisierung mit Zinn und konz. Salzsäure schließlich zum gewünschten Substrat 6 umgesetzt
wurde.13
Abb. 4.8: Synthese eines 3-substituierten 2-Oxindols durch reduktive, decarboxylierende Zyklisierung eines α,α-disubstituierten Diethylmalonats
Wesentlich effizienter ist dagegen eine Methode, die in diesem Zusammenhang ebenfalls für
die Synthese von 6 genutzt wurde, nämlich die Oxidation von 3-substituierten Indolen durch
DMSO in Gegenwart von konz. Salzsäure (vgl. Abb. 4.9).14
Abb. 4.9: Synthese der 3-substituierten 2-Oxindole 6 und 8 durch Oxidation von Indolen
In analoger Weise wurde auch der Methylester 8 aus Indol-3-ylessigsäure synthetisiert, die
intermediäre Carbonsäure (7) wurde dabei weder gereinigt noch charakterisiert, sondern
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
113
direkt weiter in einer CDI-vermittelten Veresterung mit MeOH zur gewünschten
Zielverbindung 8 umgesetzt.
Ein ähnlich eleganter Syntheseweg, um an 3-substituierte 2-Oxindole zu gelangen, ist die Ein-
führung von aliphatischen und aromatischen Aldehyden durch eine Pyrrolidin-katalysierte
Kondensationsreaktion (vgl. Abb. 4.10), das dabei in situ gebildete 3-Alkyliden- bzw. 3-
Benzyliden-2-oxindol kann dann durch NaBH4 zum entsprechenden razemischen 3-substitu-
ierten 2-Oxindol reduziert werden.15 Diese Methode wurde für die Darstellung der vier Ben-
zyl-substituierten 2-Oxindole (9 - 12) genutzt.
Abb. 4.10: Synthese der 3-substituierten 2-Oxindole 9 - 12 durch Kondensation mit Benzaldehyden und anschließende Reduktion durch NaBH4
Für die Synthese des razemischen 3-Phenyl-2-oxindols (14, vgl. Abb. 4.11) wurde Isatin in
einer nukleophilen Addition mit PhMgBr zum Alkohol 13 umgesetzt, der dann direkt ohne
Reinigung und Charakterisierung mit SnCl2•2H2O zum Substrat 14 reduziert wurde.16
Abb. 4.11: Synthese von 3-Phenyl-2-oxindol (14) durch Addition von PhMgBr und Reduktion durch SnCl2
4.1.1.2 N-substituierte 3-Methyl-2-oxindole
Auch in diesem Zusammenhang gilt die gleiche, wie zu Beginn von Abschn. 4.1.1.1 erläuterte
und in Abb. 4.7 gezeigte Problematik der regioisomeren Substitution an 2-Oxindol. Das
bedeutet, eine direkte N-Alkylierung bzw. N-Acylierung würde in den meisten Fällen ein
schwer zu trennendes, aus mehreren möglichen Produkten bestehendes Gemisch liefern. Aus
diesem Grund wurden die Synthesen dieser Substanzen bestimmt durch die jeweilige
beabsichtigte Substitution am Stickstoff.
NH
O
CHO
R
+
0.1 eq Pyrrolidin
MeOH, Ref lux, 3 hNH
O
R
in situ
5.0 eq NaBH4
MeOH, RT, 1 h
NH
O
R
9: R = H, 97 %10: R = Br, 92 %11: R = NO2, 73 %12: R = OMe, 95 %
NH
O
O
Isatin
abs. THF, 0 °C, 3 h
2.0 eq PhMgBr
NH
O
Ph
OH
13
3.0 eq. SnCl2•2H2O
AcOH/ konz. aq. HCl 15:1, 80 °C, 5 h70 % über 2 Stuf en
NH
O
Ph
14
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
114
Das N-methylierte, razemische 3-Methyl-2-oxindol (17, vgl. Abb. 4.12) wurde ausgehend von
Isatin synthetisiert durch Methylierung mit Iodmethan zum N-Methylisatin (15), das dann
durch eine nukleophile Addition von MeMgBr in den Alkohol 16 und durch Reduktion mit
SnCl2•2H2O in das gewünschte Substrat 17 überführt wurde.
Abb. 4.12: Synthese des N-methylierten bzw. N-phenylierten 3-Methyl-2-oxindols
Das N-phenylierte reazemische 3-Methyl-2-oxindol 19 wurde ausgehend vom kommerziell
erhältlichem N-Phenyl-isatin synthetisiert, wiederum durch eine nukleophile Addition von
MeMgBr zum Alkohol 18 der dann ebenfalls durch eine SnCl2•2H2O vermittelte Reduktion in
das gewünschte Substrat 19 umgewandelt wurde (vgl. Abb. 4.12).
Das N-Cbz-3-methyl-2-oxindol (21, vgl. Abb. 4.13) konnte als einer der seltenen Fälle durch
direkte Acylierung von razemischem 3-Methyl-2-oxindol (6) mit N-Cbz-imidazol (20) herge-
stellt werden.17 Hier beruht die Regioselektivität der Carbamoylierung auf der „Weichheit“
des Elektrophils, dem N-Cbz-imidazol, das offensichtlich bevorzugt nur noch mit dem „wei-
chen“ Stickstoffzentrum im Anion von 6 reagiert.
Abb. 4.13: Synthese des N-Cbz-substituierten 3-Methyl-2-oxindols durch die direkte Carbamoylierung mittels N-Cbz-imidazol
Das N-Tosyl-3-methyl-2-oxindol (23, vgl. Abb. 4.14) konnte jedoch nicht synthetisiert wer-
den. Weder durch eine direkte Sulfonierung mit TsCl/NaH-Susp., noch durch Sulfonierung
NH
O
O
Isatin
1.2 eq NaH-Susp.1.2 eq MeI
abs. DMF, 0 °C bis RT, 35 minquant.
N
O
O
15Me
N
O
16Me
2.0 eq MeMgBr
abs. THF, - 78 °C bis 0 °C, 30 min39 %
3.0 eq SnCl2•2H2O
AcOH/ konz. aq. HCl 15:1, 80 °C, 13 h81 %
N
O
17Me
Me
Me
OH
N
O
O
N
O
18
Ph
MeHO
1.3 eq MeMgBr
abs. THF, - 78 °C, 45 min78 %
3.0 eq SnCl2•2H2O
AcOH/ konz. aq. HCl 15:1, 80 °C, 5 h96 %
N
O
19
Ph
Me
Ph
HNN
1.0 eq CbzCl1.0 eq Imidazol
DCM, 0 °C bis RT, 15 min99 %
NN
Cbz
20
NH
O
Me
1.1 eq NaHMDS
abs. THF, - 20 °C, 30 minN
O
Me
Na
in situ
anh. THF, - 20 °C to 0 °C, 3 h78 %
N
O
Me
Cbz
21
6
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
115
mit N-Tosyl-imidazol18 (22, vgl. Abb. 4.14), die in Analogie zur Synthese von 21 durchge-
führt wurde, und auch nicht durch Oxidation von N-Tosyl-skatol19 (24) mit DMSO/konz.
wässr. HCl. Im Falle der Sulfonierung mit N-Tosyl-imidazol wurde lediglich ein Tautomer
vom Edukt (25) isoliert.
Abb. 4.14: Nicht erfolgreiche Synthesen von rac N-Tosyl-3-methyl-2-oxindol (23)
4.1.2 Die Synthese von Katalysatoren und Additiven
Die meisten im Zusammenhang mit den katalytischen Studien (vgl. Abschn. 4.1.3) verwende-
ten Katalysatoren und Additive konnten kommerziell beschafft werden, oder standen von den
anderen im Rahmen dieser Dissertation untersuchten Katalysen bereits zur Verfügung. Ledig-
lich zwei silylierte, vom 4-Hydroxy-L-prolin abgeleitete Katalysatoren (28, 32 in Abb. 4.15),
und ein chirales cis-2,5-Dialkylpiperazin (35 in Abb. 4.15) als Additiv waren kommerziell
nicht erhältlich, und mussten daher synthetisiert werden.
Abb. 4.15: Die kommerziell nicht erhältlichen Katalysatoren 28, 31 und das chirale Additiv 35
Für die Synthese von 28 wurden zunächst in trans-4-Hydroxy-L-prolin (H-L-Hyp-OH) so-
wohl die Carboxyl-, als auch die Aminogruppe mit Bn bzw. Cbz geschützt (26, vgl. Abb.
HNN
1.0 eq TsCl1.0 eq Imidazol
DCM, 0 °C bis RT, 15 min98 %
NN
Ts
22
NH
O
Me
1.1 eq NaHMDS
abs. THF, - 20 °C, 30 minN
O
Me
Na
in situ
anh. THF, - 20 °C to 0 °C, 3 h85 % N
H
OH
Me
24
6
1. 1.0 eq NaH-Susp., abs. DMF, RT, 10 min
2. 1.0 eq TsCl, abs. DMF, RT, 4.5 hkomplexes Gemisch
NH
Me 10 mol% TBAC1.0 eq TsCl
DCM /aq. 50 % NaOH 75:15, RT, 1.5 h98 %
N
Me
Ts
10 eq DMSO20 eq konz. aq. HCl
15 h, 70 °Ckein Umsatz
N
Me
Ts23
25
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
116
4.16), dann mit TBDPSCl die Hydroxyfunktion silyliert (27), und schließlich durch
Hydrogenolyse die Carboxyl- und die Aminogruppe wieder regeneriert.20
Abb. 4.16: Die Synthese des Katalysators 28 aus trans-4-Hydroxy-L-prolin
Das Epimer von 28, der Katalysator 32, wurde ausgehend von 26 wie folgt synthetisiert (vgl.
Abb. 4.17): 26 wurde durch Mitsunobu-Inversion in den 4-Nitrobenzoesäureester 29
überführt, der anschließend durch Azidolyse wieder zerlegt wurde. Neben dem gewünschten
Produkt 30a, wurde dabei auch durch Umesterung mit MeOH der Methylester 30b gebildet,
der allerdings leicht abgetrennt werden konnte. Zum Schluss dieser Synthese wurde in 30a
wiederum die Hydroxyfunktion mit TBDPSCl silyliert, und dann die Carboxyl- und
Aminogruppe durch Hydrogenolyse zur Zielverbindung 32 entschützt.21
Abb. 4.17: Die Synthese des epimeren Katalysators 32 durch eine Mitsunobu-Inversion von 26
Abb. 4.18: Die Synthese eines chiralen cis-2,5-Dialkylpiperazins (35) durch Zyklisierung und Reduktion
NH
O
OH
HO
H-L-Hyp-OH
N
O
OH
HO1.2 eq CbzCl
2.6 eq NaHCO3
1,4-Dioxan/H2O 1:7, RT, 17 h
1.1 eq BnBr2.0 eq NaHCO3
DMF, RT, 20 h66 % über 2 Stuf en
N
O
OBn
HO
Cbz
26
1.2 eq TBDPSCl2.4 eq Imidazol
N
O
OBn
O
Cbz
TBDPS
abs. DMF, 2 d, RT80 %
NH
O
OH
OTBDPS
10 mol% Pd(C)H2 (1 atm)
MeOH, RT, 3 h100 %27 28
Cbz
Cbz
HN
Me
Me
OSu
O 1.2 eq H-L-Leu-OMe•HCl2.2 eq TEA
DCM, RT, 22 h97 %
Cbz
HN
Me
Me
NH
O
OMe
O
Me
Me
34
1. 10 mol% Pd(C)H2 (1 atm)
MeOH, RT, 22 h
2. Toluol, 100 °C, 10 h58 % nach 2 Stufen
NH
HN Me
MeO
O
Me Me
5.0 eq LiAlH4
abs. THF, Reflux, 18 h69 %
35
NH
HN Me
Me
Me Me
33
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
117
Das chirale Piperazin 35 wurde aus dem Dipeptid Cbz-L-Leu-L-Leu-OMe (33, vgl. Abb.
4.18) synthetisiert. Durch Hydrogenolyse und Zyklisierung wurde das 2,5-Diketopiperazin 34
hergestellt, das dann durch LiAlH4 zum gewünschten 2,5-Dialkylpiperazin 35 reduziert
wurde.22
4.1.3 Die katalytischen Studien
Im Zusammenhang mit dieser 1,4-konjugierten Addition von 2-Oxindolen an α,β-ungesättigte
Ketone wurden zunächst verschiedene Parameter des Katalysensystems variiert und optimiert
(die Katalysator- und Additivstruktur, das Lösungsmittel und die Beladung von Katalysator
bzw. Additiv), und danach verschiedene Substrate in dieser Katalysenmethode eingesetzt.
4.1.3.1 Verschiedene Katalysatoren in der asymmetrischen 1,4-konjugierten Addition
von 2-Oxindolen an α,β-ungesättigte Ketone
Die diesen Arbeiten zugrunde liegende Substrataktivierung mit Blick auf den Michael-Ak-
zeptor ist die Iminium-Katalyse, d. h. das α,β-ungesättigte Keton wird durch den Organoka-
talysator in eine Iminium-Spezies umgewandelt, in welcher das LUMO des π-Systems ener-
getisch niedriger als im Falle des Enons angesiedelt ist (vgl. Abschn. 1.6.2, Abb. 1.20).23
Zu Beginn der katalytischen Studien wurden daher verschiedene Katalysatorstrukturen be-
trachtet, die potentiell als Iminium-bildende Substanzen in Frage kommen. Darunter waren
Prolin und Derivate davon, L-Leucin, das Dipeptid H-L-Pro-L-Phe-OH, ein von MacMillan24
entwickelter Katalysator und ein von Jørgensen25 publiziertes, chirales Pyrrolidin. Als
Modellsystem zum Evaluieren dieser Katalysatorstrukturen wurde dafür die Reaktion zwi-
schen razemischem 3-Methyl-2-oxindol (6) und Cyclohex-2-enon mit der achiralen Base
trans-2,5-Dimethylpiperazin (36) als Additiv gewählt (Tab. 4.1). Letztere dient der Aktivie-
rung des 2-Oxindols durch Deprotonierung.
In Voruntersuchungen (Nr. 1 - 3 in Tab. 4.1) wurde zunächst ein ausgeprägter Synergismus
zwischen dem Katalysator (L-Prolin) und dem basischen Additiv gefunden. Das Additiv
(100 mol%) war in Abwesenheit von L-Prolin komplett inaktiv (Nr. 1 in Tab. 4.1). Ein
Resultat, das die notwendige Iminium-Aktivierung im Akzeptorsubstrat stark unterstreicht.
Des Weiteren katalysierte L-Prolin (30 mol%) alleine die 1,4-konjugierte Addition (Nr. 2 in
Tab. 4.1) lediglich sehr langsam (27 % Ausb. nach 8 d), mit einer relativ moderaten
Eantioselektivität (62 bzw. - 7 % ee). In starkem Gegensatz dazu steht das Katalyse-
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
118
Experiment, in dem beide Katalysatoren eingesetzt wurden (Nr. 3 in Tab. 4.1): hier konnte
nach einer relativ kurzen Reaktionszeit von 30 h das Produkt in wesentlich besserer
Enantioselektivität (91 bzw. 62 % ee), allerdings mit praktisch nicht vorhandener
Diastereoselektivität isoliert werden. Auf Basis dieser drei experimentellen Befunde wurden
daher alle weiteren Katalysatoren (jeweils 30 mol%) immer zusammen mit dem basischen
Additiv (100 mol%) untersucht (Nr. 4 - 11 in Tab. 4.1).
Von den untersuchten Katalysatorstrukturen ermöglichte ein auf L-Prolin basierendes
Dipeptid (H-L-Pro-L-Phe-OH, Nr. 5 in Tab. 4.1) diese Reaktion nur schlecht (54 % Ausb.
nach 7 d) und in sehr mäßigen Enantioselektivitäten (19 bzw. - 9 % ee), während der
MacMillan- und der Jørgensen-Katalysator absolut inaktiv in diesem Katalysensystem waren
(Nr. 9 und 10 in Tab. 4.1). Die Resultate mit diesen beiden vielversprechenden
Organokatalysatoren waren so nicht erwartet worden. Ähnliches wurde auch für L-Leucin
gefunden (Nr. 11 in Tab. 4.1: 22 % Ausb. nach 7 d, − 14 bzw. 58 % ee).
O
NH
Me
O
+
Katalysator (30 mol%)36 (100 mol%)
CHCl3, RT∗
O
∗
NH
Me
O
NH
HN
6
Me
Me
36
Tab. 4.1: Verschiedene Iminium-bildende Katalysatoren in der 1,4-konjugierten Addition in Kooperation mit der achiralen Base 36
Nr.a Kat. 36 [mol%]
tb Ausb. [%]c
drd,e ee (1. Paar)d [%]
ee (2. Paar)d [%]
1 - 100 7 d Spuren - - -
2
0 8 d 27 36:64 62 - 7
3
100 30 h 99 47:53 91 60
4
100 30 h 99 36:64 - 82 - 53
5f
100 7 d 54 34:66 19 - 9
6
100 30 h 99 40:60 84 66
7
100 30 h 99 52:48 86 11
8
100 48 h 99 48:52 91 35
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
119
Nr.a Kat. 36 [mol%]
tb Ausb. [%]c
drd,e ee (1. Paar)d [%]
ee (2. Paar)d [%]
9
100 7 d Spuren - - -
10
100 7 d k. R.g - - -
11f
100 7 d 22 13:87 − 14 58
a Experimentelle Bedingungen sh. Abschn. 4.1.5.5. b Reaktionszeit bis zum vollständigen Umsatz oder maximal 7 - 8 d. c Isoliertes Produkt. d Bestimmt durch chirale HPLC, Bedingungen sh. Abschn. 4.1.5.5.e Verhältnis 1. Paar/2. Paar f Kein vollständiger Umsatz. g Keine Reaktion.
Deutlich nützlichere Resultate brachten im Gegensatz dazu die anderen untersuchten Derivate
von Prolin. Das entsprechende Tetrazol (Nr. 8 in Tab. 4.1) lieferte eine zu L-Prolin vergleich-
bare Ausbeute (99 % nach 2 d) mit etwas geringerer Enantioselektivität in Bezug auf das 2.
Enantiomerenpaar (91 bzw. 35 % ee). In den beiden silylierten, zueinander diastereomeren 4-
Hydroxyprolinen (Nr. 6 und 7 in Tab. 4.1) hatte die Konfiguration an der Position 4 des
Pyrrolidin-Gerüsts einen signifikanten Einfluß auf die Enantioselektivität im 2.
Enantiomerenpaar, welche aber insgesamt immer etwas geringer als mit L-Prolin war.
Aber auch mit fast allen diesen Katalysatorstrukturen war die Diastereoselektivität immer nur
moderat (52:48 bis 34:66 1.Paar/2.Paar), außer mit L-Leucin (13:87 1.Paar/2.Paar, Nr. 11 in
Tab. 4.2), welches aber leider ein nur mäßig reaktiver und wenig enantioselektiver
Katalysator war.
In der Summe wurde in diesen Experimenten der ursprüngliche, auch von Hanessian in seinen
Arbeiten verwendete Katalysator, das L-Prolin, als die nützlichste der untersuchten Strukturen
bestätigt. Diese wurde daher weiter in den folgenden Studien verwendet. Eine der zentralen
Fragen war nun, ob eine andere Base als Additiv zum einen die bislang moderate Diastereo-
selektivität verbessern würde, und unter Umständen auch die Enantioselektivität weiter stei-
gern könnte.
4.1.3.2 Verschiedene basische Additive in der asymmetrischen 1,4-konjugierten
Addition von 2-Oxindolen an α,β-ungesättigte Ketone
Als nächstes wurden in Verbindung mit Prolin verschiedene Brønsted-Basen als Additiv ge-
testet (vgl. Tab. 4.2), unter Reaktionsbedingungen, die zu Abschn. 4.1.3.1 analog waren.
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
120
Im Vergleich zum achiralen trans-2,5-Dimethylpiperazin (Nr. 1 in Tab. 4.2) war ein chirales
cis-2,5-Dialkylpiperazin ((2S,5S)-2,5-Di-i-butylpiperazin, Nr. 2 und 3 in Tab. 4.2) weniger
gut geeignet im Sinne der Enantioselektivität und Reaktivität, sowohl in Verbindung mit L-
Prolin (Nr. 2 in Tab. 4.2) als auch mit D-Prolin (Nr. 3 in Tab. 4.2). In beiden Fällen wurden
im Produkt ähnliche Enantioselektivitäten mit entgegen gesetzter Konfiguration erhalten,
offensichtlich hat die Chiralität dieses Additivs keinen bedeutenden Einfluß auf die
Asymmetrie der Katalyse.
Tertiäre, achirale Amine wie zum Beispiel N,N’-Dimethylpiperazin (Nr. 4 in Tab. 4.2) und
Tri-n-octylamin (Nr. 5 in Tab. 4.2) waren ebenso signifikant weniger reaktiv und
enantioselektiv in diesem Katalysensystem.
Im Gegensatz dazu waren die beiden bizyklischen, stark basischen Amidine DBU (Nr. 6 in
Tab. 4.2) und DBN (Nr. 7 in Tab. 4.2) zwar erwartungsgemäß sehr aktiv als basisches Addi-
tiv, allerdings wurden in diesen beiden Katalysen nur sehr moderate Enantioselektivitäten
erhalten. Außerdem war auffällig, dass mit solchen starken Basen die Katalysen nicht mehr so
sauber verliefen, es wurden mehr Nebenprodukte durch DC beobachtet.
O
NH
Me
O
+
L- oder D-Prolin (30 mol%)Additiv (100 mol%)
CHCl3, RT∗
O
∗
NH
Me
O6
Tab. 4.2: Verschiedene Basen als Additiv für die Prolin-katalysierte 1,4-konjugierte Addition
Nr.a Kat. Additiv tb [h]
Ausb. [%]c
drd,e eed (1. Paar)
[%]
eed (2. Paar)
[%]
1 L-Prolin
30 99 47:53 91 60
2 L-Prolin NH
HN Me
MeMe
Me
72 99 38:62 77 48
3 D-Prolin NH
HN Me
MeMe
Me
72 99 43:57 − 79 − 42
4 L-Prolin
164 88 44:56 60 2
5 L-Prolin
95 98 41:59 60 14
6 L-Prolin
25 81 41:59 36 3
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
121
Nr.a Kat. Additiv tb [h]
Ausb. [%]c
drd,e eed (1. Paar)
[%]
eed (2. Paar)
[%]
7 L-Prolin
18 92 40:60 40 4
8 L-Prolin
N
HO N
H
24 99 48:52 81 10
9 L-Prolin
24 97 40:60 75 6
10 L-Prolin
144 91 41:59 55 18
11 L-Prolin
144 93 27:73 52 − 44
a Experimentelle Bedingungen sh. Abschn. 4.1.5.6. b Reaktionszeit bis zum vollständigen Umsatz. c Isoliertes Produkt. d Bestimmt durch chirale HPLC, Bedingungen sh. Abschn. 4.1.5.5. e Verhältnis 1. Paar/2. Paar.
Als weitere Klasse von chiralen Additiven wurden, neben dem oben erwähnten, chiralen cis-
2,5-Dialkylpiperazin, auch tertiäre Amine aus der Reihe der Cinchona-Alkaloide untersucht
(Nr. 8 - 11 in Tab. 4.2). Aber auch diese chiralen Basen waren im Vergleich zum ursprünglich
eingesetzten achiralen trans-2,5-Dimethylpiperazin weniger gut geeignet, da in allen diesen
Fällen die Katalysen weniger enantioselektiv waren, insbesondere im 2. Enantiomerenpaar. In
diesem Zusammenhang war außerdem auffällig, dass die beiden sterisch anspruchsvolleren,
bivalenten Basen (Nr. 10 und 11 in Tab. 4.2) um ein Vielfaches weniger reaktiv waren als die
beiden monovalenten Alkaloide Cinchonidin (Nr. 8 in Tab. 4.2) und Cinchonin (Nr. 9 Tab.
4.2).
Im Hinblick auf die Diastereoselektivität wurde aber auch in diesen Untersuchungen kein
wirklicher Durchbruch erzielt worden, diese lag weiterhin im eher moderaten Bereich zwi-
schen 48:52 und 27:73 (1. Paar/2. Paar). In den Fällen mit besserer Diastereoselektivität war
dagegen die Enantioselektivität jeweils deutlich verringert (Nr. 2 und Nr. 11 in Tab. 4.2).
Weil also auch mit keiner der neuen untersuchten Brønsted-Basen als Additiv in Verbindung
mit Prolin eine Verbesserung der Enantio- und Diastereoselektivität erzielt werden konnte,
wurde das ursprünglich eingesetzte achirale trans-2,5-Dimethylpiperazin weiter in den fol-
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
122
genden Experimenten verwendet, immer in Kombination mit L-Prolin als Iminium-bildenden
Katalysator.
4.1.3.3 Der Einfluß von Wasser auf die Katalyse
Als nächster Schritt in den katalytischen Studien wurde der Einfluß definierter Mengen von
H2O auf die durch L-Prolin und trans-2,5-Dimethylpiperazin katalysierte asymmetrische
1,4-konjugierte Addition untersucht.
Eine 1,4-konjugierte, Prolin-katalysierte Addition an α,β-ungesättigte Ketone beruht mecha-
nistisch betrachtet auf der Bildung einer Iminium-Zwischenstufe (vgl. Abschn. 1.6.2), die
durch den asymmetrischen Angriff eines Nukleophils in ein Enamin umgewandelt wird (vgl.
Abb. 4.19). Der abschließende, den Katalysator regenerierende Schritt besteht in der Hydro-
lyse dieses Enamins, und ist für die Katalyse ebenso von entscheidender Bedeutung wie alle
anderen Schritte. In vielen, bis dato entwickelten und auf Enaminen bzw. Iminium-
Spezies basierenden Katalysen ist es daher häufig
üblich, H2O in klar definierten Mengen zum Reakti-
onsgemisch zu geben. Oft wurden dadurch positive
Effekte in der Katalyse bezüglich der Reaktions-
geschwindigkeit und der Enantioselektivität erreicht.
Aus diesem Grund war es im Rahmen dieser katalyti-
schen Untersuchungen ebenfalls interessant, den
Einfluß von H2O auch auf diese Iminium-katalysierte
Reaktion zu betrachten (vgl. Tab. 4.3).
Die experimentellen Befunde zeigten allerdings entgegen den Erwartungen deutlich einen
negativen Einfluß durch das Lsgm. H2O. Je mehr davon im Reaktionssystem präsent war,
desto langsamer wurde die Reaktion katalysiert. Auch die Enantioselektivität wurde durch das
zugefügte H2O negativ beeinflusst, mit zunehmender Menge wurde die Katalyse immer weni-
ger enantioselektiv. Einen dazu gegensätzlichen und interessanten Effekt hatte das Wasser
hingegen auf die Diastereoselektivität: eine größere Menge H2O resultierte in einer verbes-
serten Diastereoselektivität.
NH
CO2H
R1
O
N
CO2
R1
R2
R2
H2O
N
CO2H
R1
∗
R2
Nu
NuH
R1
O
∗
R2
Nu
Abb. 4.19: Wasser als zentraler Bestandteil in Iminium-katalysierten 1,4-konjugierten Additionen an α,β-ungesättigte Ketone
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
123
O
NH
Me
O
+
L-Prolin (30 mol%)36 (100 mol%)H2O (x mol%)
CHCl3, RT
O
NH
Me
O
Tab. 4.3: Der Einfluß von H2O auf die Prolin-katalysierte 1,4-konjugierte Addition
Nr.a H2O [mol%]
tb [h]
Ausb. [%]c
drd,e ee (1. Paar)d [%]
ee (2. Paar)d [%]
1 0 30 99 47:53 91 60
2 200 51 99 38:62 85 40
3f 500 92 82 34:66 74 35
4f 1000 168 68 29:71 53 17
a Experimentelle Bedingungen sh. Abschn. 4.1.5.7. b Reaktionszeit bis zum vollständigen Umsatz. c Isoliertes Produkt. d Bestimmt durch chirale HPLC, Bedingungen sh. Abschn. 4.1.5.5. e Verhältnis 1. Paar/2. Paar. f Kein vollständiger Umsatz.
Die Experimente Nr. 2 - 4 in Tab. 4.3 waren jeweils ein heterogenes, biphasisches System,
bestehend aus einer organischen und wässrigen Phase. Es ist wahrscheinlich, dass in diesen
Katalysensystemen das L-Prolin mit der Base trans-2,5-Dimethylpiperazin ein Salz bildet, das
in der wässrigen Phase besser löslich ist. Die beiden organischen Substrate dagegen verblei-
ben zum großen Teil in der organischen Phase. Diese Tatsache würde zumindest den negati-
ven Einfluß von H2O auf die Reaktionsgeschwindigkeit erklären. Des Weiteren kann der
negative Einfluß von H2O auf die Enantioselektivität zumindest teilweise einer alkalischen
Reaktion der Base in H2O zugeschrieben werden. Die dadurch gebildeten Hydroxid-Ionen
könnten eine symmetrische Konkurrenzreaktion katalysieren, die die Enantioselektivität im
Produkt natürlich verringert.
4.1.3.4 Der Einfluß von Lösungsmitteln auf die Katalyse
Alle bisherigen katalytischen Experimente im Zusammenhang mit dieser 1,4-konjugierten
Addition von 2-Oxindolen an Enone wurden in CHCl3 durchgeführt. Da jedoch auch das Lö-
sungsmittel asymmetrische organokatalytische Reaktionen beeinflusst, wurden in diesem Zu-
sammenhang auch verschiedene andere Solventien in der L-Prolin-katalysierten 1,4-konju-
gierten Addition von razemischem 3-Methyl-2-oxindol (6) an Cyclohex-2-enon getestet (Tab.
4.4).
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
124
O
NH
Me
O
+
L-Prolin (30 mol%)36 (100 mol%)
Lsgm., RT
O
NH
Me
O6
Tab. 4.4: Der Einfluß durch Lösungsmittel in der Prolin-katalysierten 1,4-konjugierten Addition
Nr.a Lsgm. tb [h]
Ausb. [%]c
drd,e ee (1. Paar)d [%]
ee (2. Paar)d [%]
1 Toluol 96 99 45:55 84 53
2 1,4-Dioxan 144 99 48:52 83 74
3 THF 144 99 44:56 82 79
4 CCl4 48 97 44:56 75 18
5 CHCl3 30 99 47:53 91 60
6 DCM 24 99 38:62 79 51
7 DCE 48 99 39:61 77 45
8f EtOAc 168 78 41:59 82 72
9 2-PrOH 96 99 34:66 20 7
10 DMF 24 65 36:64 19 32
11 H2O 168 99 24:76 1 7
a Experimentelle Bedingungen sh. Abschn. 4.1.5.8 b Reaktionszeit bis zum vollständigen Umsatz oder maximal 7 d. c Isoliertes Produkt. d Bestimmt durch chirale HPLC, Bedingungen sh. Abschn. 4.1.5.5. e Verhältnis 1. Paar/2. Paar. f Kein vollständiger Umsatz.
Bezüglich der Enantioselektivität wurde dabei ein grundsätzlicher Einfluß der Polarität des
Lösungsmittels gefunden: unpolare (Nr. 1 - 8 in Tab. 4.4) waren besser geeignet als polare
(Nr. 9 - 11 in Tab. 4.4). Dieser Einfluß dürfte wohl darauf beruhen, dass in polaren
Lösungsmitteln Wechselwirkungen zwischen den Ladungen und Dipolen der Substrate durch
das Lsgm. gestört werden. Im Spezialfall Wasser gilt außerdem das gleiche wie im Abschn.
4.1.3.3 erwähnte (alkalische Reaktion der Base in Wasser). Außerdem wurde eine stärkere,
nicht wirklich systematische Abhängigkeit des ee im 2. Enantiomerenpaar durch das
verwendete Lösungsmittel gefunden. So wurde zum Beispiel in CCl4 18 % ee (Nr. 4 in Tab.
4.4), in THF 79 % ee (Nr. 3 in Tab. 4.4) und in Toluol 53 % ee (Nr. 1 in Tab. 4.4) für das syn-
konfigurierte Enantiomerenpaar bestimmt.
Der Einfluß des Lösungsmittels auf die Diastereoselektivität war allerdings erneut eher kont-
rär zur Enantioselektivität: in den polareren Medien (Nr. 6 - 11 in Tab. 4.4) wurde eine bes-
sere Diastereoselektivität beobachtet, als in den unpolareren (Nr. 1 - 5).
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
125
Als Resümee aus diesen Experimente wurde das ursprüngliche Lösungsmittel CHCl3 erneut
bestätigt, wegen dem interessanten Enantiomerenüberschuß von 91 % im 1. Enantiomeren-
paar, daher wurde dieses Reaktionsmedium weiter in den folgenden Katalysen verwendet.
4.1.3.5 Variierung der Katalysator- und Additivbeladung
Zum Schluss der Experimente, welche die Optimierung des Katalysatorsystems für die
asymmetrische 1,4-konjugierte Addition von razemischem 3-Methyl-2-oxindol (6) an
Cyclohex-2-enon betreffen, wurde die prozentuale Beladung sowohl des Katalysators L-
Prolin einerseits, als auch des Additivs trans-2,5-Dimethylpiperazin (36) andererseits, variiert
(vgl. Tab. 4.5).
O
NH
Me
O
+
L-Prolin (x mol%)36 (y mol%)
CHCl3, RT
O
NH
Me
O6
Tab. 4.5: Einfluß der Katalysator- und Additivbeladung in der Prolin-katalysierten 1,4-konjugierten Addition
Nr.a L-Prolin [mol%]
36 [mol%]
tb [h]
Ausb. [%]c
drd,e ee (1. Paar)d [%]
ee (2. Paar)d [%]
1 30 100 30 99 47:53 91 60
2 30 75 48 99 39:61 85 46
3 30 60 48 99 38:62 85 45
4 30 45 48 99 35:65 82 43
5 30 30 72 99 37:63 84 47
6 30 15 72 99 35:65 83 46
7 30 100 30 99 47:53 91 60
8 20 100 48 99 39:61 85 49
9 10 100 48 99 39:61 86 50
a Experimentelle Bedingungen analog zu Abschn. 4.1.5.5 b Reaktionszeit bis zum vollständigen Umsatz oder maximal 7 d. c Isoliertes Produkt. d Bestimmt durch chirale HPLC, Bedingungen sh. Abschn. 4.1.5.5. e Verhältnis 1. Paar/2. Paar.
In der ersten Serie dieser Experimente (Nr. 1- 6 in Tab. 4.5) wurde zunächst der prozentuale
Anteil des basischen Additivs 36 im Bereich zwischen 100 mol% und 15 mol% variiert. Die
Menge an L-Prolin wurde dabei konstant gehalten (30 mol%). Dadurch wurde die
Reaktionsgeschwindigkeit verlangsamt. So wurde, um weiterhin einen vollständigen Umsatz
und eine hohe Ausbeute an Produkt (in allen Fällen 99 %) gewährleisten zu können, eine
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
126
immer längere Reaktionszeit benötigt (30 h mit 100 mol% 36, 72 h mit 15 mol% 36). Des
Weiteren wurde dadurch auch die Enantio- als auch die Diastereoselektivität beeinflusst. Ein
geringerer prozentualer Anteil von 36 resultierte in einem geringfügig niedrigerem ee in
beiden Enantiomerenpaaren (91 bzw. 60 % ee mit 100 mol% von 36, 83 bzw. 46 % ee mit 15
mol% von 36) und im Gegensatz dazu in einer leichten Verbesserung der dr (47:53
1.Paar/2.Paar mit 100 mol% von 36, 35:65 1.Paar/2.Paar mit 15 mol% von 36).
In der zweiten Serie von Experimenten (Nr. 7 - 9 in Tab. 4.5) wurde dann der prozentuale
Anteil des Katalysators L-Prolin im Bereich zwischen 30 und 10 mol% variiert und die
Menge an Additiv 36 konstant gehalten (100 mol%). Die Resultate dieser Experimente zeig-
ten ebenfalls, dass eine geringere Menge an L-Prolin die Reaktionszeit erhöht (vgl. 30 h mit
30 mol%, 48 h mit 10 mol%), die Enantioselektivität in beiden Paaren verringert (vgl. 91 und
60 % ee mit 30 mol%, 86 und 50 % ee mit 10 mol%), und dagegen die Diastereoselektivität
leicht (vgl. 47:53 1.Paar/2.Paar mit 30 mol%, 39:61 1.Paar/2.Paar mit 10 mol%) verbessert.
Als Konsequenz dieser Experimente wurde erneut die ursprünglich verwendete Katalysator-
und Additivbeladung von 30 mol% L-Prolin und 100 mol% trans-2,5-Dimethylpiperazin bes-
tätigt.
4.1.3.6 Die Substratkompatibilität der L-Prolin-vermittelten
1,4-konjugierten Addition
Nachdem verschiedene Parameter des Katalysatorsystems durch die Arbeiten in Abschn. 4.1.3
betrachtet wurden, ist anschließend die Substratkompatibilität dieser organokatalytischen
Methode untersucht worden. In diesem Zusammenhang kamen unter anderem die in Abschn.
4.1.1 synthetisierten razemischen 3-substituierten 2-Oxindole zum Einsatz, und wurden mit
verschiedenen, kommerziell erhältlichen α,β-ungesättigten Ketonen durch L-Prolin (30 mol%)
und trans-2,5-Dimethylpiperazin (100 mol%) zu den entsprechenden Michael-Addukten um-
gesetzt (vgl. Tab. 4.6). Um die ebenfalls benötigten, razemischen Vergleichsubstanzen zu
bekommen, wurde statt L-Prolin razemisches Prolin eingesetzt.
Die verschiedenen, 3-substituierten 2-Oxindole (Nr. 2 - 8 in Tab. 4.6) ließen sich mit
Cyclohex-2-enon in guten Ausbeuten (76 - 99 %) in die entsprechenden Michael-Addukte
umwandeln. In den meisten Fällen (Nr. 2, 4 - 8 in Tab. 4.6) wurden dabei gute
Enantioselektivitäten, insbesondere im 1. Enantiomerenpaar erzielt (68 - 91 %). Die ee-Werte
des 2. Enantiomerenpaars waren dabei jeweils geringer (19 - 60 %). Eine Ausnahme in dieser
Serie von Experimenten war das 3-phenylierte 2-Oxindol (Nr. 3, Tab. 4.6), hier wurde ein
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
127
komplett razemisches Produkt isoliert.
Tab. 4.6: Verschiedene Substrate in der Prolin-katalysierten 1,4-konjugierten Addition
Nr.a R1, R2 R3 R4 tb [h]
Ausb. [%]c
drd,e eed (1. Paar)
[%]
eed (2. Paar)
[%]
1 -(CH2)3- H- H- 48 63 40:60 33 32
2 -(CH2)3- Me- H- 48 99 47:53 91 60
3 -(CH2)3- Ph- H- 48 76 45:55 - 1 1
4 -(CH2)3- Bn- H- 48 99 39:61 84 37
5 -(CH2)3- 4-BrBn- H- 48 99 38:62 81 30
6 -(CH2)3- 4-NO2Bn- H- 48 99 38:62 72 24
7 -(CH2)3- 4-MeOBn- H- 48 99 39:61 82 40
8 -(CH2)3- MeO2CCH2- H- 48 99 37:63 68 19
9 -(CH2)3- Me- Me- 192 75 50:50 2 66
10 -(CH2)3- Me- Ph- 72 96 49:51 18 43
11 -(CH2)3- Me- Cbz- 24 81 39:61 14 66
12 -(CH2)2- Me- H- 24 96 49:51 55 15
13 Me-, Ph- Me- H- 48 83 52:48 72 70
14 Ph-, Ph- Me- H- 48 k. R. - - -
15 Me-, H- Me- H- 168 Spuren - - -
a Experimentelle Bedingungen sh. Abschn. 4.1.5.9 b Reaktionszeit bis zum vollständigen Umsatz oder maximal 7 d. c Isoliertes Produkt. d Bestimmt durch chirale HPLC, Bedingungen sh. Abschn. 4.1.5.9. e Verhältnis 1. Paar/2. Paar.
Die verschiedenen, N-substituierten 3-Methyl-2-oxindole konnten ebenfalls mit guten
Ausbeuten (76 - 96 %) in dieser Katalyse eingesetzt werden (Nr. 9 - 11, Tab. 4.6), allerdings
mit deutlich verringerter Enantioselektivität (14 - 18 % ee) insbesondere im 1. Enantiomeren-
paar.
Neben Cyclohex-2-enon konnten auch andere Michael-Akzeptoren, zum Beispiel Cyclopent-
2-enon (Nr. 12, Tab. 4.6) und trans-4-Phenylbut-2-enon (Nr. 13, Tab. 4.6) mit guten Ausbeu-
ten in dieser Katalyse eingesetzt werden. Dabei wurde in Fall von Cyclopent-2-enon ein signi-
fikant niedrigerer ee-Wert (55 % ee) als mit Cyclohex-2-enon erzielt. Im Gegensatz dazu
waren trans-Chalkon (Nr. 14, Tab. 4.6) und But-2-enon (Nr. 15, Tab. 4.6) nicht für diese
Katalyse geeignet, da diese mit 3-Methyl-2-oxindol keinen Umsatz zeigten.
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
128
Die Diastereoselektivität war aber erneut mit allen Substraten lediglich sehr moderat, so wie
in allen anderen katalytischen Experimenten in diesem Zusammenhang. Offensichtlich liegt
dieses Resultat eher in der Katalysator- und Additivstruktur begründet, als in den Substraten.
4.1.4 Zusammenfassung und Beurteilung der Resultate
In einer Reihe von Screening-Experimenten wurde die Kombination von L-Prolin mit dem
basischen achiralen Additiv trans-2,5-Dimethylpiperazin als das effizienteste der untersuchten
Katalysator- und Additivstrukturen bestimmt. Durch die Optimierung des Lösungsmittels und
der Katalysator- bzw. Additivbeladung wurde anschließend dieses Katalysensystem weiter
verfeinert.
Nach diesen Katalysestudien wurden dann verschiedene Substrate, d. h. 3-substituierte
2-Oxindole und N-substituierte 3-Methyl-2-oxindole, mit einer Reihe von α,β-ungesättigten
Ketonen zu den entsprechenden Michael-Addukten in generell sehr guten Ausbeuten von bis
zu 99 % und bis zu 91 % ee umgesetzt. Die Diastereoselektivität jedoch war mit bis zu 38:62
dr (1. Paar/2. Paar) im Fall der gewählten Substrate relativ moderat.
Zusammenfassend muss an dieser Stelle besonders betont werden, dass hier zum ersten Mal
das strukturell sehr einfache Katalysensystem L-Prolin/trans-2,5-Dimethylpiperazin in der
asymmetrischen Synthese von vicinalen quartären und tertiären Kohlenstoff-Stereozentren
durch eine 1,4-konjugierte Addition von 3-substituierten 2-Oxindolen an α,β-ungesättigte
Ketone angewendet wurde und als sehr gute Methode zur Synthese von 3,3-disubstituierten
2-Oxindolen dienen kann.
4.1.5 Experimentalteil
4.1.5.1 Allgemeine Bemerkungen
Alle kommerziell erhältlichen Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung eingesetzt, soweit
nichts anderes in den Experimentalvorschriften angegeben wurde. THF wurde durch 60 %
NaH-Suspension mit anschließender Destillation getrocknet. Wasserfreies DMF wurde
kommerziell beschafft.
Optische Drehungen wurden mit PerkinElmer 341 bestimmt. NMR-Spektren wurden mit
Bruker Avance 300 aufgezeichnet. FAB-Massenspektrometrie wurde mit einem Micromass:
ZabSpec-Spektrometer, MALDI-TOF-Massenspektrometrie mit Shimadzu Biotech AXIMA
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
129
Confidence-Spektrometer gemessen. Enantiomeren- und Diastereomerenüberschüsse von ka-
talytischen Produkten wurden durch chirale HPLC im Vergleich mit den razemischen Sub-
stanzen bestimmt. Die HPLC-Analysen wurden mit Agilent 1200 Series: Vacuum Degasser
G1322-90010, Quaternary Pump G1311-90010, Thermostated Column Compartment G1316-
90010, Diode Array and Multiple Wavelength Detector SL G1315-90012, Standard and
Preparative Autosampler G1329-90020, Agilent Chemstation for LC software durchgeführt.
4.1.5.2 Substratsynthesen: 3-substituierte 2-Oxindole
4.1.5.2.1 Rac 3-Methyl-2-Oxindol durch reduktive decarboxylierende Zyklisierung
Diethyl-α-(2-nitrophenyl)-malonat (4):
Eine Suspension von NaH auf Mineralöl (60 %, 3.118 g, 77.97 mmol, 2.2 eq) in
wasserfreiem THF (20 ml) wurde auf 0 °C gekühlt, dann Diethylmalonat
(11.353 g, 10.7 ml, 70.88 mmol, 2.0 eq) in Portionen zugegeben, gefolgt von 2-
Fluornitrobenzol (5.000 g, 3.759 ml, 35.44 mmol, 1.0 eq). Der Ansatz wurde 15 min bei RT
gerührt und anschließend für 20 h auf 60 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die
tiefrote Mischung auf eine Lösung von NH4Cl (12.512 g, 233.91 mmol, 6.6 eq) in H2O (50
ml) unter gutem Rühren gegeben. Das Rohprodukt wurde viermal mit DCM extrahiert, (1 x
50 ml, 3 x 30 ml), alle Extrakte über MgSO4 getrocknet, filtriert, evaporiert und durch FC an
Kieselgel (PE/EtOAc 9:1 bis 6:1) gereinigt.
Ausbeute: 8.218 g (29.22 mmol, 82 %) gelber Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 5.26 (s, 1H), 7.44-7.53 (m, 2H),
7.58-7.66 (m, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/DEPT135(75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 13.90 (+), 54.44 (+), 62.20 (−), 125.14 (+), 128.13 (Cquart), 129.15 (+), 131.19 (+),
133.46 (+), 148.69 (Cquart), 167.17 (CCarbonyl).
Diethyl-α-methyl-α-(2-nitrophenyl)-malonat (5):
Eine Suspension von NaH auf Mineralöl (60 %, 0.326 g, 8.17 mmol, 1.3 eq) in wasserfreiem
THF (20 ml) wurde auf 0 °C gekühlt, 4 (1.766 g, 6.28 mmol, 1.0 eq) zugegeben und die
resultierende tiefrote Mischung gerührt, bis die Gasentwicklung (H2) beendet war. Iodmethan
NO2
EtO O
O
OEt
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
130
(1.160 g, 0.513 ml, 8.17 mmol, 1.3 eq) wurde zugegeben und, nachdem 30 min
bei RT gerührt wurde, der Ansatz für 20 h auf 70 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur, wurde die Mischung auf gesättigtes wässr. NH4Cl (10 ml)
gegeben, das meiste THF evaporiert und die resultierende wässrige Phase mit H2O (20 ml)
verdünnt. Das Rohprodukt wurde dreimal mit DCM extrahiert (jeweils 20 ml), die gesam-
melten Extrakte über MgSO4 getrocknet, filtriert, evaporiert und durch SC an Kieselgel
(PE/EtOAc 10:1) gereinigt.
Ausbeute: 1.710 g (5.79 mmol, 92 %) weißer Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.98 (s, 3H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz,
2H), 7.32 (dd, J = 1.3 Hz, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 1.5 Hz, J = 7.6 Hz, J = 8.0 Hz, 1H),
7.99 (dd, J = 1.5 Hz, J = 8.0 Hz, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/DEPT135(75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 13.72 (+), 23.46 (+), 59.42 (Cquart), 62.16 (−), 125.84 (+), 128.48 (+), 129.17 (+),
133.15 (+), 134.40 (Cquart), 148.68 (Cquart), 169.55 (CCarbonyl).
Rac 3-Methyl-2-oxindol (6):
Eine Mischung aus 5 (1.689 g, 5.72 mmol, 1.0 eq), Sn (2.172 g, 18.30 mmol, 3.2
eq) and konz. wässr. HCl (c = 12 M, 6.2 ml, 74.40 mmol, 13.0 eq) in EtOH (14
ml) wurde unter Rückfluß 4 h erhitzt und anschließend auf RT abgekühlt. Nach
Verdünnen mit EtOH (20 ml), wurde pH 7 - 8 durch Zugabe von wässr. NaOH eingestellt, die
ausgefallenen Zinnsalze abgesaugt und gründlich mit MeOH ausgewaschen. Die organischen
Solventien wurden evaporiert, die resultierende wässrige Phase viermal mit DCM extrahiert
(jeweils 15 ml), die vereinigten Extrakte über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Die
Reinigung erfolgte durch SC an Kieselgel (PE/EtOAc 1:1).
Ausbeute: 0.502 g (3.41 mmol, 60 %) weißer Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 1.51 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 3.48 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 -
7.07 (m, 1H), 7.17 - 7.25 (m, 2H), 9.49 (bs, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/DEPT135(75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 15.16 (+), 41.11 (+), 109.85 (+), 122.27 (+), 123.68 (+), 127.82 (+), 131.21 (Cquart),
141.34 (Cquart), 181.92 (CCarbonyl).
NH
O
Me
NO2
EtO O
O
OEt
Me
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
131
4.1.5.2.2 Rac 2-Oxindole durch Oxidation von Indolen mit DMSO/konz. wässr. HCl
Rac 3-Methyl-2-oxindol (6):
Skatol (2.946 g, 22.46 mmol, 1.0 eq) wurde in DMSO (17.548 g, 16.0 ml,
10.0 eq) zusammen mit konz. wässr. HCl (c = 12 M, 33.7 ml, 404.28 mmol, 18
eq) für 15 min bei RT gerührt, anschließend das Rohprodukt neunmal mit DCM
extrahiert (jeweils 30 ml), alle Extrakte über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert.
Gereinigt wurde durch FC an Kieselgel (PE/EtOAc 6:1 bis 3:1).
Ausbeute: 2.314 g (15.72 mmol, 70 %) leicht brauner Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): sh. Abschn. 4.1.5.2.1
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/DEPT135(75 MHz, CDCl3): ): sh. Abschn. 4.1.5.2.1
Rac Methyl-α-(2-oxindol-3-yl)-acetat (8):
Indol-3-ylessigsäure (2.000 g, 11.42 mmol, 1.0 eq), konz. wässr. HCl (c = 12
M, 19.0 ml, 228.40 mmol, 20.0 eq) und DMSO (8.922 g, 8.1 ml, 114.20 mmol,
10.0 eq) wurden bei RT für 15 min gerührt, mit H2O (50 ml) verdünnt und
zehnmal mit EtOAc extrahiert (jeweils 30 ml). Die vereinigten Extrakte wurden jeweils
einmal mit H2O (20 ml) und mit ges. wässr. NaCl (20 ml) gewaschen, über MgSO4
getrocknet, filtriert und evaporiert.
Der Rückstand wurde in EtOAc (30 ml) und DCM (30 ml) aufgenommen, CDI (3.704 g,
22.84 mmol, 2.0 eq) zugegeben und die Lösung 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurde
MeOH (7.318 g, 9.3 ml, 228.40 mmol, 20.0 eq) zugegeben und weitere 20 h bei RT
weitergerührt. Nach Evaporieren der Mischung wurde der Rückstand in EtOAc (70 ml)
aufgenommen, jeweils einmal mit 20 % wässr. KHSO4 (30 ml), mit H2O (10 ml), mit wässr.
NaCO3 (10 ml, nach dem Waschen pH 10 in der wässrigen Phase), mit H2O (10 ml) und mit
ges. wässr. NaCl (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet,
filtriert und evaporiert. Das Rohprodukt wurde durch FC an Kieselgel (PE/EtOAc 1:1)
gereinigt.
Ausbeute: 1.906 g (9.29 mmol, 81 %) leicht gelber Feststoff.
Falls gewünscht, kann 8 weiter durch Umkristallisation aus MeOH in 70 % Ausb.
umkristallisiert werden.
NH
Me
O
NH
O
OMe
O
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
132
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):
δ(ppm) = 2.82 (dd, J = 7.0 Hz, 16.9 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 5.1 Hz, 16.9 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H),
3.68 (dd, J = 5.1 Hz, J = 7.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88 - 6.96 (m, 1H), 7.12 - 7.23
(m, 2H), 10.43 (bs, 1H).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6)/ DEPT135 (75 MHz, DMSO-d6):
δ(ppm) = 33.57 (−), 41.68 (+), 51.55 (+), 109.22 (+), 121.22 (+), 123.62 (+), 127.83 (+),
128.98 (Cquart), 142.88 (Cquart), 171.29 (CCarbonyl), 177.91 (CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, dhb-Matrix):
m/z = 206 ([MH]+), 228 ([MNa]+), 244 ([MK]+).
4.1.5.2.3 Rac 3-benzylierte 2-Oxindole durch Kondensation mit Benzaldehyden und
anschließender Reduktionmit NaBH4
Allgemeine Synthesevorschrift:
2-Oxindol (1.0 eq), der jeweilige Benzaldehyd (1.0 eq) und Pyrrolidin (0.1 eq) wurden in
MeOH (30 ml für 1.000 g 2-Oxindol) für 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf
Raumtemperatur wurde NaBH4 (5.0 eq) in kleinen Portionen zugegeben (starke und
zeitverzögerte exotherme Reaktion) und der Ansatz weiter für 1 h bei RT gerührt. Die
Reduktion wurde durch Zugabe von 3 M wässr. HCl bis pH 4 gequencht, dann evaporiert, in
H2O aufgenommen (20 ml für 1.000 g 2-Oxindol) und dreimal mit EtOAc extrahiert (jeweils
20 ml für 1.000 g 2-Oxindol). Die vereinigten Extrakte wurden evaporiert und wie bei den
jeweiligen Produkten beschrieben, gereinigt.
Rac 3-Benzyl-2-oxindol (9):
Reinigung: SC an Kieselgel (PE/EtOAc 2:1)
Ausbeute: 1.753 g (7.85 mmol, 97 %) hellbrauner Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 2.90 (dd, J = 9.3 Hz, 13.7 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 4.5 Hz, 13.7 Hz, 1H), 3.72 (dd, J =
4.5 Hz, J = 9.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.80 - 6.92 (m, 2H), 7.06 - 7.28 (m, 6H),
9.31 (bs, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/ DEPT135 (75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 36.55 (−), 47.56 (+), 109.82 (+), 121.93 (+), 124.73 (+), 126.61 (+), 127.90 (+),
NH
O
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
133
128.28 (+), 128.92 (+), 129.36 (+), 137.75 (Cquart), 141.51 (Cquart), 180.08 (CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, dhb-Matrix):
m/z = 224 ([MH]+), 246 ([MNa]+), 262 ([MK]+).
Rac 3-(4-Brombenzyl)-2-oxindol (10):
Reinigung: FC an Kieselgel (PE/EtOAc 2:1)
Ausbeute: 2.097 g (6.94 mmol, 92 %) weißer Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 2.95 (dd, J = 8.6 Hz, J = 13.8 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 4.6 Hz, J = 13.8
Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 4.6 Hz, J = 8.6 Hz, 1H), 6.79 - 6.87 (m, 2H), 6.89 - 6.95 (m, 1H), 7.01
(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7.13 - 7.19 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.20 (bs, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/ DEPT135 (75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 35.79 (−), 47.28 (+), 109.92 (+), 120.56 (Cquart), 122.10 (+), 124.55 (+), 128.10 (+),
128.48 (Cquart), 131.10 (+), 131.31 (+), 136.52 (Cquart), 141.48 (Cquart), 179.64 (CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, sin-Matrix):
m/z = 302 ([M]+), 325 ([MNa]+), 341 ([MK]+).
Rac 3-(4-Nitrobenzyl)-2-oxindol (11):
Reinigung: Umkristallisation aus 2-PrOH
Ausbeute: 1.472 g (5.49 mmol, 73 %) gelber Feststoff
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):
δ(ppm) = 3.16 (dd, J = 7.2 Hz, J = 13.8 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 5.6 Hz, J = 13.8
Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 5.6 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 - 6.90 (m, 1H),
6.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 - 7.14 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz,
2H), 10.37 (bs, 1H).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6)/ DEPT135 (75 MHz, DMSO-d6):
δ(ppm) = 34.85 (−), 46.01 (+), 109.26 (+), 121.15 (+), 123.10 (+), 124.34 (+), 127.87 (+),
128.33 (Cquart), 130.61 (+), 142.56 (Cquart), 146.19 (Cquart), 146.52 (Cquart), 177.73 (CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, ohne Matrix):
m/z = 269 ([MH]+), 291 ([MNa]+), 307 ([MK]+).
NH
O
Br
NH
O
O2N
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
134
Rac 3-(4-Methoxybenzyl)-2-oxindol (12):
Reinigung: FC an Kieselgel (PE/EtOAc 2:1)
Ausbeute: 1.800 g (7.11 mmol, 95 %) hellgelber Feststoff
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 2.90 (dd, J = 8.9 Hz, J = 13.8 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 4.5 Hz, J = 13.8
Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 4.5 Hz, J = 8.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 7.7 Hz,
1H), 6.85 - 6.94 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.11 - 7.19 (m, 1H), 8.29 (bs, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/ DEPT135 (75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 35.64 (−), 47.75 (+), 55.07 (+), 109.79 (+), 113.59 (+), 121.89 (+), 124.70 (+),
127.84 (+), 129.02 (Cquart), 129.64 (Cquart), 130.32 (+), 141.54 (Cquart), 158.19 (Cquart), 180.12
(CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, sin-Matrix):
m/z = 254 ([MH]+).
4.1.5.2.4 Rac 3-Phenyl-2-oxindol durch Addition von PhMgBr und
Reduktion mit SnCl2
Zu einer auf 0 °C gekühlten Lösung von Isatin (1.000 g, 6.80 mmol, 1.0 eq) in
wasserfreiem THF (50 ml) und in einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung
von PhMgBr in THF (1.0 M, 13.6 ml, 13.60 mmol, 2.0 eq) unter Rühren langsam
zugetropft. Nach der Zugabe wurde 3 h bei 0 °C gerührt, die Reaktion durch gesättigtes wässr.
NH4Cl (10 ml) gequencht, das meiste THF evaporiert, und der Rückstand in H2O (30 ml)
aufgenommen. Das Rohprodukt wurde fünfmal mit DCM (jeweils 45 ml) und dreimal mit
EtOAc (jeweils 45 ml) extrahiert. Alle vereinigten Extrakte wurden evaporiert, in einem 15:1
Gemisch aus Essigsäure/konz. wässr. HCl (27 ml) aufgenommen und zusammen mit
SnCl2•2H2O (4.603 g, 20.40 mmol, 3.0 eq) für 5 h auf 80 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf
RT wurde mit H2O (100 ml) verdünnt und das Rohprodukt viermal mit EtOAc (jeweils 50 ml)
extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden evaporiert und durch SC an Kieselgel (PE/EtOAc
3:1) gereinigt.
Ausbeute: 1.000 g (4.78 mmol, 70 %) leichtgelber Feststoff
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):
δ(ppm) = 4.74 (s, 1H), 6.86 - 6.97 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.38 (m, 6H).
NH
O
MeO
NH
O
Ph
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
135
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6)/ DEPT135 (75 MHz, DMSO-d6):
δ(ppm) = 51.788 (+), 109.47 (+), 121.66 (+), 124.77 (+), 127.08 (+), 128.11 (+), 128.37 (+),
128.68 (+), 130.06 (Cquart), 137.70 (Cquart), 142.77 (Cquart), 177.18 (Cquart).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, dhb-Matrix):
m/z = 210 ([MH]+), 232 ([MNa]+), 248 ([MK]+).
4.1.5.3 Substratsynthesen: N-substituierte rac 3-Methyl-2-oxindole
4.1.5.3.1 Rac N-Methyl-3-methyl-2-oxindol (17)
N-Methylisatin (15):
Zu einer auf 0 °C gekühlten Lösung von Isatin (5.150 g, 35.00 mmol, 1.0 eq) in
wasserfreiem DMF (60 ml) wurde eine Suspension von NaH auf Mineralöl
(60 %, 1.679 g, 42.00 mmol, 1.2 eq) gegeben und bei 0 °C für 5 min gerührt.
Nachdem Iodmethan (5.961 g, 2.626 ml, 42.00 mmol, 1.2 eq) zugegeben worden ist, wurde
die Mischung bei RT für 30 min weitergerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von ges.
wässr. NH4Cl (100 ml) gequencht und das Produkt dreimal mit EtOAc (jeweils 100 ml)
extrahiert. Die gesammelten Extrakte wurden dreimal mit H2O (jeweils 20 ml) und einmal mit
ges. wässr. NaCl (20 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert.
Ausbeute: 5.707 g (35.41 mmol, quant.) roter Feststoff
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):
δ(ppm) = 3.13 (s, 3H), 7.09 - 7.16 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 1.1 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J
= 1.3 Hz, J = 7.8 Hz, J = 7.8 Hz, 1H).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6)/DEPT135 (75 MHz, DMSO-d6):
δ(ppm) = 25.99 (+), 110.50 (+), 117.34 (Cquart), 123.17 (+), 124.21 (+), 138.15 (+), 151.33
(Cquart), 158.14 (CCarbonyl), 183.42 (CCarbonyl).
Rac N-Methyl-3-hydroxy-3-methyl-2-oxindol (16):
Zu einer auf − 78 °C gekühlten Lösung von 15 (2.691 g, 16.70 mmol, 1.0 eq) in
wasserfreiem THF (100 ml) und in einer Stickstoffatmosphäre, wurde eine Lö-
sung von MeMgBr in THF (3.0 M, 11 ml, 33.40 mmol, 2.0 eq) getropft. Nach der
Zugabe wurde 20 min bei 0 °C gerührt, dann die Reaktion durch ges. wässr. NH4Cl (80 ml)
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Me
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Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
136
gequencht und mit EtOAc (80 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit H2O
(30 ml) und mit ges. wässr. NaCl (30 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO4,
wurde filtriert und evaporiert. Das Rohprodukt wurde durch FC an Kieselgel (PE/EtOAc 2:1)
gereinigt.
Ausbeute: 1.139 g (6.43 mmol, 39 %) leicht roter Feststoff
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):
δ(ppm) = 1.38 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 5.92 (s, 1H), 6.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 0.8
Hz, J = 7.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.37 (m, 2H).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6)/ DEPT135 (75 MHz, DMSO-d6):
δ(ppm) = 24.44 (+), 25.78 (+), 72.34 (Cquart), 108.46 (+), 122.31 (+), 122.98 (+), 128.91 (+),
132.92 (Cquart), 142.58 (Cquart), 177.77 (CCarbonyl).
Rac N-Methyl-3-methyl-2-oxindol (17):
Ein Lösung von 16 (1.107 g, 6.25 mmol, 1.0 eq) und SnCl2•2H2O (4.231 g, 18.75
mmol, 3.0 eq) in einem 15:1 Gemisch aus Essigsäure und konz. wässr. HCl (25
ml) wurde für 13 h auf 80 °C erhitzt, anschließend auf H2O (100 ml) gegeben
und dreimal mit EtOAc (jeweils 50 ml) extrahiert. Zum Entfernen der Essigsäure aus den
organischen Extrakten wurde folgende Waschprozedur angewendet: H2O (50 ml) wurde unter
gründlichem Schütteln zugegeben, falls der pH der wässrigen Phase < 7 war, wurde NaOH
zugegeben und geschüttelt, solange bis pH ≥ 7 in der wässrigen Phase. Nachdem anschließend
mit ges. wässr. NaCl (30 ml) gewaschen wurde, ist die organische Phase über MgSO4
getrocknet, filtriert, evaporiert und durch FC an Kieselgel (PE/EtOAc 6:1) gereinigt worden.
Ausbeute: 0.820 g (5.09 mmol, 81 %) farbloser Feststoff
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 1.42 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.37 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.5 Hz,
1H), 7.00 (ddd, J = 0.9 Hz, J = 7.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.26 (m, 2H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/ DEPT135 (75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 15.25 (+), 26.07 (+), 40.44 (+), 107.84 (+), 122.28 (+), 123.37 (+), 127.77 (+),
130.54 (Cquart), 143.87 (Cquart), 178.58 (CCarbonyl).
N
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Me
Me
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
137
4.1.5.3.2 Rac N-Phenyl-3-methyl-2-oxindol (19)
Rac N-Phenyl-3-hydroxy-3-methyl-2-oxindol (18):
Zu einer auf − 78 °C gekühlten Lösung von N-Phenylisatin (0.537 g, 2.41 mmol,
1.0 eq) in wasserfreiem THF und unter einer Stickstoffatmosphäre, wurde eine
Lösung von MeMgBr in THF (3.0 M, 1.04 ml, 3.12 mmol, 1.3 eq) langsam zu-
getropft. Zur Vervollständigung wurde die Reaktion weiter 45 min bei − 78 °C gerührt, dann
bei derselben Temperatur durch Zugabe von ges. wässr. NH4Cl (20 ml) gequencht, und mit
EtOAc (20 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige weitere
zweimal mit EtOAc (jeweils 20 ml) extrahiert. Alle gesammelten Extrakte wurden evaporiert
und durch SC an Kieselgel (PE/EtOAc 3:1) gereinigt.
Ausbeute: 0.447 g (1.87 mmol, 78 %) gelber Feststoff
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 1.72 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 0.9 Hz, J = 7.5
Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 1.4 Hz, J = 7.8 Hz, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.45 (m, 3H),
7.46 - 7.57 (m, 3H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/ DEPT135 (75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 25.21 (+), 73.76 (Cquart), 109.75 (+), 123.64 (+), 123.76 (+), 126.32 (+), 128.11 (+),
129.37 (+), 129.57 (+), 131.21 (Cquart), 133.93 (Cquart), 142.67 (Cquart), 178.11 (CCarbonyl).
Rac N-Phenyl-3-methyl-2-oxindol (19):
Eine Lösung von 18 (0.444 g, 1.86 mmol, 1.0 eq) und SnCl2•2H2O (1.259 g, 5.58
mmol, 3.0 eq) in einem 15:1 Gemisch aus Essigsäure und konz. wässr. HCl (8
ml) wurde für 5 h auf 80 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung
mit H2O (30 ml) verdünnt und dreimal mit EtOAc (jeweils 15 ml) extrahiert. Zum Entfernen
der Essigsäure aus den organischen Extrakten wurde folgende Waschprozedur angewendet:
H2O (10 ml) wurde unter gründlichem Schütteln zugegeben, falls der pH der wässrigen Phase
< 7 war, wurde NaOH zugegeben und geschüttelt, solange bis pH ≥ 7 in der wässrigen Phase.
Die organische Phase wurde mit ges. wässr. NaCl (10 ml) gewaschen, über MgSO4
getrocknet, evaporiert und durch FC an Kieselgel (PE/EtOAc 6:1) gereinigt.
Ausbeute: 0.400 g (1.79 mmol, 96 %) farbloses Öl
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Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
138
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 1.59 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 3.62 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08
(ddd, J = 1.0 Hz, J = 7.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.22 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 3H),
7.35 - 7.44 (m, 3H), 7.47 - 7.56 (m, 2H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/ DEPT135 (75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 15.65 (+), 40.70 (+), 109.21 (+), 122.79 (+), 123.75 (+), 126.49 (+), 127.71 (+),
127.90 (+), 129.53 (+), 130.39 (Cquart), 134.50 (Cquart), 143.83 (Cquart), 177.95 (CCarbonyl).
4.1.5.3.3 Rac N-Benzyloxycarbonyl-3-methyl-2-oxindol (21)
N-Benzyloxycarbonyl-imidazol (20):
Zu einer auf 0 °C gekühlten Lösung von CbzCl (1.000 g, 5.86 mmol, 1.0 eq) in
DCM (50 ml) wurde eine Lösung von Imidazol (0.798 g, 11.72 mmol, 2.0 eq) in
DCM (50 ml) zugetropft und die resultierende Suspension 15 min bei RT gerührt. Danach
wurde evaporiert, der Rückstand in EtOAc (50 ml) aufgenommen, einmal mit 20 % wässr.
KHSO4 (10 ml), zweimal mit H2O (jeweils 10 ml) und einmal mit ges. wässr. NaCl (10 ml)
gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert.
Ausbeute: 1.175 g (5.81 mmol, 99 %) farbloser Feststoff
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 5.41 (s, 2H), 7.05 (dd, J = 0.8 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.48 (m, 6H), 8.15 (s, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/ DEPT135 (75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 69.78 (−), 117.07 (+), 118.64 (+), 128.77 (+), 129.09 (+), 130.51 (+), 133.85
(Cquart), 137.04 (Cquart), 148.50 (CCarbonyl).
Rac N-Benzyloxycarbonyl-3-methyl-2-oxindol (21):
Zu einer auf − 20 °C gekühlten Lösung von 6 (1.000 g, 6.79 mmol, 1.0 eq) in
wasserfreiem THF (50 ml) und unter einer Stickstoffatmosphäre, wurde eine Lö-
sung von NaHMDS (1.370 g, 7.47 mmol, 1.1 eq) in wasserfreiem THF (15 ml)
gegeben. Nachdem 30 min bei − 20 °C gerührt worden ist, wurde eine Lösung von 20 (1.511
g, 7.47 mmol, 1.1 eq) in wasserfreiem THF (15 ml) zugetropft und die Reaktion bei 0 °C für 3
h weitergerührt. Durch Zugabe von Essigsäure (1.780 g, 1.697 ml, 29.64 mmol, 4.4 eq) in
THF (7 ml) wurde der Ansatz gequencht, die Lösung mit H2O (70 ml) verdünnt und zweimal
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Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
139
mit EtOAc (jeweils 70 ml) extrahiert. Die gesammelten Extrakte wurden mit ges. wässr. NaCl
(30 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Gereinigt wurde durch
FC an Kieselgel (PE/EtOAc 7:1).
Ausbeute: 1.485 g (5.28 mmol, 78 %) farbloser Feststoff
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 1.49 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 3.55 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 7.09 - 7.40 (m, 6H),
7.45 - 7.53 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/ DEPT135 (75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 15.90 (+), 40.35 (+), 68.44 (−), 115.03 (+), 123.36 (+), 124.61 (+), 128.04 (+),
128.16 (+), 128.38 (+), 128.58 (+), 129.29 (Cquart), 134.91 (Cquart), 139.18 (Cquart), 150.78
(CCarbonyl), 176.43 (CCarbonyl).
4.1.5.3.4 Vorstufen für die Syntheseversuche von rac N-Tosyl-3-methyl-2-oxindol (23)
N-Tosyl-imidazol (22):
Zu einer auf 0 °C gekühlten Lösung von Imidazol (1.428 g, 20.98 mmol, 2.0 eq)
in DCM (40 ml) wurde eine Lösung von Tosylchlorid (2.000 g, 10.49 mmol, 1.0
eq) in DCM (20 ml) gegeben. Nachdem 1 h bei RT gerührt worden ist, wurde die
Reaktionsmischung evaporiert, in EtOAc (50 ml) aufgenommen, einmal mit 20 % wässr.
KHSO4 (10 ml), zweimal mit H2O (jeweils 10 ml), einmal mit ges. wässr. NaHCO3 (10 ml),
zweimal mit H2O (jeweils 10 ml) und einmal mit ges. wässr. NaCl (10 ml) gewaschen. Durch
Evaporieren wurde das reine Produkt erhalten.
Ausbeute: 2.286 g (10.29 mmol, 98 %) weißer Feststoff
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 2.41 (s, 3H), 7.06 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz,
2H), 7.99 (s, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/ DEPT135 (75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 21.61 (+), 117.36 (+), 127.25 (+), 130.33 (+), 131.31 (+), 134.79 (Cquart), 136.58
(+), 146.25 (Cquart).
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Ts
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
140
N-Tosyl-skatol (25):
Skatol (2.000 g, 15.25 mmol, 1.0 eq), TBAC (0.453 g, 1.53 mmol, 0.1 eq) und
50 % wässr. NaOH (9 ml) in DCM (50 ml) wurde 5 min bei RT gerührt, dann
Tosylchlorid (2.907 g, 15.25 mmol, 1.0 eq) zugegeben und für 1.5 h lebhaft
gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit H2O (20 ml) verdünnt, die organische Phase
separiert, und die wässrige weitere viermal mit DCM (jeweils 10 ml) extrahiert. Die
gesammelten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, evaporiert durch FC an Kieselgel
(PE/EtOAc 15:1) gereinigt.
Ausbeute: 4.285 g (15.02 mmol, 98 %) brauner Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 2.23 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (ddd, J = 1.0
Hz, J = 7.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.41 - 7.46 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H),
7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/ DEPT135 (75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 9.62 (+), 21.44 (+), 113.57 (+), 118.54 (Cquart), 119.32 (+), 122.91 (+), 124.49 (+),
126.64 (+), 129.69 (+), 131.70 (Cquart), 135.15 (Cquart), 135.25 (Cquart), 145.59 (Cquart).
4.1.5.4 Katalysator- und Additivsynthesen
4.1.5.4.1 (2S,4R)-4-(tertButyldiphenylsilyloxy)-prolin
Benzyl-N-benzyloxycarbonyl-trans-4-hydroxy-L-prolinat (26):
Zu einer Lösung von trans-4-Hydroxy-L-prolin (4.313 g, 32.89 mmol, 1.0 eq)
und NaHCO3 (7.184 g, 85.51 mmol, 2.6 eq) in H2O (80 ml) wurde bei RT
CbzCl (6.733 g, 5.6 ml, 39.47 mmol, 1.2 eq) in 1,4-Dioxan (11 ml) zugetropft,
und 17 h bei RT gerührt. Danach wurde der pH durch Zugabe von wässr. NaOH auf pH 10
eingestellt, die Reaktionslösung viermal mit Äther (jeweils 30 ml) gewaschen, durch Zugabe
von 3 M Salzsäure auf pH 2 eingestellt und fünfmal mit DCM (jeweils 30 ml) extrahiert. Die
gesammelten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert, evaporiert und in
DMF (30 ml), zusammen mit Benzylbromid (5.901 g, 4.127 ml, 34.50 mmol, 1.1 eq),
NaHCO3 (5.276 g, 62.80 mmol, 2.0 eq) und KI (0.515 g, 3.10 mmol, 0.1 eq) für 20 h bei RT
gerührt. Nach dem Verdünnen der Suspension mit H2O (30 ml) wurde dreimal mit DCM (je-
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Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
141
weils 60 ml) extrahiert, die gesammelten Extrakte über MgSO4 getrocknet, filtriert, evaporiert
und durch SC an Kieselgel (PE/EtOAc 1:1) gereinigt.
Ausbeute: 7.352 g (20.69 mmol, 66 %) hellgelbes Öl.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 1.90 - 2.04 (m, 1H), 2.14 - 2.31 (m, 1H), 2.98 (bs, 1H), 3.43 - 3.64 (m, 2H), 4.30 -
4.40 (m, 1H), 4.43 - 4.55 (m, 1H), 4.89 - 5.21 (m, 4H), 7.11 - 7.38 (m, 10H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/ DEPT135 (75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 38.16 (−), 38.94 (−), 54.49 (−), 55.08 (−), 57.72 (+), 57.96 (+), 66.71 (−), 66.84 (−),
67.13 (−), 67.15 (−), 69.02 (+), 69.74 (+), 127.64 (+), 127.72 (+), 127.88 (+), 127.92 (+),
127.97 (+), 128.02 (+), 128.16 (+), 128.25 (+), 128.29 (+), 128.35 (+), 128.43 (+), 135.18
(Cquart), 135.39 (Cquart), 136.02 (Cquart),136.22 (Cquart), 154.55 (CCarbonyl), 155.02 (CCarbonyl),
172.35 (CCarbonyl), 172.55 (CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, sin-Matrix):
m/z = 356 ([MH]+), 378 ([MNa]+), 394 ([MK]+).
Benzyl-N-benzyloxycarbonyl-(2S,4R)-4-(tertbutyldiphenylsilyloxy)-prolinat (27):
26 (0.666 g, 1.87 mmol, 1.0 eq), TBDPSCl (0.616 g, 0.583 ml, 2.24
mmol, 1.2 eq) und Imidazol (0.306 g, 4.49 mmol, 2.4 eq) in abs. DMF
(15 ml) wurden 2 d bei RT gerührt. Anschließend wurde mit H2O (15 ml)
verdünnt, dreimal mit DCM (jeweils 30 ml) extrahiert, die gesammelten Extrakte über MgSO4
getrocknet, filtriert und evaporiert. Das Rohprodukt wurde durch FC an Kieselgel (PE/EtOAc
9:1 bis 6:1) gereinigt.
Ausbeute: 0.884 g (1.49 mmol, 80 %) farbloses Öl.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 1.00/1.01 (2 x s, 9H), 1.80 - 1.96 (m, 1H), 2.19 - 2.33 (m, 1H), 3.38 - 3.66 (m, 2H),
4.35 - 4.46 (m, 1H), 4.52/4.61 (2 x t, J4.52 = 7.6 Hz, J4.61 = 7.7 Hz, 1H), 4.83 - 5.24 (m, 4H),
7.07 - 7.19 (m, 1H), 7.19 - 7.50 (m, 15H), 7.51 - 7.68 (m, 4).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/ DEPT135 (75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 18.91 (Cquart), 26.66 (+), 26.69 (+), 38.57 (−), 36.47 (−), 54.47 (−), 54.91 (−), 57.93
(+), 58.15 (+), 66.62 (−), 66.99 (−), 70.57 (+), 71.35 (+), 127.53 (+), 127.70 (+), 127.85 (+),
127.87 (+), 127.99 (+), 128.03 (+), 128.14 (+), 128.22 (+), 128.33 (+), 128.36 (+), 128.43 (+),
129.83 (+), 132.96 (Cquart), 133.13 (Cquart),133.26 (Cquart), 135.22 (Cquart), 135.48 (+), 136.37
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Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
142
(Cquart), 136.47 (Cquart), 154.26 (CCarbonyl), 155.01 (CCarbonyl), 172.23 (CCarbonyl), 172.40
(CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, sin-Matrix):
m/z = 595 ([MH]+), 617 ([MNa]+), 633 ([MK]+).
(2S,4R)-4-(tertButyldiphenylsilyloxy)-prolin (28):
27 (0.857 g, 1.44 mmol, 1.0 eq) und 10 % Pd auf Aktivkohle (0.150 g,
0.14 mmol, 0.1 eq) wurden in MeOH (25 ml) unter einer Wasserstoffat-
mosphäre (1 atm.) 3 h bei RT gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtra-
tion über Cellite abgetrennt, gut mit MeOH ausgewaschen und die gesammelten Filtrate eva-
poriert.
Ausbeute: 0.532 g (1.44 mmol, 100 %) weißer Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4):
δ(ppm) = 0.96 (s, 9H), 1.75 - 1.88 (m, 1H), 2.17 - 2.28 (m, 1H), 3.07 - 3.26 (m, 2H), 4.13 -
4.24 (m, 1H), 4.42 - 4.49 (m, 1H), 7.19 - 7.42 (m, 6H), 7.49 - 7.64 (m, 4H).
13C-NMR (75 MHz, MeOH-d4)/ DEPT135 (75 MHz, MeOH-d4):
δ(ppm) = 19.81 (Cquart), 27.34 (+), 39.74 (−), 54.47 (−), 61.49 (+), 73.96 (+), 129.05 (+),
131.31 (+), 133.92 (Cquart), 133.97 (Cquart), 136.78 (+).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, dhb-Matrix):
m/z = 370 ([MH]+), 392 ([MNa]+), 408 ([MK]+).
4.1.5.4.2 (2S,4R)-4-(tertButyldiphenylsilyloxy)-prolin
Benzyl-N-benzyloxycarbonyl-cis-4-hydroxy-L-prolinat (30a), Methyl-N-benzyloxycar-
bonyl-cis-4-hydroxy-L-prolinat (30b):
Zu einer auf 0 °C gekühlten Lösung von 26 (3.018 g, 8.49
mmol, 1.0 eq), 4-Nitrobenzoesäure (2.838 g, 16.98 mmol, 2.0
eq) und PPh3 (4.899 g, 18.68 mmol, 2.2 eq) in wasserfreiem
THF (100 ml) und in einer Stickstoffatmosphäre, wurde DIAD (3.776 g, 3.7 ml, 18.68 mmol,
2.2 eq) zugetropft, worauf die Reaktionsmischung 24 h bei RT gerührt wurde. Anschließend
wurde das Lösungsmittel entfernt, der Rückstand in EtOAc (75 ml) aufgenommen, einmal mit
wässr. K2CO3 (10 ml, pH 10 - 11 nach dem Ausschütteln) und zweimal mit H2O (jeweils 10
NH
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OTBDPS
NCbz
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OBn
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OMe
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Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
143
ml) gewaschen. Die organische Phase wurde evaporiert und durch FC an Kieselgel
(PE/EtOAc 3:1) gereinigt. Das gereinigte Intermediat wurde in MeOH (100 ml)
aufgenommen, mit NaN3 (2.760 g, 42.45 mmol, 5.0 eq) auf 36 °C für 18 h erhitzt und
evaporiert. Der Rückstand wurde in H2O (20 ml) suspendiert, dreimal mit DCM (jeweils 60
ml) extrahiert, evaporiert und durch FC an Kieselgel (PE/EtOAc 1:1) gereinigt. Das
gewünschte Produkt 30a wurde zuerst eluiert, danach das umgeesterte Nebenprodukt 30b.
Ausbeute von 30a: 1.814 g (5.10 mmol, 60 %) farbloses Öl.
Ausbeute von 30b: 0.916 g (3.28 mmol, 39 %) farbloses Öl, das langsam im Gefrierschrank
kristallisiert.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) von 30a:
δ(ppm) = 2.03 - 2.15 (m, 1H), 2.17 - 2.34 (m, 1H), 3.33 (bs, 1H), 3.50 - 3.72 (m, 2H), 4.31
(bs, 1H), 4.42 (dddd, J = 1.7 Hz, J = 1.8 Hz, J = 9.5 Hz, J = 10.4 Hz, 1H), 4.95 - 5.26 (m, 4H),
7.16 - 7.43 (m, 10H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/ DEPT135 (75 MHz, CDCl3) von 30a:
δ(ppm) = 37.66 (−), 38.53 (−), 55.39 (−), 55.73 (−), 57.74 (+), 58.11 (+), 67.14 (−), 67.24 (−),
67.32 (−), 69.82 (+), 70.77 (+), 127.72 (+), 127.79 (+), 127.92 (+), 127.96 (+), 128.03 (+),
128.14 (+), 128.24 (+), 128.32 (+), 128.35 (+), 128.37 (+), 128.46 (+), 134.92 (Cquart), 135.10
(Cquart), 136.10 (Cquart),136.22 (Cquart), 154.21 (CCarbonyl), 154.86 (CCarbonyl), 173.87 (CCarbonyl),
173.94 (CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI, dhb-Matrix):
m/z = 356 ([MH]+), 378 ([MNa]+), 394 ([MK]+).
Benzyl-N-benzyloxycarbonyl-(2S,4S)-4-(tertbutyldiphenylsilyloxy)-prolinat (31):
30a (1.653 g, 4.65 mmol, 1.0 eq), TBDPSCl (1.534 g, 1.451 ml, 5.58
mmol, 1.2 eq) und Imidazol (0.760 g, 11.16 mmol, 2.4 eq) in abs. DMF
(20 ml) wurden 2 d bei RT gerührt. Anschließend wurde mit H2O (20 ml)
verdünnt, zweimal mit DCM (jeweils 40 ml) extrahiert, die gesammelten Extrakte über
MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Das Rodprodukt wurde durch FC an Kieselgel
(PE/EtOAc 9:1 bis 6:1) gereinigt.
Ausbeute: 2.698 g (4.54 mmol, 98 %) farbloses Öl.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 1.02/1.03 (2 x s, 9H), 2.08 - 2.31 (m, 2H), 3.42 - 3.59 (m, 2H), 4.28 - 4.36 (m, 1H),
NCbz
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OBn
TBDPSO
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
144
4.41/4.50 (2 x dd, J4.41 = 3.9 Hz, J4.41 = 8.6 Hz, J4.50 = 3.6 Hz, J4.50 = 8.8 Hz, 1H), 4.95 - 5.24
(m, 4H), 7.20 - 7.46 (m, 16H), 7.57 - 7.66 (m, 4H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/ DEPT135 (75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 18.91 (Cquart), 26.65 (+), 38.29 (−), 39.18 (−), 54.42 (−), 54.82 (−), 57.71 (+), 57.97
(+), 66.76 (−), 66.90 (−), 66.93 (−), 67.01 (−), 70.63 (+), 71.58 (+), 127.65 (+), 127.71 (+),
127.73 (+), 127.76 (+), 127.79 (+), 127.87 (+), 128.00 (+), 128.07 (+), 128.15 (+), 128.30 (+),
128.36 (+), 128.43 (+), 128.46 (+), 129.76 (+), 129.84 (+), 133.00 (Cquart), 133.15
(Cquart),133.45 (Cquart), 135.60 (+), 135.63 (+), 136.34 (Cquart), 154.31 (CCarbonyl), 154.78
(CCarbonyl), 171.28 (CCarbonyl), 171.58 (CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, sin-Matrix):
m/z = 595 ([MH]+), 617 ([MNa]+), 633 ([MK]+).
(2S,4R)-4-(tertButyldiphenylsilyloxy)-prolin (32):
31 (2.627 g, 4.42 mmol, 1.0 eq) und 10 % Pd auf Aktivkohle (0.468 g, 0.44
mmol, 0.1 eq) wurden in MeOH (40 ml) unter einer Wasserstoffatmosphäre
(1 atm.) für 3 h bei RT gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration über
Cellite abgetrennt, gut mit MeOH ausgewaschen und die gesammelten Filtrate evaporiert.
Ausbeute: 0.528 g (4.28 mmol, 97 %) weißer Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4):
δ(ppm) = 1.01 (s, 9H), 2.15 - 2.37 (m, 2H), 3.09 (dd, J = 4.0 Hz, J = 11.9 Hz, 1H), 3.22 - 3.29
(m, 1H), 3.98 (dd, J = 4.0 Hz, J = 9.9 Hz, 1H), 4.39 - 4.46 (m, 1H), 7.29 - 7.47 (m, 6H), 7.58 -
7.70 (m, 4H).
13C-NMR (75 MHz, MeOH-d4)/ DEPT135 (75 MHz, MeOH-d4):
δ(ppm) = 19.85 (Cquart), 27.28 (+), 39.08 (−), 54.52 (−), 60.94 (+), 72.99 (+), 128.98 (+),
131.20 (+), 134.23 (Cquart), 136.87 (+), 136.95 (+), 173.74 (CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, sin-Matrix):
m/z = ([MH]+), ([MNa]+), ([MK]+).
NH
O
OH
TBDPSO
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
145
4.1.5.4.3 (2S,5S)-2,5-Di-i-butylpiperazin
Methyl-N-[(S)-N-Benzyloxycarbonyl-leucinyl]-(S)-leucinat (33):
Cbz-L-Leu-OSu (2.860 g, 7.89 mmol, 1.0 eq), H-L-Leu-OMe•HCl
(1.720 g, 9.47 mmol, 1.2 eq) und TEA (1.757 g, 2.407 ml, 17.36 mmol,
2.2 eq) wurden in DCM (50 ml) bei RT für 22 h gerührt. Nach dem Eva-
porieren wurde der Rückstand in EtOAc (70 ml) aufgenommen, einmal
mit 3 M wässr. HCl (10 ml), einmal mit wässr. Na2CO3 (10 ml, pH 9 - 10 nach dem
Ausschütteln) und einmal mit H2O (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde abermals
evaporiert und durch FC an Kieselgel (PE/EtOAc 3:1) gereinigt.
Ausbeute: 2.993 g (7.63 mmol, 97 %) weißer Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 0.81 - 0.93 (m, 12H), 1.42 - 1.53 (m, 2H), 1.54 - 1.71 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 4.19 -
4.31 (m, 1H), 4.50 - 4.61 (m, 1H), 5.00 - 5.14 (m, 2H), 5.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J =
7.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.36 (m, 5H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/ DEPT135 (75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 21.79 (+), 21.97 (+), 22.64 (+), 22.77 (+), 24.46 (+), 24.67 (+), 41.17 (−), 41.36 (−),
50.61 (+), 52.16 (+), 53.23 (+), 66.85 (−), 127.86 (+), 128.04 (+), 128.40 (+), 136.11 (Cquart),
156.11 (Cquart), 172.11 (CCarbonyl), 173.13 (CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, ohne Matrix):
m/z = 393 ([MH]+), 415 ([MNa]+), 431 ([MK]+).
(3S,6S)-3,6-Di-i-butylpiperazin-2,5-dion (34):
33 (2.988 g, 7.62 mmol, 1.0 eq.) und 10 % Pd auf Aktivkohle (0.810 g,
0.76 mmol, 0.1 eq) wurden in MeOH (50 ml) unter einer Wasserstoffat-
mosphäre (1 atm) bei RT für 22 h gerührt. Das Katalysatormaterial wurde
durch Filtration über Cellite abgetrennt, gründlich mit MeOH ausgewa-
schen and die gesammelten Filtrate evaporiert. Der Rückstand wurde in Toluol (50 ml) aufge-
nommen, für 10 h auf 100 °C für 10 h erhitzt und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt
wurde mit heißem MeOH in Lösung gebracht, durch Wasser ausgefällt und der pH der
Suspension auf 2 durch 3 M wässr. HCl eingestellt. Nachdem 15 min bei RT gerührt wurde,
ist das reine Produkt abgesaugt und getrocknet worden.
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Me
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Me
Me
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MeO
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Me Me
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
146
Ausbeute: 1.005 g (4.44 mmol, 58 %) weißer Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):
δ(ppm) = 0.74 - 0.98 (m, 12H), 1.36 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.65 (m, 2H), 1.70 - 1.88 (m, 2H),
3.64 - 3.77 (m, 2H), 8.21 (bs, 2H).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6)/ DEPT135 (75 MHz, DMSO-d6):
δ(ppm) = 21.69 (+), 23.09 (+), 23.65 (+), 43.69 (−), 52.68 (+), 168.49 (CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, ohne Matrix):
m/z = 227 ([MH]+), 249 ([MNa]+), 265 ([MK]+).
(2S,5S)-2,5-Di-i-butylpiperazin (35):
34 (0.961 g, 4.25 mmol, 1.0 eq.) wurde mit LiAlH4 (0.806 g, 21.25 mmol,
5.0 eq) in wasserfreiem THF (15 ml) unter Reflux 18 h reduziert. Nach
dem Abkühlen auf 0 °C, wurde H2O (1.26 ml), dann 15 % wässr. NaOH
(1.26 ml) and erneut H2O (3.79 ml) zugetropft. Die daraus resultierende Suspension wurde 15
min bei RT gerührt, der weiße Feststoff abgesaugt und gründlich mit THF ausgewaschen. Die
gesammelten Filtrate wurden durch Zugabe von 3 M wässr. HCl auf pH 2 gebracht und
evaporiert. Der Rückstand wurde in H2O (50 ml) aufgenommen, mit wässr. NaOH auf pH 11
gebracht und neunmal mit DCM (jeweils 20 ml) extrahiert. Die gesammelten Extrakte wurden
über Na2CO3 getrocknet, filtriert, evaporiert und durch FC an Kieselgel (DCM/MeOH 3:1)
gereinigt.
Ausbeute: 0.584 g (2.94 mmol, 69 %) hellbraunes Öl.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.16 - 1.27 (m, 2H), 1.38 - 1.51
(m, 2H), 1.53 - 1.68 (m, 2H), 1.81 (bs, 2H), 2.60 - 2.86 (m, 6H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/ DEPT135 (75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 22.30 (+), 23.04 (+), 24.46 (+), 40.94 (−), 48.37 (−), 51.61 (+).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, ohne Matrix):
m/z = 100 ([MH2]2+), 237 ([MK]+).
NH
HN Me
Me
Me Me
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
147
4.1.5.5 Verschiedene Katalysatoren in der asymmetrischen 1,4-konjugierten Addition
von 2-Oxindolen an α,β-ungesättigte Ketone
Allgemeine Vorschrift:
Zum jeweiligen Katalysator (30 mol%) und 36 (100 mol%) in CHCl3 (c36 = 0.2 M) wurde das
rac 2-Oxindol 6 (1.0 eq) und Cyclohex-2-enon (1.0 eq) gegeben, und bei RT für die in Tab.
4.1 angegeben Zeit gerührt. Anschließend wurde das Produkt 37 direkt durch FC an Kieselgel
(PE/EtOAc 2:1) gereinigt.
3-Methyl-3-(3-oxocyclohexyl)-2-oxindol (37):
Reinigung: FC an Kieselgel (PE/EtOAc 2:1)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 1.24 - 1.62 (m, 5H), 1.71 - 2.54 (m, 7H), 6.85 - 6.95 (m, 1H), 6.95 -
7.05 (m, 1H), 7.05 - 7.27 (m, 4H), 9.26/9.35 (2 x bs, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/ DEPT135 (75 MHz, CDCl3) Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 20.86 (+), 20.97 (+), 24.73 (−), 24.79 (−), 25.55 (−), 25.69 (−), 40.99 (−), 41.03 (−),
42.54 (−), 42.59 (−), 45.47 (+), 45.52 (+), 51.08 (Cquart), 51.45 (Cquart), 110.05 (+), 110.08 (+),
122.45 (+), 122.49 (+), 123.23 (+), 123.37 (+), 128.05 (+), 128.07 (+), 132.54 (Cquart), 133.03
(Cquart), 140.64 (Cquart), 140.71 (Cquart), 182.42 (CCarbonyl), 182.55 (CCarbonyl), 210.77 (CCarbonyl),
211.03 (CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, dhb-Matrix):
m/z = 244 ([MH]+), 266 ([MNa]+), 282 ([MK]+).
Chirale HPLC (Daicel Chiralpak IC, 2-PrOH/Hex 30:70, 1.000 ml/min, 25 °C, 210 nm):
1. Enantiomerenpaar: tR = 8.9 min (major), tR = 11.3 min (minor)
2. Enantiomerenpaar: tR = 22.3 min (major), tR = 28.6 min (minor)
4.1.5.6 Verschiedene basische Additive in der asymmetrischen 1,4-konjugierten
Addition von 2-Oxindolen an α,β-ungesättigte Ketone
Allgemeine Vorschrift:
Zu L- oder D-Prolin (30 mol%) und der jeweiligen Base (100 mol%) in CHCl3 (cBase = 0.2 M)
O
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Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
148
wurde das rac 2-Oxindol 6 (1.0 eq) und Cyclohex-2-enon (1.0 eq) gegeben. Nachdem bei RT
für die in Tab. 4.2 angegeben Zeit gerührt worden ist, wurde das Produkt 37 direkt durch FC
an Kieselgel (PE/EtOAc 2:1) gereinigt.
4.1.5.7 Der Einfluß von Wasser auf die Katalyse: Allgemeine Vorschrift
Zu L-Prolin (30 mol%) und 36 (100 mol%) in CHCl3 (c36 = 0.2 M) wurde die benötigte
Menge Wasser gegeben. Nachdem anschließend das rac 2-Oxindol 6 (1.0 eq) und Cyclohex-
2-enon (1.0 eq) zugegeben wurden, ist bei RT für die in Tab. 4.3 angegeben Zeit bei RT
gerührt worden. Das Produkt 37 wurde direkt durch FC an Kieselgel (PE/EtOAc 2:1)
gereinigt.
4.1.5.8 Der Einfluß von Lösungsmitteln auf die Katalyse: Allgemeine Vorschrift
Zu L-Prolin (30 mol%) und 36 (100 mol%) im jeweiligen Lösungsmittel (c36 = 0.2 M) wurde
das rac 2-Oxindol 6 (1.0 eq) und Cyclohex-2-enon (1.0 eq) gegeben. Nachdem für die in Tab.
4.4 angegebenen Zeit gerührt wurde, ist das Reaktionsgemisch in Abhängigkeit vom
verwendeten Lsgm. weiter bearbeitet worden.
Experimente Nr. 1 - 7: Die Reaktionsmischung wurde direkt durch FC an Kieselgel
(PE/EtOAc 2:1) gereinigt.
Experimente Nr. 8, 9: Nach dem Evaporieren der Reaktionsmischung wurde durch FC and
Kieselgel (PE/EtOAc 2:1) gereinigt.
Experiment Nr. 10, 9: Die Reaktionsmischung wurde mit H2O verdünnt, dreimal mit DCM
extrahiert, die gesammelten Extrakte evaporiert und durch FC an
Kieselgel (PE/EtOAc 2:1) gereinigt.
4.1.5.9 Die Substratkompatibilität der L-Prolin-vermittelten 1,4-konjugierten
Addition
Allgemeine Vorschrift:
Zu L-Prolin (30 mol%) und trans-2,5-Dimethylpiperazin (36, 100 mol%) in CHCl3 (c36 = 0.2
M) wurde das jeweilige rac 2-Oxindol (1.0 eq) und α,β-ungesättigte Keton gegeben. Nach
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
149
vollständigem Umsatz wurde die Lösung direkt durch Chromatographie, wie bei den
einzelnen Substanzen 38 - 49 (sh. unten) beschrieben, gereinigt.
N-Methyl-3-methyl-3-(3-oxocyclohexyl)-2-oxindol (38):
Reinigung: SC an Kieselgel (PE/EtOAc 3:1)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 1.29 - 1.62 (m, 5H), 1.64 - 1.77 (m, 1H), 1.86 - 2.03 (m, 1H), 2.03 -
2.40 (m, 5H), 3.16/3.17 (2 x s, 3H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 1.0
Hz, J = 3.2 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 - 7.18 (m, 1H), 7.21 - 7.29 (m, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/ DEPT135 (75 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 20.83 (+), 20.86 (+), 24.68 (−), 24.71 (−), 25.53 (−), 25.94 (+), 25.98 (+), 40.92 (+),
40.96 (−), 42.42 (−), 42.62 (−), 45.54 (+), 45.65 (+), 50.41 (Cquart), 50.80 (Cquart), 108.05 (+),
122.50 (+), 122.56 (+), 122.87 (+), 122.96 (+), 128.04 (+), 128.06 (+), 132.15 (Cquart), 132.61
(Cquart), 143.25 (Cquart), 143.30 (Cquart), 179.31 (CCarbonyl), 179.49 (CCarbonyl), 210.56 (CCarbonyl),
210.79 (CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, sin-Matrix):
m/z = 258 ([MH]+).
Chirale HPLC (Daicel Chiralpak IB, 2-PrOH/Hex 3:97, 1.000 ml/min, 25 °C, 210 nm):
1. Enantiomerenpaar: tR = 18.3 min (major), tR = 19.4 min (minor)
2. Enantiomerenpaar: tR = 21.5 min (minor), tR = 28.0 min (major)
N-Phenyl-3-methyl-3-(3-oxocyclohexyl)-2-oxindol (39):
Reinigung: FC an Kieselgel (PE/EtOAc 4:1)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 1.34 - 1.66 (m, 5H), 1.73 - 1.91 (m, 1H), 1.93 - 2.05 (m, 1H), 2.07 -
2.54 (m, 5H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 - 711 (m, 1H), 7.12 - 7.25 (m, 2H),
7.30 - 7.41 (m, 3H), 7.42 - 7.53 (m, 2H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/ DEPT135 (75 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 21.07 (+), 21.14 (+), 24.71 (−), 24.75 (−), 25.51 (−), 25.56 (−), 40.96 (+), 40.97 (−),
42.38 (−), 42.58 (−), 46.04 (+), 46.11 (+), 50.37 (Cquart), 50.80 (Cquart), 109.31 (+), 109.39 (+),
123.00 (+), 123.03 (+), 123.12 (+), 123.26 (+), 126.38 (+), 126.42 (+), 127.94 (+), 127.98 (+),
O
N
Me
OMe
O
N
Me
OPh
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
150
128.04 (+), 129.54 (+), 131.90 (Cquart), 132.49 (Cquart), 134.11 (Cquart), 134.13 (Cquart), 143.16
(Cquart), 143.19 (Cquart), 178.76 (CCarbonyl), 178.93 (CCarbonyl), 210.46 (CCarbonyl), 210.69
(CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, sin-Matrix):
m/z = 320 ([MH]+), 342 ([MNa]+), 358 ([MK]+).
Chirale HPLC (Daicel Chiralpak IC, 2-PrOH/Hex 30:70, 1.000 ml/min, 25 °C):
1. Enantiomerenpaar: tR = 12.9 min (major), 18.2 min (minor)
2. Enantiomerenpaar: tR = 24.4 min (major), 40.1 min (minor)
N-Benzyloxycarbonyl-3-methyl-3-(3-oxocyclohexyl)-2-oxindol (40):
Reinigung: SC an Kieselgel (PE/EtOAc 4:1)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 1.33 - 1.44 (m, 4H), 1.44 - 1.86 (m, 2H), 1.88 - 2.02 (m, 1H), 2.02 -
2.51 (m, 5H), 5.31 - 5.49 (m, 2H), 7.05 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.41 (m, 4H),
7.43 - 7.54 (m, 2H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/DEPT135 (75 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 21.64 (+), 21.70 (+), 24.57 (−), 24.64 (−), 25.56 (−), 25.61 (−), 40.83 (−), 40.88 (−),
42.29 (−), 42.41 (−), 46.60 (+), 46.63 (+), 50.67 (Cquart), 51.11 (Cquart), 68.62 (−), 115.04 (+),
1115.09 (+), 122.60 (+), 122.89 (+), 124.87 (+), 124.90 (+), 128.07 (+), 128.40 (+), 128.43
(+), 128.46 (+), 128.59 (+), 130.96 (Cquart), 131.78 (Cquart), 134.71 (Cquart), 138.67 (Cquart),
150.52 (CCarbonyl), 150.53 (CCarbonyl), 177.64 (CCarbonyl), 177.94 (CCarbonyl), 209.85 (CCarbonyl),
210.23 (CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, dhb-Matrix):
m/z = 378 ([MH]+), 400 ([MNa]+), 416 ([MK]+).
Chirale HPLC (Daicel Chiralpak IC, 2-PrOH/Hex 30:70, 1.000 ml/min, 25 °C):
1. Enantiomerenpaar: tR = 13.7 min (minor), 15.1 min (major)
2. Enantiomerenpaar: tR = 21.3 min (major), 24.8 min (minor)
3-(3-Oxocyclohexyl)-2-oxindol (41):
Reinigung: FC an Kieselgel (PE/EtOAc 2:1)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch
O
N
Me
OCbz
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
151
δ(ppm) = 1.45 - 1.88 (m, 3H), 1.91 - 2.10 (m, 1H), 2.11 - 2.65 (m, 5H), 3.37 -
3.49 (m, 1H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 - 7.06 (m, 1H), 7.12 - 7.29 (m, 2H),
9.47/9.54 (2 x bs, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/DEPT135 (75 MHz, CDCl3):
Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 24.88 (−), 24.92 (−), 27.06 (−), 27.44 (−), 40.70 (+), 40.78 (+), 40.95 (−), 43.94 (−),
44.37 (−), 50.17 (+), 50.45 (+), 109.98 (+), 122.29 (+), 122.34 (+), 124.17 (+), 124.24 (+),
127.10 (Cquart), 127.16 (Cquart), 128.22 (+), 128.25 (+), 141.89 (Cquart), 142.00 (Cquart), 179.10
(CCarbonyl), 179.16 (CCarbonyl), 210.47 (CCarbonyl), 210.80 (CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, dhb-Matrix):
m/z = 230 ([MH]+), 252 ([MNa]+), 268 ([MK]+).
Chirale HPLC (Daicel Chiralpak IA, 2-PrOH/Hex 10:90, 1.000 ml/min, 25 °C, 210 nm):
1. Enantiomerenpaar: tR = 16.5 min (minor), 26.4 min (major)
2. Enantiomerenpaar: tR = 15.3 min (major), 28.1 min (minor)
3-(3-Oxocyclohexyl)-3-phenyl-2-oxindol (42):
Reinigung: FC an Kieselgel (PE/EtOAc 3:1 bis 1:1)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 1.41 - 1.78 (m, 3H), 1.82 - 2.18 (m, 2H), 2.18 - 2.65 (m, 3H), 2.79 -
3.01 (m, 1H), 6.87 - 7.01 (m, 1H), 7.02 - 7.15 (m, 1H), 7.16 - 7.45 (m, 6H),
9.27/9.33 (2 x bs, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/DEPT135 (75 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 24.56 (−), 24.96 (−), 25.68 (−), 26.11 (−), 40.99 (−), 41.04 (−), 42.66 (−), 42.90 (−),
45.69 (+), 60.15 (Cquart), 60.24 (Cquart), 110.51 (+), 110.58 (+), 122.31 (+), 122.32 (+), 125.88
(+), 125.93 (+), 126.99 (+), 127.19 (+), 127.42 (+), 127.51 (+), 128.54 (+), 128.65 (+), 128.67
(+), 128.74 (+), 129.48 (Cquart), 129.67 (Cquart), 136.89 (Cquart), 137.52 (Cquart), 141.42 (Cquart),
179.63 (CCarbonyl), 179.93 (CCarbonyl), 210.58 (CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, dhb-Matrix):
m/z = 306 ([MH]+), 328 ([MNa]+), 344 ([MK]+).
Chirale HPLC (Daicel Chiralpak IC, 2-PrOH/Hex 30:70, 1.000 ml/min, 25 °C, 210 nm):
1. Enantiomerenpaar: tR = 6.8 min, 11.2 min
2. Enantiomerenpaar: tR = 29.6 min, 48.3 min
NH
O
O
Ph
NH
O
O
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
152
3-Benzyl-(3-oxocyclohexyl)-2-oxindol (43):
Reinigung: SC an Kieselgel (PE/EtOAc 2:1)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 1.25 - 1.65 (m, 2H), 1.74 - 2.07 (m, 2H), 2.07 - 2.22 (m, 1H), 2.22 -
2.42 (m, 3H), 2.42 - 2.58 (m, 1H), 3.04/3.07 (2 x d, J3.04 = 12.8 Hz, J3.07 = 12.7
Hz, 1H), 3.16/3.17 (2 x d, J3.16 = 12.8 Hz, J3.17 = 12.7 Hz, 1H), 6.62/6.64 (2 x d,
J6.62 = 7.2 Hz, J6.64 = 7.6 Hz, 1H), 6.71 - 6.81 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 6H), 8.49 (bs, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/ DEPT135 (75 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 24.69 (−), 24.79 (−), 25.84 (−), 25.94 (−), 40.59 (−), 40.62 (−), 41.10 (−), 41.13 (−),
42.71 (−), 42.86 (−), 45.32 (+), 45.47 (+), 57.58 (Cquart), 57.96 (Cquart), 109.67 (+), 109.73 (+),
122.11 (+), 122.19 (+), 124.14 (+), 124.21 (+), 126.38 (+), 126.40 (+), 127.53 (+), 128.18 (+),
128.21 (+), 129.77 (+), 135.36 (Cquart), 135.40 (Cquart), 141.12 (Cquart), 141.19 (Cquart), 180.30
(CCarbonyl), 180.46 (CCarbonyl), 210.48 (CCarbonyl), 210.64 (CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, sin-Matrix):
m/z = 320 ([MH]+), 342 ([MNa]+), 358 ([MK]+).
Chirale HPLC (Daicel Chiralpak IA, 2-PrOH/Hex 10:90, 1.000 ml/min, 25 °C, 210 nm):
1. Enantiomerenpaar: tR = 13.6 min (major), 22.1 min (minor)
2. Enantiomerenpaar: tR = 17.2 min (major), 24.4 min (minor)
3-(4-Brombenzyl)-(3-oxocyclohexyl)-2-oxindol (44):
Reinigung: FC an Kieselgel (PE/EtOAc 2:1)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 1.40 - 1.74 (m, 2H), 1.76 - 1.94 (m, 1H), 1.99 - 2.10 (m, 1H),
2.11 - 2.20 (m, 1H), 2.20 - 2.55 (m, 4H), 2.93 - 3.14 (m, 2H), 6.55 - 6.70
(m, 3H), 6.95 - 7.06 (m, 3H), 7.07 - 7.17 (m, 1H), 7.17 - 7.27 (m, 1H), 8.76 (bs, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/ DEPT135 (75 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 24.63 (−), 24.73 (−), 25.71 (−), 25.91 (−), 39.88 (−), 39.94 (−), 41.00 (−), 41.06 (−),
42.65 (−), 42.71 (−), 45.27 (+), 45.43 (+), 57.43 (Cquart), 57.81 (Cquart), 109.93 (+), 109.99 (+),
120.48 (Cquart), 120.49 (Cquart), 122.23 (+), 122.30 (+), 123.98 (+), 124.07 (+), 128.39 (+),
128.42 (+), 129.27 (Cquart), 129.66 (Cquart), 130.58 (+), 131.44 (+), 131.46 (+), 134.39 (Cquart),
NH
O
O
Br
NH
O
O
Bn
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
153
134.43 (Cquart), 141.13 (Cquart), 141.18 (Cquart), 180.10 (CCarbonyl), 180.31 (CCarbonyl), 210.35
(CCarbonyl), 210.49 (CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, dhb-Matrix):
m/z = 399 ([MH]+), 421 ([MNa]+), 437 ([MK]+).
Chirale HPLC (Daicel Chiralpak IA, 2-PrOH/Hex 20:80, 0.950 ml/min, 25 °C, 210 nm):
1. Enantiomerenpaar: tR = 7.6 min (major), 12.3 min (minor)
2. Enantiomerenpaar: tR = 9.4 min (major), 13.6 min (minor)
3-(4-Nitrobenzyl)-(3-oxocyclohexyl)-2-oxindol (45):
Reinigung: FC an Kieselgel (PE/EtOAc 1:1)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 1.39 - 1.94 (m, 3H), 1.98 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 2.20 (m, 1H),
2.20 - 2.55 (m, 4H), 2.93 - 3.14 (m, 2H), 6.54 - 6.70 (m, 3H), 6.94 - 7.06
(m, 3H), 7.06 - 7.17 (m, 1H), 7.17 - 7.29 (m, 1H), 8.76 (bs, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/ DEPT135 (75 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 24.54 (−), 24.64 (−), 25.66 (−), 25.84 (−), 40.25 (−), 40.33 (−), 40.92 (−), 40.99 (−),
42.55 (−), 42.63 (−), 45.39 (+), 45.52 (+), 57.41 (Cquart), 57.73 (Cquart), 110.01 (+), 110.07 (+),
122.51 (+), 122.57 (+), 122.65 (+), 124.03 (+), 124.06 (+), 128.73 (+), 129.00 (Cquart), 130.61
(+), 140.91 (Cquart), 140.99 (Cquart), 143.35 (Cquart), 143.39 (Cquart), 146.53 (Cquart), 179.50
(CCarbonyl), 179.64 (CCarbonyl), 210.05 (CCarbonyl), 210.24 (CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, dhb-Matrix):
m/z = 365 ([MH]+), 387 ([MNa]+), 403 ([MK]+).
Chirale HPLC (Daicel Chiralpak IA, 2-PrOH/Hex 20:80, 0.950 ml/min, 25 °C, 210 nm):
1. Enantiomerenpaar: tR = 11.8 min (major), 18.0 min (minor)
2. Enantiomerenpaar: tR = 14.4 min (major), 22.8 min (minor)
3-(4-Methoxybenzyl)-(3-oxocyclohexyl)-2-oxindol (46):
Reinigung: FC an Kieselgel (PE/EtOAc 1:1)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 1.38 - 1.62 (m, 2H), 1.67 - 1.91 (m, 1H), 1.95 - 2.22 (m, 2H),
2.22 - 2.56 (m, 4H), 2.93 - 3.14 (m, 2H), 3.53/3.54 (2 x s. 3H), 6.41/6.42
NH
O
O
NO2
NH
O
O
OMe
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
154
(2 x d, J6.41 = 8.8 Hz, J6.42 = 8.7 Hz, 2H), 6.60 - 6.70 (m, 3H), 6.97 - 7.05 (m, 1H), 7.06 - 7.15
(m, 1H), 7.16 - 7.26 (m, 1H), 8.67/8.69 (2 x bs, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/ DEPT135 (75 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 24.66 (−), 24.77 (−), 25.78 (−), 25.96 (−), 39.67 (−), 39.71 (−), 41.06 (+), 41.11 (+),
42.73 (−), 42.80 (−), 45.17 (+), 45.34 (+), 54.81 (+), 57.68 (Cquart), 58.06 (Cquart), 109.76 (+),
109.83 (+), 112.86 (+), 122.04 (+), 122.11 (+), 124.07 (+), 124.14 (+), 127.32 (Cquart), 127.36
(Cquart), 128.10 (+), 128.14 (+), 129.87 (Cquart), 130.26 (Cquart), 130.68 (+), 130.71 (+), 141.23
(Cquart), 141.29 (Cquart), 180.53 (CCarbonyl), 180.70 (CCarbonyl), 210.56 (CCarbonyl), 210.67
(CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, dhb-Matrix):
m/z = 350 ([MH]+), 372 ([MNa]+), 388 ([MK]+).
Chirale HPLC (Daicel Chiralpak IA, 2-PrOH/Hex 20:80, 0.950 ml/min, 25 °C, 210 nm):
1. Enantiomerenpaar: tR = 8.8 min (major), 13.6 min (minor)
2. Enantiomerenpaar: tR = 11.5 min (major), 14.2 min (minor)
Methyl-{2-[3-(3-oxocyclohexyl)-2-oxyindol-3-yl]-acetat (47):
Reinigung: FC an Kieselgel (PE/EtOAc 2:1)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 1.42 - 1.82 (m, 3H), 1.85 - 2.52 (m, 6H), 2.94 (d, J = 16.1 Hz, 1H),
3.05 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.97 - 7.25
(m, 3H), 8.99/9.02 (2 x bs, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/ DEPT135 (75 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 24.44 (−), 24.92 (−), 25.29 (−), 38.63 (+), 40.88 (+), 41.83 (−), 42.38 (−), 45.00 (+),
45.16 (+), 51.67 (+), 52.41 (Cquart), 52.82 (Cquart), 109.94 (+), 110.02 (+), 122.29 (+), 123.18
(+), 128.54 (+), 128.57 (+), 129.50 (Cquart), 130.01 (Cquart), 141.82 (Cquart), 141.86 (Cquart),
170.19 (CCarbonyl), 170.20 (CCarbonyl), 180.31 (CCarbonyl), 180.53 (CCarbonyl), 210.21 (CCarbonyl),
210.37 (CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, sin-Matrix):
m/z = 302 ([MH]+), 324 ([MNa]+), 340 ([MK]+).
Chirale HPLC (Daicel Chiralpak IC, 2-PrOH/Hex 40:60, 0.800 ml/min, 25 °C, 210 nm):
1. Enantiomerenpaar: tR = 24.9 min (major), 28.0 min (minor)
2. Enantiomerenpaar: tR = 31.2 min (major), 39.0 min (minor)
NH
O
O
CO2Me
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
155
3-Methyl-(3-oxocyclopentyl)-2-oxyindol (48):
Reinigung: FC an Kieselgel (PE/EtOAc 2:1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 1.43/1.45 (2 x s, 3H), 1.50 - 1.72 (m, 1H), 1.94 - 2.36 (m, 5H), 2.57 -
2.70 (m, 1H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.98 - 7.07 (m, 1H), 7.11 - 7.24 (m, 2H),
9.18 (bs, 1H).
13C-NMR (101 MHz, CDCl3)/ DEPT135 (101 MHz, CDCl3): Diastereomeren-gemisch
δ(ppm) = 21.13 (+), 23.86 (−), 24.37 (−), 38.38 (−), 38.55 (−), 39.67 (−), 40.13 (−), 44.37 (+),
44.49 (+), 49.67 (Cquart), 50.08 (Cquart), 110.10 (+), 110.12 (+), 122.55 (+), 122.53 (+), 123.42
(+), 123.46 (+), 128.19 (+), 132.45 (Cquart), 132.58 (Cquart), 140.50 (Cquart), 140.58 (Cquart),
182.26 (CCarbonyl), 182.36 (CCarbonyl), 217.60 (CCarbonyl), 21.74 (CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, sin-Matrix):
m/z = 230 ([MH]+), 252 ([MNa]+), 268 ([MK]+).
Chirale HPLC (Daicel Chiralpak IC, 2-PrOH/Hex 30:70, 1.000 ml/min, 25 °C, 210 nm):
1. Enantiomerenpaar: tR = 9.6 min (major), 21.0 min (minor)
2. Enantiomerenpaar: tR = 13.0 min (major), 37.5 min (minor)
4-(3-Methyl-2-oxyindol-3-yl)-4-phenylbutan-2-on (49):
Reinigung: FC an Kieselgel (PE/EtOAc 2:1)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 1.31/1.40 (2 x s, 3H), 1.86 - 1.98 (m, 3H), 2.77 - 2.93 (m, 1H), 2.93 -
3.13 (m, 1H), 3.63/3.75 (2 x dd, J3.63 = 4.3 Hz, J3.63 = 10.4 Hz, J3.75 = 4.8 Hz, J3.75
= 10.1 Hz, 1H), 6.72 - 6.82 (m, 1H), 6.85 - 7.23 (m, 8H), 8.85/9.15 (2 x bs, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/ DEPT135 (75 MHz, CDCl3): Diastereomerengemisch
δ(ppm) = 20.93 (+), 22.40 (+), 30.27 (+), 30.46 (+), 43.58 (−), 44.04 (−), 47.05 (+), 47.50 (+),
51.62 (Cquart), 51.72 (Cquart), 109.77 (+), 109.84 (+), 122.01 (+), 123.88 (+), 124.42 (+),
126.99 (+), 127.57 (+), 127.71 (+), 127.83 (+), 128.15 (+), 128.91 (+), 129.17 (+), 132.56
(Cquart), 138.50 (Cquart), 138.63 (Cquart), 140.26 (Cquart), 140.71 (Cquart), 182.08 (CCarbonyl),
182.77 (CCarbonyl), 206.84 (CCarbonyl), 207.10 (CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, sin-Matrix):
m/z = 294 ([MH]+), 316 ([MNa]+).
NH
O
Ph
Me
MeO
NH
O
Me
O
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
156
Chirale HPLC (Daicel Chiralpak IC, 2-PrOH/Hex 30:70, 1.000 ml/min, 25 °C, 210 nm):
1. Enantiomerenpaar:: tR = 9.5 min (major), 10.2 min (minor)
2. Enantiomerenpaar: tR = 12.0 min (major), 14.0 min (minor)
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
157
4.2 Organokatalytische Beiträge zur Asymmetrischen Synthese eines
Naturstoffs mit einem quartären Stereozentrum: Convolutamydin A
Convolutamydine sind Naturstoffe, die in der bei Florida heimischen, maritimen Bryozoe
Amathia convoluta vorkommen. Diese wurden in der Arbeitsgruppe von Kamano zum ersten
Mal isoliert und dort in ihrer Struktur aufgeklärt,26 sie gehören zu den 2-Oxindol-Alkaloiden.
Bislang sind 7 verschiedene Vertreter von Convolutamydinen bekannt: Convolutamydin A -
G (vgl. Abb. 4.23 für eine Auswahl).
Abb. 4.20: Ausgewählte Beispiele von natürlich vorkommenden Convolutamydinen
Gemeinsames Merkmal dieser strukturell sehr einfachen Naturstoffe ist ein 4,6-Dibrom-3-
hydroxy-2-oxindol-Gerüst, mit einem quartären Stereozentrum an der Position 3. Insbeson-
dere für Convolutamydin A und B wurden diverse interessante biologische Aktivitäten nach-
gewiesen. Zum Beispiel inhibieren diese beiden Substanzen Leukämie-Zellen (HL-60-Zellen)
in ihrem Wachstum und sind daher als Grundlage für die Entwicklung neuer Leitstrukturen
für Anti-Tumor-Arzneistoffe von großer Bedeutung. Auch in diesem Zusammenhang ist er-
neut die asymmetrische organische Synthesechemie gefragt, wenn es um die Bereitstellung
von diesen Naturstoffen oder deren Derivaten für pharmakologische Studien geht.
Wird Convolutamydin A im Sinne der Retrosynthese analysiert, so fällt auf, dass dieser Na-
turstoff sehr leicht durch eine asymmetrische, direkte Aldol-Reaktion zwischen Aceton und
4,6-Dibromisatin aufgebaut werden kann (vgl. Abb. 4.21).
Abb. 4.21: Synthese von Convolutamydin A durch ein asymmetrische, direkte Aldol-Reaktion
Die Organokatalyse hat unter anderem im Zusammenhang mit asymmetrischen Aldol-Reakti-
onen, meistens auf der Basis von Enamin-Katalyse, bis dato wichtige und gute Beiträge
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
158
geliefert,27 so dass auch im Hinblick auf die Synthese von Convolutamydin A durch eine
Aldol-Reaktion insgesamt vier organokatalytische Beiträge publiziert wurden (vgl. Abb.
4.22), mit guten bis sehr guten erreichten ee-Werten.28
Abb. 4.22: Maximal erreichte ee-Werte in Synthesen von Convolutamydin A durch bis dato publizierte Organokatalysatoren
Im Zusammenhang mit den Arbeiten dieser Dissertation wurden in dieser Reaktion auch ei-
nige, bislang noch nicht in für diese Reaktion publizierten Organokatalysatoren getestet, um
unter Umständen die bis dato erreichten Enantioselektivitäten (vgl. Abb. 4.22) dieser
Naturstoffsynthese noch weiter zu verbessern.
4.2.1 Substratsynthese: 4,6-Dibromisatin
Um zum kommerziell nicht erhältlichen Aldol-Akzeptor, dem 4,6-Dibromisatin zu gelangen,
ist eine direkte Bromierung von Isatin leider nicht erfolgreich. Aufgrund dirigierender Sub-
stituenteneffekte im Isatin reagieren die Positionen 5 und 7 bevorzugt in elektrophilen aroma-
tischen Substitutionsreaktionen. Durch eine aromatische Bromierung würde daher lediglich
5,7-Dibromisatin (50, vgl. Abb. 4.23) gebildet.29 Deshalb musste zum Aufbau der gewünsch-
ten Zielverbindung ein aufwändigerer Syntheseweg gewählt werden.
Zu Beginn dieser mehrstufigen Synthese wurde 4-Nitroanilin doppelt in den beiden ortho-
Positionen zu 51 bromiert (vgl. Abb. 4.23), das dann durch eine reduktive Diazotierung der
Aminofunktionalität zu 3,5-Dibromnitrobenzol (52) umgesetzt wurde.30 Eine direkte
Dibromierung von Nitrobenzol in beiden meta-Positionen ist nicht möglich, da der an sich
schon desaktivierte Aromat durch eine erste, noch mögliche Bromierung weiter desaktiviert
wird. Die Nitrogruppe in 52 wurde dann durch SnCl2•2H2O zum Anilin 53 reduziert,31 das
anschließend über das Isonitrosoacetanilid 54 durch eine Sandmeyer-Reaktion in das ge-
wünschte Substrat, dem 4,6-Dibromisatin (55) umgesetzt wurde.29
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
159
Abb. 4.23: Synthese von 4,6-Dibromisatin als Substrat für asymmetrische Synthesen von Convolutamydin A
4.2.2 Die Synthese von Katalysatoren
Von den Katalysatoren, die in Abschn. 4.2.3 für die Screening-Experimente eingesetzt wur-
den, waren nicht alle kommerziell erhältlich, bzw. standen nicht von anderen Projekten zur
Verfügung. Diese wurden daher synthetisiert (vgl. Abb. 4.24).
Abb. 4.24: Zusätzlich benötigte Katalysatoren für die Screening-Experimente
NBoc
O
HN
Ph
O
OMe
Boc-L-Pro-L-Phe-OMe
2.0 eq LiBH4
abs. THF, 0 °C bis RT, 19 h92 %
NBoc
O
HN
Ph
56
40 eq AcCl
MeOH, 0 °C bis RT, 2 h80 %OH
NH
O
HN
Ph
57
OH
Abb. 4.25: Synthese des Aminoalkohols 57 aus Boc-L-Pro-L-Phe-OMe
Der vom Dipeptid H-L-Pro-L-Phe-OH abgeleitete Aminoalkohol 57 (vgl. Abb. 4.25) wurde
ausgehend von Boc-L-Pro-L-Phe-OMe (vgl. Abschn. 3.2.1 für dessen Synthese) synthetisiert.
Durch die selektive Reduktion der Esterfunktionalität mit LiBH4 wurde der Boc-geschützte
NH
O
O
2 Br2
NH
O
O
Br
Br
NO2
NH2
2.0 eq Br2
AcOH, 65 °C, 1 h93 %
NO2
NH2
Br Br
3.2 eq NaNO26.3 eq. H2SO4
EtOH, 90 °C, 36 h87 %
NO2
Br Br
5.0 eq SnCl2•2H2O
EtOH/THF 1:1, RT, 20 h98 %
NH3
Br Br
53
50Isatin 51
52
Cl
EtOH/ H2O 1:2, 80 °C, 4 h
86 % aq. H2SO4, 60 °C, 0.5 h43 % nach 2 Stuf en
Br Br
HN
O
O
55
HN
Br Br
54
O
NOH
1.2 eq CCl3CHO•H2O, 1.5 eq NH2OH•HCl8.5 eq NaSO4, 0.4 eq konz. aq. HCl
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
160
Aminoalkohol 56 dargestellt, der dann schließlich zur gewünschten Zielverbindung 57 aci-
dolytisch32 entschützt wurde.
Der razemische, N-phenylierte Aminoalkohol 59 wurde ausgehend von cis-Stilben syntheti-
siert. Durch eine Epoxidierung wurde das Alken in das meso-Oxid 58 umgewandelt, das
schließlich durch eine symmetrische Epoxid-Ringöffnung durch Anilin zur gewünschten ra-
zemischen Zielverbindung 59 überführt wurde (vgl. Abb. 4.26).
Ph
Ph
2.2 eq mCPBA
DCM, 0 °C - RT, 19 h92 %
Ph
Ph
OPh
Ph
NH
OH
Ph
Ph
Ph
HN
HO
Ph
+
5958
0.1 eq ZnCl21.0 eq PhNH2
CH3CN, Reflux, 20.5 h
61 %
Abb. 4.26: Synthese des razemischen, N-phenylierten Aminoalkohols 59 aus cis-Stilben
4.2.3 Screening von Organokatalysatoren in der asymmetrischen Synthese von
Convolutamydin A
Die für die Katalysen benötigte razemische Vergleichssubstanz, das razemische Convoluta-
mydin A (60), wurde durch razemisches Prolin aus dem Isatin 55 synthetisiert (vgl. Abb.
4.27).
Br Br
HN
O
O
55
H-DL-Pro-OH (30 mol%)TEA (30 mol%)
Aceton, RT, 1.5 h91 %
Br Br
HN
O
Me
O
OH
60
Abb. 4.27: Synthese von razemischem Convolutamydin A (60) als Vergleichssubstanz
Zunächst wurde das Dipeptid H-L-Pro-L-Phe-OH (61, vgl. Abb.
4.28) als Katalysator in dieser Aldol-Reaktion angewendet (vgl.
Tab. 4.7). Als Katalysensystem wurde 61 zunächst ohne Additiv
in wässrigem Aceton eingesetzt (Nr. 1, Tab. 4.7). Dabei wurde,
nach etwas mehr als 2 d, der Naturstoff in sehr guter Ausbeute
(99 %), allerdings nahezu perfekt razemisch isoliert. In gleicher Weise wurde eine Katalyse
auf Basis der in Abschn. 3.2 produzierten Resultate durchgeführt, in der das Dipeptid mit
einer äquivalenten Menge NaOH eingesetzt wurde (Nr. 2, Tab. 4.7). Dadurch konnte zwar
eine dramatische Verringerung der Reaktionszeit von 67 h auf 1.5 h erzielt werden, die
Abb. 4.28: H-L-Pro-L-Phe-OH
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
161
Enantioselektivität dieser Reaktion war aber immer noch sehr moderat. Des Weiteren wurde
ein Wechsel der absoluten Konfiguration im Convolutamydin A bemerkt.
Tab. 4.7: H-L-Pro-L-Phe-OH als Katalysator in der asymmetrischen Synthese von Convolutamydin A
Nr.a NaOH [mol%]
Lsgm. tb [h]
T
Ausb.c [%]
eed [%]
1 0 Aceton/H2O 1:1 67 RT 97 5 (R)
2 30 Aceton/H2O 1:1 1.5 RT 96 6 (S)
3e 30 Aceton/H2O 2:1 19.5 − 15 °C 95 6 (S)
a Experimentelle Bedingungen sh. Abschn. 4.2.5.4. b Reaktionszeit bis zum voll-ständigen Umsatz. c Isoliertes Produkt. d Bestimmt durch chirale HPLC, Bedin-gungen sh. Abschn. 4.2.5.4. e Bei − 15 °C ist eine 1:1 Mischung von Aceton und H2O gefroren. Um die Katalyse bei einer derartigen Temperatur trotzdem durch-führen zu können, wurde der Anteil an Aceton erhöht.
In der asymmetrischen Organokatalyse gibt es viele Beispiele, in denen ein Absenken der
Reaktionstemperatur in einer Verbesserung der Enantioselektivität resultiert. Daher wurde die
Katalyse durch das Dipeptid in Kombination mit NaOH auch bei − 15 °C betrachtet (Nr. 3,
Tab. 4.7). Aber auch hier wurde, identisch zu den beiden ersten Resultaten, das Produkt in
sehr guten Ausbeuten und nahezu razemisch isoliert. Auf Basis dieser Resultate wurden wei-
tere Studien mit kleinen Peptiden in diesem Zusammenhang nicht mehr durchgeführt.
Als nächster Organokatalysator wurde der aus der Arbeitsgruppe
von Prof. Dr. Tsogoeva bekannte, in Michael-33a-d und Mannich-
Reaktionen33e mit Erfolg eingesetzte primäre Aminothioharnstoff
62 (vgl. Abb. 4.29 und Abschn. 2.2 für dessen Synthese) in
dieser Aldol-Reaktion betrachtet (vgl. Tab. 4.8). Aufgrund der bisherigen Erfahrungen mit
diesem Organokatalysator wurden alle Experimente mit H2O als Additiv durchgeführt.
Zunächst wurde Aceton als Lösungsmittel betrachtet (Nr. 1, Tab. 4.8), dabei wurde
Convolutamydin A erneut in sehr guten Ausbeuten, aber mit moderaten ee von 21% (S)
isoliert. Ebenfalls auf früheren Resultaten beruhend, wurde ein analoges Experiment durchge-
führt, in dem Essigsäure als weiteres Additiv eingesetzt wurde (Nr. 2, Tab. 4.8). Dadurch
wurde zwar eine deutliche Beschleunigung der Katalyse erreicht, aber offensichtlich auf
Abb. 4.29: Primärer Amino-thioharnstoff
Br Br
HN
O
O
H-L-Pro-L-Phe-OH (30 mol%)NaOH (x mol%)
Br Br
*HN
O
Me
O
OHSolvens, RT
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
162
Kosten der ohnehin schon moderaten Enantioselektivität, da nur lediglich 12 % ee (S) im Pro-
dukt erreicht wurde.
Tab. 4.8: Der primäre Aminothioharnstoff 62 als Katalysator in der asymmetri-schen Synthese von Convolutamydin A
Nr.a AcOH [mol%]
Lsgm. tb [h]
T
Ausb.c [%]
eed [%]
1 0 Aceton 67 RT 95 21 (S)
2 15 Aceton 19 RT 97 12 (S)
3 0 Toluol 20 RT 99 13 (S)
4 15 Toluol 2 RT 94 9 (S)
a Experimentelle Bedingungen sh. Abschn. 4.2.5.4. b Reaktionszeit bis zum voll-ständigen Umsatz. c Isoliertes Produkt. d Bestimmt durch chirale HPLC, Bedin-gungen sh. Abschn. 4.2.5.4.
Im Zusammenhang mit bifunktionellen Katalysatoren ist bekannt, dass unpolare Lösungsmit-
tel einen positiven Effekt auf die Asymmetrie der Katalyse haben, daher wurden abermals
zwei Experimente (Nr. 3 und 4, Tab. 4.8) durchgeführt, diesmal mit Toluol als Lsgm.. Dabei
wurde einmal H2O (Nr. 3, Tab. 4.8) und einmal die Kombination von H2O und Essigsäure
(Nr. 4, Tab. 4.8) als Additiv eingesetzt. Im Vergleich zu Aceton als Lsgm. wurde dabei eine
generelle Beschleunigung der Katalyse beobachtet, und auch hier war die Katalyse mit dem
zusätzlichen Additiv Essigsäure wieder deutlich schneller als diejenige ohne Brønsted-Säure.
Einen positiven Einfluß durch das unpolare Lösungsmittel Toluol auf die Enantioselektivität
der Katalyse konnte jedoch nicht beobachtet werden, da die entsprechenden, für Convoluta-
mydin A bestimmten ee-Werte sogar geringer waren, als im Vergleich zu den Reaktionen in
Aceton. Weitere Experimente mit dem primären Aminothioharnstoff 62 wurden aufgrund
dieser negativen Resultate ebenfalls nicht mehr durchgeführt.
Als dritte und letzte Klasse von Katalysatoren wurden in dieser Reaktion verschiedene Ami-
noalkohole untersucht. In den Arbeiten von Malkov, Bella und Kočovský28c wurden derartige
Verbindungen mit Erfolg in der asymmetrischen Synthese von Convolutamydin A eingesetzt.
Daher war es im Rahmen dieser Dissertation ebenfalls interessant, neue, bis dato noch nicht in
dieser Reaktion eingesetzte Aminoalkohole zu testen (vgl. Tab. 4.9). Um die hier produzierten
Resultate mit denen von Malkov, Bella und Kočovský vergleichen zu können, wurden identi-
sche Katalysenbedingungen verwendet. Das Experiment mit L-Valinol als Katalysator (Nr. 1,
Br Br
HN
O
O
62 (15 mol%)AcOH (x mol%)H2O (200 mol%)
Br Br
*HN
O
Me
O
OHLsgm., RTMe Me
O
+
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
163
Tab. 4.9) wurde bereits durch die oben erwähnten Arbeitsgruppen publiziert,28c und diente
lediglich zur Zuordnung der absoluten Konfiguration von Convolutamydin A in der chiralen
HPLC.34
Tab. 4.9: Screening von verschiedenen Aminoalkoholen als Katalysator in der asymmetrischen Synthese von Convolutamydin A
Nr.a Katalysator tb [h]
Ausb.c [%]
eed [%]
1
33 97 91 (S)
2
48 93 4 (S)
3
144 90 77 (R)
4
48 98 78 (R)
5
168 k. R.e -
6
168 k. R.e -
7
168 k. R.e -
8
168 k. R.e -
a Experimentelle Bedingungen sh. Abschn. 4.2.5.4. b Reaktionszeit bis zum vollständigem Umsatz c Isoliertes Produkt. d Bestimmt durch chirale HPLC, Bedingungen sh. Abschn. 4.2.5.4. e Keine Reaktion.
Der in Abschn. 4.2.2 synthetisierte Aminoalkohol 57 (Nr. 2, Tab. 4.9) katalysierte die Aldol-
Reaktion zwischen Aceton und 4,6-Dibromisatin zwar in einer sehr guten Ausbeute, aber mit
praktisch nicht vorhandener Enantioselektivität von 4 % ee (S).
Im Fall der beiden kommerziell erhältlichen, zueinander diastereomeren 1,2-Diphenyl-2-
aminoethanole (Nr. 3 und 4, Tab. 4.9) wurde ein starker Einfluß der relativen Stereochemie
im Katalysator auf die Geschwindigkeit der Reaktion festgestellt (vgl. 144 h mit 48 h). Die
syn-Anordnung beider Phenylreste wurde im Hinblick auf Reaktionsrate wesentlich besser
toleriert als die anti-Anordnung. Mit Blick die Enantioselektivität im Produkt waren beide
diastereomeren Katalysatoren aber identisch, im Rahmen der Statistik, wurde doch in beiden
Fällen ein nahezu identischer ee-Wert erhalten: vgl. 77 % (R) mit 78 % (R). Offensichtlich übt
Br Br
HN
O
O
Kat. (20 mol%)H2O (100 mol%)
Br Br
*HN
O
Me
O
OHDCM, RTMe Me
O
+
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
164
das Chiralitätszentrum an der Hydroxygruppe des Katalysators keinen merklichen Einfluß auf
die Asymmetrie der Reaktion aus.
Der letzte der untersuchten enantiomerenreinen Organokatalysatoren, war das ebenfalls
kommerziell erhältliche (S)-Diphenyl-(pyrrolidin-2-yl)-methanol (Nr. 5, Tab. 4.9).35 Dieses
war allerdings unter den gewählten Bedingungen der Katalyse mit einer Reaktionszeit von 7 d
absolut inaktiv.
Zum Schluß dieses Screenings von Aminoalkoholen wurden dann schließlich noch drei raze-
mische, N-phenylierte Aminoalkohole (Nr. 6 - 8) in diesem Katalysensystem im Hinblick auf
Reaktivität geprüft. Diese wurden durch Epoxidringöffung, so wie in Abschn. 4.2.2 gezeigt,
dargestellt, oder durch die Mitarbeiterinnen Katharina Weiß und Shengwei Wei freundlich zur
Verfügung gestellt. In allen diesen Fällen wurde aber keine katalytische Aktivität beobachtet,
selbst nach einer Reaktionszeit von 7 d.
4.2.4 Zusammenfassung und Beurteilung der Resultate
Im Zusammenhang mit einer asymmetrischen, organokatalytischen Synthese des Naturstoffs
Convolutamydin A durch eine direkte Aldol-Reaktion wurden verschiedene, potentiell
Enamin-bildende Katalysatoren getestet.
Von den untersuchten Substanzen waren sowohl das Dipeptid H-L-Pro-L-Phe-OH, als auch
der primäre Aminothioharnstoff aus der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Tsogoeva
Organokatalysatoren, die den Naturstoff Convolutamydin A in grundsätzlich sehr guten
Ausbeuten von 94 - 99 %, mit bis zu 21 % ee lieferten. Aus der Gruppe von neuen
Aminoalkoholen, die in diesem Zusammenhang getestet wurden, waren nicht alle katalytisch
aktiv. In den Fällen, in denen der Katalysator die Reaktion ermöglichte, wurde ebenfalls
generell eine sehr gute Ausbeute von 90 - 98 % mit bis zu 78 % ee (R) erzielt.
4.2.5 Experimentalteil
4.2.5.1 Allgemeine Bemerkungen
Alle kommerziell erhältlichen Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung eingesetzt, soweit
nichts anderes in den Experimentalvorschriften angegeben wurde. THF wurde durch 60 %
NaH-Suspension mit anschließender Destillation getrocknet.
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
165
Optische Drehungen wurden mit PerkinElmer 341 bestimmt. NMR-Spektren wurden mit
Bruker Avance 300 aufgezeichnet. FAB-Massenspektrometrie wurde mit einem Micromass:
ZabSpec-Spektrometer, MALDI-TOF-Massenspektrometrie mit Shimadzu Biotech AXIMA
Confidence-Spektrometer gemessen. Enantiomeren- und Diastereomerenüberschüsse von ka-
talytischen Produkten wurden durch chirale HPLC im Vergleich mit den razemischen Sub-
stanzen bestimmt. Die HPLC-Analysen wurden mit Agilent 1200 Series: Vacuum Degasser
G1322-90010, Quaternary Pump G1311-90010, Thermostated Column Compartment G1316-
90010, Diode Array and Multiple Wavelength Detector SL G1315-90012, Standard and
Preparative Autosampler G1329-90020, Agilent Chemstation for LC software durchgeführt.
4.2.5.2 Substratsynthese: 4,6-Dibromisatin
2,6-Dibrom-4-nitroanilin (51):
Zu einer auf 65 °C erwärmten Lösung von 4-Nitroanilin (10.003 g, 72.42 mmol,
1.0 eq) in Eisessig (90 ml), wurde eine Lösung von Brom (23.049 g, 7.4 ml,
144.80 mmol, 2.0 eq) in Eisessig (50 ml) im Laufe einer Stunde zugetropft. An-
schließend wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und unter gutem
Rühren auf Eiswasser (270 ml) gegeben. Der ausgefallen Feststoff wurde abgesaugt, mit H2O
gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 19.860 g (67.11 mmol, 93 %) hellgrüner Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 5.29 (bs, 2H), 8.34 (s, 2H).
3,4-Dibromnitrobenzol (52):
51 (19.786 g, 66.86 mmol, 1.0 eq) und konz. H2SO4 (41.494 g, 22.6 ml, 423.06
mmol, 6.3 eq) in EtOH (210 ml) wurden auf 90 °C erhitzt, dann NaNO2 (14.760
g, 213.95 mmol, 3.2 eq) in Portionen zugegeben und die Reaktionsmischung
weiter bei der gleichen Temperatur für 36 h gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT, wurde der
Ansatz auf Eiswasser (750 ml) unter gutem Rühren gegeben. Der ausgefallene Feststoff
wurde abgesaugt, in PE gelöst, und über eine kurze Schicht von Kieselgel filtriert.
Ausbeute: 16.370 g (58.28 mmol, 87 %) hellgelber Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
NO2
Br Br
NO2
NH2
Br Br
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
166
δ(ppm) = 8.00 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.7 Hz, 2H).
3,5-Dibromaniliniumchlorid (53):
Zu einer Lösung von 52 (16.329 g, 58.13 mmol, 1.0 eq) in einem Gemisch aus
EtOH (75 ml) und THF (75 ml) wurde unter gutem Rühren SnCl2•2H2O
(65.870 g, 290.65 mmol, 5.0 eq) in Portionen zugegeben (stark exotherme Reak-
tion!). Anschließend wurde die Reaktionslösung weiter für 20 h bei RT gerührt, evaporiert, in
wässr. 3 M NaOH (200 ml) aufgenommen und weitere 2 h bei RT gerührt. Die wässrige
Phase wurde viermal mit Et2O (jeweils 100 ml) extrahiert, die gesammelten Extrakte mit
wässr. HCl auf pH 1 eingestellt und evaporiert.
Ausbeute: 16.391 g (57.04 mmol, 98 %) weißer Feststoff.
Falls gewünscht, kann das bereits ziemlich reine Produkt entweder durch Umkristallisation
aus EtOH, oder durch Kristallisation aus Et2O durch Zutropfen in einer kleinen Menge MeOH
gereinigt werden.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 6.84 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 1.5 Hz, 1H).
4,6-Dibromisatin (55):
Eine Lösung von Chloralhydrat (0.691 g, 4.18 mmol, 1.2 eq),
Hydroxylammoniumchlorid (0.363 g, 5.22 mmol, 1.5 eq), Na2SO4 (4.202 g,
29.58 mmol, 8.5 eq), konz. wässr. HCl (c = 12 M, 0.116 ml, 1.39 mmol, 0.4 eq)
und 53 (1.000 g, 3.48 mmol, 1.0 eq) in einem Gemisch aus EtOH (5 ml) und H2O (10 ml)
wurde für 4 h auf 80 °C erhitzt. Das meiste EtOH wurde evaporiert, das ausgefallene
Isonitrosoacetanilid (54) abgesaugt, mit H2O gewaschen und getrocknet. Dieses Intermediat
wurde dann in 86 % wässr. H2SO4 (23.256 g) suspendiert und für 30 min auf 60 °C erhitzt.
Die tiefviolette Mischung wurde nach dem Abkühlen auf aus Eiswasser (200 ml) gegeben und
30 min gerührt. Das Rohprodukt wurde abgesaugt, dreimal mit kaltem H2O gewaschen,
getrocknet und aus EtOH/ H2O umkristallisiert.
Ausbeute: 0.457 g (1.50 mmol, 43 %) orange gefärbter Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):
δ(ppm) = 7.05 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 11.29 (bs, 1H).
NH3
Br Br
Cl
Br Br
HN
O
O
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
167
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6)/ DEPT135 (75 MHz, DMSO-d6):
δ(ppm) = 114.27 (+), 115.94 (Cquart), 120.26 (Cquart), 128.64 (+), 131.50 (Cquart), 153.08
(Cquart), 158.70 (CCarbonyl), 180.77 (CCarbonyl).
4.2.5.3 Die Synthese von Katalysatoren
4.2.5.3.1 N-[(S)-Prolyl]-(S)-phenylalaninol
N-[N-tertButyloxycarbonyl-(S)-prolyl]-(S)-phenylalaninol (56):
Zu einer auf 0 °C gekühlten Lösung von LiBH4 (0.127 g, 5.82 mmol, 2.0 eq)
in wasserfreiem THF (10 ml) wird Boc-L-Pro-L-Phe-OMe (1.095 g, 2.91
mmol, 1.0 eq) als Lösung in wasserfreiem THF (20 ml) zugetropft. Anschlie-
ßend wurde 19 h bei RT gerührt, dann MeOH (10 ml) zugegeben und pH 7 durch Zutropfen
von wässr. 20 % KHSO4 eingestellt. Die organischen Lösungsmittel wurden entfernt, der
Rückstand mit H2O (50 ml) verdünnt und die wässrige Phase dreimal mit EtOAc (jeweils 20
ml) extrahiert. Die gesammelten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert, evaporiert
und durch SC an Kieselgel (EtOAc) gereinigt.
Ausbeute: 0.939 g (2.69 mmol, 92 %) weißer Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4):
δ(ppm) = 1.31/1.41 (2 x s, 9H), 1.56 - 1.81 (m, 3H), 1.88 - 2.14 (m, 1H), 2.64 - 2.99 (m, 2H),
3.20 -3.56 (m, 4H), 3.98 - 4.20 (m, 2H), 7.05 - 7.31 (m, 5H), 7.53 - 7.68 (m, 1H).
13C-NMR (75 MHz, MeOH-d4)/DEPT135 (75 MHz, MeOH-d4):
δ(ppm) = 24.38 (−), 25.18 (−), 28.63 (+), 31.12 (−), 32.46 (−), 37.65 (−), 37.84 (−), 47.85 (−),
48.22 (−), 53.95 (+), 54.04 (+), 61.75 (+), 61.89 (+), 63.92 (−), 64.03 (−), 81.41 (Cquart),
127.36 (+), 129.38 (+), 130.24 (+), 139.85 (Cquart), 156.07 (CCarbonyl), 156.65 (CCarbonyl), 175.00
(CCarbonyl), 175.37 (CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, dctb-Matrix):
m/z = 349 ([MH]+), 371 ([MNa]+), 387 ([MK]+).
Spezifische Drehung:
25D][α = − 78.5 ° (EtOH, 25 °C, c = 0.5 g/100 ml).
NBoc
O
HN
Ph
OH
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
168
N-[(S)-Prolyl]-(S)-phenylalaninol (57):
Eine 4 M Lösung von HCl in MeOH wurde wie folgt hergestellt: bei 0 °C
wurde AcCl (8.321 g, 7.5 ml, 106.00 mmol, 40 eq) zu MeOH (26.5 ml) ge-
tropft und 15 min weiter bei 0 °C gerührt. Zu dieser Lösung wurde dann 56
(0.924 g, 2.65 mmol, 1.0 eq) als Lösung in wenig MeOH gegeben und 2 h bei RT gerührt.
Anschließend wurde evaporiert, der Rückstand in MeOH aufgenommen und ein stark
basische Ionenaustauscher (Amberlyst A-26(OH)) unter Rühren zugegeben, bis pH 10
eingestellt war. Die Suspension wurde filtriert, das Harz mit MeOH gewaschen und die
gesammelten Filtrate evaporiert. Der Rückstand wurde durch SC an Kieselgel
(DCM/MeOH/H2O 9:1:0.1) gereinigt.
Ausbeute: 0.524 g (2.11 mmol, 80 %) weißer Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 1.26 - 1.43 (m, 1H), 1.43 - 1.66 (m, 2H), 1.84 - 2.02 (m, 1H), 2.54 - 2.75 (m, 2H),
2.76 - 2.94 (m, 2H), 3.20 (bs, 2H), 3.44 - 3.55 (m, 1H), 3.56 - 3.66 (m, 2H), 3.98 - 4.13 (m,
1H), 7.05 - 7.33 (m, 5H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/DEPT135 (75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 25.76 (−), 30.51 (−), 36.95 (−), 46.95 (−), 52.63 (+), 60.24 (+), 64.78 (−), 126.40
(+), 128.33 (+), 129.11 (+), 137.71 (Cquart), 175.85 (CCarbonyl).
Massenspektrometrie (MALDI-TOF, dctb-Matrix):
m/z = 249 ([MH]+), 287 ([MK]+).
Spezifische Drehung:
25D][α = − 62.0 ° (c = 0.5, EtOH).
4.2.5.3.2 Rac N-Phenyl-trans-1,2-diphenyl-2-aminoethanol
meso-Stilbenoxid (58):
Zu einer auf 0 °C gekühlten Suspension von mCPBA (4.256 g, 24.66 mmol, 2.2 eq) in
DCM (40 ml) wurde cis-Stilben (2.020 g, 1.998 ml, 11.21 mmol, 1.0 eq) gegeben und
19 h bei RT gerührt. Danach wurde die Suspension filtriert, der weiße Feststoff drei-
mal mit PE (jeweils 20 ml) gewaschen und alle gesammelten Filtrate evaporiert. Der Rück-
stand wurde in gesättigtem wässr. NaHCO3 (70 ml) aufgenommen, dreimal mit Et2O (jeweils
NH
O
HN
Ph
OH
O
Ph
Ph
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
169
30 ml) extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und evaporiert. Die Reinigung erfolgte
durch SC an Kieselgel (PE/Et2O 19:1).
Ausbeute: 2.022 g (10.30 mmol, 92 %) weißer Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) =4.38 (s, 2H), 7.12 - 7.25 (m, 10H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/ DEPT135 (75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 59.73 (+), 126.82 (+), 127.47 (+), 127.74 (+), 134.30 (Cquart).
Rac N-Phenyl-trans-1,2-diphenyl-2-aminoethanol (59):
58 (0.500 g, 2.55 mmol, 1.0 eq), Anilin (0.237 g, 0.232 ml, 2.55 mmol,
1.0 eq) und ZnCl2 (0.035 g, 0.26 mmol, 0.1 eq) wurden in CH3CN (10 ml)
20.5 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Mi-
schung durch eine kurze Schicht von Kieselgel filtriert, welche anschließend noch gründlich
mit EtOAc ausgewaschen wurde. Das Filtrat wurde evaporiert und der Rückstand durch SC
an Kieselgel (PE/EtOAc 6:1) gereinigt.
Ausbeute: 0.463 g (1.55 mmol, 61 %) hellbraunes Öl.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 4.51 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.66 (t, J
= 7.2 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.14 - 7.42 (m, 10H).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/ DEPT135 (75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 64.61 (+), 77.93 (+), 114.03 (+), 117.78 (+), 126.51 (+), 127.21 (+), 127.39 (+),
127.79 (+), 128.14 (+), 128.43 (+), 128.97 (+), 140.11 (Cquart), 140.49 (Cquart), 147.18 (Cquart).
4.2.5.4 Screening von Organokatalysatoren in der asymmetrischen Synthese von
Convolutamydin A
Rac 3-Hydroxy-3-(2-oxopropyl)-4,6-dibrom-2-oxindol, rac Convolutamydin A (60):
55 (0.100 g, 0.33 mmol, 1.0 eq.), razemisches Prolin (0.012 g, 0.10 mmol,
0.3 eq.) und TEA (0.010 g, 0.014 ml, 0.10 mmol, 0.3 eq.) wurden in Ace-
ton (3.000 ml) für 1.5 h bei RT gerührt. Der Reaktionsansatz wurde evapo-
riert und durch SC an Kieselgel (PE/EtOAc 1:1) gereinigt.
Ph
Ph
NH
OH
Ph
Ph
Ph
HN
HO
Ph
+
Br Br
HN
O
Me
O
OH
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
170
Ausbeute: 0.109 g (0.30 mmol, 91 %) weißer Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4):
δ(ppm) = 2.04 (s, 3H), 3.23 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.5
Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
13C-NMR (300 MHz, MeOH-d4)/ DEPT135 (300 MHz, MeOH-d4):
δ(ppm) = 30.09 (+), 49.24 (−), 75.63 (Cquart), 113.71 (+), 120.38 (Cquart), 124.41 (Cquart),
129.17 (+), 129.51 (Cquart), 147.31 (Cquart), 180.02 (CCarbonyl), 207.16 (CCarbonyl).
Chirale HPLC (Daicel Chiralpak IA, 2-PrOH/Hex 20:80, 0.950 ml/min, 25 °C, 210 nm):
tR(S) = 12.5 min; tR(R) = 16.8 min.
Screening des Dipeptids H-L-Pro-L-Phe-OH in der asymmetrischen Synthese von
Convolutamydin A:
H-L-Pro-L-Phe-OH (30 mol%) wurde, je nach Experiment (sh. Tab. 4.7 in Abschn. 4.2.3),
alleine, oder zusammen mit NaOH (30 mol%) im eingesetzten Lösungsmittelgemisch (cIsatin =
0.2 M) für 15 min bei RT gerührt. Danach wurde 4,6-Dibromisatin (1.0 eq) zugegeben und bis
zum vollständigen Umsatz bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt durch FC an
Kieselgel (PE/EtOAc 1:1) gereinigt.
Screening des primären Aminothioharnstoffs 62 in der asymmetrischen Synthese von
Convolutamydin A:
Der Katalysator 62 (15 mol%) wurde mit den jeweils verwendeten Additiven (vgl. Tab. 4.8)
und, falls Toluol als Lösungsmittel eingesetzt, mit Aceton (30.0 eq) für 5 min bei RT im je-
weiligen Lsgm. (cIsatin = 0.2 M) gerührt. Danach wurde 4,6-Dibromisatin (1.0 eq) zugegeben,
und bis zum vollständigen Umsatz bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt
durch FC an Kieselgel (PE/EtOAc 1:1) gereinigt.
Screening von Aminoalkoholen in der asymmetrischen Synthese von Convolutamydin
A:
Eine Lösung des Aminoalkohols (20 mol%), H2O (100 mol%) und Aceton (30.0 eq) in DCM
(cIsatin = 0.1 M) wurde 5 min bei RT gerührt, dann 4,6-Dibromisatin (1.0 eq) zugegeben und
36 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde evaporiert und durch FC an Kieselgel
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
171
(PE/EtOAc 1:1) gereinigt.
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
172
4.3 Kleine Peptide und andere Substanzen als Katalysatoren in der
asymmetrischen, direkten Aldol-Reaktion von Aceton mit α,α,α-
Trifluoracetophenon
Die direkte Aldol-Reaktion von enolisierbaren Carbonylen ist eine der am häufigsten genutz-
ten Reaktion in der asymmetrischen Synthese von natürlich vorkommenden und künstlichen
Substanzen und hat sich in den letzten Jahren insbesondere in der asymmetrischen Organo-
katalyse äußerst vielseitig und variantenreich entwickelt.27 Je nach eingesetztem Donor und
Akzeptor können dabei bis zu zwei Stereozentren mit dieser C-C-Verknüpfungsreaktion auf-
gebaut werden (vgl. Abb. 4.30). Wird dabei als Akzeptor, d. h. als Elektrophil, ein Keton
eingesetzt, kann dadurch ein quartäres Stereozentrum mit einer Hydroxyfunktion, d. h. ein
chiraler, tertiärer Alkohol konstruiert werden.
Abb. 4.30: Der Aufbau von tertiären, bzw. quartären Stereozentren durch die direkte Aldol-Reaktion
Während es durchaus einige Beispiele von intramolekularen, direkten Aldolreaktionen gibt,
in denen eine Ketogruppe als Akzeptor reagiert, sind entsprechende intermolekulare Varian-
ten wesentlich seltener. Im Allgemeinen ist ein Keton in der intermolekularen Aldolreaktion
ein zu schlechtes Elektrophil, um mit Erfolg als solches eingesetzt werden zu können. Es
wurden jedoch intermolekulare Beispiele publiziert, in denen nichtenolisierbare Ketone als
Elektrophil eingesetzt wurden, wenn auch nur wenige. In diesen Fällen wird die Ketogruppe
durch bestimmte, zum Carbonyl-Kohlenstoff benachbarte Gruppen stark positiviert und somit
eine Reaktivität der Carbonylgruppe ermöglicht.36
Eines dieser wenigen Beispiele, die direkte, Prolin-katalysierte Aldol-Reaktion zwischen
α,α,α-Trifluoracetophenonen (63, vgl. Abb. 4.31) und Methylketonen (64) diente im Rahmen
dieser Dissertation als Ausgangspunkt einer Serie von katalytischen Experimenten.36a Zhang
und seine Mitarbeiter erreichten im Zusammenhang mit dieser, auf Enamin-Bildung
basierender, Prolin-katalysierten Reaktion ee-Werte von maximal 64 %.
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
173
Abb. 4.31: Prolin-katalysierte direkte Aldol-Reaktion von Methylketonen mit α,α,α-Trifluoracetophenonen
Es war daher im Rahmen dieser Dissertation interessant und nahe liegend, die verschiedenen,
im Abschn. 3 synthetisierten kleinen Peptide, neben anderen potentiellen, für die Aldol-
Reaktion geeigneten Katalysatoren in dieser Modelreaktion zu testen, um unter Umständen
die bis dato publizierten, noch moderaten ee-Werte zu verbessern. Die experimentellen
Arbeiten in diesem Abschnitt der Dissertation wurden in Kooperation mit dem Mitarbeiter
Alexandru Zamfir aus der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Tsogoeva durchgeführt.
4.3.1 Experimentelle Arbeiten: Screening von verschiedenen Katalysatoren
Zu Beginn der Arbeiten in diesem Bereich wurden zwei Experimente zur Synthese von raze-
mischen Vergleichssubstanzen durchgeführt. Zum einen wurde Aceton, zum anderen Cyclo-
hexanon als Nukleophil in der Aldol-Reaktion mit α,α,α-Trifluoracetophenon (66, vgl. Abb.
4.32) eingesetzt. Als Katalysatorsystem wurde dafür razemisches Prolin in Verbindung mit
TEA verwendet.37 Das sterisch wenig anspruchsvolle Nukleophil Aceton (67) ließ sich dabei
in einer sehr kurzen Reaktionszeit von 30 min in das gewünschte Razemat umsetzen, im Ge-
gensatz dazu wurde mit dem sterisch stärker gehinderten Cyclohexanon (68) auch nach länge-
rer Reaktionszeit von 48 h keinerlei Umsatz beobachtet. Ein weiteres Beispiel für die zu Be-
ginn von Abschn. 4 erläuterten sterischen Probleme beim Aufbau von quartären Stereozent-
ren.
Ph CF3
O
66
R2
O
+
DL-Prolin (30 mol%)TEA (30 mol%)
Ph
CF3
HOR2
O
69: R1 = H, R2 = Me
t = 30 min, 99 % Ausb.
70: R1, R2 = -(CH2)4-
t = 48 h, k. R.
CHCl3, RTR1
67: R1 = H, R2 = Me
68: R1, R2 = -(CH2)4-
R1
Abb. 4.32: Aceton (67) bzw. Cyclohexanon (68) als Nukleophile in der direkten, durch razemisches Prolin katalysierten Aldol-Reaktion mit α,α,α-Trifluoracetophenon
Für die katalytischen Screening-Experimente wurde Aceton als Lsgm. verwendet, in Analogie
zur Publikation von Zhang,36a und zunächst alle Katalysen bei RT durchgeführt (vgl.
Tab. 4.10).
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
174
Als Ausgangspunkt der katalytischen Studien wurde zunächst L-Prolin als Katalysator be-
trachtet (vgl. Tab. 4.10) und dadurch das Aldol-Produkt jeweils in sehr guten Ausbeuten (90 -
99 %) isoliert. In zwei Katalysen wurde der Einfluß der Katalysatorbeladung untersucht (Nr.1
und 5, Tab. 4.10) und dabei gefunden, dass mit geringerer Beladung die Enantioselektivität
etwas besser ist (vgl. 44 % ee bei 10 mol% mit 36 % ee bei 30 mol%). Des Weiteren wurden
Additive, eine axial chirale Brønsted-Säure (Nr. 2, Tab. 4.10) und eine Brønsted-Base (Nr. 4,
Tab. 4.10) in Kombination mit L-Prolin eingesetzt. Im Zusammenhang mit der Säure wurde
kein Einfluß auf die Enantioselektivität der Katalyse durch ein solches Additiv beobachtet.
Ein separates Experiment, mit lediglich der Brønsted-Säure als Katalysator, zeigte außerdem
keine katalytische Aktivität durch das Additiv (Nr. 3, Tab. 4.10). Im Gegensatz dazu hatte die
Brønsted-Base TEA (Nr. 4, Tab. 4.10) einen negativen Einfluß auf den ee-Wert im Produkt,
das dabei auch in der entgegen gesetzten Konfiguration gebildet wurde. Wie auch schon bei
der vorher erwähnten Razematsynthese (vgl. Abb. 4.32) bemerkt, hatte TEA einen deutlich
positiven Effekt auf die Reaktionsgeschwindigkeit (vgl. 19 h mit 1.5 h).
Tab. 4.10: L-Prolin als Katalysator in der asymmetrischen direkten Aldol-Reaktion von Aceton mit α,α,α-Trifluoracetophenon
Nr.a Katalysator Kokatalysator tb Ausb.c [%]
eed [%]
1
- 19 h 99 44
2
24 h 90 44
3 -
4 d k. R.e -
4
TEA 10 mol% 1.5 h 99 − 9
5
- 16 h 98 36
a Experimentelle Bedingungen sh. Abschn.4.3.4. b Reaktionszeit. c Isoliertes Produkt. d Bestimmt durch chirale HPLC, Bedingungen sh. Abschn. 4.3.4. e Keine Reaktion.
Auf der Grundlage dieser mit Prolin erzielten Resultate wurden dann in einer weiteren Serie
CF3Ph
O
Aceton, RT Me
O∗
OH
Ph
F3C
Katalysator-system
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
175
von Katalysen die verschiedenen kleinen Peptide, die auch im Abschn. 3 zum Einsatz kamen,
ohne Additiv in dieser Modelreaktion evaluiert (Tab. 4.11).
Von den untersuchten Di- und Tripeptiden katalysierten die meisten (Nr. 2 - 6) die Reaktion
in sehr guten Ausbeuten (93 - 99 %). Mit H-L-Pro-L-Val-H (Nr. 1, Tab. 4.11) und H-D-Pro-L-
Pro-L-Asp-OH (Nr. 8, Tab. 4.11) wurden etwas geringere Ausbeuten (74 bzw. 68 %) erzielt.
Ein überraschendes Resultat in dieser Serie von Katalysen lieferte das Tripeptid H-D-Pro-L-
Pro-L-Asp-NH2 mit einer Amidfunktion am C-Terminus (Nr. 7, Tab. 4.11): es zeigte so gut
wie keine katalytische Aktivität. Im Hinblick auf die Enantioselektivität der Katalyse war
H-L-Pro-L-Phe-OH (Nr. 3, Tab. 4.11) die effizienteste der untersuchten Strukturen: das Aldol-
Produkt wurde dabei mit 50 % ee in 99 % Ausb. gebildet. Vergleicht man dieses Resultat mit
dem durch 30 mol% L-Prolin (Nr. 5, Tab. 4.10) erzieltem, konnte durch die Verknüpfung mit
L-Phenylalanin immerhin eine Steigerung von 36 % ee auf 50 % ee erreicht werden.
Tab. 4.11: Kleine, auf L-Prolin basierend Peptide in der asymmetrischen, direkten Aldol-Reaktion von Aceton mit α,α,α-Trifluoracetophenon
Nr.a Peptid tb [d]
Ausb.c [%]
eed [%]
Nr.a Peptid tb [d]
Ausb.c [%]
eed [%]
1
4 74 40 5
4 99 33
2
3 93 44 6 NH
O
HN
O
Bn
NH
Bn
OH
O
3 96 49
3
4 99 50 7
4 2 − 4
4
4 97 33
8
4 68 − 2
a Experimentelle Bedingungen sh. Abschn.4.3.4. b Reaktionszeit. c Isoliertes Produkt. d Bestimmt durch chirale HPLC, Bedingungen sh. Abschn. 4.3.4.
Parallel zum Screening von Peptiden in dieser Reaktion wurden außerdem einige weitere, po-
tentiell Enamin-bildende Organokatalysatoren getestet, die aber alle katalytisch inaktiv waren
(vgl. Abb. 4.33). Diese standen entweder von den in dieser Dissertation bearbeiteten Projek-
ten zur Verfügung oder waren kommerziell erhältlich.
CF3Ph
O
Aceton, RT Me
O∗
OH
Ph
F3C
Peptid (30 mol%)
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
176
CF3Ph
O
Aceton, RT, 4 d Me
OOH
Ph
F3C
Katalysator (10 mol%)
NH
O
HN
HO
Bn
H2N
HO
Me
Me
H2N OH
Ph Ph
NH
Ph
Ph
OH
NH OTMS
F3CCF3
CF3
CF3
NH2
NH
NH
S
Ph
Me
Abb. 4.33: Alle Katalysatoren, die in der Modellreaktion nicht aktiv waren
4.3.2 H-L-Pro-L-Phe-OH als Katalysator: Einfluss der relativen Konfiguration,
der Beladung, des Lösungsmittels und der Temperatur auf die Katalyse
Nachdem im Abschn. 4.3.1 durch das Screening von Peptiden die Struktur von H-L-Pro-L-
Phe-OH (71, vgl. Abb. 4.34) als der effizienteste Katalysator ermittelt wurde, war es als
nächstes interessant zu wissen, welchen Einfluß die relative Konfiguration beider
Stereozentren im Dipeptid 71 auf die Katalyse hat.
Aus diesem Grund wurde H-D-Pro-L-Phe-OH (72, vgl. Abb. 4.34) in dieser Aldol-Reaktion
getestet. Dieses Dipeptid stand ebenfalls durch die Arbeiten im Abschn. 3 zur Verfügung.
Erwartungsgemäß wurde in der Katalyse durch 72 die gegensätzliche Konfiguration im Pro-
dukt gebildet. Im Vergleich mit dem diastereomeren Katalysator 71 war dabei allerdings die
Enantioselektivität mit - 35 % ee deutlich niedriger. Somit wurde zweifelsfrei geklärt: im Di-
peptid müssen beide Aminosäuren homochiral sein, damit die Enantioselektivität möglichst
hoch ist.
CF3Ph
O
Aceton, RT, 4 d Me
OOH
Ph
F3C
Dipeptid (30 mol%) NH
O
HN
HO
O
Bn
NH
O
HN
HO
O
Bn
71
99 % Ausb.50 % ee
72
96 % Ausb._ 35 % ee
Abb. 4.34: Der Einfluß der relativen Konfiguration im Dipeptid auf die Aldol-Reaktion
Als nächstes wurde die Katalysatorbeladung von 30 mol% auf 10 mol% verringert (vgl.
Tab. 4.12) ohne größere Einbußen der Produktausbeute (vgl. 99 % mit 90 %) und
Enantioselektivität (vgl. 50 % ee mit 47 % ee).
Im Rahmen dieser katalytischen Studien wurde jedoch nicht nur Aceton allein als Lsgm.
eingesetzt, sondern auch noch eine ganze Reihe weiterer Lösungsmittel in Kombination mit
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
177
dem Aldol-Donor (vgl. Tab. 4.13). Von den betrachteten Reaktionsmedien waren im
Wesentlichen diejenigen gut geeignet, in denen das Dipeptid zumindest teilweise (THF,
NMP, DMF) oder ganz löslich (DMSO) war. In diesen Fällen wurde das Produkt in 90 - 94 %
Ausb. isoliert, mit 40 - 49 % ee. Das beste Lösungsmittel in dieser Serie war DMSO (Nr. 9,
Tab. 4.13), in diesem wurde das Aldol-Produkt in 92 % Ausb. mit 49 % ee gebildet. Dieses
war außerdem das einzige Katalyseexperiment, in dem der Katalysator vollständig gelöst war.
Tab. 4.12: Verschiedene Katalysatorbeladungen in der Aldol-Reak-tion mit dem Dipeptid H-L-Pro-L-Phe-OH
Nr.a Beladung H-L-Pro-L-Phe-OH tb [d]
Ausb.c [%]
eed [%]
1 30 mol% 4 99 50
2 20 mol% 4 91 50
3 10 mol% 4 90 47
a Experimentelle Bedingungen sh. Abschn.4.3.4. b Reaktionszeit. c Isoliertes Produkt. d Bestimmt durch chirale HPLC, Bedingungen sh. Abschn. 4.3.4.
Tab. 4.13: Die Katalyse durch H-L-Pro-L-Phe-OH in verschiedenen Lösungsmitteln
Nr.a Lsgm. tb Ausb.c [%]
eed [%]
Nr.a Lsgm. tb Ausb.c [%]
eed [%]
1 Toluol 4 d Spuren 45 7 NMPe 20 h 94 48
2 Et2O 4 d 23 38 8 DMF 20 h 90 46
3 THF 4 d 91 40 9 DMSO 20 h 92 49
4 DCM 4 d Spuren 43
10 BMIM
Octylsulfat k. R.f - -
5 CH3CN 4 d Spuren 44 11 H2O k. R.f - -
6 MeOH 4 d Spuren 50 12g H2O 17 h 96 5
a Experimentelle Bedingungen sh. Abschn.4.3.4. b Reaktionszeit. c Isoliertes Produkt. d Bestimmt durch chirale HPLC, Bedingungen sh. Abschn. 4.3.4. e N-Methyl-2-pyrrolidon. f Keine Reaktion. g Hier wurde das Na-Salz des Katalysators eingesetzt (vgl. Abschn. 3).
In den bisherigen Katalysen bei RT wurde für das Aldol-Produkt ein maximaler ee-Wert von
50 % erreicht. Vergleicht man diesen Wert mit den 48 % ee, die in der Publikation von
CF3Ph
O
Lsgm., RT Me
O∗
OH
Ph
F3C
H-L-Pro-L-Phe-OH (30 mol%)
Me Me
O
+
CF3Ph
O
Aceton, RT Me
O
∗
OH
Ph
F3C
H-L-Pro-L-Phe-OH (x mol%)
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
178
Zhang36a mit L-Prolin veröffentlicht wurde, so fällt natürlich auf, dass mit dem Dipeptid
H-L-Pro-L-Phe-OH noch keine wirklich nützliche Verbesserung der Enantioselektivität in
dieser Aldol-Reaktion erzielt wurde.
Demzufolge wurde noch als letzter Parameter, der unter Umständen die Enantioselektivität
positiv beeinflussen kann, die Temperatur, bei der die Katalyse durchgeführt wird, abgesenkt
(Tab. 4.14). Als Reaktionsmedien wurden dabei Mischungen von DMSO und Aceton verwen-
det, die aufgrund des rel. hohen Schmelzpunktes von DMSO in ihrem Mischungsverhältnis an
die jeweilige Reaktionstemperatur angepasst werden mussten.38 Als optimale Temperatur
wurde in diesen Experimenten 0 °C (Nr. 1, Tab. 4.14) bestimmt, hier wurde das Produkt mit
86 % Ausb. und 63 % ee gebildet. Während bei tieferen Temperaturen (Nr. 2, 3, Tab. 4.14)
zwar ebenso gute Ausbeuten erzielt werden konnten, war hierbei die Enantioselektivität
verringert: je niedriger die Temperatur, desto geringer war der ee-Wert im Produkt.
Tab. 4.14: Die Katalyse durch H-L-Pro-L-Phe-OH bei niedrigen Temperaturen
Nr.a Lsgm.system T
[°C] tb
Ausb.c [%]
eed [%]
1 DMSO/Aceton 1:1 0 20 h 86 63
2 DMSO/Aceton 1:2 − 10 40 h 89 62
3 DMSO/Aceton 1:5 − 30 4 d 90 31
a Experimentelle Bedingungen sh. Abschn.4.3.4. b Reaktionszeit. c Isoliertes Produkt. d Bestimmt durch chirale HPLC, Bedingungen sh. Abschn. 4.3.4.
4.3.3 Zusammenfassung und Beurteilung der Resultate
Durch Screening-Experimente in der direkten asymmetrischen Aldol-Reaktion zwischen
Aceton und α,α,α-Trifluoracetophenon wurde das Dipeptid H-L-Pro-L-Phe-OH als der effi-
zienteste der untersuchten Katalysatorkandidaten bestimmt. Eine Optimierung der verschie-
denen Katalysenparameter (Beladung, Lösungsmittel und Temperatur) führte schließlich zu
einer Katalyse, die das Aldol-Produkt in sehr guter Ausbeute von 86 % mit 63 % ee lieferte.
Der Vergleich dieses Resultats mit dem von Zhang36a in seinen Arbeiten präsentiertem (mit L-
Prolin 98 % Ausb. und 64 % ee) zeigt eindeutig: das Dipeptid H-L-Pro-L-Phe-OH katalysiert
diese Reaktion nicht mit besserer Enantioselektivität als das von Zhang eingesetzte L-Prolin.
CF3Ph
O
Lsgm., T Me
O∗
OH
Ph
F3C
H-L-Pro-L-Phe-OH (30 mol%)
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
179
Es bleibt zum Schluß noch anzumerken, dass unter Umständen mit einem größeren Peptid
sehr wohl eine deutliche Steigerung der Enantioselektivität in dieser direkten Aldol-Reaktion
erzielt werden könnte. In diesem Zusammenhang wäre es abermals wünschenswert, Zugriff
zu einer umfangreichen Substanzbibliothek von Peptiden zu haben. Vor diesem Hintergrund
dienen die hier erarbeiteten Resultate als gute und solide Grundlage für die weitere
Entwicklung eines peptidischen Katalysators für diese Reaktion.
4.3.4 Experimentalteil
Allgemeine Bemerkungen:
Alle kommerziell erhältlichen Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung eingesetzt, soweit
nichts anderes in den Experimentalvorschriften angegeben wurde.
Optische Drehungen wurden mit PerkinElmer 341 bestimmt. NMR-Spektren wurden mit
Bruker Avance 300 aufgezeichnet. FAB-Massenspektrometrie wurde mit einem Micromass:
ZabSpec-Spektrometer, MALDI-TOF-Massenspektrometrie mit Shimadzu Biotech AXIMA
Confidence-Spektrometer gemessen. Enantiomeren- und Diastereomerenüberschüsse von ka-
talytischen Produkten wurden durch chirale HPLC im Vergleich mit den razemischen Sub-
stanzen bestimmt. Die HPLC-Analysen wurden mit Agilent 1200 Series: Vacuum Degasser
G1322-90010, Quaternary Pump G1311-90010, Thermostated Column Compartment G1316-
90010, Diode Array and Multiple Wavelength Detector SL G1315-90012, Standard and
Preparative Autosampler G1329-90020, Agilent Chemstation for LC software durchgeführt.
Rac 5,5,5-Trifluor-4-phenyl-pentan-2-on (69):
α,α,α-Trifluoracetophenon (0.300 g, 1.72 mmol, 1.0 eq), Aceton (1.000 g,
1.266 ml, 17.20 mmol, 10.0 eq), razemisches Prolin (0.060 g, 0.52 mmol,
0.3 eq) und TEA (0.053 g, 0.073 ml, 0.52 mmol, 0.3 eq) wurden in CHCl3 (1.500 ml) für 30
min bei RT gerührt. Anschließend wurde evaporiert und durch FC an Kieselgel (1. PE/EtOAc
9:1, 2. PE/EtOAc 6:1) gereinigt.
Ausbeute: 0.396 g (1.70 mmol, 99 %) farbloser Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 2.18 (s, 3H), 3.18 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 7.31-
7.42 (m, 3H), 7.51-7.60 (m, 2H).
Me
O∗
F3C
Ph
OH
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
180
13C-NMR (75 MHz, CDCl3)/DEPT135(75 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = 32.04 (+), 44.98 (−), 75.76 (Cquart), 126.09 (+), 128.43 (+), 128.79 (+), 137.36
(Cquart), 209.04 (CCarbonyl).
19F-NMR (279 MHz, CDCl3):
δ(ppm) = − 80.01.
Chirale HPLC (Daicel Chiralpak IB, 0.500 ml/min, Hex/2-PrOH 97:3, 25 °C, 210 nm):
tR = 16.1 min; tR = 18.8 min.
Screening von Organokatalysatoren in der direkten Aldol-Reaktion zwischen Aceton
und α,α,α-Trifluoracetophenon (66): Allgemeine Vorschrift
Der jeweilige Katalysator und, falls gewünscht, das verwendete Additiv wurden in Aceton
(c66 = 0.2 M) für 5 min gerührt, danach α,α,α-Trifluoracetophenon (66) (1.0 eq) zugegeben
und die jeweils in den Tabellen (vgl. Tab. 4.10 und Tab. 4.11) angegeben Zeiten bei RT ge-
rührt. Anschließend wurde das organische Lösungsmittel entfernt und der Rückstand durch
FC an Kieselgel (1. PE/EtOAc 9:1, 2 PE/EtOAc 6:1) gereinigt.
Variation der Katalysatorbeladung von H-L-Pro-L-Phe-OH in der direkten Aldol-
Reaktion zwischen Aceton und α,α,α-Trifluoracetophenon (66): Allgemeine Vorschrift
Die jeweilige eingesetzte Menge von H-L-Pro-L-Phe-OH (vgl. Tab. 4.12) wurde in Aceton
(c66 = 0.2 M) für 5 min gerührt, danach α,α,α-Trifluoracetophenon (66) (1.0 eq) zugegeben
und 4 d bei RT gerührt. Anschließend wurde das organische Lösungsmittel entfernt und der
Rückstand durch FC an Kieselgel (1. PE/EtOAc 9:1, 2 PE/EtOAc 6:1) gereinigt.
Variation des Lösungsmittels in der durch H-L-Pro-L-Phe-OH katalysierten direkten
Aldol-Reaktion zwischen Aceton und α,α,α-Trifluoracetophenon (66): Allgemeine
Vorschrift
H-L-Pro-L-Phe-OH (30 mol%) wurde für 5 min zusammen mit Aceton (10 eq) im jeweiligen
Lösungsmittel (vgl. Tab. 4.13) bei RT gerührt, dann α,α,α-Trifluoracetophenon (66) (1.0 eq)
zugegeben und die angegebene Zeit bei RT gerührt. Die Aufarbeitung der Katalysen erfolgte
in Abhängigkeit vom jeweiligen Lösungsmittel.
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
181
Experimente Nr. 1 - 6: Nach Evaporieren der Reaktionsmischung wurde durch FC an
Kieselgel (1. PE/EtOAc 9:1, 2. PE/EtOAc 6:1) gereinigt.
Experimente Nr. 7 - 10: Es wurde mit H2O verdünnt, vollständig mit DCM extrahiert,
evaporiert und durch FC an Kieselgel (1. PE/EtOAc 9:1,
2. PE/EtOAc 6:1) gereinigt.
Experiment Nr. 11: Es wurde vollständig mit DCM extrahiert, evaporiert und durch
FC an Kieselgel (1. PE/EtOAc 9:1, 2. PE/EtOAc 6:1) gereinigt.
Tiefere Reaktionstemperaturen in der durch H-L-Pro-L-Phe-OH katalysierten direkten
Aldol-Reaktion zwischen Aceton und α,α,α-Trifluoracetophenon (66): Allgemeine
Vorschrift
H-L-Pro-L-Phe-OH (30 mol%) wurde für 5 min bei der jeweiligen Temperatur (vgl.
Tab. 4.14) und im jeweiligen Lösungsmittelgemisch gerührt, dann α,α,α-Trifluoracetophenon
(66) (1.0 eq) zugegeben und die angegebene Zeit weitergerührt. Anschließend wurde mit H2O
verdünnt, vollständig mit DCM extrahiert und durch FC an Kieselgel (1. PE/EtOAc 9:1, 2.
PE/EtOAc 6:1) gereinigt.
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
182
4.4 Literaturverzeichnis und Anmerkungen
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Gasperi, Synthesis 2009, 10, 1583 - 1614. 2 Passende Resultate aus den Studien im Zusammenhang mit Abschn. 3.2.3.5. 3 X. Wang, M. Kitamura, K. Maruoka, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 1038 - 1039. 4 Reviews über asymmetrische Synthesen von Naturstoffen mit dem 2-Oxindol- bzw.
3,3-Spiro-2-oxindol-Strukturelement: (a) C. Marti, E. M. Carreira, Eur. J. Org. Chem. 2003,
2209 - 2219; (b) C. V. Galliford, K. A. Scheidt, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 8748 - 8758;
(c) B. M. Trost, M. K. Brennan, Synthesis 2009, 18, 3003 - 3025; (d) Review über
Totalsynthesen von Gelsemin: H. Lin, S. J. Danishefsky, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 36
- 51. 5 Ausgewählte Beispiele: (a) B. M. Trost, Y. Zhang, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 14548 -
14549; (b) E. P. Kündig, T. M. Seidel, Y.-X. Jia, G. Bernardinelli, Angew. Chem. Int. Ed.
2007, 46, 8484 - 8487 (c) S. Ma, X. Han, S. Krishnan, S. C. Virgil, B. M. Stoltz, Angew.
Chem. Int. Ed. 2009, 48, 8037 - 8041; (d) Y. Kato, M. Furutachi, Z. Chen, H. Mitsunuma, S.
Matsunaga, M. Shibasaki, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 9168 - 9169; (e) Z. Yang, Z. Wang,
S. Bai, K. Shen, D. Chen, X. Liu, L. Lin, X. Feng, Chem. Eur. J. 2010, 16, 6632 - 6637. 6 (a) X. Tian, K. Jiang, J. Peng, W. Du, Y.-C. Chen, Org. Lett. 2008, 10, 3583 - 3586; (b) D.
Sano, K. Nagata, T. Itoh, Org. Lett. 2008, 10, 1593 - 1595; (b) L. Cheng, L. Liu, H. Jia, D.
Wang, Y.-J. Chen, J. Org. Chem. 2009, 74, 4650 - 4653; (c) L. Cheng, L. Liu, D. Wang, Y.-J.
Chen, Org. Lett. 2009, 11, 3874 - 3877; (d) G. Bencivenni, L.-Y. Wu, A. Mazzanti, B.
Giannichi, F. Pesciaioli, M.-P. Song, G. Bartoli, P. Melchiorre, Angew. Chem. Int. Ed. 2009,
Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
183
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3957; (f) Z.-Q. Qian, F. Zhou, T.-P. Du, B.-L. Wang, M. Ding, X.-L. Zhao, J. Zhou, Chem.
Commun. 2009, 6753 - 6755; (g) Q. Wei, L.-Z. Gong, Org. Lett. 2010, 12, 1008 - 1011; (h) K.
Jiang, Z.-J. Jia, S. Chen, L. Wu, Y.-C. Chen, Chem. Eur. J. 2010, 16, 2852 - 2856; (i) J. Deng,
S. Zhang, P. Ding, H. Jiang, W. Wang, J. Li, Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 833 - 838; (j) W.-
B. Chen, Z.-J. Wu, Q.-L. Pei, L.-F. Cun, X.-M. Zhang, W.-C. Yuan, Org. Lett. 2010, 12, 3132
- 3135; (k) Y.-L. Liu, B.-L. Wang, J.-J. Cao, L. Chen, Y.-X. Zhang, C. Wang, J. Zhou, J. Am.
Chem. Soc. 2010, 132, 15176 - 15178; (l) X.-L. Liu, Y.-H. Liao, Z.-J. Wu, L.-F. Cun, X.-M.
Zhang, W.-C. Yuan, J. Org. Chem. 2010, 75, 4872 - 4875. 7 (a) X. Li, Z.-G. Xi, S. Luo, J.-P. Cheng, Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 77 - 82; (b) X. Li, B.
Zhang, Z.-G. Xi, S. Luo, J.-P. Cheng, Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 416 - 424; (c) Y.-H. Liao,
X.-L. Liu, Z.-J. Wu, L.-F. Cun, X.-M. Zhang, W.-C. Yuan, Org. Lett. 2010, 12, 2896 - 2899;
(d) M. Ding, F. Zhou, Z.-Q. Qian, J. Zhou, Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 2912 - 2914; (e) F.
Pesciaioli, X. Tian, G. Bencivenni, G. Bartoli, P. Melchiorre, Synlett 2010, 11, 1704 - 1708. 8 S. Hanessian, V. Pham, Org. Lett. 2000, 2, 2975 - 2978. 9 Sigma-Aldrich, Stand 28.10.2010: L-Prolin, BioUltra, ≥99.5 %, 25 g: 48.90 €; trans-2,5-
Dimethylpiperazin, 98 %, 5 g: 23.68 € 10 A. S. Kende, J. C. Hodges, Synth. Commun. 1982, 12, 1 - 10. 11 N. Selvakumar, B. Y. Reddi, G. S. Kumar, J. Iqbal, Tetrahedron Lett. 2001, 42, 8395 -
8398. 12 C. Lin, Y. Hiraga, K. Masaki, H. Iefuji, K. Ohkata, J. Mol. Catal. B: Enzymatic 2006, 38, 1
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Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von quartären Stereozentren
184
18 Synthese von N-Tosyl-imidazol: H. A. Staub, K. Wendel, Chem. Ber. 1960, 93, 2902 -
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