Syndromes myélodysplasiquesDiagnostic et thérapeutique

D. Guyotat

Saint-Etienne

Syndromes myélodysplasiquesCaractères généraux

Pathologie hétérogène Anomalie clonale d’une cellule souche

hématopoiétique Cytopénie (s) à moelle riche Dysplasie des lignées myéloïdes Evolution fréquente vers LAM 10-20% des anémies du sujet âgé

Physiopathologie

Hématopoïèse Hématopoïèse inefficaceinefficace

Transformation Transformation leucémiqueleucémique

PrécurseurPrécurseur

Anomalie clonaleAnomalie clonale

Avantage de survieAvantage de survie

ApoptoseApoptose

ProliférationProlifération

Phase précoce

Phase tardive

Instabilité génétiqueInstabilité génétique

D’après P. Flandrin, 2007

Microenvironnement

PhysiopathologieApoptose cellules hématopoïétiques

Excès d’apoptose compensée par une prolifération accue des progéniteurs CD34+ (Parker, Blood, 2000)

Surtout lignée érythroïdeFas Ligand surexprimé (Claessens, Blood, 2005)

Activation caspases (Boudard, Leukemia, 2002) Implication mitochondries (Terhanchi, Blood, 2003) Déséquilibre de protéines pro/anti-apoptotiques

(Campos, Leuk Lymphoma, 2002)

PhysiopathologieAnomalies génetiques Prolifération clonale (G6PD) Anomalies cytogénétiques Mutations (tardives): TP53 Ras

TET2 (Delhommeau ASH 2008)

SNP-array : decription de regions remaniees 7q, 11q, 14q

Rôle de la telomerase Mutations (formes familiales) (Kirwan ASH 2008) Racourcissement télomeres (exposition

professionnelle) (Rollison ASH 2008)

PhysiopathologieAnomalies épigénétiques

Pertes d’expression parHypermethylation genes suppresseurs de

tumeurs p15 (DMT)Conformation de la chromatine (HDAC)

MethylomeProfil lie a la survie (Martin ASH 2008)

Methylation plus faible dans les faibles risques

Hypomethylation precoce sous 5-AZA (Martin ASH 2008)

PhysiopathologieMicroenvironnement

Anomalies du homing Anomalies fonctionnelles cell stromales

ConfluenceSécrétion cytokinesSupport hématopoïèse

Fibrose non rare IL-1, TNFα, TGFβ, IFNγ Rôle du système immunitaire

Etiologies

SMD primaires SMD secondaires

Surtout post-thérapeutiques (15 à 20% des SMD) Agents alkylants (3 à 10 ans) Inhibiteurs de topo-isomerase II (1 à 2 ans) Radiothérapie

Environnementales Benzène, pesticides, herbicides, tabac

Age moins élévé Dysmyélopoïèse +++ Evolution rapide en LAM Anomalies cytogénétiques dans 80 à 100% des cas

Epidémiologie

Incidence : 3 à 5 / 100 000 hab / An Augmentation de prévalence

Meilleur diagnostic Vieillissement de la population

50 – 70 ans : 3 à 15 / 100 000 Hab / an > 70 ans : 15 à 50 / 100 000 Hab / an

Augmentation survie

15-20 des anémies du sujet age (Guralink, Blood, 2004)

Rare chez l’enfant

Incidence : Programme SEER (USA) Ma, Cancer 2007

Prédominance masculine (4.5 vs 2.7) Blancs > noirs > asiatiques 86% ont plus de 60 ans :

<1/100 000 en dessous de 60 ans 5.4/100 000 entre 60 et 64 ans 10/100 000 65-69 17/100 000 70-74 26/100 000 75-79 36/100 000 80-84

Survie médiane : 3 ans

0,7% 0,9% 1,5%

6,5%

16%

36%

33%

5,3%

0,4%0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

0-20 20-40 40-50 50-60 60-70 70-80 80-90 90-100 >100

Tranche d'âge

% d

e pa

tien

ts

Registre français des myélodysplasies : pyramide des âges(Courtoisie F. Dreyfus 2007)

Présentation, clinique Cytopénie

Anémie (90%)Neutropénie (30%)Thrombopénie (50%)

Manifestations générales (15-20%)VascularitesDermatoses (Sweet)BehcetPolyarthritesPlutôt formes évoluées, mauvais pronostic

Hémogramme

Anémie Normochrome, macrocytaire Arégénérative

Neutropénie PN dégranulés Anomalie de segmentation

(Peuso-Pelger)

Thrombopénie Fréquente Anisocytose plaquettaire

Myélogramme

• Indispensable• Moelle riche ou

normocellulaire• Prélèvement de bonne

qualité• Dysplasie• Excès de blastes• Fibrose possible (aspiration

difficile)

Lignée erythroblastiqueErythroblastes mégaloblastoïdesAnomalies nucléaires (Chromatine,

Multinucléés, Fragmentation nucléaire

Lignée érythroblastique

Défaut d´hemoglobinisationPonctuation basophile

Coloration de Perls Sidéroblastes en anneau

Lignée granuleuse

Myélocytes, métamyélocytes, polynucléaires dégranulés

Lignée granuleuse

Excès de cellules immaturesCorps d’AuerPolynucléaires pseudo-PelgeroïdesAnomalies de condensation de la chromatine

Lignée plaquettaire

MicromégacaryocytesGrands Mégacaryocytes multinucléésMégacaryocytes à noyau non lobulé

Cytogénétique (médullaire)

Examen capitalValeur diagnostique : SMD primaires Valeur pronostique (score IPSS)Thérapeutique (5q-)

Anormal50% SMD primaires95% SMD chimio-induits

Type d’anomalies Pertes chromosomiquesGains, translocations

Monosomie 7

Monosomie 7

Trisomie 8

Trisomie 8

Caryotype complexe

Caryotype complexe

CytogénétiqueAnomalie % MDS / t-MDS Risque de progression /

LAM

Del(20q) 5-7% Faible

Syndrome 5q- 5% Faible

Monosomie Y 8% Faible

11q23 5-6% / 2-3% Intermédiaire

Trisomie 8 10% Intermédiaire

17p- 7% Fort

Monosomie 7 5% / 55% Fort

Monosomie 5 10-20% / 40% Fort

Caryotype complexe 10-20% / 90% Fort

Catenacci, Blood Rev, 2005

Difficultés diagnostiques

Cytologie sans dysplasie évidente20% hypocellulaire, ou aspiration difficile (BM)

Caryotype Anomalie dans 50% des MDS primaires

Diagnostic différentielMédicaments…Infections virales (Parvovirus B19, HIV)Cirrhose

Immunophénotypage sur moelleFeuillard, Blood, 2004

Dysplasie granuleuse (84% des cas) Expression asynchone (CD71…) Phénotypes aberrants (CD34)

Moelle normale Moelle AREB

Culture de progéniteurs

Anomalies quantitatives A. qualitatives (rapport clusters/colonies)

CFU-GM (x 100) Clusters (x 100)

Classifications Liées à la biologie et à la clinique des SMD Importante pour la prise en charge des patients et la

décision thérapeutique

FAB (1982) Morphologie % blastes médullaires

OMS (2001, 2008) Cytogénétique

Score IPSS (1997) Score pronostic

Score WPSS (2007) OMS + cytogénétique + transfusion

Classification FAB (1982)

Type Sang Moelle

AR Blastes < 1%Anémie arégénérative souvent macrocytaire +/- neutropénie+/ thrombopénie

Blastes < 5%

ASIA Sidéroblastes en couronne > 15%

AREB Blastes < 5%Cytopénies 2-3 lignées

5% < Blastes < 20%

AREB-T Blastes > 5% 20% < Blastes < 30%+/- Corps d’Auer

LMMC Blastes < 5%Monocytes > 1 G/L

Blastes < 20%Présurseurs monocytaires dystrophiques

Classification OMS (2001)Type Sang Moelle

AR Anémie Blastes < 5%Dysplasie érythroïde isolée

AR + sidéroblastes Anémie AR + 15% sidéroblates en anneau

Cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée

Cytopénies AR + dysplasie de 2 ou 3 lignées

CRDM + sidéroblastes Cytopénies CDRM + 15% sidéroblastes en anneau

AREB (1 et 2) CytopéniesBlastes < 5%Monocytes < 1 G/L

1 : 5% < Blastes < 10%

2 : 10% < Blastes < 20%

Syndrome 5q- Anémie + Plaquettes N ou

SMD inclassable

Classification OMS 2008

Cytopénies avec dysplasie unilignée (jusqu’à 2 cytopénie)

Unification CRDM CRDM-RS CMML juvénile SMD/SMP inclassable LMC bcr/abl négative ARS avec thrombocytose (provisoire)

Le syndrome 5q- (Van den Berghe Nature 1975)

Anémie macrocytaire Plaquettes N ou élevées Prédominance féminine Moelle :

Dysplasie mégacaryocytaire Blastes < 5%

Délétion 5q isolée (variable, région commune q31-32)

Délétion gêne RSP14 Sensibilité au lenalidomide

Score IPSS Greenberg Blood. 1997

Blastes médullaires Cytogénétique Nb de cytopénies

P. Flandrin

Survie globale et survie sans

transformation suivant IPSS

Greenberg Blood 1997

Score OMS et pronostic

Traitements « Palliatif », de la cytopénie

Transfusions (et chélation) Facteurs de croissance (EPO, G-CSF,romiplostim) Androgènes

« Curatif », agissant sur la maladie Immunosuppresseurs Agents différenciants (AraC, rétinoïdes) Imides (thalidomide, lenalidomide) Agents à visée épigénétique (inhibiteurs de DMT et de

HDAC) Chimiothérapie anti-leucémique (dont autogreffe) Allogreffe

32%

6%

18%

44%

Abstention

Transfusion

EPO

Autre

Traitements initiauxSMD faible risque (données GFM)

« Instantané » de la prise en charge en 2008 (GFM) KELAIDI ASH 2008

919 patients vus pendant une semaine (février 2008) dans 74 centres du GFM en consultation, hospitalisation ou hôpital de jour

28% de sujets de plus de 80 ans Un grand nombre de caryotypes effectués (82%) Une majorité de SMD de faible risque (71%) Prise en charge principalement ambulatoire : consultation 40% et

hospitalisation de jour 46% (principalement pour transfusions) Hospitalisation traditionnelle 13%

Pour infection ou thrombopénie 35% Pour traitement 65%

Traitements Transfusions 65% (24,9% chélatés) EPO 47,4% (taux de réponse globale 51%)

« Instantané » de la prise en charge en 2008, par le GFM KELAIDI ASH 2008

Différence de prise en charge entre <65 ans et >80 ans Traitement de support EPO Hypométhylants

AlloBMTChemo High DoseChemo Low DoseESAHypomethylating AgentSupportiveAndrogensLenalidomide

Traitements reçus<65 ans >80 ans

Transfusions érythrocytaires : recommandations GFM

Seuil d’HbLe seuil critique d’Hb pour des transfusions érythrocytaires se situe généralement à 8 g/dL • Toutefois, ce seuil a généralement été fixé pour des

populations plus jeunes, hospitalisées, etc…• seuil supérieur à 8 g/dL dans toutes les circonstances avec

une co-morbidité associée ( consommation d'O2)

Qualité de vieLa finalité de la transfusion est de participer au maintien optimal d'un certain degré de qualité de vie. Il convient d'évaluer l'impact de la transfusion sur l'asthénie physique aux efforts de la vie courante, son retentissement sur les capacités intellectuelles voire le comportement pour fixer le seuil transfusionnel, qui sera aussi individualisé que possible

Nb de CGR à apprécier en fonction :- du volume sanguin total du patient- de la concentration d’Hb souhaitée (Δ Hb)- Attention à la surcharge

En général chez l'adulte : 2 CGR, renouvelés dans certains cas le lendemain afin d'atteindre le seuil souhaité

D’une façon générale, il est donc souhaitable lors de chaque série de transfuser un nombre suffisant de CGR, de façon à remonter le taux d’Hb au dessus de 12 g/dL environ, pour éviter que le patient ait en permanence un syndrome anémique.

Transfusions érythrocytaires

Evolution selon besoins transfusionnelsMalcovati Hematologica 2006

Hémochromatose

Environ 1/3 des patients Apparaît après 20 CGR Risque si ferritinémie > 1000 Risque essentiel : insuffisance

cardiaque (en 4 ans) La prévention améliore la survie

Indications de chélation

Sujets les plus jeunes : moins de 70 ans Faible grade : IPSS Low; Int -1 Survie supérieure à 4 ans : Pas de comorbidité associée Greffe Allogénique

Hémochromatose : traitement Déferoxamine :DESFERAL

Toxicité : visuelle, auditive, cutanée 40 à 50mg/Kg 6 jours sur 7 en 8 à 12

heures en SC 2 à 3g IV lors des transfusions :pas intérêt

Deferriprone ou L1 Chélateur per os Agranulocytose dans 0,3% des cas Très efficace sur h. cardiaque

Deferasirox (Exjade, ICL670)

20-30 mg/kg per os Effets secondaires

◘ Troubles digestifs - rash cutané◘ Augmentation créatinine > 33% de la

valeur dans 40% des cas ( Au delà des valeurs normales dans 16%)

Pas d’agranulocytose

EPO : données GFM (S. Park, ASH 2006)

Response*No

Response totalRate of

response

EPO alone 113 79 192 58,9%

EPO+G-CSF 46 35 81 56,8%

Darbepoietin 88 45 133 66,2%

Darbe+G-CSF 17 10 27 63,0%

P=0.59*IWG2000

Predictive factors of response to EPO in multivariate analysis (IWG 2006)

Variable Number of pts Risk, OR 95% CI p

EPO level

>200 92 1 -

<200 248 2,91 1.63-5.19 0,0003

IPSS score

int-2/High 43 1 -

low/ int-1 303 5.68 1.87-17.28 0.002

Transfusion

yes 221 1 -

no 182 2.55 1.62-4.006 <0.0001

Age, type of EPO, WHO , ERB, blasts, dysplasia, not significant in multivariate analysis

Thrombopénie

Prévalence :40 à 65 % des MDS (<100 G/l). Environ 50% de formes avancées

Responsable de 14 à 24% des décès Thrombopathie associée fréquente Traitement

Transfusions plaquettairesAndrogènes (danatrol)Il-11, romiplostim (AMG531)

Romiplostim et thrombopénie chimio-induite au cours du traitement par Azaciditine des SMD de faible risque (Kantarjian, ASH 2009)

1000

-100

10

D1 D8 D15 D22Cycle 1

Nu

mér

atio

n p

laq

uet

tair

e m

édia

ne

109/L

Cycles de traitement

PlaceboRomiplostin 500 µgRomiplostin 750 µg

BL D1 D8 D15 D22Cycle 3

D1 D8 D15 D22Cycle 4

IFUP EOT

50

Traitements à visée étiologique

Traitements à visée étiologique

Immunosuppression Agents différenciants : AraC, ATRA Trioxyde d’arsenic Thalidomide, lenalidomide Agents à visée « épigénétique »

Déméthylants (5-azacitidine, décitabine)Inhibiteurs d’HDAC (ac. valproïque, vorinostat)

Chimiothérapie intensive Greffe de CSH

Immunosuppression

Rationnel Critères de réponses

Age <60 ans

HLA-DR15

Durée des transfusions

(moelles pauvres) 133 Patients traités 74 ATG 44 ATG +Ciclosporine 14 Ciclosporine

AraC faible dose

Peu de données solides Une seule étude randomisée AraC (10

mg/m2X2 pendant 21 jours) vs palliatif : pas de bénéfice de survie (31% PR/CR) (Miller, Ann Hematol, 1992)

LDARAC +/- GM-CSF ou IL3 : sur 201 pts, 17.8% CR 9% décès toxiques (Zwierzina, Leukemia 2005)

Thalidomide - lenalidomide

Mode d’action mal connuAngiogénèseImmunosuppressionAntiprolifératif?

Thalidomide 15-20% de réponses (formes favorables)Toxicité importante

Lenalidomide et 5q-

80% de réponses érythrocytaires dans le syndrôme 5q-

Hématotoxicité initiale importante (G-CSF) Rémissions cytogénétiques Possibilité d’émergence de clones

secondaires chez les patients en RCC Activité également dans les 5q- non isolés Mécanisme d’action inconnu

5-Azacytidine (Vidaza)

Initialement : Agent antimitotique (1964) Depuis 10 ans: renouveau pour son effet

déméthylant Méthylation

se fait au niveau des promoteurs sur des groupements cytosines (« îlots CpG »).

Empêche l’accès à l’ADN du promoteur de facteurs de régulation

Certains gênes suppresseurs de tumeur sont hyperméthylés (p15)

Résultats 4 études publiées Vidaza actif dans tous les types de SMD 45 à 61% de réponses

8-10% de rémission, 15-20% de réponses partielle, 30-40% d’amélioration

Amélioration significative de la survie (± indépendamment de la réponse)

Diminution du taux de transformation en leucémies aiguës (21 vs 12 mois en médiane)

Amélioration de la qualité de vie Meilleurs résultats si caryotype N ou +8?

Azacitidine Survival Study(Fenaux ASH 2007)

AZAAZA 75 mg/m75 mg/m22/d x 7 d q28 d/d x 7 d q28 d

CCRCCRRandomizationRandomization

BSC was included with each armTx continued until unacceptable toxicity or AML transformation or disease progression

• Best Supportive Care (BSC) only• Low Dose Ara-C (LDAC,

20 mg/m20 mg/m22/d x 14 d q28-42 d/d x 14 d q28-42 d))• Std Chemo (7 + 3)

Screening/CentralPathology Review

Investigator CCRTx Selection

Baseline Clinical CharacteristicsN = 358

77

3939

4848

33

4343

4646

IPSS IPSS (%)(%) INT-1INT-1

INT-2INT-2

HighHigh

5858

3535

33

5858

3434

33

FAB FAB (%)(%) RAEBRAEB

RAEB-TRAEB-T

CMMLCMML

7070

7676

CCRCCRN=179N=179

6969

6868

Age (yrs) Age (yrs) MedianMedian

Pts Pts ≥ 65 (%)≥ 65 (%)

AZA AZA N=179N=179ParameterParameter

Overall Survival: ITT PopulationLog-Rank p=0.0001Log-Rank p=0.0001

HR = 0.58 [95% CI: 0.43, 0.77]HR = 0.58 [95% CI: 0.43, 0.77] Deaths: AZA = 82, CCR = 113 Deaths: AZA = 82, CCR = 113

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Time (months) from RandomizationTime (months) from Randomization

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Pro

po

rtio

n S

urv

ivin

gP

rop

ort

ion

Su

rviv

ing

CCRCCRAZAAZA

Difference: 9.4 monthsDifference: 9.4 months

24.4 months24.4 months

15 months15 months

50.8%50.8%

26.2%26.2%

Evaluation de la réponse: savoir attendre

3 (1 - 17) = nombre médian de cycles nécessaire pour obtenir une réponse 50% des réponses sont obtenues à près le

troisième cycle 75% après le 4em

90% des réponses sont obtenues après 6 cycles

La meilleure réponse est obtenue le plus souvent 2 cycles après

Le délai médian pour passer d’une RP/HI à une RC est de 3,2 mois

Le délai médian pour atteindre l’indépendance transfusionnelle est de 1,6 mois

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0

91

50%(2 cycles)

12

3

9

6

6

12

3

34

15

1

Extrêmes : 1-22 cycles

0.1

0.3

0.5

0.7

0.9

Pro

bab

ilit

é cu

mu

lée

18

1

21

1

24Temps (cycles) :

Nombre de cas :

87%(6 cycles)

Vidaza : probabilité d’obtenir une réponseSilverman, JCO 2006, ASH 2008

Vidaza: toxicité

Hématologique Nadir J15-J16 du cycle Aggravation des cytopénies

~80% des cas Au premier et second cycles surtout avec atténuation

significative aux cycles suivants

Effets secondaires Erythème au point de ponction Troubles digestifs

Décitabine (Dacogen) Acceptation plus récente par la FDA IV exclusif : + difficile à utiliser Etude EORTC (octobre 2002-mai 2007)

Risque intermédiaire ou élevé ou LMMC, âge >60 ans

Décitabine 15mg/m² IV toutes les 8 heures pendant 3 jours toutes les 6 semaines versus BSC

avantage en survie sans progression mais pas en survie globale (médiane de tt : 4 cycles)

Decitabine

100

80

60

40

20

0

0

Supportive care

Survie sans progression

2418126 30

Mois

10

30

50

70

90

36

100

80

60

Decitabine40

20

0

0

Supportive care

Survie globale

2418126 30

Mois

10

30

50

70

90

36 42

Décitabine : étude EORTCWIJERMANS ASH 2008

Agents hypométhylantsEn résumé

Dans les formes avancées, intérêt du Vidaza (réponses, survie)

Actif également dans les formes de bas grade (réponses)

Vidaza utilisable en entretien après chimio d’induction

Toxicité non négligeable

Allogreffes de CSH

Qui ?

Comment ?

Quand ?

Pour quoi ?

Allogreffes de CSH

Difficultés méthodologiques: Multiples études en général rétrospectives

ou pilotes Peu d’essais prospectifs Multiples entités (dont LA) Traitements antérieurs hétérogènes Conditionnement hétérogènes

Allogreffes : Données générales

Allogreffe = seul traitement curatif actuel TRM, GVH et taux rechutes élevés

Moelle ou CSP Conditionnement myéloablatif ou atténué Greffon familial, non-apparenté, sang placentaire

Importance du statut tumoral à la greffe

Rôle aggravant de la surcharge martiale et des co-morbidités

Progrès importants ces 5 dernières années(Anti infectieux, immunosuppresseurs, chélation)

75

Conditionnement : Std vs RIC

836 patients EBMT 1997-2001 (Martino, Blood 2006)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0

P<0.0004

Survie globale selon l’IPSS

40302010 50

Int2Int1élevé

Mois

0.1

0.3

0.5

0.7

0.9

60 70 80 90

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0

Survie globale selon la cytogénétique

40302010 50

défavorablefavorableIntermédiaire

Temps (mois)

0.1

0.3

0.5

0.7

0.9

60 70 80 90

Allogreffe : les facteurs pronostiques traditionnels persistent

Greffes : Attitudes consensuelles

MDS de haut risqueAllogreffe indiquée si <65ans, et donneur géno

ou phéno-identique (SP?)

En situation non évolutive: en réponse post induction

Conditionnement Myéloablatif (<50 ans, blastose >5%) Conditionnement atténué (RC, >50 ans)

Co morbidités

Greffe : attitudes consensuelles

MDS de faible risqueSurveillance

évolution IPSS, besoins transfusionnels, surcharge en fer

Selon âge, choix du patient…Conditionnement? Co morbidités +++

En conclusion Diagnostic et pronostic

Myélogramme et cytogénétique Traitement de support

Dans tous les casParfois le seul tt (sujet très âgé, bas grade)

Traitement spécifiqueLenalidomide (5q-)5-Azacytidine (haut grade)Allogreffe (haut grade, <65 ans)