Syndrome de reconstitution immunitaire · IRIS = diagnostic d’exclusion Shelburne SA et al....
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Syndrome de Reconstitution Immunitaire
Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome
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Syndrome de Reconstitution ImmunitaireDéfinition
Ensemble de manifestations cliniques, de nature inflammatoire, survenant quelques semaines après la mise en route d’un traitement anti-rétroviral, habituellement chez un patient infecté par le VIH très immunodépriméLe SRI survient à la faveur de la restauration des lymphocytes CD4, après réduction de la charge virale plasmatique VIH, le plus souvent chez des patients en cours de traitement d’une infection opportuniste (IO)
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Syndrome de Reconstitution ImmunitaireCritères de diagnostic
HIV positiveReceiving HAARTDecrease in HIV-1 RNA level from baselineIncrease in CD4+ cells from baselineClinical symptoms consistent with inflammatory processClinical course not consistent with:
Expected course of previously diagnosed OIExpected course of newly diagnosed OIDrug toxicity
IRIS = diagnostic d’exclusion
Shelburne SA et al. Medicine (Baltimore) 2002; 81: 213-27
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Syndrome de Reconstitution ImmunitairePrésentation clinique
Plusieurs présentations cliniquesAggravation paradoxale d’une IO préalablement traitée (en cours de traitement)Infection latente « démasquée » par ARVMaladies inflammatoires ou auto-immunes
3 formes de SRI selon la présentation clinique et la date de survenue
Forme infectieuse de survenue précoce (1-3 mois)Forme sarcoïdosiqueForme auto-immune de survenue tardive (plusieurs mois)
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Syndrome de reconstitution immunitaireles microorganismes responsables
Formes précoces (<3 mois)"Démasquage" de
microorganismes vivants
• Mycobactéries– BK– Mycobactéries non BK
• Leishmania• Cryptocoque (méningite)• CMV (rétinite)• VZV, HSV• Virus JC
– LEMP inflammatoire• HHV8 (Kaposi)• HBV/HCV ("flares")
Formes tardives (3-24 mois)Microorganismes non
viables
• CMV (uvéite de reconstitution immunitaire)
• Cryptocoque– Méningite aseptique– Lymphadénite– Lésions SNC
• Mycobacterium avium– Lympadénite
• Histoplasma– lymphadénite
French M., CROI 2007, Abs. 111
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Syndrome de reconstitution immunitaireFacteurs de risque - Physiopathologie
• Facteurs de risque démontrés– IO disséminée (charge microbienne élevée)– Instauration du traitement ARV rapidement après celui
de l'IO (moins d'un mois)– Lymphocytes CD4 < 50/mm3
• Facteurs de risque additionnels possibles– Remontée rapide des lymphocytes CD4 ?– Baisse rapide de la CV VIH ?
• La dysrégulation immunitaire à l'origine de l'IRIS résulterait d'un déséquilibre entre les réponses cellulaires T– effectrices (Th1, Th17)– régulatrices (production d' IL-10)
French M., CROI 2007, Abs. 111
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Syndrome de Reconstitution ImmunitaireIRIS-Tuberculose
Aggravation paradoxale d’une tuberculose traitée à l’initiation de HAART:
Facteurs de risque de survenue IRIS?Quand débuter le traitement ARV/traitement antituberculeux?
Infection latente démasquée par les ARVsComment optimiser le diagnostic de tuberculose?Comment gérer la situation clinique / coprescriptions médicamenteuses?
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lemeilleur
…de l’EACS 2005SRI au cours de la tuberculose en Thaïlande
• Méthodes : étude observationnelle – critères d'inclusion– Adultes infectés par le VIH– Traités pour une tuberculose maladie– Ayant débuté un trt ARV après le trt anti-BK
• Résultats– 167 patients : 21 (12,6%) développent un SRI– CD4 identiques dans les 2 groupes (44 vs. 34/mm3)– Date de survenue
• 50% des SRI surviennent dans le 1er mois de trt ARV• 2/3 des SRI surviennent avant M3
– Manifestations cliniques les plus fréquentes• fièvre 17/21 • adénite 12/21
– En analyse multivariée, le seul facteur de risque de survenue d'un SRI est le caractère extrapulmonaire de la tuberculose (RR 8,2; IC95 1,8 – 37,5; p=0,007).
Manosuthi W, EACS 2005, PS2/4
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Syndrome de Reconstitution ImmunitaireIRIS-BK : Quand débuter les ARV ?
CAMELIA ANRS 1295 (ANRS) Résultats 2009/10Treatment, randomized, open label, active controlCD4 < 200 Early vs Late introduction of HAART in naive HIV-infected patients with TB in Cambodia2 weeks versus 8 weeks
TB HAART Study (WHO) Résultats 2011Uganda/Zambia/South Africa/TanzaniaCD4 < 500TB treatment + HAART vs deferred HAART 6 months
AACTG A5221 STUDY (NIAID) Résultats 2009/108 paysCD4 < 200Early (2 weeks) vs deferred 8-12 weeks
TB Meningitis study (Wellcome Trust) NCT00433719 Résultats 2008Early vs 2 monthsPas de restriction / CD4
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Syndrome de Reconstitution ImmunitaireIRIS-BK : propositions pragmatiquesPrévention
Débuter le traitement ARV en fonction des CD4CD4 < 100 mm3: ARV dès que possible100 < CD4 < 200 mm3 : Attendre 2 moisCD4 > 200 mm3 : Attendre la fin du traitement anti-BK
TraitementNe pas interrompre le traitement ARVPoursuivre ou initier le traitement anti-infectieux OISelon la gravité:
Patienter…AINSCorticothérapie: Prednisolone 1 mg/kg/jour pendant 2 semaines puis décroissance progressive
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Quand commencer les ARV en cas d'infection opportuniste majeure ?
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lemeilleur
…de CROI 2008
IO aiguë inaugurale : débuter le traitement ARV dans les meilleurs délais
Résultats de l’essai ACTG A 5164 (1)• Étude randomisée : traitement immédiat vs différé au cours d’une infection
opportuniste aiguë. Traitement ARV recommandé = 2 INTI + (INNTI ou IP/r)• IO concernées : PCP, cryptococcose, histoplasmose, MAC, toxoplasmose,
CMV, infection bactérienne avec CD4 < 200/mm3 (pneumonie, sepsis sévère)
• Critère de jugement principal à S48 : évolution clinico-virologique définie comme– pire : événement SIDA ou décès– intermédiaire : absence de progression et CV > 50 c/ml– optimale : absence de progression et CV < 50 c/ml
Début traitement
IO
BrasDébut ARV
« immédiat » (n = 141)
Inclusion
Bras Début ARV « Différé » (n = 141)
Période recommandéepour initier le
traitement différé-14 0 2 28 2248442
48 sem
48 sem
J
Zolopa A, CROI 2008, Abs. 142
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lemeilleur
…de CROI 2008
IO aiguë inaugurale : débuter le traitement ARV dans les meilleurs délais
Résultats de l’essai ACTG A 5164 (2)
Traitement ARV immédiat
Traitement ARV différé
p OR (IC 99 %)
Mise sous ARV 100 % 92 %
Délai médian début ARV (IQR) 12 j (9 - 13) 45 j (41 - 55)
Nature du traitement ARVIP/rINNTI
89 %11 %
85 %16 %
Critère principal à S48Décès ou événement SIDA 14, 2 % 24,1 %
p global = 0,215Absence de progression et CV > 50 c/ml 38,3 % 31,2 %
Absence de progression et CV < 50 c/ml 47,5 % 44,7 %
Critère secondaire = décès ou progression 14,2 % 24,1 %p = 0,035OR = 0,51
(0,23 - 1,15)
Zolopa A, CROI 2008, Abs. 142
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92% de patients naïfsMoyenne CD4 29/mm3; Moyenne CV 5.07 log10 c/ml
Principales IO Pneumocystose (63%)infections bactériennes (12%)Cryptococcose/histoplasmose (16%)Toxoplasmose (5%)MAC (2%), CMV (2%)
Délai moyen entre début du traitement de l'IO et début des ARV
Groupe immédiat : 12 joursGroupe différé : 45 jours
Zolopa A, et al. CROI 2008. Abstract 142.
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8 (%
)
100
80
60
40
20
0
14.224.1
Immédiat Différé
P = .035
Taux de succès virologique à S48 identiques dans les 2 groupes
Taux d'incidence d'IRIS identiques dans les 2 groupes
IO aiguë inaugurale : débuter le traitement ARV dans les meilleurs délais Résultats de l’essai ACTG A 5164 (2)
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lemeilleur
…de CROI 2008
1
Probabilité d’absence de survenue de décès ou de nouvel événement SIDA
IO aiguë inaugurale : débuter le traitement ARV dans les meilleurs délais
Résultats de l’essai ACTG A 5164 (3)
Zolopa A, CROI 2008, Abs. 142
0
0,2
0,4
0,6
0,8
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
HR = 0,53(IC 99 % : 0,25 - 1,09)p = 0,023 Traitement ARV immédiat
Traitement ARV différé
Semaines
• Délai médian obtention CD4 > 100/mm3 = 4,3 semaines (traitement immédiat) versus 12,1 semaines (traitement différé) (p < 0,001)
• Pas de différence entre les 2 bras pour le % de CV < 50 c/ml à S48, l’observance, la fréquence de modifications de traitement ARV, la fréquence d’IRIS et d’EI de grade 2 à 4
• Conclusion : recommandation de débuter rapidement le traitement ARV devant une IO aiguë
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lemeilleur
…de l’EACS 2005
Syndrome de reconstitution immunitaire (SRI ou IRIS) et infections à mycobactéries
• Mécanismes du SRI au cours des infections à mycobactéries– Réapparition d'une hypersensibilité retardée BK, MAC– Réponse lymphoproloférative spécifique MAC– Production limitée d'interféron-α MAC – Réponse IL-6 excessive BK
• Manifestations cliniques– dans les infections à MAC et les tuberculoses extrapulmonaires +++– Signes généraux (fièvre, fatigue, syndrome inflammatoire)– Adénites suppurées superficielles ou profondes– Autres atteintes viscérales
• Prise en charge thérapeutique– Poursuivre le traitement ARV– Traitement symptomatique
• Antipyrétiques• Aspiration à l'aiguille des adénites suppurées
– Corticothérapie si signes généraux ou viscéraux graves• Prednisone 20 à 40 mg/j pendant 15 j puis réduction sur 15 j.
D'après Lipman M, EACS 2005, PS2
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Syndrome de Reconstitution ImmunitaireIRIS-Cryptococcose
Étude française, rétrospective 1996-2000120 patients HIV+ cryptococcose +10 patients IRIS
Facteurs de risque de survenue IRIS:HIV antérieurement non connuCD4 basIntroduction de HAART durant les 2 premiers moisHémoculture positive
Incidence and risk factors of immune reconstitution inflammatory syndrome complicating HIV-associatedcryptococcosis in FranceLortholary O AIDS 2005, 19:1043–1049
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Syndrome de Reconstitution ImmunitaireSRI
IRIS-autres infections opportunistes
Kaposi Leidner RS, AIDS Patient Care STDS. 2005 Bower M, J Clin Oncol. 2005 Connick E, CID 2004
Pneumocystose Borie, Rev Mal Respir. 2006
Toxoplasmose Manzardo, J Neurovirol. 2005
Histoplasmose Breton, AIDS 2006
CMV Schrier RD, Retina. 2006 Wohl DA, HIV Clin Trials. 2005
HSV; VZV Couppie P, AIDS Patient Care STDS. 2006 Domingo P, Am J Med. 2001
MAC Phillips P, CID 2005
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Syndrome de Reconstitution ImmunitaireSRI
IRIS- KAPOSI Dramatic Kaposi´s Sarcoma exacerbation in HIV patient receiving both HAART and chemotherapy in poor rural context in Malawi, Southern Africa.IAS 2005 TuPe7.7C11L HUSTACHE-MATHIEU, C SECHADRI
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Syndrome de Reconstitution ImmunitaireSRI
Prise en charge et recommandations
Quand débuter un traitement antirétroviral chez un patient HIV+ ayant une IO en cours de traitement?
Bénéfice risque du traitement ARV/ SRI
Le bénéfice est largement supérieur au risque: microsporidiose, cryptosporidiose, LEMP, maladie de Kaposi (?)
Il est légitime de commencer le traitement ARV dès que possible
Le risque de SRI est élevé (BK, MAC, Cryptococcose)
Retarder le traitement ARV de ? Semaines.
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Syndrome de Reconstitution ImmunitaireSRI
ConclusionLes critères diagnostiques du SRI
Infection par le VIHTrithérapie anti- VIH efficaceDiminution CVP ≥ 1 logAugmentation des lymphocytes CD4Symptomatologie clinique évoquant un processus inflammatoirePas d’évidence d’une nouvelle infection opportunisteAbsence de signes évoquant une toxicité médicamenteuse
Les facteurs de risqueCD4 < 50/mm3CVP pré thérapeutique très élevéeInfection opportuniste sous-jacenteInfection sévère et/ou disséminéeIntroduction des ARV < 2 moisRéponse virologique rapide sous ARVRéponse immunologique sous ARV
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Syndrome de Reconstitution ImmunitaireSRI
Les interrogations- Conclusion
Quel design d’essai thérapeutique pour évaluer la corticothérapie dans IRIS?
Aucun traitement validéPrescription d’une corticothérapie dans la plupart des cas rapportésAINS vs Corticoïdes: non car AINS non validésCorticoïdes vs placebo: non envisageable dans les formes sévèresQuel critère principal de jugement: mortalité à 6 mois ?
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IRIS: Problème émergent dans les pays du sud
Patient souvent très immunodépriméPrévalence de la tuberculosePrévalence de la cryptococcosePrévalence de la maladie de Kaposi