Suspensiones(FF no esteriles)
-
Upload
ili-narvaez -
Category
Health & Medicine
-
view
1.520 -
download
2
description
Transcript of Suspensiones(FF no esteriles)
BIOQUIMICA Y FARMACIA
TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA
Geovanni López
DEFINICION:
Son grupos de vehículos que permiten
obtener diferentes grados de
dispersión o distribución de los
diferentes p.a. que se encuentran en
forma de partículas sólidas o partículas
líquidas en un medio dispersante.
CLASIFICACION
Desde un punto de vista estructuralSISTEMAS INCOHERENTES:
Fase externa, abierta o continua:
Medio dispersante
Fase interna, cerrada o discontinua:
Medio disperso. Ej: partículas
sólidas en suspensión.
SISTEMAS COHERENTES:
Integrados por 2 fases intermezclados
mantenidas en forma estable. Se
consigue usando mecanismos físico-
químicos.
SISTEMAS MONODISPERSOS Y POLIDISPERSOS :
La fase dispersa: formada por gotículas o partículas
de un mismo tamaño y diferente tamaño,
respectivamente.
Clasificación de los Sistemas dispersos por STÄUDINGER
Se basa en la evaluación de las propiedades físico-químicas
compara las características de los medios dispersos con los
sistemas de solución
TIPOS DE DISPERSIONES
Tamaño de partícula
Percepción del tamaño de particulas
SISTEMAS DISPERSOS
Dispersiones groseras > 1 um Simple vista o microscopio
Dispersiones coloidales 1 um - 1 nm Ultramicroscopio
Soluciones coloidales 0,5 um - 1 nm Fenómeno de Tyndall
SOLUCIONES < 1 nm No visibles
CLASIFICACIÓN EN FUNCION DEL
ESTADO DE AGREGACIÓN DE CADA
UNA DE LAS FASES
GASEOSO - LIQUIDO - SOLIDO
CLASIFICACIÓN EN FUNCION DEL ESTADO DE AGREGACIÓN DE CADA UNA DE LAS
FASES: GASEOSO - LIQUIDO – SOLIDO
SUSPENSIONES ORALES
DEFINICION
“Son formas farmacéuticas líquidas de viscosidad variable
constituidas por uno o más p.a. insolubles o poco solubles
suspendidos y distribuidos de manera homogénea en un
vehículo adecuado”.
Desde punto de vista físico-químico: “las suspensiones son
sistemas bifásicos constituidos por un sólido finamente
dividido el cual se encuentra disperso en un líquido que
tiene un agente suspensor.
Según la USP: Son preparaciones de p.a. finamente dividido y
disperso en un medio líquido.
CARACTERISTICAS BASICAS
Organolépticas: Color, olor, sabor, agradables y
aspecto homogéneo
No deben tener sedimento compacto o duro
Tamaño de las partículas, deben ser uniformes,
entre 1 a 50 μ.
Siempre estar compuestas de 2 fases:
externa e interna
Fácil de resuspender
Presencia de un agente viscosante
La insolubilidad del p.a.
obtener prolongación del
tiempo de acción en el
organismo.
Se las puede enmascarar más
rápido con jarabes y elíxires
aromatizantes y/o
saborizantes (Venta: niños y
pacientes geriátricos.)
Buena biodisponibilidad
relativa
Mas fácil administrar.-
individuos que no pueden
tragar
Problema de formulación y
manufactura: eliminación de
sedimento y viscosidad del
vehículo
Son menos estables frente a
formas farm: Sólidas
Al reducir tamaño de partículas se
forman sedimentos duros de difícil
resuspensión.
Se utilizan menos que las
disoluciones o las emulsiones por
tener problemas de inestabilidad
VENTAJAS DESVENTAJAS
TEORIA DE LAS SUSPENSIONES
PROPIEDADES DE LAS PARTICULAS La estabilidad depende de las características y
propiedades de las partículas y su interacción con el medio dispersante
Las propiedades de las partículas que afectan a la formulación de suspensiones son:
1. El tamaño.- indica el grado de dispersión de la fase interna
2. Distribución de tamaños debe estar comprendido entre 1 a 50 micras (controlar la velocidad de sedimentación de las suspensiones).
3. La superficie específica de la fase interna (superficie de la partícula)
PROPIEDADES DE LA INTERFASE SÓLIDO-
LIQUIDO
1. Humectación de partículas sólidas: Consiste en
reemplazar el aire, en contacto con la superficie del
sólido por un líquido.
Los tipos de humectación:
Adhesión Inmersión Extensión.
S:sólido
L:líquido
2. Adsorción en la interfase sólido-líquido, dado por
los sólidos de moléculas disueltas. La capacidad
adsorbente depende de la superficie específica y el
pH del medio
REOLOGIADEFINICION: Es el estudio de la deformación y flujo de la
materia.
Cualquier acción o proceso que involucre fluidos o semisólidos
Algunas definiciones importantes son:
- Fluidez: Habilidad de un material para deslizarse.
- Viscosidad: Es la fuerza necesaria para vencer la resistencia opuesta por el rozamiento interno.
Es la resistencia al flujo, o el recíproco de la fluidez.
La viscosidad (η) se expresa como la relación entre la tensión de corte o empuje(shear stress) y la velocidad de corte o de empuje (shear rate)
η = σ/γ (Pa.s = poise)
Si una fuerza K actúa sobre la superficie F de la carta superior, ESTA CARTA CAMBIA DE POSICIÓN con una determinada velocidad v en dirección de aplicación de la fuerza. Las cartas situadas debajo (distancia dy) sufren un movimiento (dv), que debido a la resistencia de rozamiento, muestra un VALOR DECRECIENTE DE VELOCIDAD
Cartas de baraja
La tensión de corte o deformación (σ) es la
relación de la fuerza usada para mover una capa de
fluido vs el área de material en contacto.
Σ = Fuerza (Newton) / área (m²)
Nw/ m² = 1 Pascal
La velocidad de corte o deformación es la relación
entre la velocidad de movimiento relativo de una
superficie sobre otra (γ = dγ / dt) vs. la distancia
entre las superficies
γ = V (m/s ) / X (m) = s-¹
TENSION DE CORTE
VELOCIDAD DE CORTE
La relación entre la tensión de corte y la velocidad de
corte : VISCOSIDAD DINAMICA O ABSOLUTA
η = σ/γ (0.1 Pa.s = 1 poise)
La VISCOSIDAD CINEMÁTICA (v) es el cociente entre la
viscosidad dinámina y la densidad
V = η / d (1 stoke = 1 cm2/s)
Si se representa gráficamente la velocidad de corte en
función de la tensión de corte. Curva de fluidez. Se
puede graficar también la viscosidad en función de la
tensión de corte y la viscosidad en función de la
velocidad de corte.
TIPOS DE VISCOSIDAD
VISCOSIDAD NEWTONIANA
Si las curvas de fluidez son rectilíneas, partiendo de
un punto cero, es decir en que el coeficiente de
viscosidad guarde proporcionalidad lineal a la
tensión de empuje, se denomina CUERPOS
VISCOSOS IDEALES O NEWTONIANOS.
Implica una viscosidad constante aun cuando la
velocidad de corte cambie a una presión y
temperatura dada.
Ejemplo: Agua, aceite
Los sistema newtonianos no son adecuados para suspensiones. Debido a que bajar la viscosidad para que el producto fluya y subirla para que exista suspensión.
Los diversos productos farmacéuticos responden diferente a la agitación. Los fluidos newtonianos fluyen bajo una fuerza aplicada y presentan una relación constante entre la tensión de corte y la velocidad de corte:
τ = η . dγ / dt
Si las curvas de fluidez presentan otro trazado, es decir,
en que la viscosidad es una magnitud que depende del
cociente entre la tensión de empuje y la velocidad de
deformación, se denomina CUERPOS VISCOSOS
ESTRUCTURALES O NO NEWTONIANOS.
VISCOSIDAD NO NEWTONIANA
Existen 3 sistemas reológicos de interés farmacéutico:
SOLUCIONES
Sistema Newtoniano:
SUSPENSIONES
Sistema No newtoniano:Pseudoplástico
Sistema No newtoniano: Tixotrópico
SISTEMA PSEUDOPLASTICO
La viscosidad disminuye a medida que la velocidad de
corte aumenta
La mayoría de las suspensiones farmacéuticas se
clasifican como NO Newtonianas.
Ejemplo: pinturas, cremas, emulsiones.
γ
γη
η
Los factores que llevan
a un comportamiento
no newtoniano son:
1. Fracciones de alto
volumen
2. Tamaño de partícula
3. Distribución del tamaño
de partícula
4. Forma de la partícula
5. Interacciones
electrostáticas
6. Otras
interacciones/fuerzas
Existe una viscosidad aparente para cada velocidad de corte
La viscosidad disminuye (aumenta la fluidez) bajo agitación. Pero una vez se suspende la agitación, la viscosidad vuelve inmediatamente a su valor inicial
Este comportamiento también es propio de hidrocoloides como CMC Na y otros éteres de celulosa al igual que de algunas soluciones de polímeros, tales como PVP.
SISTEMA TIXOTROPICO
Si un material cambia su estructura con el tiempo: es
dependiente del tiempo. Es decir, hay una dependencia en
el tiempo para viscosidad aparente (pseudoplástico) que
depende de la historia de corte y de la velocidad de corte.
Si la estructura aumenta (o se reconstruye) en reposo, la
muestra es tixotrópica. La agitación rompe la estructura
Sistema en el cual mediante un esfuerzo de corte –como
ocurre cuando se agita manualmente- el valor aparente se
sobrepasa y la suspensión fluye. La estructura empieza a
reformarse cuando cesa la agitación.
Para obtener una suspensión de buena calidad, el sistema se debe reconstruir antes de que ocurra la sedimentación. La velocidad a la cual la estructura se recupera es clave. Esto es función del tipo de agente tixotrópico y su concentración en el vehículo.
Puesto que a la estructura le toma tiempo reconstruirse, se sabe que los sistemas tixotrópicos presentan HISTERESIS, o la diferencia entre las curvas superior e inferior durante pruebas reológicas rotativas.
Características de los sistemas tixotrópicos:
El material posee un punto de campo
La viscosidad se reduce mediante agitación en el
tiempo.
El valor de viscosidad se recupera con la suspensión
en reposo
A la estructura le toma tiempo recuperarse lo que
permite verterla.
RESUMEN
El sistema sol-gel reversible e isotérmico es ideal para suspensiones farmacéuticas permanentes
Newtoniano:No es bueno
Pseudoplástico: Mediano
Tixotrópico: Ideal
PROCESO DE FABRICACION DE
SUSPENSIONES ORALES
PROCESO GENERAL DE FABRICACIÓN DE SUSPENSIONES
ORALES
PROCESO DE
FABRICACIÓN
•PRINCIPIO ACTIVO
•EXCIPIENTES
•MATERIAL DE ENVASE
•RR.HH.
•EQUIPOS
•SISTEMAS
INFORMATICOS
•BPM
•PROTOCOLO DE ELABORACION
•CONTROLES PROCESO
SUSPENSIONES
ORALES
INDICADORES:
CONTROL DE CALIDAD
DE PRODUCTO
TERMINADO
CONSTITUYENTES BASICOS
1. Principio Activo.-
Características:
- Insoluble o poco soluble
- Tamaño de partícula uniforme
- Buenas características organolépticas
- Compatibilidad con los otros componentes
- Fáciles de humectarse
- Cumpla especificaciones de farmacopeas
Observaciones: el p.a. puede sufrir transformaciones polimórficas cuando se pone en contacto con el medio dispersante y producir:
- Crecimiento de cristales
- Cementación
- Reducción de biodisponibilidad
- Transiciones del cristal que cambien sus características físicas y terapéuticas
- Reducción de la estabilidad física
2. Vehículos
- Vehículo principal: Agua purificada
3. Agente Suspensor o modificador de la viscosidad
- La principal función es dar la viscosidad al vehículo y
evitar la sedimentación rápida de las partículas
sólidas
AGENTES VISCOSANTES
Carga iónica Factores
dependientes del
pH
Flujo Factores
relacionados con
la temperatura, T
POLISACÁRIDOS NATURALES
Alginatos Aniónico Estable pH 3 -10 Pseudoplástico Baja estabilidad
Goma arábiga Aniónico η varía con pH <40% newtoniano, >40%
pseudoplástico
Pérdida η al
aumentar T
Carragenan Aniónico Estable pH 3 -10 Tixotrópico sin zona de
retardo
Pérdida reversible
de η al aumentar T
Goma guar y
Goma Xantán
Neutro Estable ph 4-10
η (máx.) a pH 6
η disminuye a pH
10
Pseudoplástico Degradación
irreversible con T y
tiempo
POLIMEROS SINTÉTICOS
Carboximetilcelulosa Aniónico Estable ph 4-10 Tixotrópico o
pseudoplástico, según
grado de sustitución
Buena estabilidad
Hidroxipropilcelulosa No iónico Estable ph 4-11 Pseudoplástico Buena estabilidad
Celulosa
microcristalina
Aniónico Estable pH 4-10 Tixotrópico con zona de
retardo
no varía con T
ARCILLAS COLOIDALES
Bentonita Aniónico Estable pH 3-10 Plástico / tixotrópico
Silicato de Al y Mg Aniónico Estable pH 3-11 Plástico / tixotrópico
4. Agentes humectantes.-
- Modifican la tensión interfacial, (disminuye el
ángulo de contacto entre el sólido y el líquido).
- Se utilizan para drogas hidrofóbicas
- Tipos: surfactantes, polímeros hidrofílicos y
silicatos , CMC Na, bentonita, silicato de Mg y Al,
SiO2 colidal (aerosil), glicerina, propilenglicol,
alcohol.
5. Agentes floculantes
FLOCULACION es un proceso en que a
partir de una sustancia (floculante) se
aglutinan las sustancias.
Evita la cementación del sedimento,
mejora la redispersión y mantiene los
flóculos de tamaño razonable
AGENTE CLASE CARGA IONICA
Sodio lauril sulfato SURFACTANTE Aniónica
Dosucate sódico Aniónico
Cloruro de benzalconio Catiónico
Cloruro de cetilpiridinium Catiónico
Polisorbato 80 No iónico
Monolaurato de sorbitán No iónico
Carboximetilcelulosa sódica POLIMERO HIDROFILICO Aniónico
Goma xantán Aniónico
Goma tragacanto Aniónico
Metilcelulosa No iónico
Polietilenglicol No iónico
Silicato de Mg y Aluminio MINERAL Aniónico
Atapulgite Aniónico
Bentonita Aniónico
Fosfato de potasio diácido ELECTROLITO Aniónico
Cloruro de Aluminio Catiónico
Cloruro de sodio Aniónico / catiónico
6. Agentes dispersantes o defloculante
- Su función es favorecer la ruptura de los agregados o
flóculos.
Mecanismo de acción:
a) Imparten una carga eléctrica en la superficie de las
partículas, o la incrementan, Ejemplo: Sales orgánicas
del ácido sulfónico.
b) Recubren a las partículas con polímeros de tipo no
iónico conformando el grupo de coloides protectores,
ejemplo: alcohol polivinílico, CMC Na, Goma Xantan,
Comparación de propiedades floculantes y
defloculantes en una suspensión
PROPIEDADES DEFLOCULANTE FLOCULANTE
Partículas Existe en entidades
separadas
Forma agregados
sueltos (flóculos)
Velocidad de
sedimentación
Lento Rápido
Estructura del
sedimento
Compacto Andamio-como sueltas
Redispersión Dificultoso Fácil
Líquido sobrenadante Nuboso Generalmente claro
SEDIMENTACION EN SISTEMAS FLOCULADOS Y
DESFLOCULADOS
8. Agentes redispersantes.-
- Previenen el aumento de viscosidad y gelificación. Se
emplean en la suspensiones antiácidas con % de hasta
1%. Ej: citrato de sodio, SiO2 coloidal (aerosil), EDTA,
fosfato de K, ácido cítrico.
9. Agentes reguladores de pH.-
Ej. Fosfatos, citrato de sodio, ácido cítrico
10. Agentes conservantes y preservantes
Antimicrobianos: Parabenos, benzoato de sodio
Antioxidantes y secuestrantes: EDTA (hasta 0.075%),
ácido cítrico (hasta 0.5 %), Metabisulfito de sodio
(hasta 5%)
11. Agentes modificadores de sabor, olor, color.
PROCESO DE FABRICACIÓN
PROTOCOLO
DE
MANUFACTURA
PESAJE
FORMACION DEL MUCILAGO
HUMECTACION DEL P.A.
DISOLUCION DE COMPONENTES SOLUBLES
MEZCLA
AFORO
PROCESO DE FABRICACIÓN
EQUIPOS
Tanque Reactor: Para la preparación del mucílago de los agentes suspensores. Están provistos de agitadores de alta velocidad.
Tanque auxiliar: Para disolver todas las sustancias solubles.
Molino Coloidal: sus función es homogeneizar el tamaño de las partículas.
Dosificadora o llenadora de líquidos: Pueden ser al vacío (cuando hay tensoactivos por la espuma que producen), por gravedad o a volumen constante.
Homogeneizador: cuya función es la de distribuir uniformemente a las partículas.
HOMOGENIZADORES DE
LABORATORIO
HOMOGENIZADORES INDUSTRIALES
MOLINO COLOIDAL La técnica que sigue es por fricción y cizalladura
Constituido por 2 piezas que encajan perfectamente una sobre otra, la inferior con movimiento giratorio (rotor) y la superior estática (estator)
La velocidad de giro es de 4000 – 30000 rpm
Se obtiene tamaños de partícula de 1 a 10 micras
La homogeneidad de tamaño es perfecta para homogeneizar suspensiones (pulverización de la fase interna sólida)
El producto es introducido por la parte superior, es pulverizado y homogenizado en la parte central y se recoge en la parte inferior lateral
Debe tener un sistema de refrigeración (como el agua)
En realidad no es un molino, según el concepto clásico, pues no pulveriza sino que desmenuza las partículas por cizalladura hidráulica (con intermedio líquido)
CONTROLES PARA SUSPENSIONES
CONTROL EN PROCESO
ANALISIS FISICO
ASPECTO FISICO.
CONTROL DE TIEMPO DE AGITACION.
PESO ESPECIFICO.
DENSIDAD.
PH.
VOLUMEN DE LLENADO.
CONTROL DE PRODUCTO TERMINADOANALISIS FISICO
ASPECTO FISICO.
PESO ESPECIFICO.
DENSIDAD.
PH.
VISCOSIDAD.
VOLUMEN DE LLENADO.
ANALISIS QUIMICO
IDENTIFICACION.
DOSIFICACION.
ANALISIS MICROBIOLOGICO
ENSAYOS EN FORMULACION
VOLUMEN DE SEDIMENTACION
F = Vu / Vo
Donde: Vu es el volumen final del sedimento
Vo el volumen inicial de la suspensión
Ej: Si 200 ml de una suspensión bien agitada luego de dejarla en reposo en una probeta tiene un volumen de equilibrio de 40 ml
F = 40 / 200 = 0.2
Como porcentaje de sedimentación:
F= 40/200 * 100 = 20 %
A mayor valor de F, mejor suspensión
Este valor solamente es cualitativo
ENSAYOS EN FORMULACION
FACILIDAD DE REDISPERSION DEL SEDIMENTO.
Procedimiento: se pone la suspensión en una probeta
de 100 ml y se rota 360° a 20 rpm hasta que la base
de la probeta no presente sedimento y la dispersión
sea homogénea.
El número de rpm es su resultado
MEDICION DE VISCOSIDAD
VISCOSIMETRO CAPILAR
VISCOSIMETRO DE CAIDA DE BOLA
VISCOSIMETRO DE ROTACION.
Este ultimo es el más usado para suspensiones farmacéuticas:
Es la fuerza necesaria para mover de manera continua una superficie plana sobre otra, en condiciones constantes, cuando el espacio entre ellas está ocupada por el líquido en cuestión. Se define como la tensión de cizallamiento dividida por la velocidad de cizallamiento. Utiliza un huso que se encuentra dentro del líquido y mide la resistencia al movimiento. Puede oscilar el huso (Brookfielt). o el vaso (MacMichael)
Cálculo: k = vdt ; k (cte.) , v (viscosidad), d (densidad), t (tiempo)
TALLER # 1
Se requiere formular una suspensión oral de eritromicina utilizando como la materia prima éster eritromicina etilsuccinato:
PM de eritromicina =
PM de eritromicina etilsuccinato =
Potencia: b.s. =
Humedad =
En la formulación ingresan los siguientes componentes:
Vehículo = agua purificada
Agente suspensor = CMC Na
Agente humectante = Glicerina
Agente redispersante = SiO2 coloidal
Ag regulador de pH = Acido cítrico
Ag modificadores de sabor: Azúcar, sabor, color.
POLVO PARA RECONSTITUIR UNA
SUSPENSION ORAL
GENERALIDADES
Son formulaciones que son administradas
inmediatamente luego de añadir un solvente
y agitación.
Son dados debido a problemas de
estabilidad, luego de la reconstitución
tienen un corto pero aceptable vida útil si es
almacenado a condiciones del producto.
INGREDIENTES PRINCIPALES
Agente suspensor
Agente de mojado o humectante
Preservante
Bufferizante
Modificadores de sabor
PREPARACION
Mezcla de polvos
Productos granulados
Combinación de materias primas
TALLER # 2
Se requiere formular Polvo para reconstituir una
suspensión oral de eritromicina etilsuccinato.
Componentes:
Principio activo : Eritromicina etilsuccinato
Agente suspensor: Goma Xantan
Agente redispersante: SiO2 coloidal
Agente conservante: Benzoato de sodio
Modificadores de sabor