Suspensii Curs
-
Upload
silvia-toma -
Category
Documents
-
view
148 -
download
4
description
Transcript of Suspensii Curs
SUSPENSII
SUSPENSIONES
Defini�ieFR X:
• Suspensii orale
• Suspensii parenterale (injectabile)
• Suspensii oftalmice
• Suspensii otice
• Suspensii topice (pe piele, mucoase)
• Suspensii rectale (cu BaSO4)
„preparate farmaceutice lichide, constituite din una sau mai multe substan�e active insolubile, suspendate într-un mediu de dispersie lichid �i destinate administr�rii interne sau externe.”
Sisteme Disperse Eterogene � Solid / Lichid
Clasificare�Calea de administrare �Natura vehiculului
• Apoase
• Uleioase
• În vehicul vâscos
Avantaje
• administrarea substan�elor medicamentoase insolubile în concentra�ii eficace �������corespunz�tor scopului terapeutic
• evitarea degrad�rii s. m. în ap� (hidroliza), prin alegerea altui solvent
• administrarea s. m. pe diverse c�i
• biodisponibilitate superioar� comparativ cu preparatele solide orale (capsule, comprimate)
• efect prelungit (m�rimea particulelor, vâscozitatea vehiculului) � preparate depôt
• mascare gust / miros dezagreabil
• adecvate pentru copii, vârstnici
Dezavantaje
• cele mai instabile sisteme disperse �sedimentare (sediment compact ��dozare incorect�)
• FR X: „suspensiile pot sedimenta în timp; agitare 1 – 2 minute � se se redisperseze �i s�-�i men�in� omogenitatea pe durata administr�rii.”
• fenomen de cre�tere a cristalelor, cimentarea sedimentului în timp
• Concentra�ia fazei dispersate
• Dimensiunea particulelor suspendate
• Umectarea particulelor solide de mediul de dispersie
• Sedimentarea particulelor aflate în suspensie
• Fenomene electrice de la suprafa�a particulelor fazei dispersate
STABILITATEA SUSPENSIILORFactorii care influen�eaz� propriet��ile / stabilitatea suspensiilor
STABILITATEA SUSPENSIILOR
Dimensiunea particulelor suspendate
• sedimentarea � direct propor�ional� cu r2
• suspensii stabile: φ = 0,1 – 50 µm (de obicei 1 – 100 µm)• FR X(Suspensiones):
� 90 % dintre particule – cel mult 50 µm,� 10 % dintre particule – cel mult 180 µm
• FR X (Iniectabilia): suspensii injectabile ��������� ���� nr. 16.
• FR X (Oculoguttae): suspensii oftalmice:� 90 % dintre particule – cel mult 50 µm,� 10 % dintre particule – cel mult 25 µm.
• particulele cu φ mai mari sunt iritante (în cazul suspensiilor injectabile �i oftalmice).
Factorii care influen�eaz� propriet��ile / stabilitatea suspensiilor
• în suspensii defloculate în condi�ii de fluctuare a temperaturii:• la t°ridicate � dizolvarea par�ial� a particulelor mai mici (< 1 µm) suspendate,• revenirea la temperatura normal� � recristalizarea, cre�terea cristalelor
(paracetamol),• modificarea m�rimii particulelor în timp � la polimorfi.
Cre�terea cristalelor
STABILITATEA SUSPENSIILOR
Dimensiunea particulelor suspendate
• reducerea dimensiunii particulelor� micropulverizare� micronizare� uscare prin spray
instabilitate termodinamic� ���� agregare, cre�terea cristalelor, sedimentare,
cimentare (caking)
Formulare adecvat� !=
Factorii care influen�eaz� propriet��ile / stabilitatea suspensiilor
• determin� dispersarea s. m. insolubile în mediul de dispersie (omogenitatea suspensiei);
• dac� particulele nu se umecteaz� �flotarea sau sedimentarea particulelor;
• flotarea – fenomen cauzat de aerul adsorbit la suprafa�a particulelor, dificil de expulzat ���� ���������������(floteaz�)
� S, sulfamide / ap�;� ZnO / ulei.
STABILITATEA SUSPENSIILORFactorii care influen�eaz� stabilitatea suspensiilor
Umectarea particulelor solide / mediul de dispersie
Cu cât unghiul de contact < cu atât s. m. sunt mai bine umectate (capacitatea de etalare a lichidului pe suprafa�a solidului este mai mare)
Gradul de umectare ���� definit de unghiul de contact
σσσσs = σσσσSL + σσσσL � cos θθθθ
Reducerea cos θ � reducerea σSL �i σL� agen�i de umectare
Ec. Young
STABILITATEA SUSPENSIILORFactorii care influen�eaz� stabilitatea suspensiilor
Umectarea particulelor solide / mediul de dispersie
cos θθθθ = σσσσS – σσσσSL
σσσσL
θ = 0°� 90°� 180°cos θ = 1 0 -1
• Agen�i tensioactivi (HLB = 7 – 9),• Coloizi hidrofili,• Pulberi fine insolubile,• Solven�i miscibili cu apa.
V =2 r2 (d1 – d2) g
9 η
r = raza particuleid1 – d2 = diferen�a de densitate dintre particule �i mediul de dispersieg = accelera�ia gravita�ional�η = vâscozitatea mediului de dispersie
Ecua�ia lui Stokes
valabil� pentru suspensii diluate, în care particulele sunt sferice �i au acela�i φφφφ � cad liber (între particule nu exist� frecare)
STABILITATEA SUSPENSIILORFactorii care influen�eaz� stabilitatea suspensiilor
Sedimentarea
V =(δ1 – δ2) g ε3
gk η Sw
2 1 – ε
Ecua�ia Kozeny – Higuchi
Sw2= suprafa�a total� (cm2) a solidului într-un cm3 de sistem dispers
k = constanta lui Kozenyεεεε = factorul de porozitate a stratului de solid1 – εεεε = volumul fazei interne
În acest caz: mi�carea fluidului prin stratul poros reprezentat de faza solid�
STABILITATEA SUSPENSIILORFactorii care influen�eaz� stabilitatea suspensiilor
Sedimentarea
• reducerea dimensiunii particulelor (r): micronizare, pulverizare
• mic�orarea diferen�ei de densitate dintre cele 2 faze (d1 –��2)
• m�rirea vâscozit��ii mediului de dispersie (η): + agen�i de îngro�are• suspensii de uz extern: glicerin�, propilenglicol,• suspensii orale: sirop
• formulare (� Suspensii floculate)
Mic�orarea vitezei de sedimentare
STABILITATEA SUSPENSIILORFactorii care influen�eaz� stabilitatea suspensiilor
Sedimentarea
• într-o suspensie cu particule polidisperse, particulele mici �umplu golurile dintre particulele mari � sediment dens � compactarea particulelor din sediment �cimentarea (caking, claying)
M�suri de prevenire• evitarea fluctua�iilor de temperatur� în
timpul depozit�rii,• folosirea de forme cristaline stabile,• folosirea de particule monodisperse
(particule cu aceea�i dimensiune),• m�rirea vâscozit��ii fazei externe,• floculare controlat�.
STABILITATEA SUSPENSIILORFactorii care influen�eaz� stabilitatea suspensiilor
Cimentarea
• sarcina electric� de la suprafa�a particulelor solide introduse în mediul de dispersie
• adsorb�ia selectiv� a ionilor din mediul de dispersie
• ionizarea grupelor func�ionale de la suprafa�a particulelor
• sarcina electric� de suprafa�� ������ ������� de ionii cu sarcin� opus� (contraioni) din mediul de dispersie � strat Helmholtz interior,
• restul contraionilor se distribuie în mediul de dispersie �i se reduc în concentra�ie pe m�sura îndep�rt�rii de suprafa�a particulei � strat Helmholtz exterior,
• ansamblul de ioni care înconjoar� particulele �stratul dublu electric Helmholtz, (strat dublu Helmholtz – Stern),
• ionii de ambele sarcini � distribui�i la o oarecare distan�� de suprafa�a particulei ��punct de neutralitate (la care nu se manifest� atrac�ii sau respingeri între ioni �i particula solid�),
• diferen�a de poten�ial dintre înc�rc�tura electric� de suprafa�a particulei �i punctul de neutralitate = poten�ial zeta sau electrocinetic (sarcina real� a particulei)
STABILITATEA SUSPENSIILORFactorii care influen�eaz� stabilitatea suspensiilor
Fenomene electrice de la suprafa�a particulelor fazei dispersate
Cu cât poten�ialul zeta > ��������������� ��stabil� (sarcina electric� împiedic� unirea lor,
sedimentarea �i cimentarea)
TIPURI DE SUSPENSIICaracteristici Suspensii defloculate (peptizate) Suspensii floculate
Particulele entit��i distincte flocoane (aglomer�ri lejere, slabe) de particule
Viteza de sedimentare
relativ redus� (func�ie de m�rimea / masa particulei)
vitez� mai mare (func�ie de m�rime / porozitate)
Leg�turi interparticulare
vitez� lent� de c�dere � previne includerea de lichid între particule � particulele în contact � leg. fizice �i chimice � cimentare
Leg�turi interparticulare (Van der Waals, London) � pot lega �i molecule de vehicul
Sedimentul compactat (caking, claying)ocup� un volum redus
afânatocup� un volum mare (incluzând o parte din vehicul)
Lichidul supernatant
tulbure limpede (clar)
Redispersarea dificil� u�oar�
Grad de floculare
F =Vs F << 1
F ≈ 1
V0
TIPURI DE SUSPENSII
TIPURI DE SUSPENSII
Metode de floculare
• floculare controlat� � echilibru între for�ele de atrac�ie �i cele de respingere• evitat� supraflocularea � alegerea concentra�iei de agent floculant
Flocularea cu electroli�i• neutralizarea sarcinilor electrice de suprafa�� ale particulelor �
modificarea poten�ialului zeta pân� la limita la care are loc flocularea
• citrat Na, acetat Na, fosfat Na
Flocularea cu polimeri hidrofili• Mm se adsorb la suprafa�a m. m. particule
solide � floculare;• Mm –��� ��� � ramificat� ���� ��� � gelic�
(re�ea tridimensional�) � legarea în re�ea a particulelor
• deriva�i de celuloz�, gum� tragacanta, algina�i.
Flocularea cu tensioactivi• adsorb�ie concomitent� a tensioactivilor la suprafa�a mai multor
particule• în cazul tensioactivilor anionici: prin neutralizarea sarcinii electric�,• În cazul tensioactivilor neionici:�� ������������ ����� ��.
Flocularea in vehicul structurat
• Asocieri de Mm (coloizi hidrofili) cu s. t-a.• Filmul incomplet de s. t-a, pe locurile libere – Mm + mai multe particule.• Echilibru între for�ele de atrac�ie �i for�ele de repulsie între particule.
FORMULAREA SUSPENSIILOR
• propriet��ile substan�ei medicamentoase,• vehicul,• calea de administrare.
Formularea suspensiilor
Obiectivele formul�rii suspensiilor
• asigurarea compatibilit��ii între componente,• asigurarea unei stabilit��i (fizice) optime a preparatului,• conferirea unor propriet��i adecvate, care s� permit� o complian��
cât mai bun� (aspect, gust, miros în cazul preparatelor orale),• toleran�� bun� în cazul suspensiilor de uz extern.
FORMULAREA SUSPENSIILORSubstan�e medicamentoase (active)
Suspensii orale Substan�e active suspendate
Antiacide Al(OH)3, Mg(OH)2
Antihelmintice
Antibacteriene Palmitat de cloramfenicol, estolat de eritromicin�, sulfametoxazol, trimetoprim,
Anticonvulsivante Primidon�
Antidiareice Subsalicilat de bismut
Antiflatulente Simeticon�
Antifungice Nistatin
Antihipertensive Metildopa
Antipsihotice Hidroxizin pamoat, tioridazin�
Sedative
Diuretice Clorotiazid�
Antiinflamatoare Indometacin
FORMULAREA SUSPENSIILORSubstan�e medicamentoase (active)
Suspensii de uz extern Substan�e active suspendate
Antimicrobiene / Antiinflamatoare –Suspensii auriculare
Sulfat de polimixin� B, sulfat de neomicin�, hidrocortizon
Radioopac –����������� ����� Sulfat de bariu
Antibacteriene – Suspensii cutanate Eritromicin�, sulfamide
Antimicotice – Suspensii pentru badijonaj Nistatin
Antiacneic –������������������ ������� Sulf
• ap�,• amestecuri de ap� �i glicerin�, propilenglicol sau sorbitol,• ulei,• vehicule structurate
FORMULAREA SUSPENSIILORMediul de dispersie (vehiculul)
• agen�i pentru cre�terea vâscozit��ii (de îngro�are, de suspendare),• umectan�i,• agen�i de floculare,• substan�e sau sisteme tampon,• conservan�i antimicrobieni potrivi�i,• coloran�i,• edulcoran�i �i aromatizan�i (în suspensiile orale)
Substan�e auxiliare
• Origine natural�,• guma arabic�,• guma tragacanta,• algina�i: de Na, de propilenglicol,• amidon,• pectin�
• de semisintez� sau• MetilCeluloz� (MC)• Hidroxietilceluloz� (HEC)• Carboximetilceluloz� sodic� (CMCNa)
• de sintez�• Alcoolul polivinilic (APV)• Polivinilpirolidona (PVP, Kollidon, Polividona)• Carbopoli
FORMULAREA SUSPENSIILOR
Substan�e auxiliare
Agen�i de cre�tere a vâscozit��ii (de îngro�are, de suspendare)
• bentonita,• hectorita,• veegum
+
PREPARAREA SUSPENSIILOR
• prin dispersarea substan�ei medicamentoase într-un vehicul apos sau uleios,
• pulverizare mecanic� (cea mai utilizat�),
• electric� (cu mori de pulverizare),• chimic� (peptizare),• cu ajutorul ultrasunetelor,
• prin condensare sau precipitare.
• printr-o reac�ie de dublu schimb (suspensie cu sulfur� de plumb),
• prin modificarea pH-ului (când substan�a activ� este un acid slab sau o baz� slab�);
• prin modificarea solventului��se adaug� un mediu în care substan�a este insolubil�).
CARACTERISTICILE �I CONTROLUL CALIT��II SUSPENSIILOR
• Descriere,• Stabilitatea suspensiilor,• M�rimea particulelor,• Masa total� pe recipient,• Dozarea con�inutului în s.a.
• Viteza de sedimentare,• Volumul de sedimentare �i
în�l�imea sedimentului,• Poten�ialul zeta,• Capacitatea de redispersare,• Vâscozitatea suspensiilor .
FR X: Controlul stabilit��ii fizice a suspensiilor
SUSPENSII USCATE (SICCAE; RECONSTITUIBILE)
• substan�a activ�• antibiotic sau• substan�e active u�or solubile, dar care sunt u�or hidrolizabile
• excipien�i pentru facilitarea dispers�rii sau pentru prevenirea agreg�rii particulelor
• aromatizan�i, edulcoran�i (zah�r sau zaharin� sodic�),• agen�i de stabilizare (acid citric, citrat de sodiu) �i• conservan�i antimicrobieni (benzoat de sodiu sau nipagin)
= pulberi uscate sau granule destinate a fi suspendate în ap� sau în alt vehicul înainte de administrarea oral�
• Preferabile în medica�ia pediatric� (CI adm. de capsule, comprimate); exemple: suspensii cu sulfamide, antibiotice, antiinflamatoare la care se poate corecta gustul sau mirosul nepl�cut;
• Se evit� fenomene de Instabilitate fizic� a suspensiilor conven�ionale (influen�a pH-ulului asupra stabilit��ii, transformarea în forme polimorfe, fenomenele de degradare chimic�, de cimentare, de interac�ie între componente).
• Avantaje legate de transportul lor (preparatul are o mas� mai mic�).• Stocare �i transport neinfluen�ate de temperaturi sezoniere.
SUSPENSII USCATE (SICCAE; RECONSTITUIBILE)
Caracteristicile suspensiilor uscate
• pulberi suspendabile,• granule pentru suspensii,• asocieri de granule cu pulberi,• comprimate pentru suspensii.
Prepararea suspensiilor uscate
CATEGORII DE SUSPENSII
• SUSPENSII ORALE - monografia „Preparate lichide pentru uz oral” (Praeparationes liquidae peroraliae),
• SUSPENSII BUCOFARINGIENE (oromucozale) - monografia „Preparate bucofaringiene” (Preparationes bucales),
• SUSPENSII PARENTERALE - monografia „Preparate parenterale” (Parenteralia),
• SUSPENSII OFTALMICE - monografia „Preparate oftalmice” (Ophtalmica),
• SUSPENSII CUTANATE - monografia „Preparate lichide pentru aplica�ii cutanate” (pe piele, inclusiv pielea capului),
• SUSPENSII NAZALE – monografia „Pic�turi nazale �i sprayuri nazale” (FR X, Supliment 2004) + Rhinoguttae (FR X),
• SUSPENSII VAGINALE - monografia „Preparate vaginale” (Vaginalia),
• SUSPENSII RECTALE – monografia „Preparate rectale” (Rectalia).