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Sumario . Contents

PROLAPSO DE LA VÁLVULA MITRAL. COMPLICACIONESY CONDUCTA A SEGUIR

Mitral valve prolapse. Complications and behaviourto be followed

Hussein Kassem Saleh, Fidel Manuel Cáceres Lóriga, Luis Roberto LLerena Rojasy Horacio Pérez López

TAQUICARDIA VENTRICULAR FASCICULAR IZQUIERDA.REPORTE DE 2 CASOS

Left ventricular fascicular tachycardia. Report of 2 casesJesús Castro Hevia, Francisco Dorticós Balea, Roberto Zayas Molina,

Margarita Dorantes Sánchez Y Francisco Rodriguez Marturell.

DISFUNCIÓN NEUROLÓGICA EN LA CIRUGÍACARDIOVASCULAR: ACERCAMIENTO AL TEMA

Neurological dysfunction in cardivascular surgery.Approaching to the topic

Karel Morlans Hernández, José Santos Gracia, Carlos M. González-Prendes Álvarez, FaustoRodríguez Salgueiro, Bruno García Mendive y Humberto Sainz Cabrera

EVALUACIÓN DE UN MÉTODO RÁPIDO PARA LA DETECCIÓNDE NIVELES ELEVADOS DE LIPOPROTEÍNA (A): AUBIODOT LP(A)

Evaluation of a fast method for the detection of elevated levelsof lipoprotein (a): AuBioDOT Lp(a)

Maritza B. Torres, Flor de la C. Heres Álvarez, Aida Rodríguez Hernández,Luis Sorell Gómez y María B. Cabalé Vilariño

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LA APOPTOSIS Y EL SISTEMA CARDIOVASCULARApoptosis and the cardiovascular system

Alberto Hernández Cañero y David García Barreto36

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Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular

PROLAPSO DE LA VÁLVULA MITRAL. COMPLICACIONESY CONDUCTA A SEGUIR

Rev Cubana Cardiol Cir Cardiovasc 1998;24(1):5-12

Hussein Kassem Saleh,1 Fidel Manuel Cáceres Lóriga,1 Luis Roberto LLerena Rojas2 yHoracio Pérez López3

RESUMEN

El prolapso de la válvula mitral constituye una de las afecciones valvulares quecon mayor frecuencia diagnosticamos en la práctica cardiológica y es considerado,generalmente, como un proceso benigno; sin embargo, puede conducir a gravescomplicaciones y es la causa más frecuente de insuficiencia mitral pura,endocarditis infecciosa y arritmias cardiacas, muerte súbita, fenómenostromboembólicos y ruptura de las cuerdas tendinosas. En esta revisión presentamosuna estratificación de los pacientes de acuerdo con su grado de riesgo que losagrupa en: bajo, intermedio y alto riesgo, lo cual nos facilitó elegir la conductaterapéutica de ellos. Se recomendó el seguimiento clínico periódico en los de bajoriesgo, el uso de betabloqueadores si son muy sintomáticos y la profilaxis de laendocarditis infecciosa (cuando se realicen procederes invasivos) en los de riesgointermedio, y en los de alto riesgo se recomendó la profilaxis de la endocarditissiempre, tratamiento específico según la complicación y el tratamiento quirúrgicocuando la función del ventrículo izquierdo esté deteriorada.

Descriptores DeCS: PROLAPSO DE LA VALVULA MITRAL/complicaciones;PROLAPSO DE LA VALVULA MITRAL/terapia.

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El prolapso de la válvula mitral (PVMse ha convertido en una entidad clínica bestablecida y constituye uno de los temde mayor interés investigativo del sistecardiovascular en los últimos tiempos, ptodavía existe una gran controversia cuanto a su significado clínico y pronóstico, entre otros aspectos. historia natural no está bien estableci

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,

aunque se conoce como un procegeneralmente benigno de evolución lenen edades tempranas y de mayor rapidezlas más avanzadas.1,2

El PVM se ha relacionado con gravecomplicaciones; su causa más frecuentelos países industrializados es la insuficiencmitral pura y puede llegar a necesitaintervención quirúrgica así como la lesió

1 Especialista de I Grado en Cardiología.2 Doctor en Ciencias Médicas. Profesor Consultante. Jefe de Servicio de Radiología

y Hemodinámica.3 Especialista de II Grado en Cirugía Cardiovascular. Vicedirector Docente.

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precursora con mayor frecuencia de encarditis bacteriana.3,4 Otras complicacionede semejante importancia son las arritmcardíacas, muerte súbita e isquemia cereentre otras causas.

La identificación de los subgrupos driesgo del PVM adquiere gran importancpara decidir la conducta terapéuticaprofiláctica adecuada en cada casoparticular y valorar su pronóstico.

El propósito de este trabajo es hauna revisión de las complicaciones, sfactores predisponentes, así como deconducta terapéutica a seguir en pacientes con PVM.

COMPLICACIONESDEL PROLAPSODE LA VÁLVULA MITRAL

El PVM es un proceso, generalmenbenigno, pero puede producir gravcomplicaciones tales como: regurgitacimitral progresiva que requiere intervenciquirúrgica,5 ruptura de cuerdas tendinosa6

endocarditis infecciosa,7 complicacionestromboembólicas,8 muerte súbita,9 eimportantes arritmias cardíacas.10 Lascomplicaciones del PVM son de 2 a 3 vemás frecuentes en hombres que en mujy se relacionan con la edad, eventualmedespués de los 50 años.11

REGURGITACIÓN MITRAL

El PVM es la entidad más frecuetemente conductora a la regurgitación mipura.3,5,11 Su estado podría variar desdemás ligero hasta el más severo que requintervención quirúrgica incluso demergencia.3,11 Está causada por degenración mixomatosa progresiva que ddeformidad de la válvula mitral, elongaci

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de las cuerdas tendinosas y dilatación danillo mitral.3,12 En los pacientes con chasquido y soplo telesistólico, generalmencon prolapso de la valva anterior, el gradde regurgitación mitral no se empeora,sea, no es progresivo, lo cual es prdominante en las mujeres; por el contraren los pacientes con soplo holosistólicfrecuentemente con prolapso de la valposterior, el grado de regurgitación mitrse empeora en la mayoría de los casosque es predominante en los hombres yacompaña con alta frecuencia de ruptude las cuerdas tendinosas.13

Así pues, la regurgitación mitral severse relaciona con el sexo masculino y conPVM anatómico (progresivo) frecuentemente con valva posterior elongada, mietras que el PVM funcional (no progresivose relaciona más con el sexo femeninocon valva anterior prolapsada.13,14 La valvaposterior es probablemente menos duradque la valva anterior, tiene cuerdatendinosas cortas y delgadas, por lo quna vez que ocurre la regurgitación mitren pacientes con PVM, es fácilmenseguida por regurgitación holosistólica quaún en pacientes asintomáticos o ligramente sintomáticos terminan por dsarrollar síntomas que finalizan con tratamiento quirúrgico.2

En resumen, la edad, el sexo masculinel prolapso de la valva posterior, eengrosamiento de la válvula mitral y el sopholosistólico son factores importantes dla regurgitación mitral en el PVM.1,13

ENDOCARDITIS INFECCIOSA

La endocarditis infecciosa en pacientcon PVM ha sido ampliamente estudiadSe estima que es de 3 a 8 veces mfrecuente en pacientes con PVM que enpoblación general y que del 11 al 29 %

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los afectados por endocarditis infecciotienen PVM.15,16 Su incidencia es de aprximadamente un caso por cada 1 920 fermos de PVM con soplo tele u holostólico. Se encuentra en 1 por cada 3 640los hombres y en 1 por cada 2 930 persomayores de 45 años con PVM.17 Se haestablecido que el PVM se ha converten la lesión precursora más importanteendocarditis infecciosa. Es más frecueen los pacientes con soplo holosistóliocurre ruptura de cuerda tendinosa e38 % de los infectados y empeoramientosu estado en el 76 %.18

COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS

Se ha comprobado una interrelacicausal entre el PVM y las complicacionembólicas sistémicas que causan episoisquémicos neurológicos, ya que segresultados ecocardiográficos, el PVM encontró del 2 al 25 % de estos.19 La mayoríade los pacientes con PVM e infarto cerebtiene otros factores de riesgo y mecanismpara el infarto cerebral que no es el emlismo por el prolapso.20 El PVM tiene unarelación significativa con los trastornos ansiedad (panic attacks).21 El PVM sin com-plicaciones no tiene un riesgo elevado pdesarrollar trastorno cerebral obstructivo22

El mecanismo más aceptado por el cocurren trastornos neurológicos esembolización por trombos depositadosla válvula anormal, debido a la formacide trombos por pérdida de la continuiddel endotelio y el desgarro del endocarque cubre la válvula mixomatosa consubsecuente depósito de agregantrombóticos y fibrina.23

ARRITMIAS CARDÍACAS

Las contracciones ventriculares premturas y la taquicardia ventricular son m

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frecuentes en pacientes con PVM quepersonas normales, a la vez, la incidendel PVM (aún ligero) es más frecuentepacientes con taquicardia ventricuidiopática, en particular las sostenidas yque tienen patrón de bloqueo de raderecha.24 La presencia y el grado de insficiencia mitral es un alto riesgo paarritmias ventriculares peligrosas qincluso no se resuelven con la cirugía.25 Elprolapso de ambas valvas mitrales tiemayor incidencia de arritmias duranteesfuerzo.26

La prolongación del intervalo QT emayor en pacientes con PVM con arritmventriculares, pero el QT máximo no eaumentado.27

La relación entre el PVM y la taquicardsupraventricular está en controversia, pparece que es la más común de las tacardias sostenidas. Se ha sugeridomecanismo de circuito de reentrada poraccesoria, pero datos recientes demostrque la prevalencia del PVM y la taquicardnodal por reentrada son similares a la dpoblación general y que la localización la vía accesoria no está relacionada copresencia de PVM. De esta forma, el PVpuede tener asociación independiente la taquicardia supraventricular paroxístic28

MUERTE SÚBITA

Se ha reportado muerte súbita pacientes con PVM, pero su relación rse ha puesto en duda, ya que ocurremenos del 1 % de estos pacientes.29 Detodas maneras se sugiere que los incadores de alto riesgo para la muerte súson aquellos que presentan PVM cregurgitación mitral, aún ligera y arritmiaventriculares malignas, así como los qpresentan síncope, cambios de reporización inferior y lateral, complejos ventculares ectópicos y valvas marcadamemixomatosas.25

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FACTORESPREDISPONENTESPARA LAS COMPLICACIONES

Se han identificado factores prediponentes relacionados con las compcaciones en los pacientes con PVM; pejemplo hay mayor riesgo en pacientes dsexo masculino y mayores de 45 años edad y en aquellos que presentan reggitación mitral, particularmente con sopholosistólico.30 Otros estudios relacionanlos factores de riesgo con las característiecocardiográficas del PVM. Por ejemplo, usó el engrosamiento de la válvula pormodo M para predecir la ocurrencia dendocarditis infecciosa y muerte súbita31

El anillo mitral dilatado y valva larga se hrelacionado con pacientes complicados cregurgitación mitral severa.32 Son indi-cadores de regurgitación mitral y arritmiaventriculares, el engrosamiento, el gradodesplazamiento y la redundancia valvular33

aunque estos hallazgos no son buenindicadores de PVM severo ya que puedencontrase en pacientes con PVM ligeclínicamente y regurgitación mitral.34

Se debe aclarar que no todos los pcientes que tienen estos factores predponentes tienen mal pronóstico, ya quealto riesgo se identifica al tener regugitación mitral severa con dilatación de aurícula izquierda,17,31 o por la ocurrenciade arritmias ventriculares complejas en eestadio de progresión,35 y las complica-ciones no son prevenibles; sin embargo,puede asegurar que los que no tienen tolos factores predisponentes mencionadtienen muy poco riesgo para las compcaciones.13

CONDUCTA A SEGUIREN PACIENTESCON PROLAPSODE VÁLVULA MITRAL

El PVM es una afección común aunqude baja mortalidad; sin embargo, lo

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pacientes necesitan una vigilancia estrecontinua para prevenir complicacionpeligrosas.

El tratamiento se ajusta de acuerdo cel grado de riesgo de sufrir complicacionfatales o no, por eso hemos clasificado pacientes en 3 grupos: bajo, intermedioalto riesgo.

Bajo riesgo

1. Asintomático o sólo con ansiedad2. Con clic sistólico o sin él.3. Sin arritmias documentadas.

Riesgo intermedio

1. Sintomático moderado.2. Arritmias cardíacas documentada3. Soplo meso-telesistólico o interm

tente con clic sistólico o sin él.4. Insuficiencia mitral ligera o moderad

Riesgo alto

1. Francamente sintomático.2. Soplo holosistólico.3. Antecedentes de complicaciones4. Insuficiencia mitral severa.5. Aurícula izquierda dilatada.6. Engrosamiento de la válvula mitra7. Anillo mitral dilatado y valva re-

dundante con desplazamienmarcado.

8. Arritmias ventriculares complejas9. Prolongación del QT corregido.

A los pacientes de bajo riesgo se puede asegurar que su pronósticofavorable y pueden llevar una vida normaunque se les indica una consulta cada4 años en la cual se reevalúan clínicame(auscultación) y por ecocardiografía, asídetermina su grado de riesgo. Estpacientes no necesitan un tratamien

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específico y los antibióticos profilácticono están recomendados rutinariamente

En los pacientes de riesgo intermedse realiza un electrocardiograma ambulato(24 h) o prueba de esfuerzo. Un bloqueade los receptores beta-adrenérgicos, eindicado por muchas arritmias o dolprecordial debido al PVM o la asociaciócon coronariopatía.

Antes de procedimientos invasivocomo los gastroenterológicos, extracciondentales, etc, se recomienda la penicilinla eritromicina en caso de contraindicacide la penicilina; así mismo, se utiliza amoxacillina como tratamiento profilácticeficaz de la endocarditis infecciosa.36-38

Los pacientes de alto riesgo siemprequieren tratamiento profiláctico para endocarditis infecciosa.39 Se le haceseguimiento anual por consulta cochequeos clinicoecocardiográficosprueba de esfuerzo, entre otras. Paratratamiento de la insuficiencia mitral aguo crónica, se incluyen las medidaempleadas para el tratamiento de la inficiencia cardíaca. Las drogas anhipertensivas son útiles aún en paciencon hipertensión limítrofe ya que al redula poscarga, aumenta el volumen de sanhacia la aorta y se reduce el volumensangre que refluye a la aurícula izquierdapor tanto, disminuye la presión de éstambién disminuye el volumen deventrículo izquierdo, el tamaño del anilmitral y por tanto el orificio insuficiente.40-42

Se emplean los inhibidores de la enzimconversora de angiotensina o la hidralazpor vía oral. En la insuficiencia mitral agudse administra por vía endovenosa nitprusiato de sodio para salvar la vida dpaciente y prepararlo para la intervenciquirúrgica; los diuréticos y glucósidoestán indicados en la regurgitación mitrcardiomegalia y ritmo sinusal, pero lodigitálicos son muy útiles en caso dfibrilación auricular crónica.

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La intervención quirúrgica estindicada cuando el paciente presenta ucapacidad funcional grado II o mayor, segla New York Heart Association (NYHA) ocuando la función sistólica del ventrícuizquierdo cae por debajo del límite normen ausencia de síntomas. La operaciónpacientes sintomáticos con funcióventricular normal se asocia relativamena bajo riesgo preoperatorio y buenresultados a largo plazo.43 mientras que ladisfunción ventricular antes de la operacipronostica una supervivencia posopratoria corta.44 Se ha visto que la funciódel ventrículo izquierdo y la fuerza de cotracción del miocardio tienden a disminudespués de la sustitución valvular y qno cambian cuando se realiza anuloplasmitral,45,46 la cual pude mejorar la supevivencia y disminuye las secuelas posopratorias en comparación con la sustitucivalvular, hechos que pueden justitificar intervención temprana.47,48

CONDUCTA A SEGUIREN PACIENTES CON ARRITMIAS

Se debe evitar crear neurosis cardíaincapacitante por el hecho de la muesúbita relacionada con arritmias epacientes con PVM, ya que esto es mraro.

- Conocer los pacientes de alto riesgopresentar arritmias, mediante la pruede esfuerzo, monitoreo ambulatorelectrocardiográfico de 24 horas y esdio electrofisiológico.

- Tratar los pacientes de alto riesgo carritmias potencialmente maligna(complejos ventriculares malignos taquicardia ventricular), o arritmiasupraventriculares o ventriculares sinmáticas.

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- Comenzar el tratamiento con betabqueadores si no hay contraindicaciony evaluar la efectividad de éste porprueba de esfuerzo, electrocardiograambulatorio o estudio electrofisiológic

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En caso de no alcanzarse un buecontrol con los betabloqueadores, o de quexistan contraindicaciones o intoleranciaellos, se recomienda usar los antiarrítmicoclase I como alternativa.49

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SUMMARY

The mitral valve prolapse is one of the most diagnosed valvular affections incardiology, and it is generally considered as a beningn process. Howewer, it maylead to severe complications and it is the commonest cause of pure mitralinsufficiency, infectious endocarditis, cardiac arrhytmias, sudden death,thromeboembolic disorders, and rupture of the tendinous cords. We divide thepatients according to their risk degree into different groups: low, intermediateand high risk. This classification allowed us to choose the therapeutical conductto be followed. The periodical clinical follow-up was recommended for those atlow risk, the use of betablockers if patient are very symptomatic as well as theprophylaxis of infectious endocarditis (when invasive procedures are performed)for subjects at intermediate risk, and the prophylaxis of endocarditis, the specifictreatment according to the complication, and the surgical procedure when thefunction of the left ventricle is deteriorated for patients at high risk.

Subject headings: MITRAL VALVE PROLAPSE/complications; MITRALVALVE PROLAPSE/therapy.

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Recibido: 9 de febrero de 1998.Aprobado:20 de marzo de 1998.Dr. Hussein Kassem Saleh. Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular. Calle 17 No. 702 entre Py A, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.

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TAQUICARDIA VENTRICULAR FASCICULAR IZQUIERDA.REPORTE DE 2 CASOS

1 Especialista de II Grado en Cardiología. Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular.2 Doctor en Ciencias. Investigador Titular. Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular.3 Especialista de II Grado de Cardiología. Investigadora Titular. Instituto de Cardiología y

Cirugía Cardiovascular.4 Especialista de I Grado en Cardiología. Hospital "Calixto García" .

Jesús Castro Hevia,1 Francisco Dorticós Balea,2 Roberto Zayas Molina,1 MargaritaDorantes Sánchez3 y Francisco Rodríguez Marturell4

RESUMEN

La taquicardia ventricular fascicular izquierda se describe en pacientes jóvenescon corazón sano, episodios de arritmia sostenida y diversa sistematología. Elelectrocardiograma de la arritmia muestra taquicardia regular con QRS estrechoe imagen de bloqueo de rama derecha y fascicular anterior izquierdo y confrecuencia disociación auriculoventricular (AV). Se presentaron 2 pacientes, unode 20 y otro de 10 años de edad, masculinos, remitidos por presentar taquicardiasmuy frecuentes, de horas de duración, presincopales en el mayor e incesante dedías de evolución en el niño que no respondían a diversos fármacos. Elelectrocardiograma de ambos mostró la morfología típica de esta entidad,disociación AV en el adulto y conducción retrógada en el niño. Al adulto se lerealizó estudio electrofisiológico, y previa topoestimulación (estimulación desdeel posible sitio de origen de la taquicardia) se anestesió, y se emitió un choque de350J. Se ha mantenido asintomático por 2 años y medio. Al niño se le administró2,5mg de verapamilo EV lo que hizo que se enlenteciera la arritmia y quepresentara disociación AV, capturas, fusiones y pasó a ritmo sinusal. A los pocosminutos reinició de nuevo y se indicó tratamiento con verapamilo oral en dosisde 40mg cada 8 horas. Doce horas después cesó la arritmia definitivamente.Actualmente se mantiene asintomático a los 7 meses de evolución con dosis de120mg de verapamilo al día. En un futuro se le realizará ablación del origen de laarritmia con radiofrecuencia. Aunque esta taquicardia es poco frecuente, casisiempre es confundida con arritmias supraventriculares por lo que es importanteque sea reconocida para indicar un tratamiento farmacológico correcto así comosu remisión a un centro especializado para logar la curación por medio de laablación con radiofrecuencia.

Descriptores DeCS:TAQUICARDIA VENTRICULAR/cirugía; TAQUICARDIAVENTRICULAR/quimioterapia; ABLACION POR CATETER; VERAPAMIL/uso terapéutico.

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La taquicardia ventricular fasciculaizquierda se describe en pacientes jóvecon corazón sano, episodios de arritmsostenida y síntomas que pueden vadesde simples palpitaciones hasta marsíncope e incluso dilatación e insuficiencardiacas secundarios a taquicarincesante.1,2 El electrocardiograma de arritmia muestra taquicardia regular cQRS estrecho e imagen de bloqueo de rderecha y fascicular anterior izquierdocon frecuencia disociación auriculventricular (AV). La reentrada es el mcanismo que explica esta taquicardjugando un papel principal la conducciótravés de canales lentos de Calcio yconducción parcialmente deprimida a trade canales dependientes de Sodio.3 Laactivación retrógrada del his, combinada cla morfología del QRS sugieren que earritmia se origina en las fibras de Purkindel fascículo posterior de la rama izquida.4,5 El fármaco de elección es el verapmilo. La abalación con corriente directa inicio y radiofrecuencia después ha lograun éxito cercano al 100 %.6,9

Presentamos un paciente de 20 ade edad, masculino, remitido por presentaquicardias muy frecuentes, de horasduración, presincopales, que no responda la terapéutica utilizada en las arritmventriculares y al que se le habían realizvarias cardioversiones. Se constató quverapamilo EV no revertía las crisis. electrocardiograma mostraba utaquiarritmia regular de 0,12 segundosanchura con la morfología típica de eentidad, frecuencia de 150 latidos/mtodisociación AV. Se realizó el estudelectrofisiológico después de suspentodo fármaco por al menos 5 vidas medSe colocaron catéteres en VD (ventrícderecho) ápex por vena femoral derechen VI (ventrículo izquierdo) por arteria femoral derecha. Se indujo la arritmia con

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2 extraestímulos desde VD. Se realiztopoestimulación (estimulación desde posible sitio de origen de la taquicardiahasta lograr una morfología idéntica enderivaciones y muy parecida en VI (figs. 1y 1.2), en el septum posterior e inferior dVI. Al inducir la arritmia, en ese punto sregistraron electrogramas 15 ms. por deladel inicio del QRS de la taquicardia en derivación más precoz precedidos por udeflexión rápida que se interpretó comopotencial de Purkinje. El cateter exploradestaba conectado a una caja conmutadcapaz de registrar los electrogramintracavitarios y a la vez permitía dar uchoque eléctrico de corriente continuatravés de un desfibrilador convencionNikon Koden preparado al efecto. Prevanestesia superficial se emitió un choqde 350 J; no se pudo reinducir la taquicardcon estimulación programada ventriculhasta 3 extraestímulos a los 30 minutos y 5 díasdespués. En el seguimiento clínico se mantenido asintomático (sin fármacos) p2 años y medio. El segundo paciente esniño de 10 años de edad que es enviapor taquicardia incesante de varios díasevolución, bien tolerada, que había sidtratado con digital sin resultados. Eelectrocardiograma mostraba taquicardregular de 0,10 segundos de anchura comorfología típica de este tipo de arritmia,por detrás del QRS negativas ederivaciones de la cara inferior y positivaen VI sugestivas de conducción retrógra(figura 2). Se administraron 2,5 mg dverapamilo Ev lo que hizo que senlenteciera la arritmia y que se presentadisociación AV, capturas y fusiones (fig. 3hasta revertir a ritmo sinusal. A los pocominutos reinició de nuevo, se indictratamiento con verapamilo oral en dosde 40 mg cada 8 horas y revirtidefinitivamente 12 horas despuéActualmente se mantiene asintomático a

FIG. 1.1: Derivaciones de miembros. Obsérvese a la izquierda los complejos estimulados (topoestimulación) y a la derechala taquicardia. Velocidad del papel:100 mm/s.

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4 meses de evolución (con 120 mg verapamilo oral al día). En un futuro serealizará ablación del origen de la arritmcon radiofrecuencia.

Aunque esta taquicardia es pofrecuente, casi siempre es confundida

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arritmias supraventriculares por lo que eimportante que sea reconocida para indicun tratamiento farmacológico correcto acomo su remisión a un centro especializapara lograr la curación por medio de ablación con radiofrecuencia.

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FIG. 1.2: Derivaciones precordiales. A la izquierda se muestra la topoestimulación y a la derecha la arritmia. Sólo hay diferenciasligeras en la derivación VI. Velocidad del papel:100 mm/s.

1 6

FIG. 2. Niño de 10 años de edad. Taquicardia con QRS estrecho y conducción retrógada 1:1.

1 7

FIG. 3. Mismo paciente. Después de administrado 2,5 mg de verapamilo EV hay disociación AV con capturas y fusiones,diagnóstico inequívoco de taquicardia ventricular.

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SUMMARY

Left ventricular fascicular tachycardia is described in young patients wisound heart, episodes of continuous arrthytmia and diverse systematologyEKG shows regular tachycardia with narrow QRS and an image of right brblock and of left anterior fascicular blok with frequent AV dissociation. Wreceived 2 male patients aged 20 and 10, respectively, that were referrehaving very frequent tachycardia of some hours of duration that were presynin the oldest and incessant with days of evolution in the youngest. Neiththem responden to drugs. The EKG of both patients revealed the typmorphology of this condiction, AV dissociation in the adult and retrograconduction in the child. The adult underwent an electrophysiological study previous topostimulation (stimulation from the possible spot of origin

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Thistered AVm. Aamilpediththelyt toal toncy.

tachycardia), he was anesthetized and a dhock of 350J was produced.patient has been asymptomatic for 2 years and a half. The child was adminis2.5 mg of IV verapamil, which made the arrhytmia slower and brought aboutdissociation, captures, and fusions. As a result, he passed to sinusal rhythfew minutes later, he reinitiated and it was indicated treatment with oral verapat a dose of 40 mg every 8 hours. After 12 hours, the arrhytmia stopdefinitively. At present, he is asymptomatic at the 7th month of evolution wdaily doses of 120 mg of verapamil. In a future, he will undergo ablation of origin of arrhytmia with radiofrequency. Although this tachycardia is rareseen, it is usually confused supraventricular arrhytmias, so it is importanrecognize to indicate the righ pharmacological treatment as well as its referra specialized center to attain healing by means of ablation with radiofreque

Subject headings: TACHYCARDIA, VENTRICULAR/surgery. TACHYCARDIA,VENTRICULAR/drug therapy; CATHETER ABLATION; VERAPAMIL//therapeutic use.

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1. Martins JB, et al. Mechanism of ventricular tachycardia unassociated wiht coronary artery diseaZapes Dl, Jalife J, eds. Cardiac electrophisiology. From cell to bedside. Philadelphia: W.B. Sa1990:581.

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3 . Okumura K, et al. Characteristics of slow conduction zone demonstrated during entrainment of idventricular tachycardia of left ventricular origin. Am J Cardiol 1996;77(5):379.

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9 . Zardini M, et al. Catheter ablation of idiopatic left ventricular tachycardia Pacing Clin Electroph1995;18(6):1255.

Recibido: 28 de enero de 1998. Aprobado: 14 de junio de 1998Dr. Jesús Castro Hevia. Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular. Calle 17 No. 702 entre PasA, municipio Plaza de la Revolución, Ciudad de La Habana, Cuba.

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DISFUNCIÓN NEUROLÓGICA EN LA CIRUGÍACARDIOVASCULAR: ACERCAMIENTO AL TEMA

Karel Morlans Hernández,1 José Santos Gracia,2 Carlos M. González-Prendes Alvarez,1

Fausto Rodríguez Salgueiro,3 Bruno García Mendive3 y Humberto Sainz Cabrera4

RESUMEN

Se hizo una revisión actualizada de la disfunción neurológica que se puede produciren el posoperatorio de la cirugía cardiovascular. Se realizó una reseña de laclasificación, frecuencia de aparición, mecanismos fisiopatológicos y factoresde riesgo, mortalidad, algunos medios diagnósticos y tratamiento.

Descriptores DeCS: PROCEDIMIENTOS QUIRURGICOS CARDIO-VASCULARES/efectos adversos; ENFERMEDADES CEREBRALES/ etiología;COMPLICACIONES POSTOPERATORIAS; FACTORES DE RIESGO.


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Ya en la década de los veinte se esculaba acerca de las posibilidades decirugía cardíaca, y había preocupación el daño potencial sobre el cerebro en etipo de cirugía.1 Con la introducción de lcirculación extracorpórea (CEC) comezaron a observarse complicaciones nrológicas adversas (coma, deterioro cnoscitivo, accidentes vasculares enfálicos, etc). En 1965 Komfeld et al2 des-cribieron un conjunto de disturbios conoscitivos que fue denominado «delirumpostcardiotomía». Este dramático cuadr

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es raro actualmente, sin embargo, la disción neurológica permanece como una coplicación significativa en el posoperatorde la cirugía cardíaca. Dicha disfunciónfrecuente y con un amplio espectro clínidesde sutiles afectaciones psicométrihasta trastornos invalidantes o mortalesla cirugía cardiovascular la mortalidageneral ha declinado, sin embargo, la molidad asociada a este tipo de complicacse ha incrementado. La identificación paciente con alto riesgo de daño neulógico es tan importante como las técnipara prevenirlo.3

1 Especialista de I Grado en Cardiología.2 Especialista de II Grado en Anestesiología.3 Especialista de I Grado en Anestesiología.

4Especialista de II Grado en Anestesiología. Jefe de Servicio de Anestesiología yReanimación.

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DEFINICIÓNDE DISFUNCIÓNNEUROLÓGICA

Síndrome clínico multifactorial que scaracteriza por la afectación de una o vafunciones neurológicas, centrales yperiféricas; reversible o no, que puede desecuelas permanentes o no y quedeterminados casos puede llevar a la mue

CLASIFICACIÓN Y FRECUENCIADE APARICIÓN

I. Disfunción neurológica mayor: 0,627,7 %.4-17

- Estupor - coma aislados: 1 %.- Isquemia cerebral transitoria: 0,5 %.- Accidente vascular encéfálico: 0,5 a 5,2

(hasta 10 % en mayores de 65 años)- Muerte cerebral: 0,5 %.- Lesiones medulares: 0,6 a 1,5 %.- Misceláneas: Síndrome del plex

braquial, Corea: 1 %.

II. Disfunción neurológica menor neuropsicológica: 15 a 83 %.4,12,13,18,19

- Encefalopatía posoperatoria: Deliriagitación psicomotora, confusiómental, desorientación, somnolenclentitud. Hasta 10 %.

- Alteraciones cognoscitivas. Hasta 83

ETIOLOGÍA

Trastornos de la perfusión, hipopefusión, hiperperfusión, embolismo macromicroscópico (aéreo, hemático, cálcico o potras partículas: grasa, plásticos, etEnfermedad cerebrovascular intra o extcraneal con autorregulación comprometi

2

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Trastornos de autorregulación vasculcerebral con enfermedad cerebrovasculasin ella, u otras complicaciones como soel paro cardiorrespiratorio, la hipoxemiatrombosis, por trauma (daño por compresiy/o tracción del plexo braquial que producneuropatía periférica), y la hipomagnesem

La isquemia es el mecanismo máfrecuente de la disfunción neurológicadurante o después de la CEC y puede seresultado de una perfusión inadecuadade embolismos. También se ha vistposterior a la CEC, una depresión de lreceptores cerebrales dopaminérgicos Dque acompaña a trastornos neuropcológicos persistentes.19

Se ha comprobado embolizaciócerebral por Doppler transcraneal duranla canulación aórtica, al inicio de la CECdel pinzamiento aórtico (PA), inmediata adeclampaje aórtico, durante las maniobrde extracción de aire y durante la repefusión con el corazón latiendo vacío.11 Deestos momentos los de mayor embolizacison el declampaje aórtico y parcial, duranla manipulación cardíaca y llenado dcorazón con eyección de sangre a la aoseguidos por el de la canulación aórtica.su vez el embolismo es más frecuente encirugía intracardíaca que en la revasclarización miocárdica debido a la apertude las cámaras y en las sustitucionvalvulares por la presencia de calcificaciones, vegetaciones, etc. De los diferentipos de embolismos, el sólido es el que casa los mayores y más permanentes dañ

Se ha encontrado la hipomagnesemcomo responsable de importante sintomtología neurológica.20

SIGNIFICACIÓN CLÍNICADEL EMBOLISMO.21

Depende del tamaño de la partícula,volumen embólico total, la constitución de

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émbolo, la circulación arterial colateral enregión afectada, la calidad de la funcicerebral parenquimatosa preexistente yembolizaciones repetidas.

FACTORES QUE AFECTANLA PERFUSIÓN CEREBRALDURANTE LA CEC:22

- Presión de perfusión cerebral. Dependede la tensión arterial media, la proporcide flujo sistémico, el carácter del fluj(pulsátil, no pulsátil), la presión intracraneal, el grado de hemodilución, y presencia de edema.

- Resistencia vascular cerebral. Está de-terminada por la presión de autorrgulación (a mayor P

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vasodilatación), el acoplamiento flujometabolismo, el control ácido-básico,temperatura, la ocurrencia de embolismcerebral, la viscosidad sanguínea, el ude algunos agentes farmacológicos ygrado de respuesta inflamatoria.

- Temperatura. Bajas temperaturas aumetan la resistencia vascular periféricadisminuyen el flujo y el metabolismcerebral. Por otro lado, Baumgartner etal.23 plantean que en el paro circulatorhipotérmico es más frecuente la disfución neurológica y que la neurotoxicidaestá relacionada con una tempranasignificativa inducción de la óxido nítricsintetasa y otros procesos neuronaque llevan a una exagerada produccde óxido nítrico en el cerebro.

- Viscosidad sanguínea. La hemodilucióncon soluciones no sanguíneas dismnuye la disfunción neurológica al evitaun aumento en la viscosidad sanguínsecundaria a la hipotermia.

- Fármacos. Los anestésicos volátiles prducen vasodilatación, aumentan el flucerebral y desacoplan la relación fluj

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metabolismo cerebral con un efecdosis-dependiente. El menos potente este sentido es el isofluorane. Lobarbitúricos disminuyen el reflejo y latasa metabólica cerebral con efecto dosdependiente. Las benzodiazepinadisminuyen el flujo y la tasa metabóliccerebral. Los agentes vasoactivos comla fenilefrina, el nitroprusiato sódico y lanitroglicerina no afectan la perfusióncerebral. Los agentes anticálcicoaunque no llegan a modificar el flujocerebral, tienen un efecto neuroprotectosegún algunos investigadores.22

La CEC desencadena una respueinflamatoria generalizada que incluye lproducción, liberación o activación dnumerosos agentes que pueden tenefectos profundos sobre la permeabilidade la microvasculatura cerebral, la perfusiócerebral regional y vencer los mecanismde autorregulación. Estos efectos puedinterferir con el acoplamiento flujo-metabolismo cerebral, particularmente eáreas de daño microembólico. También cel uso de la CEC se obvia la circulaciópulmonar por lo que pasan al circuito arterigrandes megacariocitos que contribuyendeterioro neurológico.24

FACTORES DE RIESGOPARA LA DISFUNCIÓNNEUROLÓGICA PERIOPERATORIA:

A. Preoperatorios: Edad avanzada,ateroma aórtico, estenosis carotídea seveaterosclerosis difusa severa, enfermedcerebrovascular previa, anomalías neurpsicológicas previas, calcificación valvulaenfermedad del tronco coronario izquierdinfarto miocárdico menor de 3 meses, angiinestable aguda, revascularización micárdica previa, trombosis de prótesis va

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vular mecánica, trombos intracavitarioendocarditis, mixoma, insuficiencia cardíacongestiva, insuficiencia renal crónicdiabetes mellitus insulinodependientenfermedad pulmonar obstructiva crónie hipertensión arterial.3,11,12,16,18,25,26

B. Transoperatorios: CEC prolongada(más de 120 min), embolismo aéreo, ciruintracardíaca y de arco aórtico, cardioplecaliente más normotermia, factores recionados con el oxigenador (oxigenadorburbuja, falta de filtros en la línea arteriaausencia de filtrado de la cardiotomíaaccidentes de perfusión (embolismo aérhipoperfusión, fallo eléctrico, fallo dheparinización, separación de la línea, famecánico, fallo del flujómetro o mezcladorecalentamiento excesivo (más de 39 Euso de altas dosis de aprotinina.3,11,17,27

C. Perioperatorios: Hipertensión arte-rial, hipotensión arterial severa, anticogulación, número de transfusiones recidas, fibrilación auricular, resuscitación cadiopulmonar.15,28

La ateromatosis aórtica en necropsaumenta del 20 % en la 5ta década al 8en mayores de 75 años,21 y es severa en e20 % de los mayores de 65 años.11 Es más fre-cuente en el arco (81 %) que en el segmeascendente (40 al 44 %). La dislocaciónfragmentos es más frecuente durantecanulación aórtica, el clamp y declampaaórtico y durante la construcción de lanastomosis proximal de injerto de safen11

Se previene la macroembolización si se eel pinzamiento aórtico en áreas de atematosis al modificar la localización danastomosis proximal de los injertos o siutiliza sólo injertos de arteria mamaria intery el sitio de la canulación aórtica o inclual utilizar paro fibrilatorio hipotérmico sinclamp aórtico y « venting» de ventrícuizquierdo.11 Doblar18 plantea que la ateromatosis aórtica y la carotídea cuando huna buena autorregulación cerebral no c

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tribuyen a aumentar el daño neurológicpor sí solas, a no ser que se sobreañadaembolismo.

La cirugía intracardíaca, sobre todo valvular, tiene un mayor riesgo de eventclaros de disfunción neurológica que revascularización miocárdica.11 (4,2 a 13 %vs. 0,6 a 5,2 %) debido a una maymacroembolización de aire o sólidos prducto de la apertura de las cámaras cardcas, presencia de calcio en las válvulavegetaciones y trombos intracavitarioaunque debemos señalar que la frecuende complicaciones neurológicas en la revacularización se mantienen en aument28

debido al incremento del promedio de edde estos casos y a la mayor frecuenciaenfermedad aterosclerótica difusa coextente. Se ha reportado la presencia anormalidades neurológicas prequrúrgicas sutiles entre el 85 y el 100 % epacientes con aterosclerosis coronaria.29

En los casos de cirugía vascular mayde aorta (aneurismas o coartación aórtichay que tener en cuenta determinadparticularidades. La médula espinal recisu irrigación en 75 % de la arteria espinanterior. Entre T5 y L5 se encuentra la artede Adamkiewicz, la interrupción del flujopor esta arteria por el pinzamiento aórticoligadura de éste debilita notoriamente flujo de la arteria espinal anterior. Lresistencia al flujo sanguíneo en las arterde la médula espinal está determinada pla presión intrarraquídea la cual aumenta pel pinzamiento proximal de aorta, que sincrementa con la poscarga, las presionde llenado del corazón y las resistenciasdrenaje del líquido cefalorraquídeo en sistema venoso.

FACTORES DE RIESGO DEL DAÑOMEDULAR ISQUÉMICO

- Duración del pinzamiento aórtico. Laposibilidad de lesión es proporcional a

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tiempo de pinzamiento. Con tiempos mnores a 15 minutos la probabilidad docu-rrencia es casi 0, con más de minutos es del 10 % y tiempos superiora 1 hora del 25 a casi el 100 %.

- Nivel del pinzamiento aórtico. Pinza-mientos mayores de 1 hora inmeditamente por encima de las arterias renatienen 0,1 % de lesión medular, al nivdel diafragma es del 25 % y por debadel origen de la subclavia izquierda, llegcerca del 100 %.

- Variabilidad en el origen de la arteriade Adamkiewicz. Si el pinzamiento es poencima de esta arteria, aumenta el riesno sucede así cuando queda excluida

- Grado de desarrollo de la circulacióncolateral. A un mayor desarrollo el pinzamiento aórtico puede efectuarse maytiempo, con poca posibilidad de daño

- Presión intraespinal. Al ser mayor com-promete más el flujo arterial, con mayoposibilidad de lesión.

NEUROMONITOREOTRANSOPERATORIO30

- Electroencefalograma. De resultadoscontradictorios. Permite vigilar el niveanestésico, la hipotermia cerebralisquemia cortical, no así la subcorticalla microembolización. Con la bombcentrífuga sufre muchas interferenciapero no con la bomba tipo rodillo. Scosto es relativamente alto.El Doppler transcraneal permite la montorización de la velocidad de flujo sanguíneo, el establecimiento de flujretrógrado, la resistencia cerebrovasclar, y de embolismo. Tiene un alto cost

- Saturación de oxígeno venoso cerebral.Puede realizarse de forma invasivcolocando la fuente infrarroja y sensoren el bulbo yugular o no invasivo colo

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cándolos en el cuero cabelludo. Es única modalidad capaz de monitorizar metabolismo cerebral. Permite determinel flujo óptimo de sangre.

- Ecografía transesofágica:31 En la cirugíade arco aórtico para vigilar el flujosanguíneo al cerebro y evitar la hipopefusión, así como detectar embolismdirigido hacia en territorio cerebral.

DIAGNÓSTICO

A. Cuadro clínico: Síntomas y signospropios del cuadro específico que sedesarrolle.- Criterios de muerte cerebral:

• Falta de sensibilidad, respuesta mtora y respuesta hemodinámic(aumento de frecuencia cardíacatensión arterial) a estímulos dolorosos intensos.

• Ausencia de reflejos incluidos los dtallo cerebral (oculovestibular, espinovestibular y oculogiro).

• Ausencia de respiración espontáney respuesta hemodinámica al suprimir la ventilación mecánica controlada por más de 5 minutos en un pciente previamente ventilado durante 15 minutos a una FiO

2 de 1 y

con una pCO2 normal por capno-

grafía o gasometría arterial.• Ausencia de hipertermia.• Que se mantengan los criterios ant

riores por 12 horas o más en ausencde depresores del SNC.

B. Investigaciones complementarias:

- Tomografía axial computadorizada o poemisión de positrones, resonancia manética nuclear: Permiten precisar etiología, localización, extensión y severidadel daño.

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- Marcadores enzimáticos:32-34

• AK (adenilato kinasa): ATP - AMPfosfotransferasa. Presente eneuronas, eritrocitos. Valor normaen LCR mayor que 0,015 U/LAumenta en el daño neurológicisquémico. Sus resultados soinconsistentes y contradictoriosRequiere de punción lumbar.

• CK-BB: no debe haber en el LCR nen suero. Si hay daño neurológicprimero aparece en el LCR y si esevero aparece en el suero. Prdomina en el cerebro, le siguen recto, el estómago y la vejiga en unproporción de casi 50 al 32 %Presenta reacción cruzada con la CMB. Es muy termolábil por lo que noes confiable.

• Lactato: indica metabolismo anaerobio pero no es un marcador ddisrupción celular.

• NSE (enolasa específica neuronaes la isoforma de la enolasa; es uenzima glicolítica localizada en laneuronas y axones, pasa a la sany líquido cefalorraquídeo cuando sproduce un daño neurológico, peno es enteramente específica dcerebro; también se halla en procesos malignos neuroendocrinotumores de pulmón, en plaquetaseritrocitos, por lo que aumenttambién en las hemólisis (lo que sfacilita con la CEC); por lo tanto, noes confiable del todo.

• Proteína S-100: es una proteíndimérica citosólica pequeña presente en los astrocitos y células Schwann. Es un marcador altamensensible y específico de disfunciódel SNC. No aumenta a nivelepatológicos por la CEC si no hadaño neurológico.

• MBP (proteína básica de la mielinaproteína presente en las células olig

2

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dendriales. Es específica de la miely aparece en el daño cerebraenfermedades desmienilizantes. hay todavía suficientes elementpara su valoración en la CEC peniveles aumentados después dsemanas se correlacionan conpronóstico.

EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO

En las disfunciones neurológicmenores generalmente la recuperaccomienza en las primeras 24 horas yretorna al estado preoperatorio en las 4semanas siguientes a la cirugía; alrededel 10 % continua mostrando el deteriode las funciones neuropsicológicas en6 meses siguientes, sobre todos mayores de 65 años.14

Las disfunciones mayores por general tienen una evolución satisfactocon una recuperación parcial o total desecuelas. La muerte asociada a la disfunneurológica se reporta de 7,2 a 38,6 %los casos y se señala que la ocurrenciAVE previo aumenta la probabilidad dmuerte en 1,8 veces y la edad mayor deaños en 2,4 veces.18

FACTORES QUE AGRAVAN EL DAÑONEUROLÓGICO

- PEEP alta: aumenta la PVC, disminuyeperfusión.

- Sepsis.- Hipertermia.- Tensión arterial aumentada o disminui- Hipertensión endocraneana.- Hiperglicemia.- Deshidratación.- Mal drenaje cefalo-torácico.- Paro circulatorio.

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- Desequilibrio ácido-básico- Hiponatremia severa (Na+ < 120 mol/L)

TRATAMIENTO

Al tratamiento preventivo deben irdirigidos todos los esfuerzos.

- Uso de filtros en la línea arterial de laCEC: Para evitar el embolismo gaseososólido, y el paso de megacariocitogigantes.24,33

- Neuroprotectores:• ¿Gangliósido GM1?: No ha tendido re

sultados convincentes hasta ahora35

• ¿Nimodipina?: Legaut et al36 reali-zaron un estudio aleatorizado y a doble ciegas, en casos sometidos a sutitución valvular, que fue interrum-pido al detectarse una mayor mortalidad en el grupo nimodipina, además de mayor sangramiento posopratorio y no haber diferencias en laocurrencia de eventos neurológicos

Otras medidas preventivas se cometaron en la parte correspondiente a lofactores que afectan a la perfusión cereby a los factores de riesgo.

CONDUCTA A SEGUIR

A. Medidas generales:

- Mantener una oxigenación adecuada- Mantener ligera hipercapnia (pCO

2 entre

30 y 35 mmHg) si no hay hipertensiónendocraneana.

- No utilizar PEEP alta.- Mantener normotensión arterial.- Evitar y tratar la hipertermia.- Mantener adecuado balance ácido

básico y electrolítico.

2 6

-

-

-

l

- Mantener el nivel de hidrataciónadecuado.

- No utilizar soluciones glucosadas.- Colchón antiescara y cuidados genera

de enfermería óptimos.

B. Tratamiento del edema cerebral:

- Agentes hiperosmolares:• Manitol 20 %: 0,5 a 1g/Kg en 20 a 30

minutos.• Dextranes de alto peso molecula

(más utilizado como antiagregantesNo utilizarlos en casos de hemorragi

- Diuréticos:• Furosemida: Dosis inicial: 40 a 60 m

EV. Continuar: 20 mg EV c/ 4 a 8 h.• Piretanida: Dosis inicial: 12 mg EV.

Continuar: 6 mg EV c/4 a 8 h.• Torasemida.

- Corticoides: Aunque se utilizan habitualmente, su efecto benéfico permaneen discusión.• Betametasona: Dosis inicial: 0,5 mg/K

EV. Continuar con 4 mg EV c/4 h.• Dexametasona: Dosis inicial: 1 mg/Kg

EV. Continuar con 0,2 mg EV c/4 a 6 h• Evitar el uso de metilprednisolona

hidrocortisona o prednisol.- Anticálcicos: Disminuyen el vasoespas

mo, mejoran la circulación:• Nimodipina: 30 mg VO c/6 a 8 h.• Nicardipina: 20 - 30 mg VO c/6 a 8 h• Nifedipina: 10 mg VO c/6 a 8 h.• No utilizar si hay hemorragia intrapa

renquimatosa.

C. Otras medidas:

- Difenhidantoína: 100 mg EV c/8 h. Poperiferia, lento (protección cerebraanticonvulsivante).

- Adecuada relajación.- Sedación con medicamentos de cor

acción:• Midazolam: 0,1 mg/Kg.

- Piracetam: Mejora la microcirculación.

on
- Control de la presión intracraneal ctornillo de Richmond, etc.
- Ozonoterapia.- Oxigenación hiperbárica.

2

D. Rehabilitación:

- Pasiva, de mantenimiento.- Rehabilitación de secuelas.

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SUMMARY

An update review of the neurological dysfunction that may be produced in thecardiovascular surgery postoperative was made. A description of the classification,frequence of appearance, physiolopathological mechanisms and risk factors,mortality, some diagnostic aids and treatment was aldo made.

Subjec headings: CARDIOVASCULAR SURGICAL PROCEDURES/adverseeffects; BRAIN DISEASES/etiology; POSTOPERATIVE COMPLICATIONS;RISK FACTORS.


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7

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Recibido: 12 de febrero de 1998.Aprobado:14 de junio de 1998.Dr. Karel Morlans Hernández. Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular. Calle 17 No. 702 Paseo y A, municipio Plaza de la Revolución, Ciudad de La Habana, Cuba.

2 8



EVALUACIÓN DE UN MÉTODO RÁPIDOPARA LA DETECCIÓN DE NIVELES ELEVADOSDE LIPOPROTEÍNA (A): AUBIODOT LP (A)

Maritza B. Torres,1 Flor de la C. Heres Álvarez,2 Aida Rodríguez Hernádez,3 Luis SorellGómez4 y María B. Cabalé Vilariño5

RESUMEN

La lipoproteína (a) [Lp (a)] ha sido identificada como un factor de riesgoindependiente de enfermedad vascular ateroesclerótica (arterio-coronaria,cerebrovascular y vascular periférica), por lo que su determinación hacobrado gran interés en los últimos años. En este trabajo se describen los resultadosobtenidos con el uso de un inmunoensayo visual para la determinación de Lp(a):AuBioDOT tm Lp(a) en comparación con un ELISA comercial:BioSCREENtm

LP(a) (ambos desarrollados en el CIGB; Heber Biotec S.A). El AuBioDOTtm

Lp(a) es un ensayo sencillo y rápido; la correlación obtenida con respecto alBioSCREEN fue de r=0,987; la sensibilidad de 88,8 % y la especificidad de 100 %.En las 100 muestras estudiadas, la frecuencia de distribución de las concentracionesde Lp(a) mostró una desviación típica hacia la derecha similar a la reportada enotras poblaciones. Este estudio permitió considerar la utilidad del AuBioDOTtm

LP(a) como un método de pesquisaje para identificar riesgo individual de formarápida y económica.

Descriptores DeCS: LIPOPROTEINA(A)/sangre; INMUNOENSAYO/métodos;TEST DE ELISA/métodos.

aad

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00

ouetor

La lipoproteína (a) [Lp (a)] es unlipoproteína similar a las de baja densid(LDL) por la presencia de Apo B, peestructuralmente caracterizada porapoproteína (a) [apo (a)] la cual se une

2

r

enlaces disulfuros a la apoproteína B-1(apo B).1-3

El interés clínico por la Lp (a) ha crecidnotablemente en los últimos años ya qse ha demostrado que constituye un fac

1 Licenciada en Bioquímica. Investigadora Agregada.ICCCV.2 Especialista de I Grado en Inmunología.ICCCV.3 Ingeniera. Profesora Titular, Departamento de Matemática Aplicada.ISPJAE.4 Doctor en Ciencias Médicas.Investigador Titular.IACV.5 Estudiante Facultad de Biología.UH.

9

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de riesgo independiente, de enfer-medvascular ateroesclerótica. Elevadconcentraciones de Lp (a) están asociacon un incremento en la incidenciaseveridad de enfermedad de artercoronarias, enfermedad cerebrovasculaenfermedad vascular periférica.2,4,5 Sereporta además que la Lp (a) constituyefactor de riesgo importante para la recrrencia clínica de reestenosis despuésangioplastia coronaria e injertos aortcoronarios. El grado de reestenosis esdirectamente asociado con los nivelesLp (a). 6,7

Algunos autores han encontradniveles elevados de Lp (a) en pacientes diabetes mellitus y fallo renal, aunque papel de la Lp (a) en estas enfermedaaún no esta bien definido.8,9

Se le atribuyen también a la Lp (a) prpiedades trombogénicas, teniendo cuenta la fuerte homología estructural deapo (a) con el plasminógeno (proteíinvolucrada en la lisis de coágulos saguíneos) y la posible competencia con activadores. Se considera que niveelevados de Lp (a) pueden tener un efeinhibitorio sobre los mecanismofibrinolíticos.10,11

El potencial aterogénico y trombogénico de Lp (a) ha constituido udesafío para los investigadores en la acación de nuevos métodos que permisu determinación. Se han medido conctraciones de Lp (a) en suero o plasmediante inmunodifusión radial,12

electroinmunoensayo,13 inmunoelectrofo-resis,13 nefelometría,14 radioinmunoen-sayo14-17 y ensayos inmunoenzimáticos.15-

18 Entre estos, el método de ELISA (ensainmunoenzimático en fase sólida) basaen el uso de anticuerpos policlonales monoclonales (AcM) ha tenido graaplicación en la determinación de Lp(a), cuna alta sensibilidad y especificidad.16-20 Si

3 0

s

e

s

-

bien estas técnicas han probado su utiliden la cuantificación de Lp (a), tambiérequieren de tiempo, equipos y persoentrenado para su realización.

Por otra parte, la mayoría de los aures2,21,22 consideran que el grado de riesaterogénico se incrementa marcadamenpartir de concentraciones de Lp(a) pencima de 300 mg/L. Teniendo en cueneste criterio algunos investigadores hpropuesto el uso de métodos de pesquipara identificar el riesgo individual de formrápida y económica a partir de este valorcorte.23,24

Recientemente, el Centro de IngenieGenética y Biotecnología (CIGB) hdesarrollado un inmunoensayo visual pala determinación de niveles elevados Lp(a) en muestras de suero, plasma o sanhumana denominado AuBioDOTtm Lp (a),el cual se realiza de forma rápida (30 minuty no requiere equipos de laboratorio personal especialmente entrenado.25

En este trabajo se evalúan los restados obtenidos en la detección de niveelevados de Lp (a) con el AuBioDOTtm Lp(a) mediante la comparación con un métocuantitativo (BioSCREENtm Lp(a), disponi-ble comercialmente.21

MÉTODOS

Se estudiaron muestras de sueros100 sujetos procedentes de la fábrica «Estrella» en Ciudad de la Habana, 64 mjeres y 36 hombres, con una edad promede 42 años (22 a 67 años).

Las muestras de sueros se obtuviea partir de sangre venosa periférica la cfue centrifugada a 4000 x g por 10 minutdespués de la coagulación a temperatambiente, y fueron guardadas a -20 graCelcios hasta su posterior uso (por no mde un mes).

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A todas las muestras se les determiLp(a) mediante el inmunoensayo AuBioDy por una técnica de micro ELIS[ BioSCREENtm Lp(a)].

AUBIODOTTMLp(a)

Este inmunoensayo utiliza comsoporte láminas blancas opacas de politireno cuyos pocillos están sensibilizadcon un AcM anti-apo (a) como anticuerpde captura que no tiene reactividad cruzacon el plasminógeno. La lámina sensibilizada se sumergió en buffer de lava(PBS-tween 20 al 0,05 %) por 5 minutoPosteriormente se adicionaron 20 microlitrpor pocillo de un suero patrón con unconcentración de 300 mg/L, además suero control de alta concentración de Lp(900 mg/L) y un suero control de bajconcentración de Lp(a) (100 mg/L)Paralelamente se añadieron 20 µL de cadauna de las muestras de suero previamediluídas (1 en 100) sobre el resto de los pcillos y las láminas se incubaron por 10 mnutos a temperatura ambiente. Después3 lavados con PBS-tween 20 al 0,5 % añadieron 20 µL de otro AcM anti-apo(a)conjugado con oro coloidal. Después incubar (10 min) a temperatura ambientelavar, la reacción fue amplificada por ladición de una solución reveladora de ionde plata la que produce reaccioncoloreadas insolubles de color pardo claa oscuro metálico.

Los resultados se interpretaron psimple inspección visual de las áreas reacción. La intensidad del color dependede la concentración de Lp(a) presente las muestras. Para la clasificación de muestras en positivas o negativas comparó su intensidad de color contra intensidad de color obtenida para el patrósi la intensidad de color de la muestra e

3

-

igual o mayor a la del patrón la muestra fuconsiderada positiva (= 300 mg/L), y si intensidad de color de la muestra fue mena la del patrón entonces se considenegativa (< 300 mg/L).

El resultado de cada muestra fue clsificado por 3 analistas de forma independiente; la coincidencia de al menos 2ellos sirvió como criterio final para laclasificación de las muestras en negativo positivas.

Teniendo en cuenta la media de los 3 ana-listas se determinaron 4 categorías: 0, 0.0.66, 1

0: Cuando 3 analistas clasificaron lamuestras como “negativas”.0.33: Cuando 2 analistas clasificaron lmuestras como “negativas”.0.66: Cuando 2 analistas clasificaron lmuestras como “positivas”.1.0: Cuando 3 analistas clasificaron lamuestras como “positivas”.

ELISA PARA LA DETERMINACIÓNDE LP(A)

El BioSCREENtm Lp(a) es un ELISA tiposandwich para la determinación cuantitativde Lp(a) en suero humano, basado enempleo de un AcM anti-apo(a) comanticuerpo de captura y un AcM-anti apB conjugado a la peroxidasa comanticuerpo detector. La técnica se realisegún lo propuesto por Sorell et al.21

PROCESAMIENTO ESTADÍSTICO

Se determinó la sensibilidad (S) especificidad (E) del método según lasiguientes fórmulas:

S= verdaderos positivos / verdaderopositivos + falsos negativos x 100.E= verdaderos negativos / verdadernegativos + falsos positivos x 100.

1

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La correlación biserial (rb) se utilizópara comparar una variable cualitativa dicotomizada (clasificada poAuBioDOT) con otra variable cuantitativa (concentración de Lp(a) poELISA) y de esta forma conocer el gradde asociación entre los 2 métodos.26

RESULTADOS

El análisis de 100 muestras de suecon el BioSCREEN Lp(a) permitió detecta64 muestras con concentraciones de Lpmenores de 300 mg/L y 36 con concetraciones superiores. El histograma repsenta la frecuencia de distribución de la cocentración de Lp(a) en estas muestras (fig

En el análisis con el AuBioDOTtm Lp(a)se detectaron 32 muestras positivas y

3 2

.

negativas. Al compararlas con los resutados obtenidos por ELISA se encontró q4 de las 68 muestras negativas por el métoen estudio fueron positivas por el métodde referencia, con concentraciones de Lpde 302, 314,331 y 366 mg/L respectivamenTodas las muestras negativas por ELISfueron también negativas por AuBioDOTtm

Lp(a). A partir de estos resultados se obtuuna sensibilidad del 88,8 % y unespecificidad del 100 % del AuBioDOTtm

Lp(a) para la detección de niveles elevadde Lp (a) (fig.2).

La figura 2 muestra el grado deasociación entre las determinaciones Lp(a) por el ensayo tipo ELISA(BioSCREENtm Lp(a) y el inmunoensayovisual AuBioDOTtm Lp(a). La correlaciónentre los resultados obtenidos por ambmétodos fue de 0,987.

FIG. 1 Distribución de las concentraciones de Lp(a) en 100 muestras de suero.

%

35

30

25

20

15

10

5

0

300 600 900 Lipoproteína (a) mg/L

FIG. 2. Comparación delinmunoensayo visual y el ELISA. Los 4falsos negativos están cerca del valorde corte (300 mg/L).

0

1 000

900rb=98,7

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700

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DISCUSIÓN

La distribución de los niveles de Lp(en muestras de suero refleja una desviactípica hacia la derecha donde las frcuencias más altas aparecen en los nivmás bajos. Este comportamiento es simal observado en otras poblaciones.22 Lasensibilidad obtenida, del 88,8 % (dada plos 2 resultados falsos negativos) pudiser explicada por el polimorfismo genétide la apo (a); de acuerdo con su mmolecular la concentración de Lp(a) pueser sobreestimada o subestimada17,20,26 y lainfluencia de los diferentes fenotipos de a(a) en los ensayos, depende de la cobinación de anticuerpos utilizados ensistema, así como de su especificidad.

El método de referencia BioSCREENtm

Lp(a) es un ELISA basado en la combinacde un AcM anti-apo(a) y un AcM anti apoB por lo que debe ser menos susceptible

3

n

sr

r

a

-

e

las variaciones individuales correspondientes al polimorfismo genético de la ap(a),21 que el AuBioDOTtm Lp(a) evaluadoen este trabajo, que utiliza dos AcM anapo(a) en su sistema.

También se debe tener en cuenta qlas concentraciones de Lp(a) (302,314,3y 366 mg/L respectivamente) que presentaban las 4 muestras consideradnegativas por el método en estudiopositivas por el método de referencia (falsnegativos) se encontraban cerca del vade corte (300 mg/L).

El empleo de un suero patrón comúpara calibrar los sistemas y el estado conservación de las muestras puedexplicar la alta correlación encontrada (rb.987) entre los 2 métodos con principiodiferentes.

El sistema AuBioDOTtm Lp(a) tuvo unabuena correlación con el método dreferencia, una especificidad de 100 % y usensibilidad de 88,8 %.

3

alareroáci

e e

oiva ygoes-lud.

En resumen, el inmunoensayo visubasado en anticuerpos monoclonales pdetectar niveles elevados de Lp(a) en suhumano, plasma o sangre, es confiable, fde realizar y ofrece sus resultados en mnos de 30 minutos. Consideramos que

3 4

a

l-l

AuBioDOTtm Lp(a) como sistema visual ninstrumental, constituye una alternatválida para identificar de forma rápidaeconómica un importante factor de riesindividual de enfermedad vascular ateroclerótica en diferentes programas de sa

romsculare lastr thealtec

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;

SUMMARY

AS lipoprotein (a) [Lp(a)] has been identified as risk factor separate fvascular atherosclerotic disease (arterio-coronary,cerebrovascular and vaperipheral), there has been a great interest in its determination during thyear. The results obtained with the use of a visual immunoassay fodetermination of Lp (a):AuBioDOTtm Lp (a) as compared with a commerciELISA: bioSCREEN LP(a) (both were developed at the CIGB; Heber BioS.A.) are described in this paper. The auBioDOTtm Lp(a) is a simple and fasassay. The correlation attained as regards the BioSCREEN was r= 0.98sensitivity was 88.8 %, and the specificity was 100 %. In the 100 studied sathe distribution frequency of the concentrations of Lp(a) showed a typdeviation towards the right similar to that reported in other populations. study allowed to consider the usefulness of AuBioDOTtm Lp(a) as a screeningmethod to find the individual risk in a fast and economic way.

Subject headings: LIPOPROTEIN (A), blood;IMMUNOASSAY/methodsENZYME-LINKED IMMUNOSOBERNT ASSAY/methods.

4;27:

andapter

in (a)ardiol

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Recibido:30 de marzo de 1998. Aprobado: 23 de julio de 1998.Lic. Maritza B. Torres. Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular. Calle 17 No.702 entre Paseomunicipio Plaza de la Revolución, Ciudad de La Habana, Cuba.

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LA APOPTOSIS Y EL SISTEMA CARDIOVASCULARAlberto Hernández Cañero1 y David García Barreto2

RESUMEN

La apoptosis o muerte celular programada ha sido demostrada en diversascondiciones fisiológicas y patológicas del sistema cardiovascular. Esta forma demuerte celular se diferencia de la necrosis en que sin inflamación o traumaaparente y con la membrana celular íntegra se fraccionan las cadenas de DNA yla célula muere en unas horas. Ocurre en humanos en la miocardiopatía de Uhl,en la displasia arritmogénica del ventrículo derecho y en la miocardiopatíadilatada de origen idiopático. Existen evidencias experimentales de que puede serun sustrato importante en el Síndrome de Wolf Parkinson White, en el bloqueoAV congénitoy en el Síndrome de QT prolongado. También parece estar presenteen la remodelación posinfarto, mientras que el precondicionamiento isquémicoparece inhibirla. Se ha encontrado apoptosis en los órganos diana de la hipertensiónarterial y puede ser parte del proceso aterosclerótico vascular. Es posible que enel futuro se pueda controlar este «suicidio celular» ubicuo en el organismo.

Descriptores DeCS: APOPTOSIS/fisiología; SISTEMA CARDIOVASCULAR/fisiopatología; ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES/etiología.

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¿QUÉ ES LA APOPTOSIS?

El termino apoptosis, proviene de uconcepto griego que define la caída de lhojas de los árboles en el otoño. EBiomedicina se la llama así a la muerte celuprogramada1 Un ejemplo típico de apoptosises la involución y desaparición del timo ela infancia.

3 6

La apoptosis se diferencia de la necrsis en que sin que ocurra o medie un pceso traumático o inflamatorio aparentesobre todo: con la membrana íntegra, célula se hace más pequeña, pierde cmatina, fracciona sus cadenas de ácdesoxirribonucleico (DNA) y la membranatanto en su cara interna como en la extersufre modificaciones de los fosfolípidos qu

1 Doctor en Ciencias Médicas. Profesor Titular. Investigador Titular. Director delInstituto.

2 Doctor en Ciencias Médicas. Investigador Titular. Profesor Auxiliar.

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le dan apariencia de burbuja. Este procque no excede de 24 horas acaba en ladida total de la función y en la muerte.1-3

Numerosos genes poseen propiedapro y antiapoptóticas. Estos genes puser activados e inhibidos por una vardad de señales intrínsecas o extrínsec4

Se han descrito 4 etapas en el proceso atótico.4,5:

– Etapa I, caracterizada por la activaccelular debida a estímulos internosexternos.

– Etapa II, que se caracteriza porrecepción y transducción de señale

– Etapa III o efectora, caracterizada pactivación de la cisteina-protea(carpasa).

– Etapa IV o terminal, con fragmen-tacióinternucleosómica del ADN.

En todo este proceso las mitocondrjuegan un papel primordial.6

Para demostrar que existe apoptosinecesario visualizar los fragmentos de DNpor procedimientos histoquímicoespecíficos.3

En todos los tejidos del organismocurre la muerte celular programada;1-3 enalgunas situaciones, la apoptosis no es que la contraposición de la replicacicelular o mitosis.

En tejidos donde la mitosis no ocurcomo en el sistema nervioso central,pérdida celular por apoptosis es umanifestación de envejecimiento y pérdde función.

LA APOPTOSISEN EL SISTEMACARDIOVASCULAR

En el sistema cardiovascular apoptosis puede ser parte del proceso

3

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renovación, pero por defecto de mitosisexceso de muerte celular, puede constiun proceso patológico.6,7

En el ventrículo derecho ocurre unremodelación fisiológica después dnacimiento cuando ya este ventrículo tiene que cumplir con la función hemdinámica intrauterina.7 Una cantidad impor-tante de células de ese ventrículo muede manera programada después del nmiento. Esto suele durar apenas unos dpero en ciertas condiciones se prolonindefinidamente y ocurre la denominamiocardiopatía de Uhl ,caracterizada por udilatación extrema del ventrículo dereccon la consecutiva insuficiencia ventriculderecha8,9.

Otra enfermedad relacionada con enfermedad de Uhl, en la que también sedemostrado apoptosis, es la displaarritmogénica del ventrículo derecho8,10 ,enla que la infiltración fibrótica que sustituyal miocito apoptótico, crea el sustrato paarritmias potencialmente letales.10

Otra entidad en donde se ha demosdo muerte celular programada es la mcardiopatía dilatada, principalmente en forma idiopática.9 En ella se ha demostradque aproximadamente el 0,2 por cientolas células tenían característicapoptóticas.9 Esta cantidad aparenta spoco influyente en la función del corazópero si se toma en cuenta que la muecelular ocurre en cuestión de horas y sitrata de un proceso ininterrumpido sin repcación celular compensadora, alrededor50 por ciento de la masa ventricular se pdería en un año.

La apoptosis parece también jugar papel importante en la formación anatómde los nodos sinusal y auriculoventricular11

En efecto, una buena cantidad de pequecélulas P redondas u ovoides presenteel nodo sinusal en el nacimiento va desareciendo poco a poco por un proceso excsivamente apoptótico, sin que medie el m

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nor signo inflamatorio. Algo semejanocurre en el nodo auriculoventricular. Lconexiones auriculoventriculares soeliminadas en la remodelación posnatLa persistencia de algunas de estas nexiones podría ser el origen de algunfascículos accesorios como aquellos qse encuentran en el síndrome de WParkinson White y en el bloqueo aurculoventricular acompañado de arritmiventriculares.12 James ha demostrado muerte celular exagerada sin inflamación preen el nodo sinusal de pacientes con sdrome de QT largo que tienen síncopearritmias potencialmente letales.13

En la remodelación que ocurre entejido aparentemente sano después deinfarto del miocardio hay una reexpresidel programa fetal genético, con disfunciprogresiva.14 Esta situación puede secausada por la muerte programada de teviable y de hecho, se ha demostrado qen el tejido sano contiguo a la necroposinfarto hay células apoptóticas.14,15

Se han dado evidencias en tejiaislado, así como en modelos experimtales, que puede ocurrir apoptosis en rpuesta a la isquemia-reperfusión,16 al infartodel miocardio,14 a la estimulación eléctricrápida del miocardio17, al estiramiento mecánico18 y a la sobrecarga debida a la cotricción aórtica.19 También se ha visto quconstantemente ocurre apoptosis miocdica en órganos diana de ratas hipertens20

Un buen número de factores presenen el corazón insuficiente, por ejemplo: lcitoquinas inflamatorias, las especies oxígeno reactivo, el óxido nítrico, la hipoxila reperfusión, los factores de crecimieny el estiramiento del tejido, estimulan apoptosis en una variedad de células, eellas, las del miocardio.21

Una situación interesante y novedoen donde se ha invocado la apoptosis e

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llamado precondicionamiento isquémicque es aquella condición en la que síndrome isquémico agudo protege episodios de isquemia subsiguientes.22 Seha demostrado en el corazón de rata in vivosometido a episodios de isquemia trantoria, que las células apoptóticas disminyen en relación con aquellos animaldonde no se ha provocado precondicnamiento.23

El endotelio vascular, donde se oginan una serie de hormonas paracrinmoduladoras de la vasoconstricciónvasodilatación producida por el músculiso, está renovándose constantementeapoptosis y replicación. En ocasionecomo en la hipertensión arterial, hay excede apoptosis endotelial que a su vfavorece la migración y el crecimiento dmúsculo liso arterial, lo que a su veremodela el vaso y favorece la formacide ateromas.24,25

En la hipertensión pulmonar se ha visque una enzima denominada Tenascincausa crecimiento de la capa muscular mey remodelación del vaso. Este procesoacompaña de muerte celular programad26

Todos estos hallazgos motivan cuetionamientos tales como: ¿Los procemientos de detección son suficientemesensibles y específicos? ¿la apoptosisun fenómeno primario o secundario? ¿ces el estímulo que inicia el proceso apoptico en el corazón? ¿acaso desde el nmiento las células llevan un código genétque al ser estimulado por un factor intero externo inicia un proceso de autoaniqlamiento o suicidio?

En este final del siglo y en el umbral dpróximo estas preguntas probablemesean contestadas y surjan nuevos cutionamientos. También es probable queapoptosis pueda impedirse o al mencontrolarse mediante terapia génica.27

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SUMMARY

Apoptosis or programmed cellular death has been demosntrated in diversephysiological and pathological condictions of the the cardiovascular system.This form of cellular death differs from necrosis in that without inflammationor apparent trauma and with the complete cellular membrane the DNA chainsare fragmentized and the cell dies in a few hours. It occurs among humans in themyocardiopathy of Uh1, in the arrhytmogenic displasia of the right ventricleand in the dilated myocardiopathy of idiopathic origin. There are experimentalevidences that it may an important susbstrate in the syndrome of Wolf ParkinsonWhite, in the AV congenital blook, and in the syndrome of prolongued QT. Itappears to be present in the postinfarct remodelation, whereas the ischemicpreconditioning seems to inhibit it. Apoptosis has been found in the targetorgans of arterial hypertension and it may be part of the atherosclerotic vascularprocess. It is possible that in the future this ubiquitous «cellular suicide» in theorganism may be controlled.

Subject headings: APOPTOSIS/physiology;CARDIOVASCULAR SYSTEM/physiopathology; CARDIOVASCULAR DISEASES/etiology.


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Recibido:26 de abril de 1998. Aprobado: 12 de mayo de 1998.Dr. Alberto Hernández Cañero. Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular. Calle 17 No. 702 Paseo y A, municipio Plaza de La Revolución, Ciudad de La Habana, Cuba.

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