SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS ET CŒUR IMPLICATIONS PRATIQUES CHEZ LE DIABETIQUE DE TYPE 2 CORONARIEN.
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SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS ET
CŒUR
IMPLICATIONS PRATIQUES CHEZ LE DIABETIQUE DE TYPE 2
CORONARIEN
Etiologie et pathogénie du diabète de type 2
0 20 30 40 50Durée du diabète(années)
Défaut génétiquede la cellule :
anomalies de l’insulinosécrétion
Retard de croissance intra utérin
Gènes de résistance à l’insuline
Gènes de l’obésité
Insulino résistance
+ obésité androïde
Intolérance au glucose
Mode de vie occidental
Diabète de type 2
glucotoxicité
Glycémie post prandiale
Glycémie à jeun
Insulinorésistance
Fonction cellulaire Insulinémie normale
Gly
cé
mi e
(mg
/dl)
Ind
ice
HO
MA
(%
)
Années de diabète
Adapté de LeRoith D. Am J Med 2002;113:3S-10S
Physiopathologie du diabète de type 2
Evolution de la fonction cellulaire dans le diabète de type 2
Années après le diagnostic
Fo
nc
tio
n c
ellu
lair
e
(H
OM
A)
100
75
50
25
0-12 -10 -6 -2 0 2 6 10 14 années
Avant diagnostic Diagnostic
Intolérance au glucose
Glycémie post-prandiale altérée
Glycémie à jeun élevée
Fonction des cellules (%)
Déclin de la cellule pancréatique
UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249-58
Sulfamides et fonction pancréatique dans le diabète de type 2
Régime
Sulfonylurées
Années0 1 2 3 4 5 6
0
25
50
75
100
0 1 2 3 4 5 60
25
50
75
100
Sulfonylurées
RégimeMetformine
Années
Fo
nctio
n c
ellu
lair
e
Comparaison 1 Comparaison 2 : obèses
Traitement antidiabétique et fonction pancréatique dans le diabète de type 2
0
20
40
60
80
100
-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6-12
Régime
Metf
SU
Fonction cellule (%)
Années du diagnostic
Adapté de l’UKPDS 16. Diabetes 1995
Recommandations : place des sulfamides dans la stratégie
thérapeutique du diabète de type 2
Indications NICE 02 ADA 04 IDF 05
1ère ligne
monothérapie
Obèse + +
Non obèse + + +
Contre indication metformine
+ + +
Association autres ADO + + +
Association avec insuline + + +
Diabète de type 2 et risque cardiovasculaire
L’athérosclérose explique la plus grande partie de l’excès de mortalité chez les diabétiques de type 2
Le risque d’accidents coronaires et d’AVC est 2 à 5 fois plus élevé
Donnelly et al, 2000 .
Science Photo Library
Les sulfamides hypoglycémiants restent un
des piliers du traitement du diabète de type 2
Le diabète de type 2 est avant tout une
maladie cardiovasculaire
L’innocuité cardiovasculaire est un facteuressentiel du choix d’un sulfamide
hypoglycémiant
Sulfamides hypoglycémiants et coeur
• 1930 – Les sulfonamides la glycémie
• 1940 – Les dérivés thiadiazolés hypoglycémies
(Janbon) par action sur la cellule (Loubatières)
• 1950 – Introduction en pratique clinique
• 1970 - Résultats de l’UGDP : Sulfamides coupables !• 1980 – Début UKPDS
Canaux KATP / Préconditionnement myocardique à
l’ischémie• 1990 - Résultats de l’UKPDS : Sulfamides innocents !• 2004- Résultats de DIGAMI 2 . Les registres USIC
Sulfamides et canaux potassiques
ATP dépendants
L’insulinosécrétion physiologique
ATP
ADPCanaux KATP
ouverts
- 70 mV Canaux Ca2+
fermés
K+
Cellule pancréatiqueau repos
Pas d’insulinosécrétion
Polarisation
glucose
métabolisme
ATP
ADP
Canaux KATP
fermés
Dépolarisation
Canaux Ca2+ ouverts
Ca2+
Insulinosécrétion
L’insulinosécrétion physiologique
Cellule pancréatiquenormale stimuléepar glycémie
Modifications métaboliques Activité électrique Fonction cellulaire
glucose
métabolisme
ATP
ADP
Canaux KATP
fermés
Dépolarisation
Canaux Ca2+ ouverts
Ca2+
Insulinosécrétion insuffisante
L’insulinosécrétion chez le diabétique
Cellule pancréatique diabétique
Canaux KATP
fermés
Dépolarisation
Canaux Ca2+
ouverts
Ca2+
Insulinosécrétion
Action pharmacologique Activité électrique Fonction cellulaire
Cellule pancréatiquediabétique
Mode d’action des insulinosécréteurs
+ Insulinosécréteurs
S U R
glucose
métabolisme
ATP
ADP
Récepteur aux SulfonyluréesRécepteur aux Sulfonylurées SURSUR
PPore du canal Kore du canal K++
Kir 6.2Kir 6.2
Site des Nucleotides ATP/ADP
Site des bloqueurs
Sites des ouvreurs
Structure des canaux K+ATP dépendants
Pharmacologie des canaux K+ATP / SUR
Cellule pancréatique
Muscle cardiaque
Cellule musculaire lisse
Fermeture descanaux
Ouverture descanaux
Ouverture descanaux
Action pharmacologique
Réponsethérapeutique
Vasodilatation
Insulinosécrétion
Travail Cardiaque
Tissu Stimulusphysiologique
glucose
O 2
O 2
SUR 1
SUR 2A
SUR2B
Profil de fixation aux récepteurs SUR1 pancréatiques
- Song DK, Ashcroft FM. Glimepiride block of cloned cell, cardiac and smooth muscle KATP channels. BJ Pharmacol 2001;133:193-9.- Ashcroft FM, Gribble FM. ATP sensitive K+ channels and insulin secretion : their role in health and disease. Diabetologia 1999;42:903-19.- Dabrowsky M, Ashcroft FM. Effect of repaglinide on cloned beta cell, cardiac and smooth muscle types of ATP-sensitive K channels. Diabetologia 2001;44:747-56.
Kir6.2 - SU.R 2A Kir6.2 - SUR 2B
Profil de fixation aux récepteurs SUR2 cardiaques et vasculaires
- Ashcroft FM, Gribble FM. ATP sensitive K+ channels and insulin secretion : their role in health and disease. Diabetologia 1999;42:903-19.- Song DK, Ashcroft FM. Glimepiride block of cloned cell, cardiac and smooth muscle KATP channels. BJ Pharmacol 2001;133:193-9.- Dabrowsky M, Ashcroft FM. Effect of repaglinide on cloned beta cell, cardiac and smooth muscle types of ATP-sensitive K channels. Diabetologia 2001;44:747-56.
1 umol/l repaglinide
Profil de fixation aux récepteurs SUR2 cardiaques et vasculaires
Profil de fixation aux récepteurs SUR2 cardiaques et vasculaires
Sulfamides et préconditionnement
à l’ischémie
Préconditionnement myocardique à l’ischémie
Absence d’ischémie préalable
Ischémie préalable
Des épisodes répétés de courte périodes d’ischémie protègent le myocarde contre une agression
ischémique ultérieure plus prolongée
Sulfamides et préconditionnement ischémique
Le phénomène de préconditionnement ischémique est médié par l’ouverture des canaux KATP myocardiques, et reproduit par
les agents qui ouvrent les canaux KATP comme l’anti angineux Nicorandil
Le blocage des canaux KATP par certains sulfamides peut entraîner une perte du préconditionnement
Sulfamides et préconditionnement ischémique
Scognamiglio R et al Diabetes 2002 ; 51:808-12
Effects of treatment with Sulfonylurea drugs or insulin on ischemia-induced myocardial dysfunction in type 2 diabetes
Sulfamides et préconditionnement ischémique
• 19 diabétiques type 2 avec insuffisance coronaire
• étude randomisée, croisée , 2 périodes de 12 semaines
• traitements: insuline (15-45 UI x 2 ou 3/j)
vs glibenclamide (5-15 mg/j)
Scognamiglio R et al Diabetes 2002 ; 51:808-12)
S 0, S 12 : test à la persantine + échodoppler bidimensionnel
Insuline Insuline
Glibenclamide Glibenclamide
J-7
S 0
S 12
S 12
Wash out
S 0 S 0 S 12
S 12S 0
Coronaire sténosée
Coronaires dilatées par le dipyridamole
Zone ischémique : en situation de vol coronaire
AVANT PENDANT
Principe du test au dipyridamole
Le sang est dérivé vers les coronaires saines qui sont dilatées par le dipyridamole
Résultats hémodynamiques
4645
0
10
20
30
40
50
S0 S12
% NS
(Scognamiglio R et al Diabetes 2002 ; 51:808-12)
1,4
0
0,5
1
1,5
2
S0 S12
NS
1,6
Fraction éjection du VG Score de mobilité du VG
A équilibre glycémique équivalent chez les patients traités par insuline
–
1,4
1,98
0
0,5
1
1,5
2
2,5
S0 S12
p < 0,001
4337
0
10
20
30
40
50
S0 S12
p < 0,005%
Résultats hémodynamiques
(Scognamiglio R et al Diabetes 2002 ; 51:808-12)
Fraction éjection du VG Score de mobilité du VG
A équilibre glycémique équivalent chez les patients traités par glibenclamide
D’après Murry, et al. 1986
Contrôle
Ischémies brèveset répétées
(PCI)Ou NICORANDIL
40 min
5 min 40 min
0
5
10
15
20
25
30
% n
écr
os
e /
zon
e à
ris
qu
e
Ischémie nécrosante
Le préconditionnement ischémique expérimental
Yellon DM. Cardiovas Drugs Ther 2004;18:113-9
9
Sulfamides et préconditionnement ischémique
Comparaison de l’effet de deux sulfamides sur le PCI ou la cardioprotection induite par le nicorandil dans un modèle d’ischémie/reperfusion chez le rat
5 5 25 120
nicorandil50 g/kg/min
25 120
+/- sulfamides
Myocardial protection from either ischaemic preconditioning or Nicorandil is not blocked by gliclazide
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Contrôles PC GLIBENCLAMIDE+ PC
DIAMICRON 30 mg
+PC
* P<0.005
*
*
Yellon DM. Cardiovas Drugs Ther 2004;18:113-9
Sulfamides et préconditionnement ischémique
Nécrose développée dans la zone à risque sur des cœur de rats préconditionnés (PC) en présence de Glibenclamide ou de Diamicron 30 mg
% n
écro
se/z
one
à ris
que
Sulfamides et préconditionnement ischémique
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Control Nicorandil GLIBENCLAMIDE+ Nicorandil
DIAMICRON MR
+ Nicorandil
* P<0.005
**
Yellon DM. Cardiovas Drugs Ther 2004;18:113-9
Nécrose développée dans la zone à risque sur des cœur de rats prétraités par Nicorandil en présence de Glibenclamide ou de Diamicron 30 mg
% n
écro
se/z
one
à ris
que
Sulfamides et préconditionnement ischémique
The effect of gliclazide and glibenclamide on preconditioning of the human myocardiumLoubani M et al Eur J of Pharmacology , 2005 , in press
Comparaison des effets d’ une ischémie-reperfusion
sur des fragments d’auricule humain
- sans traitement-Après pré conditionnement ischémique-après pré conditionnement ischémique et incubation en présence de gliclazide ou glibenclamide
Critères : - CK ( = nécrose cellulaire) - MTT ( = viabilité cellulaire)
Sulfamideset préconditionnement ischémique
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
*
*
Contrôle ischémie Seulreperfusion
0.1 1 3 10 1 10 30 100
Glibenclamide µM Gliclazide µM
CK
(U
/g w
et w
t)
Préconditionnement ischémique
Sulfamides et préconditionnement ischémique
Préconditionnement ischémique
020406080
100120140160180200220240
Contrôle Ischémie Seulreperfusion
0.1 1 3 10 1 10 30 100
Glibenclamide µM Gliclazide µM
* *
Dim
nu
tio
n M
TT
mM
/g w
et w
t)
M.C. Riddle
Données cliniques
Les études DIGAMI
DIGAMI 1Diabetes mellitus Insulin-Glucose infusion in
Acute Myocardial Infarction
Traitement conventionnel versus Perfusion Glucose – insuline précoce puis insuline SC prolongée
HbA1C 1,2% vs 0,5% mortalité 11 % à 3,5 ans par rapport relais par ADO
- perfusion initiale insuline
- insuline SC au long cours
- arrêt des ADO?
Malmberg K , J , DIGAMI group , BMJ , 1997 ; 314:1512-1515
600 Patients diabétiques
DIGAMI 2Protocole
1253 patients , 48 centres , 2 ans en moyenne– Groupe protocole DIGAMI 1 (n=474)– Perfusion insuline – glucose puis relais ADO
(n=473)– Conventionnel (ADO) (n= 306)
HbA1C identique à l’entrée : 7,2% dans les 3 groupes
Malmberg K, Eur Heart Journ 2005 , 26, 650
DIGAMI 2 Résultats
• Aucune différence significative entre les 3 groupes pour mortalité et morbidité (nouveaux IDM non mortels, AVC)Donc les hypothèses : mortalité et morbidité par
- perfusion initiale insuline- insuline SC au long cour- arrêt des ADO
• Mais – Mortalité globale 18,4% à 2 ans < mortalité attendue
22,3%– Pas de différence des 3 groupes sur le contrôle
métabolique (- 0,5% HbA1c)
Non confirmées
Malmberg K, Eur Heart Journ 2005 , 26, 650
DIGAMI 2 Conclusion
Chez le diabétique coronarien la glycémie est un facteur prédictif indépendant et puissant de la mortalité à long terme après infarctus .
Peu importe les moyens d’équilibration glycémique , seule compte l’atteinte des objectifs
L’insulinothérapie dans les conditions de DIGAMI 2 (aigu + long terme) n’améliore pas le pronostic par rapport au traitement ADO
Malmberg K, Eur Heart Journ 2005 , 26, 650
Données cliniques
Le registre des USIC 2000
USIC 2000Caractéristiques à l’inclusion
Registre 369 USICNovembre 2000
2320 patients
487 diabétiques (21 %)
215 sous SU (44 %)
35 % revascularisation
SU - SU +
- âge 68 71 *- Femmes 38 35- ST 75 75- IDM ant.I 38 38- f. cardiaque 84 84- PAS (mmHg) 133 144 ***- insuline 34 6 ***- metformine 18 29 **- antiagg 34 35- IEC 21 28- beta - 25 25- statines 16 27 **- ARA 2 8 9
Diab Metab Res Rev 2005, 21:143
USIC 2000: Traitements hospitaliers
SU - SU +
- Revascularisation (%) 35 35 . Thrombolyse pré-hop 4 6 . Thrombolyse hop 12 10 . Angioplastie 19 19
-Traitements 48 premières h (%) . insuline 64 51 . GP IIb/IIIa 19 18 . Antiagg plaquettaires 92 93 . Beta - 59 65 . IEC 44 51 . statines 38 45
USIC 2000 : Evolution hospitalière
17
10
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
SU - SU +
18
11
02468
101214161820
SU - SU +
6
2
0
1
2
3
4
5
6
7
SU - SU +
Mortalité hospitalière Mortalité hospitalière + AVC
Fibrillation ventriculaire
p = 0.035 p < 0.05
p = 0.05
% %
%
USIC 2000 : Mortalité hospitalière en fonction de la glycémie à l’admission et du traitement par SU
4,7
16,3
27,3
3,1
12,7 12,9
0
5
10
15
20
25
30
< 1.88 1.88-2.69 > 2.69
SU - SU +
%
g/l
USIC 2000: mortalité en fonction du traitement (%)
Angioplastie SU - SU +
• Angioplastie primaire 25 7.1 < 0.05
• Toute angioplastie 11,8 5.2 < 0.07
InsulinothérapieChez les patients sous SU à l’admission , la mortalitéhospitalière =
• 10.0 % si insulinothérapie dans les 48 premières heures• 10.2 % sans insulinothérapie
USIC 2000: mortalité intra hospitalière, facteurs prédictifs indépendants (analyse multivariée)
Risque relatif
95 % CI p
Age > 70 ans 2.84 1.48-5.44 0.002
Insuffisance rénale 3.61 1.61-8.12 0.002
SU avant admission 0.44 0.23-0.84 0.012
Sus décalage ST 3.77 1.28-11.1 0.016
USIC 2000Conclusions
• Chez le diabétique présentant un syndrome coronarien aigu , il n’y a aucun élément fort pour penser que les SU sont délétères
• La prise de SU avant l’admission est un facteur de protection vis à vis de la mortalité hospitalière et de la fibrillation ventriculaire
Données cliniques
Le registre Danois
Antidiabétiques oraux et infarctusThe risk of myocardial infarction and case fatality in users of antidiabetic
L.G. Sondergard, Aarhus, DANEMARK Etude cas contrôle
– 6738 cas de 1ère hospitalisation pour IDM / 67374 contrôles (registre de santé danois entre 1991 – 2002)
– Identification de toutes les prescriptions d’antidiabétiques avant l’hospitalisation 4 groupes : nouveaux sulfamides (glimépiride, gliclazide), anciens sulfamides (glibenclamide, glipizide), non sulfamides (metformine), autres antidiabétiques (insuline)
– Appréciation• Du risque d’IDM par rapport aux contrôles dans les différents
groupes• De la mortalité dans le mois suivant l’hospitalisation
Sulfamides et risque d’infarctus du myocarde (odd ratio)
100
150
200
250
Johnsen SP, Monster TBM, Olsen ML, et al. Am J Ther 2005. In press
« Anciens » SU SU « modernes »
136
207
* p=0.01
*
-35%
Sulfamide et infarctus du myocarde – Mortalité à 1 mois
Johnsen SP, Monster TBM, Olsen ML, et al. Am J Ther 2005. In press
Glimepiriden=35
Tous les autres traitements
n=867
Diamicronn=21
Taux de mortalité à 1 mois
0
10
20
30
40
30%
34,3%
9,5%
Pourquoi existe t-il des différences des
sulfonylurées vis à vis de la fonction cardio
vasculaire ?
Profils de fixation des insulino sécréteurs :Bases moléculaires
Noyau amino-azabicyclo-octane
GROUPEMENTBENZAMIDEEt DERIVES
GROUPEMENT SULFAMIDE
B S
GLICLAZIDE
0CH3
NH
NH
000
S
NH
0CI
GLIBENCLAMIDE
H3C
CH3
NH
NH
000
S
H3C
NH
0
N
0
GLIMEPIRIDE
O
H
NH
O OHNH
CH3
CH3
N
CH3 REPAGLINIDE
H3C
NNH
NH
000S
Profils de fixation des insulino sécréteurs :Bases moléculaires
« Il existe un débat dans la littérature sur la reprise des sulfamides hypoglycémiants (post IDM) en particulier le glibenclamide qui abolit la phase de reconditionnement ischémique. Cette donnée est bien démontrée expérimentalement. D’autres sulfamides plus spécifiques du récepteur de la cellule , par exemple le gliclazide, n’ont pas cet effet expérimental …/… Dans le doute, on préfèrera dans le post infarctus les sulfamides spécifiques du récepteur de la cellule et ne se liant pas au récepteur myocardique des sulfamides. »
Recommandations SFC/ALFEDIAM 2004 sur la prise en charge du patient diabétique vu
par le diabétologue (à paraître)
PreterAx and DiamicroN MR in a Controlled Evaluation
La logique du choix de DIAMICRON 30 mg DIAMICRON 30 mg pourpour
Étude indépendanteCoordonnateurs Prs Chalmers et Mac Mahon (Australie), Pr Marre(France)Co-sponsorisée par SERVIER et l’INSERM Australien
ADVANCE : le rationnel
Forte présomption tirée des études antérieures en faveur du bénéfice cardiovasculaire obtenu chez
les diabétiques grâce à un contrôle intensif de la glycémie et de la pression artérielle (UKPDS, Sténo 2).
Pour confirmation , nécessité D’une étude à grande échelle, avec une méthodologie
capable d’évaluer simultanément les bénéfices des 2 interventions.
De résultats puissants et fiables généralisables à une majorité de diabétiques.
ADVANCE : plus de 200 centres pour 10 000 inclus
La plus grande étude prospective de morbi-mortalité dans le diabète de type 2
CAN
CANADA500
(Pr. Hamet)
HUN
POL
CZE
DEU
ITA
SVKNLD
FRA
EUROPE AUTRE2250 (Pr. Grobbee)
CHINE2500 (Pr. Liu)
CHI
UK / SCANDINAVIE2250 (Pr. Poulter)
IRLGBR
FIN SWE
DEN
AUSTRALASIE2500 (Pr. Harrap)
AUS HKG
MYS
NLZ SGP
THA
•Prévention (I et II) des complications cardiovasculaires chez 10 000 diabétiques de type 2, suivis en moyenne 4,5 ans
• Double randomisation , plan factoriel 2 x 2 .Traitements :
Contrôle glycémique strict :
stratégie intensive + DIAMICRON 30 mg en ouvert
versus stratégie habituelle
Baisse de la PA : Périndopril 4 mg + indapamide 1,25 mg en double aveugle versus placebo
ADVANCE : protocole
Perindopril-Perindopril-IndapamideIndapamide
Placebo
Diamicron 30 mgDiamicron 30 mg+ Stratégie intensive+ Stratégie intensive
RecommandationsStandard
Randomisation Randomisation Contrôle tensionnelContrôle tensionnel
RandomisationRandomisationContrôle glycémiqueContrôle glycémique
25002500
25002500
25002500
25002500
En conclusion
Les insulinosécréteurs ne constituent pas une classe homogène : ils différent par leur profil de fixation au niveau des différents récepteurs pancréatiques, cardiaques et vasculaires
Le choix d’un insulinosécréteur doit prendre en compte ces paramètres afin d’associer :
• Efficacité hypoglycémiante• Tolérance• Absence d’interaction avec les traitements des pathologies
associées au diabète de type 2 et les mécanismes de cardioprotection
Le gliclazide caractérisé par une fixation d’affinité élevée, réversible et hautement sélective sur les récepteurs SUR 1 pancréatiques répond à ces impératifs . C’est à ce titre qu’il a été choisi comme produit de référence dans l’étude ADVANCE