Steroid biosynthesis

เริ่��มต้�นจาก Acetyl CoA 3 โมเลก�ลถู�กน�าไปสริ่�าง mevalonate ผ่�าน mevalonate pathway แล�วจะดำ�าเน�นต้�อไปจนไดำ�Chlolesterol ซึ่��งจะถู�กน�าไปส งเคริ่าะห์#ใน Mitochondria ไดำ�เป%น Pregnenolone

1.เริ่��มต้�น Acetyl CoA 2 โมเลก�ลริ่วมต้ วก นไดำ� Acetoacetyl

CoA จากน &นจะเก�ดำการิ่ควบแน�นก บ Acetyl Co-A อ(ก 1 โมเลก�ลไดำ� HMG-CoA

2.HMG-CoA จะถู�กเปล(�ยนเป%น Mevalonic acid โดำยใช้� enzyme

HMG-CoA Reductase

C 6

C 5

ซึ่��งเป%น rate limiting catalyst ซึ่��งสามาริ่ถูถู�กย บย &งดำ�วยยากล��ม statin

การิ่ส งเคริ่าะห์#Lanosterol ซึ่��งเป%น สาริ่ต้ &งต้�น ของ chlolesterol

Steroid เป%น สาริ่ปริ่ะเภท lipid soluble ดำ งน &นม นจะไม�ถู�กสะสมไว�ภายในเซึ่ลล# และจะถู�กควบค�มการิ่ออกฤทธิ์�0โดำยสาริ่ท(�ถู�กห์ล �งมาจากสมอง

DMPP = dimethyl pyrophosphate

IPP = isopentenylpyrophospha

te ซึ่��ง

เป%นสาริ่ท(�ม(จ�านวนคาริ่#บอน 5

ต้ ว(isoprene)

Cholesterol Precursor

Polymerization

Squalene เป%นสาริ่ปริ่ะเภท

Triterpene(C-30)

และม(โคริ่งสริ่�างเป%น

Cholesterol

Peptide hormone responsible for stimulating the synthesis of steroid Hormone

การิ่ส งเคริ่าะห์# steroid hormone ถู�กควบค�มโดำย Peptide hormone ท(�ห์ล �งจากสมองส�วน Hypothalamus โดำย Hormone ท(�ควบค�มการิ่ส งเคริ่าะห์#ปริ่ะกอบไปดำ�วย

1. Luteinizing Hormone (LH) ควบค�มการิ่ส งเคริ่าะห์#Progesterone and testosterone

2.Adrenocorticotropic hormone (ACTH) ควบค�มการิ่ส งเคริ่าะห์#cortisol

3.FSH ควบค�มการิ่ส งเคริ่าะห์#estradiol

4.Angiotensin II/III ควบค�มการิ่ส งเคริ่าะห์#aldosterone

การิ่สริ่�าง Steroid Hormone ท�กต้ วจะถู�กควบค�มดำ�วยกลไก negative feedback ค1อถู�าม(ปริ่�มาณของออริ่#โมนท(�มากเพี(ยงพีอ ก4ม(ส�งค�าส �งไปย บย &งการิ่สริ่�างฮอริ่#โมนน &น

การิ่ส งเคริ่าะห์# steroid hormone บางต้ ว

การิ่สริ่�าง Steroid Hormone ท�กต้ วจะถู�กควบค�มดำ�วยกลไก negative feedback ค1อถู�าม(ปริ่�มาณของออริ่#โมนท(�มากเพี(ยงพีอ ก4ม(ส�งค�าส �งไปย บย &งการิ่สริ่�างฮอริ่#โมนน &น

Cholesterol สาริ่เริ่��มต้�นกริ่ะบวนการิ่ส งเคริ่าะห์# steroid ข &นต้อนการิ่ส งเคริ่าะห์#จะถู�กเปล(�ยนแปลงโดำยเอนไซึ่ม#เห์ล�าน(&

1. Desmolase

เป%น enzyme ท(�ต้ ดำ side chain ของ cholesterol ไปเป%น pregnolone โดำยการิ่ต้ ดำคาริ่#บอนออก 6 ต้ ว (C-27 ------ > C-21)

2. 17-α –Hydroxylase ใส� OH group ในต้�าแห์น�งท(� 17

3. Aromatase เปล(�ยนวงแห์วนท �วไปให์�กลายเป%น aromatic

ring ซึ่��ง enzyme ช้น�ดำน(&เก(�ยวข�องก บการิ่สริ่�าง Hormone เพีศห์ญิ�ง4. 5-α-reductase จะท�าการิ่ใส� Hydrogen เข�าไป ซึ่��งจะม(บทบาทอย�าง

มากใน hormone เพีศช้ายโดำยจะเปล(�ยน testosterone เป%น Dihydrotestosterone

ค�ณสมบ ต้�ของ steroid hormone

1. ไม�แสดำงความเป%นกริ่ดำ-เบส ยกเว�น estradiol ที่��แสดงความเป็�นกรดเล็�กน�อยเน��องจากม� phenol อย��ภายในโมเล็ก�ล็ (น าไป็ป็ระย�กต์$เป็�นยาเต์ร�ยมในร�ป็แบบเกล็�อได�)

2. ไม�ละลายในน�&าเม1�ออย��ในเล1อดำจะจ บก บต้ วพีาค1อ Globulin และ albumin(ไม�เฉพีาะเจาะจง)

3. Cortisol จะถู�กล�าเล(ยงโดำย Corticosteroid binding globulin

(CGB)

4. Testesterone และ estradiol จะถู�กล�าเล(ยงโดำย sex steroid

binding globulin (SHBG)

5. ในบางกริ่ณ(steroid จะถู�กห์ล �งโดำยเซึ่ลล#ห์น��งแต้�จะถู�กเปล(�ยนไปเป%นริ่�ป active form โดำย target cell ยกต้ วอย�างเช้�น androgen ซึ่��งจะถู�กห์ล �งโดำย gonad แต้�จะสามาริ่ถูถู�กเปล(�ยนเป%น estrogen ท(�สมอง

Steroid Hormone Receptor

Recrptor ส�วนให์ญิ�ของสาริ่ steroid จะอย��ใน nucleus

กลไกการิ่เข�าส�� nuclear receptor

1. Steroid ท(�อย��ในริ่�ป unbound ก บโปริ่ต้(นเท�าน &นท(�จะสามาริ่ถูแพีริ่�เข�าไปย ง target cell ไดำ�

2.ใน cell จะม( receptor ท(�ริ่อริ่ บอย��โดำยอาจจะอย��ท(� cytoplasm ห์ริ่1อ nucleus ก4ไดำ�เม1�อม นจ บก บ receptor แล�วจะเก�ดำ dimerization ไดำ� receptor hormonecomplex

3. receptor hormonecomplex จะจ บก บ DNA เพี1�อท�าให์�เก�ดำการิ่แสดำงออกของย(น

4. เก�ดำการิ่สริ่�าง mRNA แล�วส�งออกไปย ง cytoplasm เพี1�อเก�ดำกริ่ะบวนการิ่ translation ต้�อไป

Androgenic steroid

Testosterone

Dimerization of receptor

- 17-β- hydroxyandrost-4-en-3-one

- C-19 (ซึ่ บซึ่�อนน�อยท(�ส�ดำ)

- เป%นฮอริ่#โมนห์ล กในเพีศช้าย โดำย 95% มาจาก ledig cells และ 5%

มาจาก adrenal

- ในกริ่ะแสเล1อดำจ บก บ albumin และ

C-

C-

Androstenedione (Andro)

“ Prohormone”

5-α-dihydrotestosterone

(DHT)

Androgenic steroid

Androgenic activity

- เก(�ยวข�องก บการิ่พี ฒนาและการิ่เจริ่�ญิของ male sex organ

- เก(�ยวข�องก บแริ่งข บทางเพีศและการิ่แสดำงออกของเพีศช้าย- เก(�ยวข�องก บการิ่พี ฒนาล กษณะทางเพีศท(� 2 ของเพีศช้าย- เก(�ยวข�องก บการิ่สริ่�าง sperm

Anabolic activity

- การิ่สริ่�างกล�ามเน1&อ- Reverse catabolic or tissue depleting process

Biosynthesis and metabolism of testosterone

Testosterone is significantly metabolized by the GI tract

Approximately 44% is lost in first pass metabolism

(เน��องจาก C-17 โดนที่ าล็าย)

Esterification of the 17-β-OH group reduces both the metabolism in the GI tract and by liver.e.g.,

testosterone cypionate and enanthate (ที่ าให้�อย��ในร�ป็ prodrug) are significantly more active.

Diastereomerinactive

***Active Metabolite

จะส'งเกต์�ได�ว�า C-17

จะต์�องม�

OH มาเกาะ ถึ)งจะเป็�น

เน1�องจากการิ่ท(� OH ต้�าแห์น�งท(� 17 ถู�กเปล(�ยนแปลงเม1�อให์� testosterone

โดำยการิ่ก�น ดำ งน &นจ�งม(การิ่ป;องก น OH ต้�าแห์น�งน(&โดำยการิ่ท�าให์�อย��ในริ่�ป Prodrug

ต้�อไปน(&เป%นต้ วอย�างของ Prodrug บางต้ ว

testosteroneenanthanate

Structure Activity Relationships in Androgen

testosterone propionate

R

Anabolic Androgenic

1 1

1 1

2.5 1

2.5-3 1

Testosterone

(injectable,ineffectiveorally,inavtiv

Testosterone ester

(im. Effect last for 2-3 weeksNadrolone (injectable)Nadrolone เก�ดำจากการิ่น�าห์ม�� CH3 ออกไปจากต้�าแห์น�ง C-10 ท�าให์� anabolic

Oxymetholone

(oral)

Oxymetholone ม�การน า ห้ม�� CH3 ไป็เต์*มต์รงต์ าแห้น�ง 17-OH เพื่��อป็,องก'นการโดนที่ าล็าย (เพื่*�มความเกะกะ)

*Alkylation confers more oral

Anabolic Androgenic

1 1

1 1

2.5 1

2.5-3 1

Anabolic Androgenic

3-6 1

4 1

สร�ป็ ท�กต้ วม( Androgenic activity เท�าก นห์มดำแต้� Anabolic activity

ต์�างก'น กล�าวค1อ

Stanozolol

(oral)

Dromostanolone

(Oral)

17-α-Alkylated

AASs = Anabolic androgenic steroids

ข้�อบ�งใช้�ข้อง anabolic steroid ค�อ ใช้�ใน Androgen

deficiency แต้�ก4ม(การิ่น�าไปใช้�ในทางท(�ผ่�ดำ เช้�นน�าไปใช้�ใน sporting (ม(ความแริ่งมากกว�าสาริ่ท(�สริ่�างจากริ่�างกาย 10-200 เท�า), recreational,occupational โดำย testosterone and anabolic steroid

derivative ถู�กห์�ามน�ามาใช้�ในการิ่แข�งข นก(ฬา

Misuse : male infertility, male sexual dysfunction or importance

Adverse affect ข้อง AASs

1. Masculinization in woman & pre-pubertal in children2.Testicular atrophy & decrease spermatogenesis ;

Prolong use of AAs reduce LH&FSH3.Hepatitis and tumours : caused by 17-alpha-alkylated

androgen e.g. stanozolol***

จ�ดป็ระสงค$ในการส'งเคราะห้$ androgenic steroid

1. เพี1�อลดำการิ่โดำนท�าลายของยาเม1�ออย��ในกริ่ะแสเล1อดำ2. เพี(�อต้�องการิ่ฤทธิ์�0 anabolic ให์�มากท(�ส�ดำโดำยท(�ม(ฤทธิ์�0 androgenic ให์�

น�อยท(�ส�ดำ และ3. Supply the drug in mass so as to overpower the

catabolic pathway

AASs = Anabolic androgenic steroids

3:1

Oxandrolone

- 2-oxasteroid,lactone in ring A- 3 times anabolic activity of

17-alpha-methyl testosterone

- Susceptible to invivo hydrolysis

Lactone = Cyclic ester

****ที่�กต์'วที่��ม�การใส�ห้ม�� CH3 เข้�าไป็ต์รงต์ าแห้น�ง 17-alpha

น'กก�ฬาใช้�ก'นมาก

Natural Androgen

Androgen ท(�มาจากธิ์ริ่ริ่มช้าต้�บางช้น�ดำจะม(ฤทธิ์�0 androgenic

activity ท(�มากกว�า anabolic

activity เช้�น

Androstenedione แล็ะ androst-

Synthetic Androgen

- มาจากการเป็ล็��ยนแป็ล็งโครงสร�างข้อง androgen ซึ่)�งจะน าไป็ใช้�ในที่าง clinic

Antiandrogen or androgen antagonist

ค1อ

ม� keto 2 groups

เป็�น prohormone ข้อง testosterone ใน

Danazol

- Modified จาก testosterone : Isoxazole of

testosterone

- ใช้�ส�าห์ริ่ บการิ่ริ่ กษา Endometriosis

- Weak androgenic activities with anti-

estrogenic effect(แต์�ไม�ได�น ามาใช้�เพื่*�ม androgen)

- ย บย &งการิ่ห์ล �งของ LH&FSH ท�าให์�ริ่ะดำ บ natural steroid ลดำลงท�าให์�น�าไปใช้�ส�าห์ริ่ บการิ่ริ่ กษา Endometriosis

- แม�ว�าในโมเลก�ลจะม( 17α-ethynyl แต้�ก4ไม�สามาริ่ถูท�าให์�ม นม(ฤทธิ์�0estrogenic

Isoxazolering

- สาริ่ท(�ย บย &งการิ่ท�างานของ androgen ซึ่��งเก(�ยวข�องก บการิ่แสดำงออกล กษณะทางเพีศช้าย

- ใช้�ในการิ่ริ่ กษา มะเริ่4งต้�อมล�กห์มาก- Hormone receptor antagonist ท(�ย บย &ง male sex hormone

(androgen)

- Blocking the appropriate receptor โดำยการิ่แย�งจ บก บ androgen โดำยทางต้ริ่งห์ริ่1อทางอ�อมก4ไดำ�

- ใช้�ในการิ่ริ่ กษา prostate cancer, acne, seborrhea, hirsutism

and androgenic alopecia

Seborrhea ค1อ การิ่ท�างานของต้�อมไขม นมากเก�นไปเลยท�าให์�ม(ส�วต้ามมา

- Progestrin

- เป%นอน�พี นธิ์#ของ 17α-

Hydroxyprogesterone- Blocking androgen receptor- Actually progesterone

- ใช้�ในการร'กษา hirsutism ในเพื่ศห้ญิ*ง

- Potassium-sparing diuretic

- Competitive inhibitor of aldosterone

และ dihydrotestosterone receptor

- ใช้�ในการร'กษา hirsutism ในเพื่ศ

Cyproterone acetate

Spironolactone

Non-Steroid anti androgen

- ใช้�ริ่ กษาเฉพีาะ prostate cancer ร'กษาส*วไม�ได�

- Pure antiandrogenic activity โดยไม�ม�ฤที่ธิ์*6 agonist เล็ยเพื่ราะไม�เก��ยวก'บ Hormone activity

- ไม�ม(โคริ่งสริ่�างท(�เป%น steroid

- Potassium-sparing diuretic

- Competitive inhibitor of aldosterone

และ dihydrotestosterone receptor

- ใช้�ในการร'กษา hirsutism ในเพื่ศ

- 4-azasteroid

- ย บย &ง 5α-reductase enzyme

- ร'กษา BPH (proscar®)

- ร'กษา ห้'วล็�าน (propecia)

Finasteride

- Broad spectrum antifungal

- ล็ดระด'บข้อง androgen จาก testicle แล็ะ adrenal gland เน��องจากม'นไป็ย'บย'7ง enz. ในการส'งเคราะห้$ steroid(ต์�องใช้�ต์*ดต์�อเป็�นเวล็านาถึ)งจะม�ผล็ช้'ดเจน)แต์�ฤที่ธิ์*6ที่าง Antifungal จะเด�นกว�า

Ketoconazole (Antifungal)

- โครงสร�างห้ล็'กม� Amide

- Oldest more side effect- Use for prostate cancer

- Racemate, R-enantiomer is active- Newest least side effect- Use for prostate cancer

Flutamide

Bicalutamide

Female Sex Hormone

แบ�งออกเป็�น 2 กล็��ม

1.Estrogens

ใช้�ในการร'กษา prostate cancer

แล็ะม�ฤที่ธิ์*6 Androgen receptor

antagonist

Flutamide

Bicalutamide

Nilutamide

- OH 2 groups จ าเป็�นต์�อการจ'บ

ก'บ Receptor

- สารธิ์รรมช้าต์*บางช้น*ดไม�ม�วงแห้วน steroid แต์�ม�ฤที่ธิ์*6 เป็�น estradiol ได�เน��องจาก ม� OH ในโครงสร�าง 2 กล็��มที่��ม�

Estradiol

2.Progestrins(สารส'งเคราะห้$ที่��ม�ฤที่ธิ์*6 Progesterone)

Estrogen

- OH 2 groups จ าเป็�นต์�อการจ'บ

ก'บ Receptor

- สารธิ์รรมช้าต์*บางช้น*ดไม�ม�วงแห้วน steroid แต์�ม�ฤที่ธิ์*6 เป็�น estradiol ได�เน��องจาก ม� OH ในโครงสร�าง 2 กล็��มที่��ม�

- β- orientation

- ถู�กสริ่�างจากวงแห์วน pregnenolone

- เก(�ยวก บการิ่ส1บพี นธิ์�# ให์�ก�าเน�ดำ ต้ &งคริ่ริ่ภ#

- C-19,C-20,C-21

การส'งเคราะห้$

- ริ่ งไข�- ริ่ก (ในริ่ะห์ว�างการิ่ต้ &ง

คริ่ริ่ภ#)- ม(ปริ่�มาณเล4กน�อยท(�ถู�ก

สริ่�างมาจากo Adrenal cortexo Hypothalamuso Adenohypophysiso Tesis

บที่บาที่

- กริ่ะบวนการิ่ส1บพี นธิ์�#และการิ่พี ฒนา sex organ ของเพีศห์ญิ�ง

- การิ่ต้กไข�และการิ่ต้ &งคริ่ริ่ภ#- การิ่สริ่�างกริ่ะดำ�ก (osteoblastic

activity)

- ท�าให์�ผ่�วพีริ่ริ่ณดำ( (skin)

- การิ่ริ่ กษาสมดำ�ลของ electrolyte

- Hypocholesterolemic เน1�องจากริ่ะดำ บของ Estrogen ท(�ลดำลงในว ย

Biosynthesis of sex steroid hormone

Estrogen Biosynthesis Pathway

17-ketoreductase

17-ketoreductase

Aromatase

Aromatase

Three Major natural occurring estrogen

(Endogenous Estrogen)

Estriol

- ต้�าแห์น�ง 17 เป%น ketone

- ม( OH 3 groups โดำยเพี��มข�&นมาในต้�าแห์น�งท(� 16 โดำย enzyme 16α-

Hydroxylase

Estrogen Receptors (ERs)

แบ�งออกเป็�น 2 ช้น*ด ค�อ

Principal/Most potent

Metabolite of estradiol

- กล��มน(&ท�กต้ วม( Phenolic

- เริ่(ยงล�าดำ บความแริ่งไดำ�ดำ งน(&E2>E1>E3

- Estrone เด*มได�จากม�าที่��ต์'7งครรภ$ แต์�ป็9จจ�บ'นสามารถึที่��จะส'งเคราะห้$ได�แล็�ว

- Estradiol 100% IM- Estrone 33% IM

1. Estrogenα (ERα)พื่บที่�� uterus vagina ovary in

breast hypothalamus

breast cancer cells ovarian stroma cells

endothelial cell and vascular smooth muscle

2. Estrogenβ (ERβ)พื่บที่�� Ovaries bone and

prostate; reduce occurrence in lungs,

Brain and vasculature

- The expression of ERβ Protein has been documented in kidney

Brain bone heart lungs intestinal mucosa and endothelial cells

ซึ่)�ง ที่'7งสองช้น*ดน�7ถึ�ก ถึอดรห้'สด�วยย�น ต์�างช้น*ดก'น

• Different tissue/cell distributions

• Different affinity for ligands

• Different gene activations

1 144 227 255N-

504 530-CER

1 180 263 302N-

552 595-CER

AF-1 DNA Ligand / AF-2

A/B C D E F

(18) (97) (30) (59) (18)

Estrogen derivatives : synthetic

- ทนทานต้�อการิ่ย�อยสลาย- 17α-alkyl group to estradiol (blocks oxidation to estrone)

(17β-OH to 17- ketone) :ย บย &ง first pass met.

- Orally active(การใส�ห้ม�� ethinyl แล็ะ 3-cyclopentyl

ether ที่ าให้�สามารถึก*นได�)- Mestranol is pro-drug ; 3-O-demethylated to

active ethinyl estradiol

Ethinyl estradiol Quinestrol

(3-cyclopentyl ether)

- แม�ว�า E2 จะม(ฤทธิ์�0ดำ(ท(�ส�ดำแต้�ก4ม(ข�อจ�าก ดำในเริ่1�อง metabolism ท�าให์�ไม�สามาริ่ถูให์�ยาในริ่�ป E2 ท(�บริ่�ส�ทธิ์�0ไดำ�ดำ งน &นในช้�วงแริ่กจ�งต้�องม(การิ่ปริ่ บปริ่�งโคริ่งสริ่�างโดำยการิ่ท�าให์�เป%นริ่�ป Ester และม(การิ่เพี1�ม ห์ม�� บางห์ม��เข�าไป

- ข�อดำ(ข�อ Ethinyl ท(�เห์น1อกว�าห์ม�� methyl ก4ค1อ ท�าให์�ยาม(ริ่ะยะเวลานานกว�าเดำ�ม ท &งน(&เน1�องจากม(ความทนทานต้�อการิ่ถู�กย�อยสลายมากข�&น

ป็,องก'นไม�ให้� 17-OH เป็ล็��ยนเป็�น 17

- ESTER FOR IM.

- ส�าห์ริ่ บการิ่ริ่ กษาแบบ long

term เช้�นการิ่ค�มก�าเน�ดำ ผ่��ป=วยผ่�าต้ ดำมดำล�ก

- Sterile solution of drug in sitableoli.

- ส�าห์ริ่ บทดำแทนในผ่��ป=วยท(�ขาดำ estrogen

- High risk of thromboembolic

Estradiol 17β- Vaproate

Estradiol 17β-cyclopentylpropionate

Conjugated Estrogens

- Prodrug Sulphate Gluconate

Premarin® = mixture ข้อง estrogen (เป็�นที่'7งเอสเที่อร$แล็ะเกล็�อข้องซึ่'ล็เฟต์ที่��ล็ะล็ายน 7าได�) ซึ่)�งได�จากฉี่��ข้องม�าที่��ต์'7งครรภ$

Premarin®

Synthetic estrogen

Estrogen sodium sulphate Equilin sodium sulphate

- เม1�อม(การิ่น�าเอาห์ม�� sulphate ออก ไปจะท�าให์�ไดำ� estradiol

- ใช้�ริ่ กษาอาการิ่ postmenopausal และใช้�ในคนท(�ไดำ�ริ่ บการิ่ต้ ดำมดำล�ก

Anol

- Cook &Dodds พื่บว�าวงแห้วน phenanthrene ไม�ม�ความจ าเป็�นส าห้ร'บการออกฤที่ธิ์*6

- Stilbene derivative ที่��เก*ดจาก การควบแน�นข้อง anol

2 โมเล็ก�ล็ค�อ diethylstilbestrol

ซึ่)�งพื่บว�าม�ความแรงมากกว�า estrogen ถึ)ง 5 เที่�าเม��อให้�โดย การก*น โดยส*�งที่��ส าค'ญิก�ค�อการม�ระยะห้�างข้อง OH group

พื่อๆก'บ ระยะห้�าง ข้อง OH group ใน estradiol

diethylstilbestrol

Nonsteroidal synthetic estrogen

Clorotrianisene

- Less active The OH to OH distance is changed

Hexestrol

- ม(พี นธิ์ะค��ท�าให์�ไม�สามาริ่ถูเก�ดำการิ่บ�ดำไดำ�ริ่ะทางริ่ะห์ว�าง OH

ท &ง 2 ห์ม��เลยไม�เปล(�ยนแปลง

Diethylstilbestrol

- ม(ฤทธิ์�0ท(�ยาวนานกว�า natural estrogen

- Partial antagonist action in hypothalamus

- ม� 3 ring fixed ไว�ที่ าให้�ห้ม�นไม�ได� OH จ)งไม�

Estrogen Found in plants

เป็�น Isoflavonoid นะ

เป็ร�ยบเที่�ยบโครงสร�างข้อง Estradiol

ก'บ Isoflavonoid ซึ่)�งพื่บว�าม�ระยะห้�างข้อง OH ที่'7ง 2 กล็��มใกล็�เค�ยงก'น

Ideal Profile For HRT

- Antagonist Breast, Uterus (ต้�าแห์น�งเห์ล�าน(&ถู�าไดำ�ริ่ บมากไปจะเห์น(�ยวน�าให์�เก�ดำมะเริ่4งไดำ�)

- Agonist Bone, Brain, Colon ,Lipid Profile, Vasomoter, Cardioasccular

อว ยวะเห์ล�าน(&ต้�องการิ่ Hormone เพี1�อน�าไปใช้�ปริ่ะโยช้น#

กล็ไกที่��เก*ดข้)7นห้ล็'งจากที่�� Estrogen ไป็จ'บก'บ Receptor (ERα) ก�ค�อ จะเก*ดกระบวนการ ต์�อไป็น�7ต์ามล็ าด'บ

1.เก*ดการเป็ล็��ยน conformation แล็ะม�การเก*ด dimer ข้อง receptor (Dimerization)

2.Coregulation เข้�ามาจ'บที่ าให้�ม�กระบวนการ การกระต์��นเก*ดข้)7น3.Dimer ข้อง Receptor ที่��จ'บก'บ coregulation จะเข้�าไป็จ'บที่��

ส�วนข้องย�นที่��เร�กว�า ERE(Estrogen Response Element)

4.เก*ดกระบวนการ Gene expression

Selective estrogen receptor modulators (SERMS) : differential agonist and antagonist

- เป%นยาท(�ออกฤทธิ์�0เฉพีาะ แต้กต้�างก นท &งในแง� agonist และ antagonist

และม(ข�อดำ(ค1อ จะไม�จ บก บ receptor ของเต้�านมเห์ม1อน estrogen

เน1�องจากเม1�อต้ วยาไปจ บก บ receptor แล�วจะท�าให์� coreagulator เข�ามาจ บไดำ�

- SERMs are used depent on their pattern of action in

various tissue ดำ งน(& Clomifene (Clomiphene)น�าไปใช้�ในการิ่ริ่ กษา ภาวะท(�

ม(การิ่ต้กไข�ไม�สม��าเสมอห์ริ่1อไม�ม(การิ่ต้กไข�เลย (anovulation)

ห์ริ่1อ ภาวะการม�บ�ต์รยากในห้ญิ*งน'�นเอง Hypothalamic-pituitary action

Enclomiphen(trans)

Zuclomiphen(cis)

- Diastereomic mixture of 2 geometric isomer:Enclomiphen&Zuclomiphen (E-isomer and Z-isomer )

- ผ่ลท(�เก�ดำข�&นห์ล กๆค1อไปย บย &ง negative

hypothalamic-pituitary feedback ของ estradiol ท�าให์�ริ่ะดำ บของ FSH และ LH เพี��มข�&นท�าให์�สามาริ่ถูกริ่ะต้��นการิ่ต้กไข�ไดำ�

- Enclomiphen Antagonist action on uterine tissue Agonist action on bone tissue

- Zuclomiphen Weak agonist action on all tissue

- ข้�อบ�งใช้� ใช้�ในสต์ร�ที่��ม�ภาวะม�บ�ต์รยากที่��

เก*ดจากภาวะไข้�ไม�ต์ก สต์ร�ที่��ม�ไข้�ต์กไม�สม �าเสมอ เพื่��อก าห้นกระยะเวล็าค'ดเช้�7อ

แล็ะฉี่�ดเช้�7อเข้�าโพื่รงมดล็�ก

Tamoxifen และ Toremmifene ใช้�ในการิ่ริ่ กษา Breast cancer

Peripheral action

Triphenylethylene structure : ต์�องเก�บให้�พื่�นแสง****

- Diastereomic mixture of 2 geometric isomer:Enclomiphen&Zuclomiphen (E-isomer and Z-isomer )

- ผ่ลท(�เก�ดำข�&นห์ล กๆค1อไปย บย &ง negative

hypothalamic-pituitary feedback ของ estradiol ท�าให์�ริ่ะดำ บของ FSH และ LH เพี��มข�&นท�าให์�สามาริ่ถูกริ่ะต้��นการิ่ต้กไข�ไดำ�

- Enclomiphen Antagonist action on uterine tissue Agonist action on bone tissue

- Zuclomiphen Weak agonist action on all tissue

- ข้�อบ�งใช้� ใช้�ในสต์ร�ที่��ม�ภาวะม�บ�ต์รยากที่��

เก*ดจากภาวะไข้�ไม�ต์ก สต์ร�ที่��ม�ไข้�ต์กไม�สม �าเสมอ เพื่��อก าห้นกระยะเวล็าค'ดเช้�7อ

แล็ะฉี่�ดเช้�7อเข้�าโพื่รงมดล็�ก

Group ให์ญิ�แบบน(&ท�าให์�ม(ฤทธิ์�0 antagonist

Tamoxifen

- ม�ฤที่ธิ์*6 anti-estrogenic effect ในบางอว ยวะ เช้�นท(�เต้�านม

- ม�ฤที่ธิ์*6 estrogenic effect (Cis-isomer)ท(� endometrium และ bone โดำยผ่�าน metabolite ต้ วอ1�น

- ค�าคริ่��งช้(ว�ต้ยาว (ปริ่ะมาณ 7 ว น )- ใช้�ในการิ่ริ่ กษา estrogen-dependent

breast cancer (ER or PR Positive)ในระยะยาวใช้�ในการป็,องก'นการิ่เก�ดำ breast

cancer ในแต้�ก4ย งม(ความสงส ยก นอย��ว�าอาจจะท�าให์�เก�ดำความเส(�ยงของการิ่เก�ดำ endometrial carcinoma

- Racemic Mixture

Toremifene(Chlorotamoxifen)

- ม( Chlorinated group

- Derivative of Tamoxifen

- ริ่ กษา Breast cancer

Similarity of Estrogenic and anti-estrogenic drug

- โครงสร�างเป็�น Triphenylethylene แต์�ไม�ม� group ให้ญิ�มาเกาะ

Chlorotrianisene

(Estrogenic)

Clomiphene

(Anti-estrogenic)

Tamoxifen

(Anti-estrogenic) Aminoethyl ether side chain of thetriphenylethylele

is critical for anti-estrogenic activity ท(�ท�าให์�เม1�อเข�าจ บก บ receptor แล�วไม�สามาริ่ถูเคล1�อนเข�าไปในน�วเคล(ยสห์ริ่1อถู�าม(การิ่เคล1�อนท(�เข�าไปในน�วเคล(ยสแล�วก4ไม�สามาริ่ถูเข�าจ บก บ DNA ไดำ�อย�างสมบ�ริ่ณ#(ท�าให์� gene expression ไม�เก�ดำ)

Metabolic activation of Tamoxifen

Aminoethyl ether side chain of thetriphenylethylele

is critical for anti-estrogenic activity ท(�ท�าให์�เม1�อเข�าจ บก บ receptor แล�วไม�สามาริ่ถูเคล1�อนเข�าไปในน�วเคล(ยสห์ริ่1อถู�าม(การิ่เคล1�อนท(�เข�าไปในน�วเคล(ยสแล�วก4ไม�สามาริ่ถูเข�าจ บก บ DNA ไดำ�อย�างสมบ�ริ่ณ#(ท�าให์� gene expression ไม�เก�ดำ)

***จะส งเกต้�ไดำ�ว�า ถู�าโคริ่งสริ่�างม(ขนาดำให์ญิ�และคล�ายก บต้ วสาริ่ท(�มาจากธิ์ริ่ริ่มช้าต้�ม กจะม(ฤทธิ์�0 เป%น

ท &ง 4-

Hydroxytamoxife

n และ Endoxifen เป%น metabolite ท(�เป%น potent anti-estrogenic

Raloxifen ใช้�ในการิ่ริ่ กษา osteoporosis และ ลดำความเส(�ยงของการิ่เก�ดำ breast cancer แล็ะม'นย'งสามารถึล็ดระด'บ cholesterol แล็ะ LDL ได�อ�กด�วย

SERMs Action

- Benzothiophene derivative

- ไม�พีบป?ญิห์าเก(�ยวก บ Geometric isomer (ไม�ม( Cis/trans form)

- ม(ฤทธิ์�0 agonist effect ในบางอว ยวะเช้�นท(� Bone (กริ่ะต้��น ERβ)

และม(ฤทธิ์�0 antagonist ต้�อ ERα ต้�ออว ยวะอ1�นเช้�น breast,

uterine tissue, ท�าให์�ม( indication ให์�น�ามาใช้�ในการิ่ป;องก นภาวะกริ่ะดำ�กพีริ่�นในห์ญิ�งส�งว ย และเน1�องจากม นเป%น antagonist ต้�อ ERα ท�าให์�ลดำความเส(�ยงในการิ่เก�ดำมะเริ่4งเต้�า

A. Triphenyl ethylene

TamoxifenDroloxifene

B. Benzothiophene

Toremifene

Idoxifene

DMA

C. Benzopyran

F

4’F-DMA

Fluvastrans:Pure estrogen receptor antagonist

EM-800 EM-625 (Acolbifene)

Derivative of Tamoxifen

Pure antagonist ที่ าให้�ไม�ได�จ'ดอย��กล็��ม SERMs

- เป%นอน�พี นธิ์�#ของ Estradiol (7α-alkylsulfinyl estradiol derivative)

ดำ งน &นจ�งสามาริ่ถูจ บก บ ER ไดำ�- ม�ห้ม��แที่นที่��เป็�นสายยาวแล็ะโมเล็ก�ล็ให้ญิ�ที่ าให้�เม��อไป็จ'บ

ก'บ ERs แล็�วจะเก*ดการเป็ล็��ยนแป็ล็ง conformation ข้อง receptor ซึ่)�งจะสามารถึป็,องก'น agonist action ข้อง estradiol

ได�- Antagonist all tissues (pure tissue-independent anti-estrogenic

actions)

- ใช้�ในการร'กษา Breast Cancer

- ม� affinity ส�งกว�า Tamoxifen 100 เที่�า

- กล็ไกที่��เก*ดข้)7นก�ค�อ เม��อ Fulvestrant จ'บก'บ ER แล็�วจะไป็ข้'ด ข้วางการเก*ด dimerization ที่ าให้�เก*ด degradation ข้อง ER ซึ่)�ง

ผล็ก�ค�อเก*ดการย'บย'7ง gene expression โดยกล็ไกสามารถึ

Aromatase inhibitors: P450 enzyme

Aromatase Inhibitor

Ezyme aromatase ท�าห์น�าท(�ในการิ่เปล(�ยนฮอริ่#โมน testosterone และ Androstenediol ซึ่��งเป%นสาริ่ต้ วกลาง ไปเป%น Estradiol และ Estrone ต้ามล�าดำ บซึ่��งสามาริ่ถูท(�จะย บย &งไดำ�ท &ง pre and post

menopausal woman และใน post menopausal woman

กริ่ะบวนการิ่ aromatization ม(บทบาทส�าค ญิใน circulating estrogen ดำ งน &นถู�าเริ่าสามาริ่ถูท(�จะย บย &ง enzyme ช้น�ดำน(&ไดำ�เริ่าก4สามาริ่ถูท(�จะย บย &งกริ่ะบวนการิ่สริ่�าง Estradiol ไดำ� ซึ่��งทางการิ่แพีทย# น�าเอาห์ล กการิ่น(&ไปริ่ กษา มะเริ่4งเต้�านม (Treatment of estrogen-dependent breast cancer followingtamoxifen therapy)

- Inhibit final stage of estrogen

- แบ�งได� 2 ช้น*ด ค�อ Steroidal Non-steroidal There are 3 groups

Formestrane

Steroidal

Non-steroidal

4-hydroxy-androstenedione- Irreversible inhibitor, structure relate to

Androstenedione แต์�ม�พื่'นธิ์ะค��เพื่*�มเข้�ามา 1

ต์ าแห้น�งใน ring- ม( OH ท(�ต้�าแห์น�งท(� 4 เพี��มเข�ามาท�าให์�ไม�ออกฤทธิ์�0เป%น estrogen แล�ว

- Analogue of androstenedion

e ที่ าให้�สามารถึล็ดระด'บข้อง E1 ได� (เพื่ราะม'นไป็ย'บย'7ง Aromatase ไม�

Benzonitrile structure

Anaztrozole*** Letrozole

เริ่าจะส งเกต้ว�า สาริ่กล��มน(&ม(โคริ่งสริ่�างไม�เห์ม1อนก บสาริ่ธิ์ริ่ริ่มช้าต้�เลยแต้�ท�าไมไปจ บก บ receptor ไดำ� น �นเป%นเพีริ่าะว�า Ezyme aromatase ต์�องการ

โล็ห้ะในการที่ างาน Non-Steroid Aromatase inhibitor ม�โครงสร�างบางส�วน

( ด'งแสดงข้�างบน ) ที่��สามารถึ Form complex ก'บโล็ห้ะที่��จ าเป็�นต์�อการ

ที่ างานข้อง Aromatase ได� เม��อข้าดโล็ห้ะ Aromatase จ)งไม�สามารถึที่��จะ

สามารถึจ'บก'บโล็ห้ะ heme ที่��จ าเป็�นก'บการที่ างานข้อง

Enzyme aromatase

เม��อก�อนย'งม�ต์'วยาอ�กต์'วที่��ม�ช้��อว�า aminoglutethimid

e แต์�ถึ�กน าเอาออกไป็แล็�ว

เน��องจากไม�ม�

Anastrozole

ความแต์กต์�างระห้ว�างกล็ไกข้อง Tamoxifen แล็ะ Aromatase

inhibitor

- เป%น Second line Hormone therapy ส�าห์ริ่ บ กล��มมะเริ่4งเต้�านมริ่ะยะล�กลามท(�ด�7อต์�อ Anti-estrogen ที่��เป็�น Third-line

hormone therapy

กล��มมะเริ่4งเต้�านมริ่ะยะล�กลามท(�ด�7อต์�อ Anti-estrogen แล็ะ progesterone

- กลไกการิ่ออกฤทธิ์�0ก4ค1อม นจะไปจ บก บ heme ion ของ enz. ซึ่��งเป%นส�วนปริ่ะกอบของเอนไซึ่ม# aromatase ก บ Heerocyclic nitrogen ของ Anastrozole

Aminoglutethimide , anti-steroid

จากริ่�ปจะไดำ�ว�า

- เม��อ estradiol จ'บก'บ estrogen receptor (ER) แล็�วจะเก*ดกระบวนการ Dimerization แล็ะเก*ดการเป็ล็��ยน Conformaton จากน'7นม'นจะเข้�าไป็จ'บก'บ estrogen responses lementss (EREs) ซึ่)�งผล็ก�ค�อจะเก*ดการเห้น��ยวน า ให้�กระบวนการถึอดรห้'สข้องย�น ออกมาเป็�น โป็รต์�น กล็ไกข้องยา tamoxifen

ก�ค�อจะไป็แย�ง estrsdiol จ'บก'บ receptor เพื่��อข้'ดข้วางการเก*ด dimerization ในข้ณะที่�� aomatase inhibitor จะไป็ย'งย'7งกระบวนการส'งเคราะห้$ estrogen จาก

It blocks aromatase in the generation of estrogens from androstenedione and testosterone.

It blocks the conversion of cholesterol to pregnenolone by inhibiting the enzyme P450scc and consequently decreases synthesis of all hormonally active steroids.

ยากล็��มน�7จะจ'ดเป็�นที่'7ง Aromatase inhibitor แล็ะ Anti-seroid เพื่ราะนอกจากม'นจะสามรถึจ'บก'บ Heme iron เพื่��อย'บย'7ง aromatase แล็�วม'นย'งสามารถึที่��จะย'บย'7งกระบวนการส'งเคราะห้$ Pregnenolon จาก cholesterol ได�อ�กด�วยโดยม'นจะย'บย'7ง Enz. P450SCC ซึ่)�งผล็ที่��ต์ามมาก�ค�อ จะที่ าให้�กระบวนการส'งเคราะห้$ active steroid ล็ดล็งด�วย

Progestin

It blocks aromatase in the generation of estrogens from androstenedione and testosterone.

It blocks the conversion of cholesterol to pregnenolone by inhibiting the enzyme P450scc and consequently decreases synthesis of all hormonally active steroids.

ยากล็��มน�7จะจ'ดเป็�นที่'7ง Aromatase inhibitor แล็ะ Anti-seroid เพื่ราะนอกจากม'นจะสามรถึจ'บก'บ Heme iron เพื่��อย'บย'7ง aromatase แล็�วม'นย'งสามารถึที่��จะย'บย'7งกระบวนการส'งเคราะห้$ Pregnenolon จาก cholesterol ได�อ�กด�วยโดยม'นจะย'บย'7ง Enz. P450SCC ซึ่)�งผล็ที่��ต์ามมาก�ค�อ จะที่ าให้�กระบวนการส'งเคราะห้$ active steroid ล็ดล็งด�วย

The term progestin is used for any natural or man-made substance that has properties similar to natural progesterone.

There are many types of progestins, and each has a different profile in terms of progestational, estrogenic, and androgenic activity and/or effects.

- Progstin แบ�งออกเป%น 2 ช้น�ดำค1อ Progesterone (ริ่�างกายส งเคริ่าะห์#) Progestin (ไดำ�จากกริ่ะบวนการิ่ส งเคริ่ะห์#ทางเคม()

- Progestin ม(ความย��งยากมากในการิ่ท(�จะจ ดำกล��มเน1�องจากต้ วม นเองน &นนอกจากจะม(ความสามาริ่ถูในการิ่ท(�จะจ บ Receptor ของต้ วเองแล�ว(เริ่(ยกว�า Progestational) ม นย งสามาริ่ถูในการิ่ท(�จะจ บก บ Receptor อ1�นไดำ�ดำ�วยค1อจ บก บ Estrogen receptor(ให์�ฤทธิ์�0 Estrogenic) และ Androgen receptor (ให์�ฤทธิ์�0 Androgenic) ซึ่��งถู�าจะแบ�งต้าม Phamacology แล�ว จะเน�นต้ริ่งท(�การิ่ออกฤทธิ์�0เป%นห์ล ก ส�วน ถู�าแบ�งต้ามต้ วยาแล�ว จะเน�นท(�โคริ่งสริ่�างเป%นห์ล ก

The Female Body

Human progesterone receptor: A & B form

The term progestin is used for any natural or man-made substance that has properties similar to natural progesterone.

There are many types of progestins, and each has a different profile in terms of progestational, estrogenic, and androgenic activity and/or effects.

- Progstin แบ�งออกเป%น 2 ช้น�ดำค1อ Progesterone (ริ่�างกายส งเคริ่าะห์#) Progestin (ไดำ�จากกริ่ะบวนการิ่ส งเคริ่ะห์#ทางเคม()

- Progestin ม(ความย��งยากมากในการิ่ท(�จะจ ดำกล��มเน1�องจากต้ วม นเองน &นนอกจากจะม(ความสามาริ่ถูในการิ่ท(�จะจ บ Receptor ของต้ วเองแล�ว(เริ่(ยกว�า Progestational) ม นย งสามาริ่ถูในการิ่ท(�จะจ บก บ Receptor อ1�นไดำ�ดำ�วยค1อจ บก บ Estrogen receptor(ให์�ฤทธิ์�0 Estrogenic) และ Androgen receptor (ให์�ฤทธิ์�0 Androgenic) ซึ่��งถู�าจะแบ�งต้าม Phamacology แล�ว จะเน�นต้ริ่งท(�การิ่ออกฤทธิ์�0เป%นห์ล ก ส�วน ถู�าแบ�งต้ามต้ วยาแล�ว จะเน�นท(�โคริ่งสริ่�างเป%นห์ล ก

Estrogen

- Development of secondary sex characteristics

- Growth of uterus during puberty

- Initial growth of endometrium during menstrual cycle

Progesterone

- Development of breasts during puberty

- Growth of endometrium during menstrual cycle

- Inhibition of uterine contractions during pregnancy

hPR-B

hPR-A

AF-3 AF-1 AF-2DBD HBD

AF-1 AF-2DBD HBD

- From single gene by alternate transcription initiation (different promoters)

Progesterone

hPR-B

hPR-A

AF-3 AF-1 AF-2DBD HBD

AF-1 AF-2DBD HBD

- From single gene by alternate transcription initiation (different promoters)

- ม� Pregnone(C21) เป็�นโครงสร�างห้ล็'ก- Produced directly from pregnenolone

& secreted from the corpus lutium (ovary) (20-30mg/day)during second half of the menstrual cycle(also from placenta, testis & adrenal gland)

- Responsible for changes associated with luteral

ม( 3 โคริ่งสริ่�างห์ล ก ค1อ

1. Pregnone(C21)2. Testosterone(C19)3. Stradiol(C18)

Pregn-4-ene-3,20-dionePregnone(C21) Structure

- ม� Pregnone(C21) เป็�นโครงสร�างห้ล็'ก- Produced directly from pregnenolone

& secreted from the corpus lutium (ovary) (20-30mg/day)during second half of the menstrual cycle(also from placenta, testis & adrenal gland)

- Responsible for changes associated with luteral

Menstrual Cycle- hormones

Metabolism of progesterone

Menstrual Cycle- hormones

- Progesteroneisessential for maintaining pregnancy, suppression of ovulation and for the survival of embryo.

เร*�มสร�างป็ร*มาณน�อยๆ ในช้�วงแรกข้องรอบป็ระจ าเด�อน พื่อเร*�มต์กไข้� ระด'บ progesterone จะเพื่*�มข้)7นแล็ะจะส�งส�ดอย�� 4-5

ว'น เม��อส*7นส�ดรอบป็ระจ าเด�อน ระด'บ progesterone จะล็ดล็งส��ป็กต์* ในกระแส

Negative Feedback

เม��อใช้�ห้ล็'กการข้อง Negative Feedback มาใช้�พื่บว�าสามารถึที่��จะน า Progesterone มาป็ระย�กต์$ใช้�เป็�นยาค�มได�

O

O

OH

OH

H O

O

OH

O

OH

Progesterone

5-Pregnanediol, ring A-B cis6-Hydroxyprogesterone

20-Hydroxyprogesterone

Major Metabolite

ที่�� Inactive เน��องจาก Ring A,B กล็ายเป็�น Cis (ป็กต์* Steroid ที่�กต์'วที่�� active จะอย��ใน

3-keto-4-ene moiety is critical for progestational activity

ต์ าแห้น�งสองต์ าแห้น�งน�7เป็�นจ�ด critical ในการจ'บ ก'บ Receptor ด'งน'7นการที่�� 2 ต์ าแห้น�งน�7ถึ�ก เป็ล็��ยนแป็ล็งจะม�ผล็ที่ าให้�ต์'วยาม�ค�าคร)�งช้�ว*ต์ที่��ส'7น

Numerous efforts have been put to devise progesterones that have higher affinity for its receptor and also that

6 ‘ - OH

O

O

OH

OH

H O

O

OH

O

OH

Progesterone

5-Pregnanediol, ring A-B cis6-Hydroxyprogesterone

20-Hydroxyprogesterone

Numerous efforts have been put to devise progesterones that have higher affinity for its receptor and also that

Progestins (synthetic progestrogens)

Three structural classes

1. Progesterone derivatives

17α-hydroxyprogesterone derivatives (ต์ าแห้น�งที่�� 17 ม�ห้ม�� –OH เพื่*�มเข้�ามา)

19- norprogesterone derivatives (ต์ าแห้น�งที่�� 19 ห้ม�� –CH3 ห้ายไป็)

2. Testosterone &19- nortestosterone derivatives3. Miscellaneous

Some of the synthetic progestins are prodrugs need to be metabolized become bioactive compounds

Medroxyprogesterone acetate

Provera®

17-α acyl group slows metabolism of the 20-one (ring D) to alcohol

6-methyl enhance activity&prevent metabolic

hydroxylation ที่�� C6 & ring A

100% oral bioavilability , very popular orally effective progestin

Long term injection; causes ovulation to cease by decreasing FSH/LH levels (contraception with progestin alone)

โปริ่เจสเต้อโริ่นปริ่�มาณมากจะไปเข�าจ บก บต้ วริ่ บ (receptors) ในไฮโปธิ์าลาม ส และต้�อมใต้�สมองส�วนห์น�าท�าให์�การิ่ห์ล �งของ GnRH ลดำลง และไม�เก�ดำ LH surge ไม�

เพื่*�ม 17-OH ที่� C-20 ก�เพื่��อป็,องก'นการถึ�ก metabolism แล็ะ จากน'7นจ)งน าไป็ที่ าป็ฎิ*ก*ร*ยา Eserification เพื่��อให้�อย��ใส�เพื่��อป็,องก'น การถึ�ก

metabolism ซึ่)�งจะที่ าให้�ค�าคร)�งช้�ว*ต์ข้องต์'วยาส'7น

เน��องจากต์'วที่��มาจากธิ์รรมช้าต์*น'7น จะม�ค�าคร)�งช้�ว*ต์ที่��ส'7น ที่ าให้�ไม�สามารถึที่��จะให้�โดยต์รงเล็ย ด'งน'7น

Progestins (synthetic progestrogens)

Three structural classes

1. Progesterone derivatives

17α-hydroxyprogesterone derivatives (ต์ าแห้น�งที่�� 17 ม�ห้ม�� –OH เพื่*�มเข้�ามา)

19- norprogesterone derivatives (ต์ าแห้น�งที่�� 19 ห้ม�� –CH3 ห้ายไป็)

2. Testosterone &19- nortestosterone derivatives3. Miscellaneous

Some of the synthetic progestins are prodrugs need to be metabolized become bioactive compounds

Medroxyprogesterone acetate

Provera®

Progesterone derivatives

17α-hydroxyprogesterone

Thesubstituentsthathavebeenfoundusefulareare 6 α -methyl, 6-Me, 6-ene and 6-chloro

25 times as potent as

ethisterone

Extra double bond at C-6

Orally active

Cyproterone acetate

Derivatives at ring B and DEster Form ที่��ให้�โดย IM

Testosterone and Nortestosterone derivative

Gestonorone

17α-hydroxyprogesterone derived

19- norprogesterone derived

Methyl ต์ าแห้น�งที่�� 19

ห้ายไป็

ล็ด activity

O

OH

C CH

Ethisterone (31)

O

OH

CH3

O

OH

Testosterone (28) 17-Methyltestosterone (29)

O

OH

CH2CH3

17-Ethyltestosterone (30)ล็ด androgenic &เพื่*�ม progestrogenicล็ด androgenic

Two important discoveries

– 17α-alkynyl testosterone had greater progestational than androgenic activity

– 19-norprogesterone still maintain progestational activity

17α-alkynyl blocks metabolic or bacterial oxidation to corresponding 17-ones (ring D)

จากปฏิ�ก�ริ่�ยาเริ่าจะเห์4นไดำ�ว�า Testosterone ก4สามาริ่ถูท(�จะเปล(�ยนให์�เป%น Progesterone ไดำ� ซึ่��งยาท(�ไดำ�จะม(ฤทธิ์�0เดำ�นท(�ลดำ Androgenic

activity แต้� เพี��ม Progestational activity โดำยจากการิ่ว�จ ยพีบว�า

- การิ่ใส� alkyl/alkynyl group จะช้�วยในการิ่เพี��มฤทธิ์�0 Progestational activity>

Androgenic activity

- Methyl Group ท(� C-19 ไม�ม(ความจ�าเป%นต้�อการิ่ออกฤทธิ์�0ของ Progeserone

ดำ งน &นจะเห์4นไดำ�ว�าเริ่าสามาริ่ถูส งเคริ่าะห์# Progesterone จาก C-19 ไดำ� โดำยไม�ต้�องเริ่��ม

Testosterone derivatives

2-carbon acetylenic side chain

ก*นได�

Testosterone derivatives

- 17α-ethinyl group completely alters the structural profile of the molecule

testosterone derivative looses its anabolic activity(ถู�าเอาบางห์ม��ของ Testosterone ออกจะท�าให์�ม นส�ญิเส(ย Androgenic activity)

- เพื่*�ม lipid solubility & prevent oxidation (blocked metabolism by liver enzymes)

hence these derivatives are oral active(ก�นไดำ�นะ)

Progestin กล��มท(� 2 น(& ม(โคริ่งสริ่�าง 2 แบบค1อ

1. คล�าย progesterone

2. 19-Norgesterone

The activities of some selected compounds are :

Relative oral activity

Progesterone 0

17a-hydroxy progesterone caproate

2 - 10

The activities of some selected compounds are :

Relative oral activity

Progesterone 0

17a-hydroxy progesterone caproate

2 - 10

Nortestosteronederivatives;estrane&gonane subdivided

19-nor group increases the affinity of the molecule to progesterone receptor and hence the 19-nor testosterone derivatives are more active

Gonane family

CycloprogynovaÒ

C-18 ต์�องเป็�น Methyl

Nortestosteronederivatives;estrane&gonane subdivided

- Norethisterone 19-nor-17α-ethinyltestosteroneNor = ที่�� C10 ไม�ม� CH3

- ม� progestational ส�งกว�า ethisterone 5-10 เที่�า and slight

estrogenic activity but less androgenic- Orally active first generation progestin for treatment of

amenorrhoea, endometriosis (เป็�น 1 st Generation ที่��สามารถึ

ก*นได�)

Norgestrel is a racemic mixture

Ethyl gr. at C13

Active form = levo-norgestrel

Estrane family

(Primolut NÒ)

19-nortestosterone derivatives

Levonorgestrel (Microgynon ® )

Norgestrel ( marvelon ®)

Norgestimate

Nordette ® Gonane family

- Levo-form is active enantiomer

(แยกเอาเฉพีาะ Levo form ออกมา ซึ่��งเป%น Form ท(� active

Modify จาก –OH

เป็�น ester ซึ่)�งสามารถึถึ�ก metabolite ได�ใน

Oxime Pro-Drug ท(�สามาริ่ถูเปล(�ยนให์�อย��ในริ่�ป Ketone

ต้ามริ่�ปแบบเดำ�ม

19-nortestosterone derivatives

- Levo-form is active enantiomer

(แยกเอาเฉพีาะ Levo form ออกมา ซึ่��งเป%น Form ท(� active

- 19-nortestosterone, 3-oxime pro-drug- Be metabolized to 17-deacetylnorgestimate

(norgestrel 3- oxime) & norgestrel which provide the progestational action

- Orally active & used with an estrogen in oral contraceptive products

- Minimal androgenic action (third gen. progestin) has high progestational activity while showing slight estrogenic effects

(ฤที่ธิ์*6 Androgenic ล็ดล็ง )

การิ่แบ�งยาออกเป%น generation น &นจะดำ�ต้ามฤทธิ์�0ของยา(ฤทธิ์�0 Androgenic ม(มากน�อยเพี(ยงใดำ) โดำยจะไม�ย�ดำต้ามห์ล กโคริ่งสริ่�างเลยต์'วที่��อย�� Generation ส�งๆแสดงว�าม�ฤที่ธิ์*6 Androgenic ต์ �า ถู�าแบ�งต้ามโคริ่งสริ่�าง 19-

nortestosterone จะสามารถึแบ�งได�เป็�น Classification of Progestins (19-nor testosterones)

The estrane family (typically, first generation progestins) consist of norethindrone and other progestins that metabolize to norethindrone. These include norethindrone acetate and ethynodiol diacetate .

The gonane family: This classification is further subdivided into two groups: (แบ�งได�เป็�น 2 กล็��มย�อย)

Second generation progestins, which have varying degrees of androgenic and estrogenic activities. These include levonorgestrel and norgestrel.

Newer gonanes, or third generation progestins; these are reported to have the least androgenic effects and include desogestrel and norgestimate.

Drospirenone, the last progestin, is also the newest (4th) generation. Drospirenone is a unique progestin as it differs from the others because it is derived from 17α-spirolactone, not from the 19-nortestosterone derivatives.

Typically the third (and forth) generation progestins tend to be highly selective and possess minimal androgenic properties. These include norgestimate, desogestrel, and drospirenone.

*** ยาค�มที่��ใช้�ในการร'กษาส*วจะต์�องม� Androgenic effect ที่��ต์ �า เพื่ราะส*วเก*ดจากการที่��ม�การสร�าง ฮอร$โมนเพื่ศช้ายส�งอย��แล็�ว

Third generation progestins(tend to have fewer male-like side effects)

Gonane family

Desogestrel Oilezz ®

Classification of Progestins (19-nor testosterones)

The estrane family (typically, first generation progestins) consist of norethindrone and other progestins that metabolize to norethindrone. These include norethindrone acetate and ethynodiol diacetate .

The gonane family: This classification is further subdivided into two groups: (แบ�งได�เป็�น 2 กล็��มย�อย)

Second generation progestins, which have varying degrees of androgenic and estrogenic activities. These include levonorgestrel and norgestrel.

Newer gonanes, or third generation progestins; these are reported to have the least androgenic effects and include desogestrel and norgestimate.

Drospirenone, the last progestin, is also the newest (4th) generation. Drospirenone is a unique progestin as it differs from the others because it is derived from 17α-spirolactone, not from the 19-nortestosterone derivatives.

Typically the third (and forth) generation progestins tend to be highly selective and possess minimal androgenic properties. These include norgestimate, desogestrel, and drospirenone.

*** ยาค�มที่��ใช้�ในการร'กษาส*วจะต์�องม� Androgenic effect ที่��ต์ �า เพื่ราะส*วเก*ดจากการที่��ม�การสร�าง ฮอร$โมนเพื่ศช้ายส�งอย��แล็�ว

Third generation progestins(tend to have fewer male-like side effects)

- Pro-drug : be oxidized to 3-one

(3-keto-desogestrel) (ซึ่)�งเป็�น Form ที่�� active)

- minimal androgenic activity- It shows less negative impact on

metabolism, weight gain, acne, and other side effects typical of older progestins.

Gestodene Meliane ®

Tibolone (Livial®)

Chemical IUPAC Name is (7alfa,17beta)-17-ethynyl-17-hydroxy-7-methylestr-5(10)en-3-one

Estrogenic, progestagenic & androgenic activity

estrogenic effects on the vagina, on bone and on the thermoregulatory centres in the brain (hot flushes)

used mainly for hormone replacement therapy in post - menopausal women not for contraception

อาจจ'ดเป็�นกล็��ม 19-nortestosterone

Non-estrogen steroid แต์�

แต์กต์'วเป็�น matabolite 3 ช้น*ด ที่��ม�ฤที่ธิ์*6ที่'7ง estrogenic, androgenic แล็ะ progestogenic

properties ข้)7นอย��ก'บแต์�ล็ะเน�7อเย��อที่��ต์อบสนอง บที่บาที่ที่างด�านกระด�กน�าจะเป็�น

สร�ป็แล็�ว ห้ล็'กๆ ยาต์'วน�7 จะใช้�เป็�น HRT ในห้ญิ*งว'ยห้มดป็ระจ าเด�อน แล็ะจะไม�ใช้�ในการค�มก าเน*ดแล็ะย'งคงจ'ดอย��ในกล็��ม 19-nortestosterone

Tibolone (Livial®)

Chemical IUPAC Name is (7alfa,17beta)-17-ethynyl-17-hydroxy-7-methylestr-5(10)en-3-one

Estrogenic, progestagenic & androgenic activity

estrogenic effects on the vagina, on bone and on the thermoregulatory centres in the brain (hot flushes)

used mainly for hormone replacement therapy in post - menopausal women not for contraception

อาจจ'ดเป็�นกล็��ม 19-nortestosterone

Non-estrogen steroid แต์�

แต์กต์'วเป็�น matabolite 3 ช้น*ด ที่��ม�ฤที่ธิ์*6ที่'7ง estrogenic, androgenic แล็ะ progestogenic

properties ข้)7นอย��ก'บแต์�ล็ะเน�7อเย��อที่��ต์อบสนอง บที่บาที่ที่างด�านกระด�กน�าจะเป็�น

Classification of Progestins

Estranes: have some androgenic activity as well as estrogenic/anti-estrogenic actions. Rapidly absorbed

Gonanes: More potent than estranes and less androgenic activity and are now used in the 3rd generation combination oral contraceptives

Testosterone-derived progestins and classification

Classification of Progestins

Testosterone-derived progestins and classification

lynestrenol

Miscellaneous synthetic progestins

Drospirenone

Yasmin® Spironolactone

Drospirenone is a unique progestin as it differs from the others because it is derived from 17α-spirolactone, not from the 19-nortestosterone derivatives.

analog to spironolactone (mineralocorticoid receptor antagonist) with 2 cyclopropyl groups

Antimineralocorticoid activity as well as progestational activity (ม�ฤที่ธิ์*6ที่'7งสองฤที่ธิ์*6นะ)

Antiandrogenic effects (fourth gen.) เป็�น generation 4

less water retention

Monophasic combinations, contain the same amount of drug in each tablet ( 3 mg of drosperinone and 30 mg of ethinyl estradiol )

Cytopropyl Group

โครงสร�างไม�เห้ม�อนว�าจะม�จ�ดก าเน*ดมาจาก Testosterone เล็ยจ'ดให้�มาอย�� Miscellaneous

Miscellaneous synthetic progestins

in the Implanon implantation, single rod protect 3 y

Oral Contraceptive Agents

Combination of estrogens & progestins

Continuous progestin therapy without concomitant administration of estrogen e.g. minipills

All combination birth control pills contain estrogen (typically ethinyl estradiol) and a

Oral Contraceptive Agents

Combination of estrogens & progestins

Continuous progestin therapy without concomitant administration of estrogen e.g. minipills

All combination birth control pills contain estrogen (typically ethinyl estradiol) and a

Interactions between the different steroid receptors involved in the mechanism of action of oral contraceptives. The activation of transcription of target genes and therefore induction of cellular therapeutic or adverse events are largely interfering. The pivotal role of coregulator in the mechanism of action is shown as the intersection between the different receptors. AR = Androgen receptor; ER = Estrogen receptor; GR = Glucocorticoid receptor; MR = Mineralocorticoid receptor; PR = Progesterone receptor.

Competitive progesterone receptor antagonists : 11β-substituted steroids

Group น�7ให้ญิ� ที่ าให้�ม'นม�ความเป็�น

Mifepristone (RU 486)

Invented as cortisone antagonist

Competitive progesterone receptor antagonists : 11β-substituted steroids

19-Norsteroid strongly bind PR and inhibit the activity of progesterone

Has luteolytic effect and is effective as postcoital contraceptive

Abortion pill (terminate early pregnancy = abortifacient) (pregnancy depend on progesterone activity)

- Orally active ใช้�ร�วมก'บ prostaglandin

- Adverse effects : prolong bleeding

- ที่ าให้�เก*ดการแที่�งได�

Biology of Estrogens and Progestins are determined by

• Ligand structure

• ER subtype ( or β) and PR isoform (A or B)

• Gene promoter responsive unit

• Character and balance of coactivators and corepressors

Adrenal Cortex Hormones

Adrenal Cortex Hormones

Catabolic steroid

Adrenal Cortex Hormones

Release from adrenal cortex

– glucocorticoids, mineralocorticoids and androgens (little physiological significant)

Adrenocorticoids (corticosteroids)

– Glucocorticoids : regulate carbohydrate, protein and lipid metabolism, inflammatory process (interfere with prostaglandin synthesis), immune suppressive action : cortisol

– Mineralocorticoids : influence salt balance and water retention (retention of Na/Cl; excretion of K) : aldosterone

Plasma cortisol concentration is 100- fold higher than aldosterone

Adrenal Cortex Hormones

ห้ม�� Aldehyde นะ อย�า

Steroid of Adrenal Cortex

Negative feedback system

Adrenal Cortex & Steroidogenic pathways

Adrenal Cortex & Steroidogenic pathways

- Aminoglutetimide block this step

ล็ดระด'บ cortisol (cholesterol to

pregnenolone by inhibiting the enzyme P450scc)

- Stress hormone = cortisol

ส�วนให้ญิ� Aldosterone จะถึ�กสร�างที่��อว'ยวะเพื่ศ ม�ส�วนน�อยที่��ถึ�ก

Biosynthesis of hydrocortisone and aldosterone

Biosynthesis of hydrocortisone and aldosterone

acetal is a molecule with two single bonded oxygens attached to the

same carbon atom. (Hemi=คร)�ง,

Acetal = โมเล็ก�ล็ที่��ม� 2 single

bond ข้อง Oxygen, Ketal ไม�ม� H

ในโมเล็ก�ล็เล็ย)

Functional Group ที่��ส าค'ญิต์�อการAcetal formation

Unique to zonaglomerulosa

Hyperfunction & of the adrenal cortex

Hyperfunction :

– Aldosteronism : hypertension ; surgical , spironolactone

– Hypercortisolism = Cushing syndrome : buffalo hump, moon face, osteoporosis : surgical, radiation, aminoglutetimide, ketoconazole

Hypofunction : Addison’s disease ; cortisol, fludrocortisone, dexamethasone

: Cortisone acetate or hydrocortisone usually is the corticosteroid of choice for replacement therypy (gluco- & mieralocorticoid properties)

Hyperfunction & of the adrenal cortex

Hyperfunction :

– Aldosteronism : hypertension ; surgical , spironolactone

– Hypercortisolism = Cushing syndrome : buffalo hump, moon face, osteoporosis : surgical, radiation, aminoglutetimide, ketoconazole

Hypofunction : Addison’s disease ; cortisol, fludrocortisone, dexamethasone

: Cortisone acetate or hydrocortisone usually is the corticosteroid of choice for replacement therypy (gluco- & mieralocorticoid properties)

Cortisol deficiency

เน�นต์'วน�7

ต์ าแห้น�งที่�� 11

IUPAC NAME

Glucocorticoids :11-beta hydroxylation confers glucocorticoid activity

**** ช้��อ IUPAC ออก 1 ข้�อเป็�นอย�างน�อย

นะคร'บ

Cortisol (hydrocortisone)

(เป็�นโครงสร�างพื่�7นฐานข้อง Pregnane) **** เน�นต์'วน�7มาก

Stress hormone, elevates blood pressure

Cortisone

(17-hydroxy-11-dehydrocorticosterone)

inactive metabolite of cortisol by enzyme

11 β -hydroxysteroid dehydrogenase (11 β -HSD)

เป็ล็��ยนกล็'บไป็-

มาได�

REPLACEMENT THERAPY

Glucocorticoids :11-beta hydroxylation confers glucocorticoid activity

- เป็�นต์'วที่��ม� Potency ต์ �ามาก แต์�ก�เป็�นต์'วที่��จะถึ�กเป็ล็��ยนไป็เป็�น Aldosterone

ได�มากที่��ส�ดโดยใช้�

Corticosterone

Hormone Glucocorticoid เก��ยวก'บกระบวนการอ'กเสบ แล็ะ

OH ห้าย แต์�ก�ม�ฤที่ธิ์*6 Glucocorticoid ที่��ต์ �า

O

O

OHOH

OH

O

O

OHO

OH

HydrocortisoneCortisone

11-β-hydroxy steroid dehydrogenase

Structural modifications of the hydrocortisone molecule by halogenation, methylation, acetylation, esterification, and/or double bond introduction have led to topical corticosteroid preparations with variable anti-inflammatory potency, glucocorticoid vs mineralocorticoid activity, and adverse effects.

(การ Modify โครงสร�างข้อง Hydrocortisone สามารถึที่ าได�โดยกระบวนการ halogenation,

methylation, acetylation, esterification, and/or การใส� double bond สามารถึที่��จะที่ ายาเต์ร�ยมในร�ป็แบบ Topical steroid ที่��ม� anti-inflammatory potency, glucocorticoid vs mineralocorticoid

activity, and adverse effects. ที่��ม�ความแต์กต์�างก'นไป็ )

cortisol

เอนไซึ่ม$ต์'วน�7เอา H ออก ไป็ห้ร�อใส� H เพื่*�มก�ได�

สารที่��เป็�นต์'วธิ์รรมช้าต์*ม'กจะเป็�นม�ความแรงต์ �ากว�า

Structure-Activity Relationship (SAR)

1. Required for activity: ketone at 3 position; 4=5 double bond (เพื่ราะว�าเป็�นห้ม��ที่��จะจ'บก'บ receptor )

2. Small modifications in the basic corticosteroid structure alter: การเป็ล็��ยนแป็ล็งโครงสร�างเพื่�ยงเล็�กน�อยสามารถึที่��จะเป็ล็��ยนฤที่ธิ์*6ที่างช้�วภาพื่ไป็เล็ย เช้�น

a. carbohydrate-potency

b. sodium-retaining potency

9 Fluoride

(เพื่*�ม

Structure-Activity Relationship (SAR)

1. Required for activity: ketone at 3 position; 4=5 double bond (เพื่ราะว�าเป็�นห้ม��ที่��จะจ'บก'บ receptor )

2. Small modifications in the basic corticosteroid structure alter: การเป็ล็��ยนแป็ล็งโครงสร�างเพื่�ยงเล็�กน�อยสามารถึที่��จะเป็ล็��ยนฤที่ธิ์*6ที่างช้�วภาพื่ไป็เล็ย เช้�น

a. carbohydrate-potency

b. sodium-retaining potency

16-CH3-methyl group

(เพื่*�มฤที่ธิ์*6 antiinflammatory )

(ล็ดฤที่ธิ์*6 isodium retention )

สองต้�าแห์น�งน(&ต้�อง

จ าต์ าแห้น�งนะว�า C แต์�ล็ะต์'วในวงอย��ต์ าแห้น�งไห้น

Corticosteroid metabolism (liver)

ข &นต้อนท(�เก�ดำข�&นเป%นไปต้ามล�าดำ บน(& ค1อ

a. reduction of double bond at 4=5 position to yield inactive metabolite

(ต้�าแห์น�งพี นธิ์ะค��ต้ริ่งท(� 4 และ 5 ม(ความส�าค ญิมาก ดำ งน &นเม1�อม นเก�ดำปฏิ�ก�ริ่�ยา reduction จะท�าให์�ไดำ� Inactive metabolite)

b. conjugation of inactive metabolite (เก�ดำการิ่ Conjugation)

c. excretion (ข บออกนอกริ่�างกาย)

Liver disease affects steroid metabolism.

prednisone--------> prednisolone

(inactive) (active)

Urocortisol = 3α- hydroxy-5β- tetrahydrocortisol = major inactive metabolite

Cis- fonfiguration of ring A/B

(5β pregnane geometry in bile acids)

Solubility

OH

H

CH2OCOCH 3O

OH

H

OH

Hydrocortisone acetate

OH

H

CH2OHO

OH

H

OH

Hydrocortisone

OH

H

CH2OPO3Na2O

OH

H

OH

Hydrocortisone sodium phosphate

ไม�ล็ะล็ายน 7า เพื่*�มความคงต์'วออก

C21 acetate

C21 sodium phosphate ester เพื่*�มการล็ะล็ายใน

Orally active

(ถู�งแม�จะก�นไดำ�แต้�ฤทธิ์�0

เปล(�ยนเป%น acetate ไม�ละลายน�&าแต้�

จะพีบว�าการิ่ท�า Esterification ท(�ต้�าแห์น�ง 21-OH จะท�าให์�ยาม(ฤทธิ์�0ท(�นานข�&น

Synthetic glucocorticoids

- แม�ว�า Hydrocortisone จะเป็�นสารที่��ร�างกายสร�างข้)7นมาแต์� พื่บว�าม'นม�ความสามารถึที่��จะจ'บก'บ mineralocorticoid receptor ได� ด'งน'7นจ)งม�การส'งเคราะห้$ Hydrocortisone ที่��ม'นม�ความจ าเพื่าะต์�อ Glucocorticoid

receptor ให้�มากข้)7น เช้�น Prednisolone

-

Solubility

Synthetic glucocorticoids

- แม�ว�า Hydrocortisone จะเป็�นสารที่��ร�างกายสร�างข้)7นมาแต์� พื่บว�าม'นม�ความสามารถึที่��จะจ'บก'บ mineralocorticoid receptor ได� ด'งน'7นจ)งม�การส'งเคราะห้$ Hydrocortisone ที่��ม'นม�ความจ าเพื่าะต์�อ Glucocorticoid

receptor ให้�มากข้)7น เช้�น Prednisolone

-

Synthetic glucocorticoids

Prednisone

- Oxidation of ring A : second double bond

- Pro-drug : be converted to prednisolone

- : 5 times as potent as hydrocortisone - 11β-OH maintains good topical anti-

inflammatory activity- 1-ene of prednisone increases anti-

Inflammatory & decreases salt retention

- Durationof action : 3 times as long as that of hydrocortisone

- Orally active

- Treatment as anti-inflammatory

and auto-immune conditions (rhumatoid arthritis)

- Orally and acetate ester for im & Sodium phosphate for iv

- α-methyl at C6 slightly increase glucocorticoid and reduce mineralocorticoid

Cortisol (hydrocortisone)

Prednisolone & 6 α- methyl prednisolone

Synthetic glucocorticoids : 16-methyl group

- C16-methyl group hindered rapid metabolic reduction of carbonyl function at C20: longer duration of action

- Also increased glucocorticoid and reduces mineralocorticoid activity

- 9-fluoro-11 β,17α,21-trihydroxy- 16α-methylpregna-1,4-diene-3,20-

dione - C16-methyl group increase

glucocorticoid and reduces mineralocorticoid activity

- Immune suppressive drug- Potency 4-5 times of prednisolone - Orally active

- Differs from dexamethasone only in configuration of 16-methyl gr.

- 9α- fluoro increases both glucocorticiod & mineralocorticoid activities

- Modurate potent ,topical cream- Ester: dipropionate (diprosone®)- Valerate (betnovate®)

9β-fluoro ?

alpha

Dexamethasone Betamethasone

beta

9β-fluoro

Selective Glucocorticoid Receptor Modulators (SGRM)

- Adverse effects of glucocorticoids : interaction of GR with DNA- Anti-inflammatory effects : protein-protein interactions between GR and

pro-inflammatory transcription factors (AP-1 and NFҝB)→ repression of

inflammatory response

: nonsteriodal pharmacophore

Selective Glucocorticoid Receptor Modulators (SGRM)

- Adverse effects of glucocorticoids : interaction of GR with DNA- Anti-inflammatory effects : protein-protein interactions between GR and

pro-inflammatory transcription factors (AP-1 and NFҝB)→ repression of

inflammatory response

: nonsteriodal pharmacophore

Topical Corticosteroids : Skin absorption VS lipid solubility

High potency

Betamethasone dipropionate

betnovate®

Medium potency

Very high potency

- 9 α –fluoro, 21-chloro-corticoid

(analog of betamethasone 17-propionate)

- C21-chloro substituent promotes high glucocorticoid activity when given by the topical route

Clobetasol

(Dermovate®)

diprosone®

16α-hydroxy analog reduced mineralocorticoid activity

Isolation from urine of a boy with an adrenal tumor

O

F

H

H

COCH 2OHOHOH

OH

Triamcinolone Triamcinolone Acetonide

O

F

H

H

COCH 2OHOOH

O

- 16α-hydroxy into 9 α –fluoroprednisolone - 16α-hydroxy decreases salt retention & increase

glucocorticoid potency but low oral bioavaiability - Cyclic ketal : condesation with acetone enhance

lipophilicity to provide more potent topical derivative (skin penetrating power)

- Triamcinolone acetonide is about 8 times more potent than prednisolone

Fluocinonide , acetate of

fluocinolone ; high-potency

SAR for glucocorticoids and mineralocorticoids activities

All trans steroid skeleton is required for anti-inflammatory activity

All natural & most synthetic analogs have a hydroxyl group at C17 & C21

Presence of D4-3keto, 11β-OH, 17 β –OH (17 β ketol= -COCH2OH) needed for anti-inflammatory activity

Planarity of A ring without losing 19-CH3 group for anti-inflammatory activity

Substitution of 9α-, 16 α -metyl favor anti-inflammatory activity in most cases

F>Cl>Br>I for anti-inflammatory activity (nature & position determine potency/toxicity) ; C6, C9, C21

Numerous mono-, di-, and tri-halogenated topical corticosteroids available

Respiratory corticosteroids

D4-3keto = Carbonyl gr. at C3, double bond between C4&5

Pro-drug of 17α-monopropionate

(17-BMP) which is more active than BDP

Beclometasone dipropionate (BDP)

Beconase®, Beclovent ®

Fluticasone propionate

Flonase®

Budesonide

Pulmicort®

Highly potent nonhalogenated

ควบค�มพื่*ศษRespiratory corticosteroids : inhaled as microcrystalls

More lipophillic than oral & systemic steroids

21- chlorocorticoid

(Nasonex ®)

Respiratory corticosteroids : inhaled as microcrystalls

22 R has higher affinity to GR than 22 S epimer

Budesonide

Pulmicort®, rhinocort®

Provided as the mixture

of two epimer

Butyl acetal chain

Both are very potent anti-inflammatory Steroids with oral bioavailability of less than 1 %

Budesonide esterification

surplus budesonide also forms esters with long-chain fatty acids, resulting in the formation of a depot of budesonide esters within the cell. These conjugates are inactive, but as the concentration of free budesonide in the cell decreases, free budesonide is released from them under the influence of lipase.

Ester formation at C21-OH

Glucocorticoids used to treat asthma and allergic rhinitis (some are also used topically)

Mineralocorticoids

- Produced from progesterone in

zona glomerulosa of adrenal cortex,

- lack of hydroxylation at C17 with aldehyde formation at C18

- Raises blood pressure and fluid volume,

Incresaes Na + uptake (bind MR)

Aldosterone

- 9α-fluoro analog of cortisol - Synthetic mineralocorticoid

Fludrocortisone

Mineralocorticoids

- 9α-fluoro analog of cortisol - Synthetic mineralocorticoid

Role of 11 β- hydroxysteroid dehydrogenase (11 β-HSD)

MR bind cortisol & aldosterone with equal affinity, and plasma cortisol levels are 1000-fold higher than aldosterone

What’s to keep cortisol from saturating the MR?

11 β- hydroxysteroid dehydrogenase is present in aldosterone target cells.

11 β hydroxysteroid dehydrogenase metabolizes cortisol to the form that doesn’t bind MR (cortisone)

Genetic defects or chemical inhibition of this enzyme (licorice-glycyrrhizinic acid) lead to a pseudo-hyperaldosteronism (severe hypertension) : due to cortisol saturation of MR net effect similar to aldosterone excess ; licorice intoxication

Role of 11 β- hydroxysteroid dehydrogenase (11 β-HSD)

MR bind cortisol & aldosterone with equal affinity, and plasma cortisol levels are 1000-fold higher than aldosterone

What’s to keep cortisol from saturating the MR?

11 β- hydroxysteroid dehydrogenase is present in aldosterone target cells.

11 β hydroxysteroid dehydrogenase metabolizes cortisol to the form that doesn’t bind MR (cortisone)

Genetic defects or chemical inhibition of this enzyme (licorice-glycyrrhizinic acid) lead to a pseudo-hyperaldosteronism (severe hypertension) : due to cortisol saturation of MR net effect similar to aldosterone excess ; licorice intoxication

liver isozyme

kidney isozyme

11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase (11-beta HSD )

This enzyme "protects" the cell from cortisol and allows aldosterone to act appropriately.

Licorice Intoxication

Licorice Intoxication

Structure-activity relationships

Drug Relative antiinflam

matory

Relative Na+ -

retaining

Duration of action

(half-life)

GR MR

Structure-activity relationships

Drug Relative antiinflam

matory

Relative Na+ -

retaining

Duration of action

(half-life)

Aldosterone antagonist

Spironolactone Eplerenone

Aldosterone antagonist

Thioester promote binding

to inactive conformation of

receptor

Reduced cardiovascular risk

ในผ��ป็Aวยที่��ม� myocardial infarction

Natural and synthetic corticosteroids

active metabolite

1.Increase Lipid solubility

Examination

Derivarization

Examination

HO

OH

O

OH

C C

HO

HO

O

O

O

O

1.

2.

3.

4.

6.

7.

8.

9.

O

O

OHHO

F

CH2O

O

O

OHHO

CH2O

5.10.

OH

O

O

O

OHO

CH2OH

O

(CH2)3CH3

O

SOH

O

O N

CH3

N

NN

N

Cl

N

N

O

OH

CH3

Steroid and drugs affecting Hormonal Systems

รวบรวมแล็ะเข้�ยนโดย

นศภ. กานต์$ ว*มล็วรรธิ์นะสาร 501010053

โดยความร�วมม�อข้อง

นศภ. เบญิจพื่ร น*ล็พื่'นธิ์�$ 501010049

นศภ. ป็ภาพื่*ต์ ร��งจ*ระธิ์นานนที่$ 501010052

HO

OH

O

OH

C C

HO

HO

O

O

O

O

1.

2.

3.

4.

6.

7.

8.

9.

O

O

OHHO

F

CH2O

O

O

OHHO

CH2O

5.10.

OH

O

O

O

OHO

CH2OH

O

(CH2)3CH3

O

SOH

O

O N

CH3

N

NN

N

Cl

N

N

O

OH

CH3

__1__ a) topical, high potency glucocorticoid with no mineralocorticoid activity

_10__ b) progestational agent usually given by i.m. injection

__4__ c) aromatase inhibitor

__8__ d) orally active corticosteroid with moderate mineralocorticoid and glucocorticoid activity

__9__ e) orally active androgen with anabolic and progestational activity

__7__ f) equine estrogen

__6__ g) selective estrogen response modifier

__5__ h) inactive cortisol metabolite

__3__ i) reactive estrogen metabolite

_none j) orally active androgen with no anabolic activity

Steroid and drugs affecting Hormonal Systems

รวบรวมแล็ะเข้�ยนโดย

นศภ. กานต์$ ว*มล็วรรธิ์นะสาร 501010053

โดยความร�วมม�อข้อง

นศภ. เบญิจพื่ร น*ล็พื่'นธิ์�$ 501010049

นศภ. ป็ภาพื่*ต์ ร��งจ*ระธิ์นานนที่$ 501010052