Stereochimie Si Actiunea Mica a Produselor de Sinteza

Modul A.2.

METODOLOGII DE REALIZARE A CERCETARII FARMAECUTICE

coala DoctoralAn universitar 2010/2011Semestrul II

Stereochimie i aciunea farmacodinamic a produselor de sintez

cel mai dinamic sector al chimiei (chimia farmaceutic): medicamente chirale; chimia combinatorial

Industria farmaceutic

medicamente care conin un centru de asimetrie (chiral);

reprezint o preocupare major a cercettorilor ce lucreaz n domeniul proiectrii, descoperirii, dezvoltrii i punerii pe pia de noi medicamente;

terapeutica a fost dominat n ultimile decenii de medicamentele sub form de amestecuri racemice nceputul anilor 80 sinteza de enantiomeri n stare pur creterea interesului privind implicaiile stereochimiei n farmacologie

Avantajele utilizrii enantiomerilor n stare pur:

reducerea dozei administrate;

reducerea variabilitii individuale;

scderea incidenei reaciilor adverse.

Enant.puri45%

Medic. achirale

40%

Amest.racemice

15%

Enant.puri15%

Amest.racemice

35%

Medic. achirale

50%

1950-1987 dup 2000

Medicamente utilizate n terapeutic

n prezent asistm la o cretere a interesului pentru medicamentele enantiomeric pure, locul medicamentelor racemice, optic inactive, fiind luat treptat de cel al enantiomerilor puri;

primele zece medicamente, enantiomeric pure, prescrise la nivel mondial sunt: Sertralin (clorhidrat); Fluticazona (propionat) i Salmeterol (xinafoat); Esomeprazol (sare de magneziu); Amoxicilin i Clavulanat de potasiu; Valsartan

Atorvastatin (sare de sodiu); Simvastatin; Pravastatin (sare de sodiu); Paroxetin (clorhidrat); Clopidogrel (bisulfat);

CHIRALITATE I STEREOIZOMERI

Date istorice 1828 naterea conceptului de izomerie (uree cianat de amoniu)

chimistul german Friedrich Wohler (28 ani) - a obinut uree (substant organic) din cianat de potasiu i sulfat de amoniu n condiiile n care se atepta s obin cianat de amoniu (substan anorganic)

NH2C

O

NH2NH4+CNO- t

oC

cercetrile efectuate de chimiti nc de la nceputul secolului al XIX-lea, au scos n eviden existena unor substane cu aceeai compoziie chimic dar cu proprieti diferite.

Exemple: formulei moleculare NH4CNO i corespund dou substane diferite: cianatul de amoniu i uree:

formulei moleculare AgNCO i corespund dou substane diferite: cianatul de argint i fulminatul de argint:

NH2C

O

NH2NH4+CNO- ;

cianat de amoniu uree

Ag+CNO-

cianatul de argint;

fulminat de argintAg+ O- N+ C-

1830 chimistul suedez J.J. Berzelius propune denumirea de izomerie pentru fenomen i izomeri pentru substanele respective (isos = identic; meros = parte):

substanele cu aceeai formul molecular au proprieti fizice i chimice diferite datorit structurii diferite

1811 D.F. Arago descoper activitatea optic a cristalelor de cuar;

1815 J.B. Biot constat c activitatea optic nu depinde neaprat de starea cristalin, ea putnd s apar i n soluii (ex. camfor, acid tartric)

1848 - naterea conceptului de stereochimie (Louis Pasteur reuete separarea mecanic a dou tipuri de cristale pentru tartratul de sodiu i amoniu primii enantiomeri

Pasteur a observat existenta a doua tipuri de cristale:

un tip de cristal era identic cu (+)-tartratul de sodiu i amoniu, descoperit anterior, ce rotea planul luminii polarizate spre dreapta;

celelalt tip de cristal era nesuperpozabil cu primul, fiind imaginea sa in oglind

utilizand o penset i folosind o lup pentru mrire, Pasteur separ cele dou tipuri de cristale, reusind prima separare a unui amestec racemic n enantiomeri, separare mecanic

o explicaie riguroas i general valabil a stereoizomeriei a fost dat n 1874, n mod independent de doi savani chimistul olandez J.H. vant Hoff i chimistul francez J.A. Le Bel :

valenele atomului de carbon au o orientare spaial tetraedric, unghiurile dintre valene fiind de 10928;

cnd patru grupe diferite monovalente se leag de atomul de carbon acesta devine asimetric (apare izomeria optic) putndu-se obine dou sau mai multe aranjri diferite i nesuperpozabile, una fiind imaginea n oglind a celeilalte

pentru realizrile sale n dezvolatrea Chimiei vant Hoff a primit premiul Nobel n 1901 (primul laureat al premiului Nobel);

E. Fisher prin cercetrile sale asupra unor zaharuri, aduce noi dovezi n favoarea ipotezei lui vant Hoff i Le Bel, stabiliind o nrudire configurativ a mai multor zaharuri crora le-a determinat configuraia relativ;

1890 pe baza ipotezei lui vant Hoff i Le Bell este explicat stereochimia azotului trivalent;

1885 A. v. Baeyer elaboreaz teoria tensiunii n cicluri;

1887 Wislicenuis introduce noiunea de izomerie geometric (pe baza studiile realizate n sistemele cu duble legturi olefinice)

IZOMERI(compui cu aceeai formul

molecular dar proprieti diferite)

Izomeri de constituie(izomeri ce difer prin

secvena de legare a atomilor)

Stereoizomeri(izomeri ce au aceeai constituie, dar difer

prin dispunerea spaial)

Enantiomeri(stereoizomeri ce nu sunt superpozabili)

Diastereoizomeri(stereoizomeri ce nu se comport ca obiectul i imaginea sa n oglind)

Izomeri de constituie izomeri ce difer prin secvena de legare a atomilor

Izomeri de constituieFormula molecular

C4H10 CH3 CH

CH3CH3CH3CH2CH2CH3

butanIzobutan

C3H7ClCH3CH2CH2Cl

1-clorpropan

CH3HCCl

CH3

2-clorpropan

C2H6OCH3CH2OH CH3OCH3

etanol dimetileter

Stereoizomeri izomeri cu aceeai constituie dar care difera prin dispunerea relativa a legaturilor in spatiu a unuia sau a mai multor atomi, fara modificarea naturii acestor atomi

C

C

Cl H

Cl Hcis-1,2-dicloretena

C

C

Cl H

H Cl

trans-1,2-dicloretenaH

Me

H

Me

Me

H

H

Me

cis-1,2-dimetilciclopentan trans-1,2-dimetilciclopentan

Enantiomeri stereoizomeri care se diferentiaz unul fa de cellalt ca i obiectul fa de imaginea sa n oglind, cele dou forme nefiind superpozabile prin micri de translaie sau rotaie, deoarece nu prezint un centru sau plan de simetrie.

asemenea izomeri se numesc chirali sau izomeri optici (antipozi) datorita capacitatii lor de a roti planul luminii polarizate cu acelasi unghi dar in directii opuse;

enantiomerii (din lb. greac enantio=opus, meros=parte), au configuraii opuse Chiralitate: proprietatea geometrica a unui obiect rigid (molecula sau medicament) de a nu fi superpozabil cu imaginea sa in oglinda; similar nesuperpozabilitatii intre mana stanga si mana dreapta.

(R), rectus, dreapta(S), sinister, stnga((iizzomeromer--LL)) ((iizzomeromer--DD))

Proprietile enantiomerilor au aceeai structur chimic; aceleai proprieti fizice i chimice, cu excepia rotirii planului luminii polarizate

Enantiomerii rotesc planul luminii polarizate cu acelai unghi dar n directii opuse izomeri optici

d l

Medicamente chiralemedicamente ce prezinta doua forme, structural similare, dar care se comporta diferit in sistemele biologice deoarece prezinta conformatii tridimensionale diferiteconditia aparitiei chiralitatii este existenta in molecula a unui atom de carbon asimetric (atom de carbon cu patru substituenti diferiti).

C

H

H3COH

COOH

C

H

CH3HO

HOOC

COOH

CH OH

CH3

*

HOOC

C HHO

H3C

*

Ex. Acid lactic

Moleculele superpozabile = molecule achirale

C

H

H3C Cl

ClC

H

CH3Cl

Cl

1,2-dicloretan

C C

CH3

H

H3C

H

H

H

C C

CH3H

H3C

HH

H

butan (izomerii nu sunt superpozabili, dar ei trec unul in celalalt prin rotire dintre C2 si C3)

Formule de proiectie (plana), FischerFormule in spatiu

Compui cu dou centre stereogene. Diastereoizomeri dac ntr-o molecul exist 2 atomi de carbon asimetric atunci molecula poate avea 4 configuraii diferite, datorit faptului c fiecare din cei doi atomi pot avea configuraii diferite, dextrogir sau levogir [(+ +), (+ -), (- +), (- -):

b'

'c a'a

bcb'

'a c'a

cbb'

'a c'a

bcb'

'c a'a

cb

(I) (II) (III) (IV)

formulele I i II precum i III i IV, care apar ca imagine i obiect fa de un plan, sunt enantiomere; la fiecare din cele dou perechi corespunde cte un racemic; formulele I i III nu sunt enantiomere sunt diastereoizomere, i au proprieti fizice diferite;

compuii cu n centre stereogene au un numr de 2n stereoizomeri i 2n-1 amestecuri racemice

Diastereoizomeri

stereoizomeri care nu se afla in relatie reciproca cum este obiectul cu imaginea sa in oglinda:

diastereoizomeria conformationala (torsionala) rotatia atomilor legati prin legaturi simple; diastereoizomeria substantelor cu doua sau mai multe centre chirale (datorita polichiralitatii); diastereoizomeria geometrica, care apare la compusii cu dubla legatura, cicloalcani sau heterocicluri

Exemplu: izomerii cis si trans ai compusilor ciclici

CH3

OH

HO CH3

cis-4-metilciclohexanol

trans-4-metilciclohexanol

Diastereoizomeri la compuii cu atomi de carbon asimetric identic substituii, numrul stereoizomerilor este mai mic de 2n:

Ex. Acid tartric - compus cu 2 atomi de carbon asimetric, identici, n care a=a, b=b, c=c;

formulele I si II sunt enantiomeri i pot forma un racemic;

la formulele III i IV, atomii de carbon rotesc planul luminii polarizate n sensuri opuse cu acelai unghi, activitatea lor optic se compenseaz i ca urmare cele dou forme identice III i IV sunt optic inactive mezoform (prezint un plan de simetrie)

C

C

H OH

HO H

COOH

COOH

C

C

HO H

H OH

HOOC

HOOC

C

C

H OH

H OH

COOH

COOH

C

C

HO H

HO H

HOOC

HOOC

(+)-2R,3R (-)-2S,3S

enantiomeri p.t. 170C;amestec racemic p.t. 204C

2R,3Sacid mezotartric p.t. 140C

Importana biologic a chiralitii

lumea vie este chiral muli compui de origine vegetal i animale sunt chirali (prezeni n general sub forma unui enantiomer ntruct sunt rezultatul unor reacii enzimatice (cei 20 de aminoacizi ce intr n structura proteinelor, cu exceptia glicocolului sunt chirali);

organismul nsui se comport ca un mediu chiral fiind constituit dintr-o serie de structuri chirale: aminoacizi, proteine, nucleozide, enzime, zaharuri, fosfolipide, etc. (cu inima n stnga i ficatul n dreapta)

caprifoiul i zorele se rsucesc spre stnga, volbura i fasolea spre dreapta;

ADN are o structur helicoidal spre dreapta, hidraii de carbon sunt chirali

Nomenclatura enantiomerilor

Activitatea optica (1830) enantiomerul care roteste planul luminii polarizate spre dreapta este numit dextrogir si se noteaza cu d sau (+); iar cel care roteste planul luminii polarizate spre stanga este numit levogir si se noteaza cu l sau (-); amestecul in cantitati egale de enantiomeri, la care rotatiile individuale compensandu-se nu are activitate optica, este numit racemic si se noteaza cu dl sau ().

Conventia Fisher (1919) Are la baza tot activitatea optica a enantiomerilor, folosind notatiile D si L, luandu-se in considerare activitatea optica a unor molecule standard:

(+)-gliceraldehida conformatia D (in special pentru zaharuri);L-(-)-serina configuratia L (pentru aminoacizi).

Are utilizare limitata doar in grupa zaharurilor si a aminoacizilor

Conventia Cahn-Ingold-Prelog (Conventia R-S sau CIP) (1955) (recomandata si preferata la ora actuala). conform acestei convenii pentru 2-butanol, exist 2 enantiomeri:

(R)-2-butanol - R= rectus (lb. latin), rotete planul luminii polarizate spre dreapta; (S)-2-butanol - S = sinister (lb. latin), rotete planul luminii polarizate spre stnga;

stabilirea configuraiei (R), (S) se realizeaz innd seama de urmtoarele reguli:fiecruia din cei patru substitueni ai unui atom de C asimetric, pe baza numrului atomic, i se atribuie o prioritate - a, b, c, d; substituentul cu cel mai mic numr atomic primete prioritatea cea mai mic (d) formula I;cnd prioritatea nu poate fi stabilit pe baza numrului atomic al atomilor legai direct de stereocentru, vor fi analizai urmtorii atomi prioritate la primul punct de diferen formula II

(R)-()-2-butanol (S)-(+)-2-butanolC

CH2

HO HCH3

CH3

(d)(b,c)

(b,c)

(a)

(I)

C

C

HO HC

C

(d)(c) (H, H, H)

(b) (C, H, H)

(a)

(II)

HH

H

H

H

H

H H

CHO

CH OH

CH2OH

CHO

H CH2OHOH1

2

34

CHO

HO HCH2OH3

2

41

aldehida D (+) glicerica R-glicerin-aldehida

Conventia Cahn-Ingold-Prelog

la substituentii cu legaturi multiple (duble, triple) se considera ca atomul respectiv este legat de doi sau trei atomi de acelasi fel;

elementul de chiralitate se priveste astfel incat ligandul de ultimul rang sa fie cat mai departe de privitor;

liganzii apropiati de privitor se succed dupa regula standard in sensul de rotatie al acelor de ceasornic configuratia se noteaza cu R (rectus = dreapta) iar cand se succed in sens invers se noteaza cu S (sinister = stanga).

Importana chiralitii n farmacologie

Rspunsul farmacologic n cazul administrrii medicamentelor sub form de amestecuri racemice prezint variabilitate interindividual ntruct:

enantiomerii au proprieti farmacologice i farmacocinetice diferite;

organismul nsui se comport ca un mediu chiral, fiind constituit dintr-o serie de structuri chirale: aminoacizi, proteine, nucleozide, enzime, zaharuri, canale ionice, fosfolipide, etc.

Dac ntr-un mediu achiral enantiomerii unui medicament chiral au proprieti fizice i chimice identice, ntr-un mediu chiral, aa cum sunt organismele vii, enantiomerii se comport ca dou medicamente distincte avnd proprieti farmacologice i farmacocinetice diferite;

Desi amestecul racemic se administreaza ca un medicament pur organismul recunoaste doua sau mai multe medicamente diferite, ce se comporta ca entitati farmacologice diferite (actiunea farmacologica, distributia si eliminarea).

(S)-carvona (R)-carvonasemine de chimen frunze de ment

(S)-Carvona cu miros de chimion (R)-Carvona cu miros de ment

Receptorii sunt chirali

interaciunea cu enantiomerii este stereoselectiv i decurge dup un mecanism tip lact - cheie

(S)- Carvona (R)-Carvona

Ex. -perceperea diferit a unor enantiomeri cu ajutorul receptorii senzoriali

cu miros de portocale cu miros de lamie

(R) -Limonen (S) -Limonen

(R)- Limonen (S)-Limonen

H3NN

OCH3

O

H O

H

H

O

OH3N

NO

CH3

O

H O

H

H

O

O

Aspartam

(S,S)de 160 ori mai dulce dect zaharoza

(R,R) gust iute !!!!

Interaciunea unui medicament chiral cu receptorul specific determin un profil farmacologic diferit ntruct receptorul recunoate doar un singur enantiomer (S) sau (R);

Pentru ca medicamentul s fie activ farmacologic secvenetele din structura acestuia notate cu A, B, C, trebuie s interacioneze cu regiunile corespunztoare de pe situsul de legare

chiral a, b, c;

situsuri specifice pe receptor

situsuri specifice pe receptor

enantiomer (R) - activ enantiomer (S) - inactiv

A

B

C A

B

C

bca a

bc

Enantiomerul activ are o conformaie tridimensional, ce-i permite orientarea favorabil astfel nct secvenete A, B, C s interactioneze cu regiunile a, b, c din situsul de legare;

Dei enantiomerul inactiv posed aceleai secvene structurale nu poate adopta o structur tridimensional care s-i permit plierea pe regiunile specifice din situsul de legare i ca urmare este lipsit de efecte biologice

Sunt situaii cnd secvena din molecul ce conine centrul chiral nu are un rol esenial n interaciunea cu receptorul. n asemenea condiii enantiomerii pot prezenta efecte farmacologice asemntoare sau chiar echivalente dar pot diferi n ce privete profilul farmacocinetic sau afinitatea pentru receptori, sisteme transportoare sau enzime.

Interaciunea stereoselectiv cu situsurile specifice st la baza diferenei observate n aciunea farmacologic a diferiilor enantiomeri:

enantiomerul (-)-adrenalina, n care gruparea OH alcoolic este orientat ctre situsul specific, este un vasoconstrictor mult mai activ (de 12-15 ori) decat (+)-adrenalina

Situs anionic

Situsuri complementare

Situs anionic

Receptor Receptor Situsuri complementare

(+)-Adrenalina (-)-Adrenalina

efedrina: enantiomerul (-)-efedrina este de 3 ori mai activ ca vasoconstrictor decat (+)-efedrina, de 5 ori mai activ decat (+)-pseudoefedrina i de 36 de ori mai activ decat (-)-pseudoefedrina

hiosciamina: (-)-hiosciamina este de 15-20 de ori mai activ ca midriatic dect (+)-hiosciamina

NH

CH3

H

CH3HO

H1 2

(1R,2S)-(-)-Efedrina

NH

CH3

H

CH3HO

H1 2

(1S,2R)-(+)-Efedrina

NH

CH3

H

CH3HO

H1 2

(1R,2R-(-)-Pseudoefedrina

NH

CH3

H

CH3HO

H1 2

(1S,2S)-(+)-Pseudoefedrina

NH3C

O

O

OH

NH3C

O

O

OH

(-)-hiosciamina (+)-hiosciamina

Efectele farmacologice ale medicamentelor chirale Eutomer enantiomer cu efect dorit Distomer actiune farmacologic sczut sau absent; - efecte antagoniste eutomerului; - toxicitate crescut; - metabolism diferit.

Medicamente chirale

Sedative - HipnoticeAnestezice locale

Anestezice generale

Antidepresive

Antiparkinsoniene

Antiinflamatoare nesteroidiene

Bronhodilatatoare

Antihistaminice H1

Antiulceroase

Antibiotice Chimioterapice

Antihipertensive

Psihostimulante

TALIDOMIDA

N

NO

O

O

O

H

H* N

NO

O

O

O

H

H

*

(R)-isomer (S)-isomer

activ farmacologic teratogen

efecte sedativ-hipnotice, imunosupresive, antiinflamatoare

Lepra

Lupus eritematos

Mielom multiplu

SEDATIVE-HIPNOTICE

Thalix: cps. 50 mg, 100 mg;Thalidomide Pharmion: cps. 50 mg

ZOPICLONEZOPICLONUM (DCI)

hipnotic non-benzodiazepinic; agonist al receptorilor GABA introdus n terapeutic n 1986 ca amestec racemic i n 2005 ca enantiomer pur activ (S-zopiclone Eszopiclone); Amestec racemic:

Als-Zopiclon: cp. film. 7,5mg Imovane: cp. film. 7,5 mg

(R)-zopiclone (S)-zopicloneinactiv activ

NCl N

N

NO

O

N

NH3C

O

H

NClN

N

NO

O

N

NCH3

O

H

SEDATIVE-HIPNOTICE

Eszopiclone Proprieti farmacocinetice: absorbie digestiv rapid; concentraia plasmatic maxim se atinge dup 1-1,3 ore; T1/2 de eliminare este de 6 ore; se metabolizeazp hepatic (CYP3A4, CYP2E1) prin N-oxidare i N-demetilare;

3 mg de eszopiclone este echivalent cu 7,5 mg amestec racemic i 10 mg diazepam;

Produse farmaceutice: Lunesta: cp. 1 mg, 2 mg, 3 mg

Biotransformarea Eszopiclonei

NClN

N

NO

O

N

NCH3

O

H

NClN

N

NO

O

N

NCH3

O

H

NClN

N

NO

O

N

NH

O

HO

S-zopiclone-N-oxid N-desmetil-zopiclon

SEDATIVE-HIPNOTICE

NHCH3O

Cl

NHCH3O

Cl

S-(+)-Ketamina R-(-)-Ketamina

4 x mai activ dect R ca anestezic general

efecte haluginogene

KETAMINA

ANESTEZICE GENERALE

ANESTEZICE LOCALE

BUPIVACAINA

CH3

CH3

HN

O

N

CH3

CH3

CH3

HN

O

N

CH3

(S)-Bupivacaina (Levobupivacaina) (R)-Bupivacaina

efect anestezic local de lung durat; vasodilataie redus; cardiotoxicitate redus

neurotoxic (convulsii); cardiotoxic

Chirocaine: sol. inj. 0,25%, 0,5%

PRILOCAINAPRILOCAINE HYDROCHLORIDE

Produse farmaceutice:Citanest sol. inj. 40 mg/ml, crema 3%Xylonest sol. inj. 3%

CH3HN

O

NH

CH3

CH3 CH3 HN

O

NH

CH3

CH3

(R)-prilocaina anestezic local (S)-prilocaina toxic

prin metabolizare la o-toluidin ce induce methemoglobinemie (se trateaz cu albastru de metilen)

n terapeutic se utilizeaz amestecul racemic

ANESTEZICE LOCALE

n terapeutic se utilizeaz izomerul (D) - DextropropoxifenProduse farmaceutice:DARVON N: cps. 50 mg, 100 mg

NO

O

**

PROPOXIFENPROPOXYPHENE (DCI)

(D,L)-propoxifen (2S,3S)-(+)-dextropropoxifen

ca agonist al receptorilor opioizi

analgezie

lipsit de efect analgezic; antitusiv

NH

O

O

NH

O

O

(2S,3R)-(+)-levopropoxifen

ANALGEZICE OPIOIDE

METORFANMETHORPHANUM (DCI)

(+)-3-metoxi-17-metil-(9,13,14)-morfinan

Levometorfan - analgezic opioid

(-)-3-metoxi-17-metil-(9,13,14)-morfinan

Dextrometorfan - antitusiv

efecte similare levorfanolului, dar mai puin activ;se demetileaz la forma activ sub aciunea enzimelor hepatice;nu a fost dezvoltat ca produs farmaceutic

ANALGEZICE OPIOIDE

HUMEX sirop 0,1%, 0,13%; TUSIN cp. 10 mg, 20 mg; sirop 0,1%; ROBITUSSIN sol. oral 3,75 mg/5ml; 7,5 mg/5 ml;

PENTAZOCINAPENTAZOCINUM (DCI)

6,11-dimetil-3-(3-metillbut-2-en-1-il)-1,2,3,4,5,6-h

exahidro-2,6-metano-3-benzazocin-8-ol

sau2-dimeti l -alil-5, 9-dimet il-2'-

hidr ox ibenzom or fan

(-)-pentazocinaagonist pe receptorii k

(+)-pentazocina agonist pe receptorii

(afinitate de10x mai mare

efecte antianxioaseefecte analgezice

ANALGEZICE OPIOIDE

FORTRAL: cp. 50 mg, sol. inj. 30 mg/ml;FORTWIN: sol. inj. 30 mg/ml;SALDOREN: sol. inj. 30 mg/ml (Sicomed, Romania)

ANTIDEPRESIVE

CITALOPRAM

O

CH2CH2CH2N(CH3)2

NC

F

O

CH2CH2CH2N(CH3)2

NC

F(S) (R)

Escitalopram (S)

inhibitor selectiv al recaptrii serotoninei

depresie major tulburri de panic

este de 2x mai activ dect (S,R) i de 40x mai activ dect (R) efectul a 10 mg sau 20 mg escitalopram > 40 mg citalopram efecte adverse reduse/tolerant crescut

CIPRALEX: cp. fil. 5 mg, 10 mg, 20 mg;LEXAPRO: cp. fil. 5 mg, 10 mg, 20 mg;

FLUOXETINA

O NHCH3

F3CH

O NHCH3

F3CH

(S)-(+)-Fluoxetina (R)-(-)-Fluoxetina

nu determina efecte secundare de tip insomnii, anxietate, nervozitate; are laten scurt; aciune de lung durat; rat de rspuns ridicat; aciune antimigrenoas

eliminare rapid din organism (de 4x mai mare) datorit metabolizrii rapide durat scurt de aciune; aciune antidepresiv i anorexigen

ANTIDEPRESIVE

primul antidepresiv din clasa ISRS, introdus n terapeutic n 1986 (Europa Belgia) si in 1987 (SUA);

antidepresiv

antimigrenos amestecul racemic = antidepresiv PROZAC: cps. 20 mg

ANTIPARKINSONIENE

HO

HO

OH

O

NH2

HO

HO

OH

O

NH2

DOPA

Levodopa (S-DOPA) (R)-DOPA

antiparkinsonian inactiv; toxicitate crescut (granulocitopenie, anorexie, grea, vom)

Produse farmaceutice:Levodopa + Carbidopa

Carbidopa/Levodopa: cp. 250 mg + 25 mg;Credanil: cp. 250 mg + 25 mg;Nacom: cp. 250 mg + 25 mg;Nakom mite: cp. 100 mg + 25 mg;Sinemet: cp. 100/25 mg; 200/50 mg; Duodopa: gel int. 20 mg + 5 mg/ 1ml gel; ct. x 7 casete x 100 ml

Levodopa + Benserazid Madopar: cp. orodispersabile 100/25 mg; 200/50 mg

Levodopa (S-DOPA)

Reactii adverse: Mai frecvente: pierderea apetitului, greata, varsaturi, xerostomie, gust amar, hTA ortostatica, palpitatii, aritmii, halucinatii, confuzie, depresie cu tentative foarte rare de suicid, euforie, episoade psihotice, stare de hiperexcitabilitate.

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE

IBUPROFEN

CH3

H3C

OH

O

CH3

CH3

H3C

OH

O

CH3

(S)-(+)-Ibuprofen (R)-(-)-Ibuprofen

Sin: Dexibuprofen; aciune analgezic si antiinflamatoare intens; toxicitate gastric redus

inactiv

(R)-(-)-Ibuprofen (S)-(+)-Ibuprofenacetil-CoA60%


IBUPROFEN

1200 mg/zi enantiomer S = 2400 mg/zi (R,S);

Indicaii terapeutice:osteoartrit;dureri musculare, articulare; dureri dentare;durere moderat, dureri menstruale;

Adm.: 600-900 mg/zi (n 3 prize) 1200 mg/zi

Produse farmaceutice:Deltaran: cp. 200, 300, 400 mg;Atriscal: cp. 300 mg, 400 mg;Dolomagon: cp. 400 mg;Seractil: cp. 400 mg

Dexibuprofen


KETOPROFEN

(S)-(+)-Ketoprofen (R)-(-)-Ketoprofen

Sin: Dexketoprofen; aciune analgezic si antiinflamatoare intens; toxicitate gastric redus

inactiv; toxicitate gastric crescut

(R)-(-)-Ketoprofen (S)-(+)-Ketoprofenacetil-CoA10%

OH

O

CH3OOH

O

CH3O

prevenirea bolii parodontale (aditiv in pasta de dini)

Dexketoprofen


KETOPROFEN

Activ la doze mai mici adm. n doze mai mici; Avantaje: - toleran digestiv crescut; - clearence renal mai rapid;

Indicaii terapeutice: - tratament de scurt durat pentru dureri moderate; - dismenoree;

Adm. aduli - oral 12,5 mg la 4-6 ore sau 25 mg la 8 ore, maxim 75 mg/zi; - nu se recomand la copii

Produse farmaceutice:TADOR. cp. film. de 25 mgTADOR INJECT: sol. inj./conc. pt sol. perf. 50 mg/2ml

(R)-ketoprofen

FLURBIPROFEN FLURBIPROFENUM (DCI)


S-Flurbiprofen R-flurbiprofen

inhibitor al COX-1 si COx-2 inactiv pe COX-1 i COX-2

(R)-(-)-flurbiprofen (S)-(+)-flurbiprofenacetil-CoA

30% - maimu;24% - oarece;4% - sobolan;1,5%- la om

Aciune terapeutic: analgezic, antipiretic, antiinflamatoare de 10 mai activ dect ibuprofenul (sare de sodiu)

Indicaii terapeutice: afeciuni reumatice (osteoartrit, artrit reumatoid, spondilit anchilozant); dureri uoare i moderate (dismenoree, migrene)

Adm.: oral 150 mg-200 mg/zi 300 mg/zi

Produse farmaceutice:FROBEN: cps. 200 mg;OCUFEN: cps. 200 mg



(R,S)-flurbiprofen



(S)-flurbiprofen

nu inhib COX-1 i COX-2 absena reaciilor toxice la nivel gastro-intestinal;

evaluat clinic n tratamentul:cancerului de prostat;cancerului de colon;boala Alzeimer reduce acumulrile de beta-amiloid (oprite n iunie 2008);

se afl n studiu clinic pentru cancerul de prostat metastazat Tarenflurbil

SALBUTAMOL (ALBUTEROL)

OH

HO

C

CH3H3C

CH3NH H

OHHO

OH

C

CH3CH3

CH3NHH

OH

(R) (S)

Enantiomerul (R) (Levoalbuterol) Enantiomerul (S)

afinitate pentru receptorii beta 2 de 100 x mai mare comparativ cu (S)

efect bronhodilatator

lipsit de efecte bronhodilatatoate (om); agonist pe receptorii muscarinici antag. efectele bronhodilalatoare ale (R); T1/2 mare; induce hiperreactivitate bronsica

Xopenex - aerosoli

1,25 mg levalbuterol = 2,5 mg albuterol (amestec racemic)

BRONHODILATATOARE

N NO

CH3

O

Cl

N NO

CH3

O

Cl

ANTIHISTAMINICE H1

CETIRIZINA

(R)-Cetirizina (Levocetirizina) (S)-Cetirizina

antagonist puternic i selectiv pe receptorii H1; afinitate dubl pt. receptori fa de (R,S);

inactiv

2,5 mg levocetirizina = 5 mg cetirizina

Cezera: cp. film. 5 mgXyzal: cp. film. 5 mg, sol oral 5 mg/ml

OMEPRAZOL

N

OCH3H3C CH3

S

O

NH

N OCH3N

OCH3H3C CH3

S

O

NH

N OCH3

(R,S) (S)

in vitro inhibarea ATP-azei H+/K+ a fost similar pentru (S) i (R);

in vivo (pe obolan) (R) mai activ dect (S), biodisponibilitate superioar;

la om (S) mai activ dect (R): (S) inhiba secreia acid stimulat n proporie de 90%; (R) inhib secreia acid stimulat n proporie de 25%;

Esomeprazol - NEXIUM granule gastrorez. pt. susp. oral 10 mg;cp. film. 20 mg, 40 mg;liof. pt. sol. inj/perf. 40 mg

ANTIULCEROASE

LANSOPRAZOL

N

N

S

N

CH3O CF3

O

N

N

S

N

CH3OF3C

O

(R)-Lansoprazol(Dexlansoprazol)

(S)-Lansoprazol

Inhibitori ai pompei protionice, cu poten similar

R,S-Lansoprazol dup adm. (R,S) conc. plasmatic de (R) este 80% Indicati terapeutice:

boala ulceroasa (formele rezistente la antihistaminice H2);sindromul Zollinger-Ellison;esofagita peptica;tratamentul anti-Helicobacter pylori (+ antibiotice)

Reactile adverse sunt asemanatoare celor produse de omeprazol; Adm: 30-60 mg/zi (2 prize) Produse farmaceutice: LANZAP: cps. 30 mg; LANSOPRAZOL: cps. 15 mg, 30 mg; LANZOL: cps. 15 mg, 30 mg LANZUL: CPS. 30 mg

ANTIULCEROASE

R-Lansoprazol (Dexlansoprazol)

aprobat n terapeutic n 2009 (FDA); Indicaii terapeutice:

boala de reflux gastroesofagian (tratamentul arsurilor) 30 mg/zi, 4 spt.;esofagit eroziv:

vindecarea eroziunilor - 60 mg/zi, maxim 8 spt. tratamentul simptomelor i profilaxia recidivelor 30 mg/zi, maxim 6 luni;

Avantaj de natur farmacocinetic formularea realizat permite obinerea a 2 pick-uri plasmatice la 1 or i la 4 ore de la adm.

Produse farmaceutice:Kapidex (Dexilant din martie 2010): cps. 30 mg, 60 mg

OOH

NH

CH3

CH3*

PROPRANOLOL

Enantiomerul (S) antihipertensiv, antiaritmic este de 40-50x mai activ ca -blocant dect (R)Enantiomerul (R) contraceptiv

(R,R) = Dilevalol: beta-blocant; de 4 x mai activ dect amestecul racemic T1/2 = 15 ore; toxicitate hepatica ridicat

(S,R) puternic alfa-blocant

(R,S), (S,S) - inactivi

CH3

NH

OH

OH

NH2O

* *

LABETALOL

ETAMBUTOL

CH3H3C

HSCOOH

H2NH

*

(S,S) tuberculostatic

(R,R) provoaca orbire

PENICILAMINA

(S) antiartritic, in tratamentul bolii Wilson

(R) - mutagen

H3C

OH

HN

2

*

HO

HN

Cl Cl

O

OH

O2N

**

NH

H

COOCH3

H**

METILFENIDAT

(R,R) stimulant psihomotor de 10 x mai puternic dect (S,S)

(R,R) antibiotic

(S,S) inactiv

CLORAMFENICOL

Enantiomeri puri aflai in studiu clinic

EnantiomerEnantiomerii pur purii IndicaIndicaiiii

(S) Lansoprazol(S) Lansoprazol Reflux gastro-esofagianReflux gastro-esofagian

(R) Pantoprazol(R) Pantoprazol Reflux gastro-esofagianReflux gastro-esofagian

(S) Oxibutinin(S) Oxibutinin IIncontinena urinarncontinena urinar

(S) Doxazosin(S) Doxazosin Hiperplazia bening de prostatHiperplazia bening de prostat

(R,R) Formoterol(R,R) Formoterol (R,R) -Astm bronic(R,R) -Astm bronic

(S) Amlodipina(S) Amlodipina HTAHTA

(S) - Fluoxetina(S) - Fluoxetina Profilaxia migreneiProfilaxia migrenei

Catedrala Sfntul Petru din Roma

Mnstirea Curtea de Arge

Slide 1Slide 2Slide 3Slide 4Slide 5Slide 6Slide 7Slide 8Slide 9Slide 10Slide 11Slide 12Slide 13Slide 14Slide 15Slide 16Slide 17Slide 18Slide 19Slide 20Slide 21Slide 22Slide 23Slide 24Slide 25Slide 26Slide 27Slide 28Slide 29Slide 30Slide 31Slide 32Slide 33Slide 34Slide 35Slide 36Slide 37Slide 38Slide 39Slide 40Slide 41Slide 42Slide 43Slide 44Slide 45Slide 46Slide 47Slide 48Slide 49Slide 50Slide 51Slide 52Slide 53Slide 54Slide 55Slide 56Slide 57Slide 58

Stereochimie Si Actiunea Mica a Produselor de Sinteza

Documents

Transcript of Stereochimie Si Actiunea Mica a Produselor de Sinteza