Standardy postępowania w nowoczesnym leczeniu objawowym w...

M e d i c a l G u i d e l i n e s

Standardy postępowania w nowoczesnym leczeniu

objawowym w stwardnieniu rozsianym

Zalecenia EkspertówProf. dr hab. n. med. Halina Bartosik-Psujek

Dr n. med. Małgorzata Malec-Milewska

Dr n. med. Tomasz Berkowicz

Mgr Bartosz Jędrzejewski

Prof. dr hab. n. med. Piotr Radziszewski

Prof. dr hab. n. med. Krzysztof Selmaj

MedicalGuidelines

S t a n d a r d y p o s t ę p o w a n i a w n o w o c z e s n y m l e c z e n i u o b j a w o w y m w s t w a r d n i e n i u r o z s i a n y m

MedicalGuidelines


ER Medical 2013

- 2 -

Spis treściEpidemiologia stwardnienia rozsianego . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3Objawy stwardnienia rozsianego a jakość życia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3Spastyczność jako czynnik sprawczy większościobjawów obwodowych w stwardnieniu rozsianym . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4Zaburzenia w obrębie dolnych dróg moczowychw przebiegu stwardnienia rozsianego . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7Problem bólu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym . . . . . . . . . . . . . . . 8Fizjoterapia u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym . . . . . . . . . . . . . . . . 9Metody leczenia objawowego w stwardnieniu rozsianym . . . . . . . . . . . . . . 10Sativex (nabiximols) jako postępowanie z wyboruw leczeniu objawowym pacjentów ze stwardnieniem rozsianym . . . . . . . . . . . . . . . . 14Wnioski . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17Piśmiennictwo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18Wykaz autorów . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

MedicalGuidelines


MedicalGuidelines


- 3 -

ER Medical 2013

Epidemiologia stwardnienia rozsianego

Stwardnienie rozsiane (łac. sclerosis multiplex – SM) jest przewlekłą zapalno-demielinizacyjną chorobą ośrodkowego układu nerwowego, będącą najczęstszą przyczyną niepełnosprawności młodych dorosłych. Ponieważ SM rozpoczyna się najczęściej między 20. a 40. rokiem życia, wpływa na wszystkie aspekty za-wodowego, społecznego i rodzinnego życia chorych.

Liczba chorych na SM na całym świe-cie przekracza 2,5 mln, z czego prawie 940 tys. mieszka w Europie. Częstość występowa-nia SM w Polsce wynosi 45-95 przypadków na 100 tys. mieszkańców[1-3]. Przy założeniu, że cho-roba ma charakter postępujący i trwa całe życie, sza-cunkowo ponad 20 tys. osób wymaga pełnej opieki w wykonywaniu podstawowych czynności życiowych z powodu inwalidztwa i całkowitej niezdolności do samodzielnej egzystencji (EMSO 2011)[1-2].

Objawy stwardnienia rozsianego a jakość życia

Obecność rozsianych zmian demielinizacyjnych w obrębie praktycznie całego ośrodkowego układu ner-wowego warunkuje niezwykle bogatą symptomatologię SM: niedowłady upośledzające samodzielne porusza-nie się, zaburzenia czucia, zaburzenia widzenia, drżenie i ataksję, spastyczność, zaburzenia zwieraczy, ból, de-presję, zaburzenia poznawcze, zawroty głowy, zaburze-nia równowagi i zmęczenie. Z objawów tych największy wpływ na jakość życia ma: upośledzone samodzielne poruszanie się, zmęczenie, ból, depresja oraz spastycz-ność[4-5].

Zacharia dzieli objawy, które występują u chorego z SM, na trzy kategorie. Za objawy pierwszego stopnia uznane są: zaburzenia poruszania się, zmęczenie i znu-żenie, spastyczność, zaburzenia widzenia, dysfunkcje zwieraczy, ból, zaburzenia poznawcze, dysfunkcje sek-sualne, problemy z mową i problemy z połykaniem. Za objawy drugiego stopnia uznawane są: zakażenia układu moczowego, uszkodzenia skóry (odparzenia, odleżyny), uszkodzenia układu kostno-stawowego (złamania, zwichnięcia stawów), nadmierna senność, infekcje układu oddechowego, upośledzenie codzien-nej aktywności. Do objawów trzeciego stopnia należą: depresja, zaburzenia psychiczne (myśli i próby samo-bójcze), izolacja społeczna, problemy finansowe, prob-lemy rodzinne (trudności w zajściu w ciążę, trudności w sprawowaniu opieki nad dziećmi, rozwody)[6].

Samodzielne poruszanie się jest upośledzone u 90% chorych na SM. Wśród czynników wpływających na ja-kość życia, 65-70% pacjentów uznaje zaburzenia w sa-modzielnym poruszaniu się za najważniejszy czynnik[4,7].

Problem zmęczenia może dotyczyć 75-95% pacjen-tów cierpiących na SM. Prawie 69% pacjentów uważa zmęczenie za jeden z najważniejszych czynników upo-śledzających jakość życia[8]. Zmęczenie jest pierwotną determinantą obniżonej jakości życia u chorych na SM zarówno w aspekcie fizycznym, jak i psychicznym, nie-zależnie od stopnia niepełnosprawności[4].

Ból jest zgłaszany przez ok. 86% pacjentów z SM. Doznania bólowe wykazują silną dodatnią korelację z lękiem i depresją, wpływają zarówno na psychicz-ne, jak i fizyczne aspekty jakości życia. Prawie poło-wa chorych na SM doświadczających bólu podaje, że w sposób istotny wpływa on na ich sferę społeczną życia, pracę i sen[4].

MedicalGuidelines


MedicalGuidelines


ER Medical 2013

- 4 -

Spastyczność jest jednym z najczęstszych obja-wów SM i dotyczy ok. 80% pacjentów[9]. Spastyczność (szczególnie nadmierna) jest bardzo uciążliwym ob-jawem, pogłębiającym niepełnosprawność chorych, upośledzającym funkcję stania, chodu, przemiesz-czania się chorego np. z wózka na łóżko i utrudnia-jącym rehabilitację. Ciężka spastyczność utrudnia (bądź wręcz uniemożliwia) wykonywanie ruchów do-wolnych, utrudnia zmianę pozycji ciała i często bywa przyczyną przykurczów i odleżyn[10].

Spastyczność jako czynnik sprawczy większości objawów obwodowych w stwardnieniu rozsianym

Patofizjologia spastyczności

Spastyczność to zaburzenie ruchowe objawiające się wzmożonym napięciem mięśniowym, wynikającym z uszkodzenia ośrodkowego neuronu ruchowego. Inną formą wzmożonego napięcia mięśniowego jest sztyw-ność. W sztywności opór mięśniowy jest stały, nieza-leżny od szybkości rozciągania, natomiast w spastycz-ności typowy jest wzrost oporu mięśni przy szybszym rozciąganiu w początkowej fazie ruchu. Przyczyna spastyczności nie jest do końca wyjaśniona. Przyj-muje się, że jest ona wywoływana przez uszkodzenie w obrębie ośrodkowego układu nerwowego ośrodków odpowiedzialnych za funkcje kontrolne odruchów rdzeniowych, w związku z czym dochodzi do zabu-rzenia równowagi między mechanizmami pobudza-jącymi i hamującymi w regulacji motoneuronów alfa i gamma rdzenia kręgowego[11-12].

W kontroli napięcia mięśniowego biorą udział ośrodki nadrdzeniowe i ośrodki rdzeniowe. W nad-

rdzeniowej kontroli regulacji napięcia mięśniowe-go biorą udział: twór siatkowaty, móżdżek, zwoje podstawy, jądra przedsionkowe i jądra czerwienne, które wywierają wpływ na złożoną sieć interneuro-nów i dróg własnych rdzenia.

Do najważniejszych dróg regulujących napięcie mięśniowe należą:

• droga hamująca: droga siatkowato-rdzeniowa grzbietowa (zlokalizowana w sznurach bocznych rdzenia; hamuje toniczne odruchy na rozciąganie),

• drogi pobudzające: droga siatkowato-rdzeniowa, droga brzuszno-przyśrodkowa oraz droga przedsionkowo-rdzeniowa (zlokalizowane w obrębie sznurów przednich rdzenia; pobudzają odruchy rozciągowe).

W rdzeniowej (segmentalnej) regulacji napięcia mięśniowego biorą udział:

• interneurony hamujące presynaptyczne (GABA-ergiczne), akso-aksonalne. Są one pobudzane przez włókna Ia, biegnące z wrzecion mięśniowych do motoneuronów alfa rdzenia; mają zakończenia hamujące na aksonach doprowadzających do komórek alfa, modulują ich aktywność i pozostają pod kontrolą dróg nadrdzeniowych, których uszkodzenie powoduje nadmierną pobudliwość komórek alfa (brak hamowania). W efekcie powoduje to nadmierną reakcję na szybkie rozciąganie np. po uderzeniu młotkiem w ścięgno i wygórowanie odruchu,

• interneurony hamujące (neurotransmiter

MedicalGuidelines


MedicalGuidelines


- 5 -

ER Medical 2013

– glicyna) unerwienia wzajemnego zwrotnego. Mają zakończenia na komórkach ruchowych alfa dla mięśni antagonistów. Ich uszkodzenie powoduje zaburzenie synchronicznej pracy mięśni agonistów i antagonistów, co powoduje zjawisko ko-kontrakcji mięśnia antagonisty, zamiast jego rozkurczu (np. klonus stopy) lub znacznego osłabienia mięśnia antagonisty (np. przykurcz ścięgna Achillesa: stopa końsko-szpotawa),

• interneurony hamujące (komórki Birdsey`a Renshawa) – tzw. hamowanie nawracające (neurotransmiter – glicyna), powodujące zwrotne hamowanie zarówno zakończeń Ia, jak i motoneuronów alfa.

W stwardnieniu rozsianym spastyczność manife-stuje się jako: wzrost napięcia lub sztywność mięśni, ograniczenie ruchów, kurcze mięśni (często związa-ne z dużą bolesnością), drżenie kończyn, zaburzenia w oddawaniu moczu[13]. W związku z tak bogatą symp-tomatologią, w literaturze pojawiło się kilka definicji spastyczności w SM. Europejska grupa EUSPASM zaproponowała, aby spastyczność w SM definiować jako zjawisko zaburzonej kontroli czuciowo-ruchowej napięcia mięśniowego, spowodowane uszkodzeniem ośrodkowego neuronu ruchowego i objawiające się okre-sową bądź utrwaloną, mimowolną, wzmożoną aktyw-nością mięśniową[14]. Inni autorzy proponują, aby spa-styczność w SM definiować jako nietypowe napięcie mięśni, które może przybierać postać sztywności nóg, podskakiwania nóg, wielokrotnego ruchu naprzemien-nego zginania i prostowania stopy, bolesnych skurczów mięśni w nogach lub rękach, nagłego wyprostowywania

nóg lub ich podciągania[15]. Ta ostatnia definicja, opra-cowana przez Rizzo i wsp., jest definicją opisową, ale dzięki temu bardzo przydatną w codziennej praktyce. Powstała w oparciu o szeroko zakrojone badanie an-kietowe z udziałem chorych na SM. Umożliwia jas-ne przedstawienie problemu pacjentowi oraz ocenę ciężkości i progresji objawów zarówno przez lekarzy, jak i samych pacjentów.

Spastyczność może mieć różne nasilenie, najczęściej dotyczy kończyn dolnych i staje się ogromnym proble-mem, szczególnie w zaawansowanych postaciach cho-roby. Zawsze przed rozpoczęciem leczenia powinno się sprawdzić i wyeliminować czynniki nasilające spa-styczność. Są to najczęściej: infekcje dróg moczowych, przewlekłe zaparcia, ból oraz gorączka.

Ostatnio opublikowano dane z kilku badań oce-niających występowanie oraz wpływ spastyczności na jakość życia i inne objawy w SM. Największym badaniem była przeprowadzona przez Rizzo i wsp. ocena ponad 20 tys. pacjentów z SM w USA[15]. Wy-kazano, że tylko 16% pacjentów nie doświadczało wzrostu napięcia mięśni jako objawu SM. Pozostali zgłaszali spastyczność o różnym nasileniu. 31% cho-rych podawało występowanie minimalnej spa-styczności; zauważali objawy, ale nie wpływały one na codzienną aktywność, 19% – podawało łagodne ob-jawy; spastyczność okresowo wpływała na zmianę co-dziennych aktywności, rzadziej niż raz na tydzień. Umiar-kowaną spastyczność zgłaszało 17% chorych. U tych chorych spastyczność wiele razy w tygodniu wpływała na codzienną aktywność. Poważne objawy spa-styczności miało 13% chorych i wpływały one na codzienne funkcjonowanie. Ponad 4% cho-rych zgłaszało ciężką ogólną spastyczność,

MedicalGuidelines


MedicalGuidelines


ER Medical 2013

- 6 -

która nie dopuszczała do wykonywania codziennych czynności[15].

W badaniach hiszpańskich ok. 2/3 pacjentów chorujących na SM zgłosiło występowanie obja-wów spastyczności. Badania ankietowe przepro-wadzono u 8463 pacjentów, ale pełne dane uzy-skano od 2029 chorych, z których 67% stanowiły kobiety (średnia wieku 40 lat, średni czas trwania choroby 8,7 lat). Około 60% chorych miało postać z rzutami i remisjami. Różne objawy spastyczno-ści zgłosiło 65,7% chorych i towarzyszyły im bóle, zaburzenia snu i objawy pęcherzowe. W badanej grupie 40% chorych podało występowanie umiar-kowanych lub ciężkich objawów, które istotnie zmie-niały codzienną aktywność[16-17]. W tej grupie leki przeciw spastyczności przyjmowało 42% chorych z umiarkowaną spastycznością i 52,6% z poważną spastycznością. Jest to znacznie mniej niż w podob-nych grupach w USA (69% i 79% w porównywalnych grupach)[15-16].

Do oceny różnych aspektów związanych ze spa-stycznością chorych na SM w Niemczech przepro-wadzono badanie MOVE1. Badanie objęło 414 pa-cjentów (64% kobiet, średnia wieku około 49 lat, średni EDSS 5,25) zarówno z postacią z rzutami oraz remisjami, jak i z wtórnie postępującą. Większość pacjentów (73%) miała umiarkowaną lub ciężką spa-styczność, a najczęstszymi objawami były sztywność mięśni, ograniczenie poruszania się, zmęczenie, za-burzenia pęcherzowe i ból. Spastyczność była związa-na z gorszą jakością życia pacjentów[18].

Spastyczność a jakość życia

Wpływ spastyczności na jakość życia dokumentują przekonująco opublikowane w 2013 roku przez Ar-royo i wsp. wyniki badania CANDLE[19]. To wieloo-środkowe badanie objęło swoim zasięgiem 53 kliniki neurologiczne na terytorium Hiszpanii. Wzięło w nim 409 chorych na SM, u których występowa-ła spastyczność. Pomiarów spastyczności do-konano przy pomocy zmodyfikowanej skali Ashwortha oraz 11-punktowej skali numerycznej (0-10 NRS). Jakość życia oceniana była przy pomo-cy kwestionariusza generycznego SF-12. Średni wiek pacjentów wynosił 46,4 lat, 62,4% stanowiły kobie-ty. Większość pacjentów miało remitujący (42,1%) lub wtórnie postępujący (43,9%) przebieg choroby. 71,3% pacjentów otrzymywało leczenie objawo-we z powodu spastyczności. Objawy spastyczności oceniono jako umiarkowane do ciężkich u 59,2% chorych, używając do oceny zmodyfikowanej ska-li Ashwortha, i u 83,4%, biorąc pod uwagę wy-niki skali NRS. Wskazuje to na fakt, iż pacjenci oceniają subiektywnie spastyczność jako bardziej nasiloną niż lekarze badający. Większość pacjen-tów podawała występowanie objawów zależnych od spastyczności: 58% miało bolesne skur-cze mięśni, 73% zaburzenia zwieraczy (47% naglące parcie, 24% nietrzymanie mo-czu), natomiast u ok. 40% występowały za-burzenia snu. Głównym celem badania była oczywiście ocena wpływu spastyczności na jakość życia. Wartości punktacji kwestionariusza SF-12 wykazały zdecydowanie negatywny wpływ spa-styczności na jakość życia chorych, większy w katego-rii fizycznej (średnia punktacja – 31,0) niż psychicznej

MedicalGuidelines


MedicalGuidelines


- 7 -

ER Medical 2013

(średnia punktacja – 45,4). Punktacja dla jakości życia w kategorii fizycznej była zdecydowanie niższa u pacjen-tów ze spastycznością trwającą dłużej niż 5 lat, boles-nymi skurczami mięśni, zaburzeniami zwieraczy oraz z nasilającymi się objawami spastyczności. Punktacja dla jakości życia w wymiarze psychicznym była niższa u pacjentów z bolesnymi skurczami mięśni i po-garszającą się spastycznością w porównaniu z innymi chorymi. Badanie wykazało rów-nież wyższą korelację pomiędzy jakością życia a nasileniem spastyczności, jeśli spastyczność mierzo-na była przy użyciu subiektywnej skali NRS[19].

Badanie oceniające wpływ spastycz-ności nie tylko na jakość życia chorych, ale i na koszty terapii opublikował w bieżą-cym roku Svensson i wsp[20]. Badanie objęło 105 pacjentów z objawami spastyczności. Pomiarów spastyczności dokonywano przy pomocy 11-stopnio-wej skali Likerta, odpowiadającej skali NRS. Do ba-dania jakości życia został użyty generyczny kwestio-nariusz EQ-5D. Średni wiek pacjentów wynosił 58 lat (68% stanowiły kobiety). Większość pacjentów mia-ło pierwotnie (27%) lub wtórnie postępujący (64%) przebieg choroby. Przeciętna spastyczność w badanej grupie chorych była umiarkowana (NRS = 4). Badanie wykazało, że średnia wartość jakości życia chorych na SM z objawami spastyczności wynosiła 0,365 w po-równaniu do przeciętnej wartości populacji ogólnej w Szwecji w wieku 50-59 lat, która wynosiła 0,82. 21 pacjentów podało wartość jakości życia poniżej 0, co wskazywało na stan zdrowia oceniany przez pa-cjentów jako gorszy od śmierci. Wartość jakości życia obniżała się znacząco wraz ze wzrostem spastyczności i dla wartości NRS 0-3 wynosiła średnio 0,54, dla war-

tości NRS 4-6 – 0,26, natomiast dla NRS o punktacji 7-10 – 0,03. Wraz ze wzrostem spastyczności rosły również koszty terapii chorych[20].

Zaburzenia w obrębie dolnych dróg moczowych w przebiegu stwardnienia rozsianego

Ocenia się, że do zaburzeń mikcji w prze-biegu SM dochodzi u 33-52% pacjentów, a stopień zaburzeń ściśle koreluje ze stopniem nie-sprawności. W przypadku pojawienia się zaburzeń poruszania u prawie 100% pacjentów rozwijają się zaburzenia w oddawaniu moczu[21-22]. U 44-58% pa-cjentów stwierdza się nadreaktywność wypieracza, której w prawie 90% przypadków towarzyszy dyssy-nergizm wypieraczowo-zwieraczowy z towarzyszącą w 13-38% przypadków niedoczynnością wypieracza w trakcie mikcji[23-24]. Raz stwierdzone zmiany nie mają stałego charakteru. Ponieważ SM jest chorobą postępującą, zmianie ulega też charakter i nasilenie zaburzeń w oddawaniu moczu w trakcie choroby. Początkowo występuje nadreaktywność wypieracza, do której mogą dołączyć się dyssynergizm wypie-raczowo-zwieraczowy i niedoczynność wypieracza. U 64% pacjentów z SM opisywano nasilenie istniejącej dysfunkcji, a u 36% nową dysfunkcję[25]. Ta obserwa-cja ma bardzo istotne implikacje diagnostyczne i te-rapeutyczne. Ponieważ przebieg choroby nie jest stały i przewidywalny, ocena czynności dolnych dróg moczowych powinna być wykonywana u pacjentów z SM okresowo. Wraz z pogar-szaniem się stanu neurologicznego pacjentów z SM, trudniejsze jest leczenie zaburzeń mikcji, jed-nakże, w odróżnieniu od sytuacji pacjentów po urazie

MedicalGuidelines


MedicalGuidelines


ER Medical 2013

- 8 -

rdzenia kręgowego, u tych pacjentów rzadko docho-dzi do pogorszenia się czynności górnych dróg mo-czowych[21].

Reasumując – zaburzenia czynności dolnych dróg moczowych dotyczą prawie wszystkich pacjentów z SM, nie mają stałego charakteru. Wraz z pogarszaniem się stanu neurologicznego pacjentów, pogorszeniu ulega też funkcja dolnych (nie górnych) dróg moczowych. Le-czenie zaburzeń mikcji powinno się skupiać głównie na leczeniu objawowym, mającym na celu poprawę jakości życia pacjentów.

W przypadkach SM obecne są trzy pod-stawowe mechanizmy mogące doprowadzić do zaburzeń czynności dolnych dróg moczowych:

• nadreaktywność mięśnia wypieracza pęcherza, powodująca nietrzymanie moczu z parcia,

• dyssynergia pomiędzy czynnością wypieracza pęcherza moczowego i czynnością zwieraczy (na poziomie szyi pęcherza i/lub zwieracza zewnętrznego cewki moczowej). Brak koordynacji wypieraczowo/zwieraczowej prowadzi do nieprawidłowej i nieefektywnej mikcji z następowym zaleganiem moczu oraz rozwijającymi się w jego wyniku zakażeniami dróg moczowych,

• pęcherz pozbawiony czynności odruchowej (zaburzenia procesu inicjacji mikcji, arefleksja pęcherza i jego niedoczynność). Z zaburzeniem tym spotykamy się przeważnie w późniejszych fazach choroby. Rzadko obserwuje się izolowaną arefleksję wypieracza pęcherza, która występuje częściej w połączeniu z innymi typami zaburzeń pęcherzowych[26].

Problem bólu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym

Ból u chorych na SM jest najczęściej następstwem bezpośredniego uszkodzenia układu nerwowego przez podstawowy proces chorobowy lub występu-je wtórnie do innych objawów choroby. Ból w SM może mieć charakter obwodowego lub ośrodko-wego bólu neuropatycznego, bólu receptorowego, idiopatycznego (funkcjonalnego), jatrogennego lub mieszanego. Dolegliwości bólowe w SM mogą mieć charakter napadowy lub przewlekły. Zespoły bólowe charakterystyczne dla SM to: ból towarzyszący zapa-leniu nerwu wzrokowego i ból mogący towarzyszyć objawowi Lhermitte’a. Najczęstszym typem dolegli-wości bólowych są jednak: spastyczne bóle kończyn, bolesne toniczne skurcze mięśniowe, neuralgia trój-dzielna, bóle pleców i bóle głowy[27-28]. Postępująca wraz z chorobą dysfunkcja narządu ruchu, złama-nia, zwichnięcia stawów, narastająca spastyczność mogą nasilać bóle układu mięśniowo-szkieletowego, zwłaszcza w momencie zmiany pozycji. Dolegliwości bólowe w tym przypadku może łagodzić, oczywiście poza odpowiednio dobraną fizjoterapią, przyjęcie właściwej dla danego chorego pozycji bezbólowej. Pamiętając jednak, że chory na SM ma trudności z utrzymaniem moczu i w nocy wielokrotnie wstaje do toalety, kłopot związany z tą wydawało-by się prozaiczną czynnością może stać się do-datkowym, bardzo uciążliwym problemem. Powodem dolegliwości bólowych u chorych z SM mogą być również zmiany w obrębie skóry (od-parzenia i odleżyny)[29].

MedicalGuidelines


MedicalGuidelines


- 9 -

ER Medical 2013

Silny ból kończyn (dyzestezje kończyn dol-nych) występuje u 12-28% chorych na SM. Jest to stały, palący, pulsujący ból obwodo-wych części kończyn, nasilający się w nocy z zaburzeniami czucia temperatury, pogłębia-jący niesprawność pacjentów. Ból ten poja-wia się częściej u pacjentów z pierwotnie po-stępującą wtórnie przewlekłą postacią choroby. Za patomechanizm odpowiadają zmiany demielini-zacyjne w szyjnym i piersiowym odcinku kręgosłupa oraz zmiany degeneracyjne w OUN. Nie stwierdza się zmian w obwodowych zakończeniach nerwowych.

Ból mięśniowo-szkieletowy wynika z osłabienia, przykurczów mięśniowych, spastyczności, utraty mo-bilności (wtórne zespoły bólu mięśniowo-szkieleto-wego), szczególnie dolnego odcinku kręgosłupa (50-60% pacjentów z SM). Dochodzi do osłabienia siły mięśniowej, a spastyczność prowadzi do wad postawy, zaś zmniejszenie aktywności doprowadza do osteo-porozy i utraty elastyczności ścięgien (zesztywnienia w stawach)[30].

Bolesny skurcz toniczny (BST) występuje u 6-11% chorych na SM. Może występować jedno- lub dwu-stronnie. Jest to bezwolny skurcz mięśni, trwają-cy kilka minut, który pojawia się kilka razy w ciągu doby, a wywoływany jest przez: dotyk, ruch, hiper-wentylację lub emocje. Dotyczy najczęściej koń-czyn i rozprzestrzenia się na sąsiednie obszary ciała, ale może występować w obrębie barku lub twa-rzy. U prawie połowy pacjentów jest to ból o dużym natężeniu, który nawraca przez okres kilku tygodni lub miesięcy, po czym może za-nikać. BST występuje częściej u pacjen-tów z postępującą postacią SM, koreluje też

z wiekiem, czasem trwania choroby i niesprawnością. Objaw ten wynika z efaptycznego rozprzestrzeniania się samoistnych wyładowań generowanych przez ak-sony, które uległy demielinizacji. Dochodzi do wzmo-żonej aktywności związanej z uszkodzeniem torebki wewnętrznej, szypuły mózgu, rdzenia przedłużone-go, lub rdzenia kręgowego. Przyczyną bólu może być przejściowa ischemia, do której dochodzi w wyniku skurczu mięśni[27,30].

Ból towarzyszący spastyczności. U 50-60% cho-rych na SM występuje wzmożone napięcie mięśnio-we. Niektóre ruchy nasilają spastyczność lub powo-dują skurcz. Pacjenci mogą odczuwać ból niezależnie od zaostrzeń i skurczów. Spastyczność związana jest z zaburzeniami hamowania na poziomie rdze-nia kręgowego. Przyczyny bólu u pacjentów ze spastycznością upatruje się również w obwodo-wych receptorach, a ośrodkowy układ nerwowy od-grywa pierwszoplanową rolę w uzyskaniu dobrej od-powiedzi na leczenie.

Fizjoterapia u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym

Kompleksowe leczenie chorych cierpiących na spastyczność w przebiegu stwardnienia rozsianego powinno uwzględniać fizjoterapię jako równorzędny element leczenia objawowego, obok farmakoterapii. Warunkiem powodzenia prowadzonej terapii jest nie tylko jej odpowiednio wczesne rozpoczęcie, ale rów-nież ciągłość (podtrzymywanie wyuczonych stra-tegii ruchu poprzez spotkania z fizjoterapeutą) oraz prowadzenie terapii wg 24-godzinnego planu postę-powania i objęcie opieką pacjenta przez zespół tera-peutyczny (lekarz neurolog, fizjoterapeuta, terapeuta

MedicalGuidelines


MedicalGuidelines


ER Medical 2013

- 10 -

zajęciowy, psycholog, logopeda – zależnie od potrzeb i deficytu). 24-godzinny plan postępowania ozna-cza objęcie pacjenta (poza godzinami terapii) opie-ką i kontrolą bliskich, autokontrolą w zakresie za-leconych procedur stymulacji czucia głębokiego i powierzchniowego, percepcji oraz ścisłego utrzymy-wania wdrożonych strategii ruchu. Chorujący na spa-styczność w przebiegu stwardnienia rozsianego są szczególną grupą chorych, u których fizjoterapia musi uwzględniać specyficzny przebieg choroby i potrzeby pacjenta. U osób z agresywną postacią choroby, szyb-ko postępującą, fizjoterapia musi być nakierowana na podniesienie jakości życia i dostosowanie koncepcji ruchowych oraz pomocy ortopedycznych do zapew-nienia pacjentowi jak największej samodzielności i niezależności.

Już na etapie wystąpienia zaburzeń czu-cia (przeczulica, drętwienia, „papierowe” czu-cie) i pierwszych kłopotów pacjenta z poru-szaniem kończynami, można obserwować wystąpienie znacznych zaburzeń napięcia mięśnio-wego w obrębie wszystkich mięśni odpowiedzialnych za odruchy posturalne. Sprawność mięśni bu-dujących stabilność posturalną jest niezbędna do: prawidłowych obrotów ciała w leżeniu, prawid-łowego siadania, wystąpienia reakcji równoważnych tułowia w czasie chodu, prawidłowego stabilizowania miednicy w czasie fazy podporowej każdej z kończyn dolnych, stabilnego podparcia łopatki do precyzyj-nych ruchów kończyn górnych. Słaba stabilność po-sturalna prowadzi do upadków, skutkuje to powsta-waniem mechanizmów kompensacyjnych. Właśnie w mechanizmie utraty stabilności posturalnej i utraty reakcji równoważnych wzmacniany jest patologicz-

ny rozwój napięcia mięśniowego, który prowadzi do spastyczności. Ruch staje się mniej efektywny, co powoduje powstawanie m.in. znacznego zmęczenia. Przewlekła praca wciąż tymi samymi grupami mięś-niowymi doprowadza do i tak źle tolerowanego wy-siłku oraz kolejnego nasilenia zmęczenia. Na koniec pacjenci zaczynają używać pomocy ortopedycznych w postaci kul, kijków, chodzików, co jeszcze bardziej hamuje włączanie reakcji równoważnych. Dodatko-wo współistniejące zaburzenia móżdżkowe powodują dalsze zwiększanie napięcia mięśniowego. Na każdym z opisanych etapów można pacjentowi pomóc, pro-wadząc skojarzone leczenie objawowe, poprzez stoso-wanie farmakoterapii i fizjoterapii.

Metody leczenia objawowego w stwardnieniu rozsianym

Spastyczność jest kluczowym objawem SM, gene-rującym wtórnie szereg innych dolegliwości. Dlatego leczenie spastyczności powinno być jednym z pierw-szorzędnych celów w leczeniu objawowym w stward-nieniu rozsianym.

Spastyczność

Zaburzenia poruszania

Zespoły bólowe

Zaburzenia snu

Zaburzenia oddawania

i gromadzenia moczu

Ryc.1 Spastyczność jako czynnik sprawczy pozostałych objawów w stwardnieniu rozsianym

MedicalGuidelines


MedicalGuidelines


- 11 -

ER Medical 2013

Farmakoterapia spastyczności jest zadaniem trud-nym i nie zawsze uwieńczonym powodzeniem, wy-magającym często stosowania wielu leków. Taka politerapia nie zawsze bywa skuteczna, a objawy nie-pożądane są często nieakceptowane przez pacjentów. Z idealnego punktu widzenia najbardziej od-powiedni byłby lek, który miałby wpływ na wszystkie pochodne spastyczności.W objawo-wym leczeniu spastyczności stosuje się głównie leki modulujące kanały jonowe oraz receptory kwasu γ-aminomasłowego (GABA). Do nowych leków na-leżą modulatory receptorów kanabinoidowych. W le-czeniu spastyczności miejscowej stosowana też bywa toksyna botulinowa. Poniżej pokrótce zostaną omó-wione wszystkie te grupy leków:

Baklofen to lek spazmolityczny stosowany w le-czeniu spastyczności pochodna GABA. Jest agonistą receptorów GABAB. Baklofen zmniejsza napięcie mięśni szkieletowych, hamując odruchy mono- i po-lisynaptyczne na poziomie rdzenia kręgowego, w którym znajduje się punkt uchwytu leku. Dokładny mechanizm działania baklofenu nie jest jednak po-znany. Mechanizm ten polega prawdopodobnie na hi-perpolaryzacji wstępujących neuronów i hamowaniu odruchów zarówno mono-, jak i polisynaptycznych na poziomie rdzenia kręgowego.

Baklofen jest analogiem kwasu y-aminomasłowego i jego działanie miorelaksacyjne prawdopodobnie wią-że się z układem GABA-ergicznym. Rekomendowane dawki to 5-10 mg na dobę, aczkolwiek większość pa-cjentów wymaga podania 40-100 mg na dobę. Baklofen w formie doustnej wykazuje szereg bardzo często wy-stępujących działań niepożądanych zależnych od daw-ki: najczęściej występuje osłabienie siły mięśniowej,

jak również nudności, senność, splątanie, hipotonia, które ograniczają stosowanie skutecznych dawek leku. Działania te pojawiają się u 63% pacjentów. Znacząco mniej działań niepożądanych występuje podczas poda-wania dokonałowego leku, jednak w Polsce procedura ta jest rzadko stosowana. Na świecie ta procedura jest stosowane jedynie u 1% pacjentów leczonych lekami przeciw spastycznymi. Stosowanie leku dokanałowo wymaga wszczepienia choremu dokanałowo cewnika z samowstrzykującą pompą.

Podczas leczenia baklofenem zaostrzeniu mogą ulec zespoły psychotyczne, schizofrenia, stany drgaw-kowe i stany splątania. Po nagłym odstawieniu mogą wystąpić: stany lękowe, stany splątania, oma-my, stany psychotyczne, maniakalne, paranoidalne i drgawkowe oraz mogą się nasilić stany spastyczne, dla-tego dawkę leku należy zmniejszać stopniowo w czasie 1-2 tygodni.

Do częstych objawów niepożądanych należą: osłabie-nie, zmęczenie, wyczerpanie, hipotermia, senność, uspo-kojenie, depresja oddechowa, uczucie pustki w głowie, bóle głowy, zawroty głowy, ataksja, splątanie, bezsenność, dezorientacja, nudności, suchość w ustach, zaburzenia smaku, jadłowstręt, wymioty, zaparcia, biegunki, obni-żenie ciśnienia krwi, zaburzenia widzenia, zaburzenia akomodacji, oczopląs, wysypka, nadmierna potliwość. U niektórych pacjentów zaobserwowano nasilenie sta-nów spastycznych (paradoksalna reakcja na lek). Więk-szość z tych objawów jest zależna od dawki, dlatego ba-klofen bywa stosowany w postaci dokanałowej (pompa baklofenowa), ale tylko u pacjentów ze skrajną postacią spastyczności. Takie rozwiązanie pozwala na obniżenie dawki nawet o 100 razy.

Spastyczność

Zaburzenia poruszania

Zespoły bólowe

Zaburzenia snu

Zaburzenia oddawania

i gromadzenia moczu

MedicalGuidelines


MedicalGuidelines


ER Medical 2013

- 12 -

Skuteczność leczenia objawów stwardnienia rozsia-nego baklofenem (w monoterapii) jest umiarkowane, a właściwe dobranie dawki nie jest łatwe[31-32].

Tizanidyna jest agonistą receptora alfa-2-ad-renergicznego i hamuje postsynaptyczne impulsy nerwowe na poziomie rdzenia kręgowego. Hamuje również interneurony rdzeniowe, które pośredni-czą w przekazywaniu bodźców. W efekcie powoduje zwiotczenie mięśni szkieletowych. Tizanidyna nasila działanie leków uspokajających, etanolu i innych le-ków obniżających napięcie mięśni. Wykazuje umiar-kowane działanie przeciwbólowe.

Leczenie rozpoczyna się zwykle od 4 mg w dwóch dawkach. Dawka terapeutyczna wynosi zazwyczaj 4-36 mg. Najczęściej spotkane działania niepożądane to zawroty głowy, zmęczenie i niedociśnienie ortosta-tyczne.

Podczas leczenia z zastosowaniem tizanidyny może wystąpić spadek ciśnienia tętniczego krwi. W wyjąt-kowych przypadkach nawracające niedociśnienie tęt-nicze może prowadzić do udaru naczyniowego móz-gu. Tizanidyna może powodować ciężkie zaburzenia rytmu serca, w mechanizmie zależnym od wydłuże-nia odcinka QT. Do innych częstych działań niepo-żądanych należą: bradykardia, tachykardia, ospałość, zawroty głowy, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zmęczenie[32-33].

Tolperyzon działa w oparciu o mechanizm ośrod-kowy (pośredni) poprzez hamowanie dróg polisy-naptycznych tworu siatkowatego, układu limbicznego i podwzgórza, jak i też neuronów wstawkowych rdze-nia kręgowego. Tolperyzon blokuje również receptory adrenergiczne. Do częstych działań niepożądanych Tolperyzonu należą: brak łaknienia, bezsenność, sen-

ność, zaburzenia snu, ból i zawroty głowy, niedociśnie-nie, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, biegunka, uczucie suchości w jamie ustnej, dyspepsja, nudności, osłabienie i ból mięśni, bóle kończyn, osłabienie, uczu-cie dyskomfortu, zmęczenie. Skuteczność Tolperyzonu w monoterapii spastyczności jest niewielka. Nie działa on też na inne składowe zależne od spastyczności (ból, zaburzenia dolnych dróg moczowych, zaburze-nia snu)[34-35].

Preparaty z grupy benzodwuazepin silnie i wy-biórczo zwiotczają mięśnie szkieletowe. Wykazują też działanie uspokajające, przeciwlękowe i przeciw-drgawkowe, jednakże słabiej wyrażone. Działają one poprzez aktywację kompleksów GABAA i otwarcie kanałów chlorkowych. Ich zastosowanie ogranicza wysoki potencjał uzależniający oraz działania ubocz-ne (senność).

Gabapentyna jest lekiem przeciwdrgawkowym, strukturalnie podobnym do GABA, jednakże głów-ny mechanizm działania gabapentyny polega na ha-mowaniu podjednostki alfa-2-patologicznego kanału wapniowego. Gabapentyna bywa stosowana w lecze-niu spastyczności, jednak brak jest dobrych badań klinicznych potwierdzających jej skuteczność w tej jednostce chorobowej[32].

Kanabinoidy działają poprzez recepto-ry CB1 oraz CB2. Receptory CB1 są zloka-lizowane na zakończeniach nerwowych w ośrodkowym i obwodowym (kolokalizując z receptorami waniloidowymi-TRPV1) układzie ner-wowym i modyfikują uwalnianie neurotransmiterów do szczeliny synaptycznej. Receptory CB2 są zlokali-zowane głównie w komórkach immunologicznie kom-petentnych oraz w neuronach obwodowych (w tym

MedicalGuidelines


MedicalGuidelines


- 13 -

ER Medical 2013

w dolnych drogach moczowych). Kanabinoidy cha-rakteryzują się bardzo dużą skutecznością działania, ponad 50% leczonych pacjentów osiąga więcej niż 30% poprawę w zakresie spastyczności, bólu i obja-wów ze strony dolnych dróg moczowych [(dane dla standaryzowanego preparatu Sativex (nabiximols)].

Stymulacja obu klas receptorów powoduje kilka efektów. Stymulacja receptorów CB1 powoduje re-gulację szlaków GABA-ergicznego, glutaminergicz-nego i dopaminergicznego oraz aktywację kanałów potasowych i potencjałozależnych kanałów wap-niowych (receptory CB1). Stymulacja receptorów CB2 powoduje modulacje odpowiedzi immuno-logicznej oraz ma działanie przeciwbólowe i prze-ciwskurczowe. Receptory CB2 odgrywają też rolę w procesie gromadzenia i oddawania moczu (ko-ordynacja mikcji). Ten unikatowy mechanizm działania powoduje, że stymulacja endogen-nych receptorów kanabinoidowych ma wpływ na większość objawów w stwardnieniu rozsianym (tj. spastyczność, ból, zaburzenia snu, zaburzenia mikcji). Dzięki temu leki modulujące układ endoka-nabinoidowy mogą być stosowane w leczeniu obja-wowym stwardnienia rozsianego. Wyniki badań od-nośnie wpływu kanabinoidów na spastyczność w SM przedstawiono poniżej.

Do częstych działań niepożądanych kanabinoidów należą: zawroty głowy, senność, nudności, zaburzenia koncentracji, zaburzenia emocjonalne, zmęczenie, zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Niestandaryzowane preparaty konopi powodują znaczne nasilenie tych objawów, dlatego zalecane jest stosowanie standary-zowanych preparatów zawierających tetrahydrocan-nabinol i cannabidiol. Te dwie substancje czynne mają

antagoagonizujący charakter, a ich wspólne zastoso-wanie powoduje zmniejszenie nasilenia działań nie-pożądanych[36-37].

Uwagi praktyczne odnośnie wpływu farmakote-rapii spastyczności na fizjoterapię

Obecnie stosowane leki antyspastyczne mają umiarkowaną skuteczność, wrażliwość indywidualna pacjentów na stosowane leki jest bardzo zróżnicowa-na, co utrudnia dobranie optymalnej dawki. Ponadto leki te mają szereg objawów ubocznych:

• zastosowanie baklofenu i/lub tizanidyny powoduje obniżenie napięcia nie tylko w grupach mięśni spastycznych, ale także oddziałuje na i tak słabe mięśnie grup proksymalnych. U pacjentów mogą występować nagłe spadki napięcia mięśniowego,

• kanabinoidy w obserwacjach wykazują większe powinowactwo działania na mięśnie spastyczne, zmniejszają lęk przestrzenny i nadmierną aktywację emocjonalną, nie powodują zwiotczenia mięśni, nie obniżają siły mięśniowej, a zmniejszają uczucie zmęczenia i redukują ból. Kanabinoidy oddziałują na wszystkie aspekty powstawania wzmożonego napięcia mięśniowego.

Leki stosowane w leczeniu objawów towarzyszą-cych spastyczności:

Leki stosowane w leczeniu bólu:leki przeciwdepresyjne (trójcykliczne), blokery ka-

nału sodowego, leki modulujące szlak GABA-ergicz-ny, opioidy, kanabinoidy, leki działające miejscowo,

MedicalGuidelines


MedicalGuidelines


ER Medical 2013

- 14 -

niesteroidowe leki przeciwzapalne, kortykosteroi-dy[30].

Leki stosowane w leczeniu zaburzeń czynności dolnych dróg moczowych:

leki antycholinergiczne i beta-3-adrenomime-tyczne (hamowanie czynności skurczowej pęcherza moczowego, leki alfa-adrenolityczne i miorelaksu-jące (osłabienie czynności zwieraczy), kanabinoidy (działanie relaksujące zarówno na pęcherz moczowy, jak i na mechanizm zwieraczowy)[38-39].

Sativex (nabiximols) jako postępowanie z wyboru w leczeniu objawowym pacjentów ze stwardnieniem rozsianym

Skład chemiczny

Sativex to modulator układu endokanabinoidowe-go, lek kanabinoidowy zawierający farmakologicznie czynne substancje zawarte w konopiach siewnych (łac. Cannabis sativa).

W skład leku wchodzą standaryzowane ekstrakty kanabinoidów, pochodzące z dwóch klonów konopi indyjskich. Jeden z nich wytwarza, duże ilości delta-9--tetrahydrocanabinolu (THC), a drugi – canabidiolu (CBD). Te dwa kanabinoidy stanowią ok. 70% składu leku. Pozostałe 30% to śladowe ilości innych kanabino-idów, terpenoidy, sterole i triglicerydy[37].

Mechanizm działania

Ogólny mechanizm działania kanabinoidów na układ endokanabinoidowy został omówiony powyżej. THC i CBD, wchodzące w skład preparatu Sativex (na-biximols), działają na oba receptory układu endokana-binoidowego (CB1 oraz CB2). THC jest częściowym

agonistą zarówno receptorów CB1, jak i receptorów CB2. THC cechuje się większą aktywnością w stosun-ku do receptorów CB1, co odpowiedzialne jest za jego działanie psychoaktywne. CBD cechuje się mniejszym powinowactwem w stosunku do obu receptorów i wywiera działanie antagonistyczne w stosunku do re-ceptorów CB1. CBD może wraz z THC działać syner-gistycznie, antagonizując działanie psychoaktywne i sedacyjne, nasilając zaś efekty kliniczne kanabinoidów.

Po podaniu THC i CBD ulegają szybkie-mu wchłonięciu i pojawiają się w osoczu w ciągu 15 min. Wartości stężenia w osoczu, po po-daniu na śluzówkę jamy ustnej, są mniejsze od warto-ści tego parametru po podaniu drogą wziewną, gdyż w tym pierwszym przypadku wchłanianie jest wolniej-sze, a redystrybucja do tkanki tłuszczowej jest szybsza. Po podaniu kilku-kilkunastu dawek stężenie obu kanabinoidów w osoczu ulega stabilizacji i nie pojawiają się nagłe wzrosty stężeń (ob-serwowane po podaniu drogą wziewną), które są odpowiedzialne za psychoaktywne działania kanabinoidów[37].

Wyniki badań klinicznych

Do chwili obecnej program badań klinicznych z preparatem Sativex (nabiximols) objął ponad 1500 pa-cjentów ze stwardnieniem rozsianym, przy czym po-nad 660 pacjentów było leczonych tym lekiem w spo-sób ciągły przez 6 miesięcy lub dłużej. Oprócz badań z wykorzystaniem placebo stosowano też badania ot-warte, nierandomizowane (tzw. Extension studies). Na uwagę zasługuje fakt, że po wstępnym programie badań pilotażowych, badania były wykonywane z zastosowa-niem pojedynczo zaślepionej próby w okresie wstępnym,

MedicalGuidelines


MedicalGuidelines


- 15 -

ER Medical 2013

co miało na celu wyeliminowanie pacjentów nie odpo-wiadających na leczenie.

W badaniu pilotażowym zaobserwowa-no istotne statystycznie zmniejszenie się spa-styczności mierzonej 100-punktowej ska-li NRS w porównaniu z placebo (31,2 vs 8,4; p = 0,001). Ponadto Sativex (nabiximols) istotnie poprawiał jakość snu (p = 0,047). W zakresie wszystkich drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności stwierdzono również korzystniejszy wpływ preparatu Sativex (nabiximols) niż placebo.

W badaniu otwartym Sativex (nabiximols) przyjmo-wało przez ponad rok 52 pacjentów. W tej grupie średnia wartość wskaźnika nasilenia spastyczności ocenianej w 11-punktowej skali numerycznej u pacjentów włą-czanych do leczenia długookresowego wyniosła 5,56, a po 12. miesiącach uległa obniżeniu do 3,83[44-45].

W kolejnych badaniach Sativex (nabiximols) oka-zał się znamiennie lepszy od placebo pod względem wywoływania poprawy w zakresie głównego punktu końcowego – wskaźnika nasilenia spastyczności oce-nianego na skali numerycznej (p = 0,0002). Podob-ną różnicę stwierdzono też dla pozostałych punktów końcowych badania, którymi były częstość występo-wania spastycznych skurczów mięśni (p = 0,0046), nasilenie zaburzeń snu oceniane na skali numerycz-nej (p < 0,0001). W trakcie 4-tygodniowego okre-su po odstawieniu badanego leku w warunkach po-dwójnie ślepej próby z badania wycofało się jedynie 3 pacjentów (17%) z grupy z Sativexem i aż 16 pacjen-tów (89%) z grupy przyjmującej placebo.

Z wyjątkiem zmodyfikowanej skali Ashwortha wy-niki w zakresie wszystkich pozostałych pobocznych

punktów końcowych wskazywały na korzystniejszy wpływ leku Sativex (nabiximols) w porównaniu z pla-cebo.

Odsetek pacjentów, u których na numerycznej skali (0-10 NRS) oceny nasilenia innych objawów stwier-dzono poprawę o ≥ 30% przy stosowaniu leku Sativex (nabiximols) wynosił:

• zmęczenie – 51%,• spastyczne skurcze mięśni – 76%,• problemy z pęcherzem moczowym –

73%,• drżenie – 80%,• dolegliwości bólowe – 76%,• zaburzenia snu – 61%[42-43].

W kolejnych badaniach odnotowano poprawę w zakresie wielu parametrów oceny satysfakcji, czynni-ków związanych z jakością życia i ogólnego samopo-czucia. Parametry te obejmowały:

• wskaźnik Barthel, oceniający zdolność wykonywania codziennych czynności (p = 0,0067),

• ogólne wrażenie zmiany stanu zdrowia w ocenie lekarza, opiekuna i pacjenta (odpowiednio: p = 0,0045, p = 0,0053 i p = 0,0234),

• liczbę punktów na skali NRS do oceny zaburzeń snu (p < 0,0001),

• częstość występowania spastycznych skurczów mięśni (p = 0,0046).

Odnośnie jakości życia, ocenianej za pomocą kwe-stionariusza EQ-5D obserwowano poprawę o 19%, a ocenianej za pomocą kwestionariusza SF-36 o 37%.

MedicalGuidelines


MedicalGuidelines


ER Medical 2013

- 16 -

U pacjentów biorących udział w badaniu przez co najmniej rok, wskaźniki nasilenia objawów w przy-padku stosowania leku Sativex utrzymywały się na znamiennie niższym poziomie w porównaniu do wartości początkowych. 25 pacjentów przerwało sto-sowanie leku na 2 tygodnie, z czego 20% pacjentów musiało wznowić jego przyjmowanie przed końcem wspomnianego 14-dniowego okresu z powodu po-nownego pojawienia się nasilonych objawów.

W trakcie okresu przerwy w stosowaniu leku 7 pa-cjentów zgłaszało znaczne nasilenie objawów [36,44].

W odniesieniu do bólu w stwardnieniu roz-sianym, subanalizy oraz dedykowane bada-nie kliniczne wykazały, że Sativex (nabixi-mols) w istotny sposób zmniejsza nasilenie bólu w porównaniu z placebo (skala numeryczna, p = 0,009). Przy czym oceniany był zarówno ból neuropa-tyczny, jak i ból w obrębie kończyn (związany ze spa-stycznością)[45-47].

Subanalizy wyżej wymienionych badań klinicznych wykazały, że Sativex (nabiximols) w istotny sposób zmniejsza objawy ze strony dolnych dróg moczowych (nietrzymanie moczu, parcia naglące, infekcje dróg mo-czowych). Przeprowadzono też dedykowane objawom ze strony dolnych dróg moczowych badanie z wyko-rzystaniem preparatu Sativex (nabiximols). Badanie to wykazało istotną statystycznie poprawę w zakresie nokturii, epizodów mikcji i ogólnej oceny dróg mo-czowych, w porównaniu z placebo[48].

Ocena bezpieczeństwa preparatu Sativex (nabixi-mols) w powyższych badaniach klinicznych wykazała, że w pierwszych 4. tygodniach ekspozycji najczęstszy-mi zdarzeniami niepożądanymi były zawroty głowy (14-32%) i zmęczenie (12-25%). Nasilenie tych zda-

rzeń było zwykle małe lub umiarkowane i zdarzenia te szybko ustępowały. Zaburzenia sfery poznawczej, w większości przypadków, cechowało nasilenie małe do umiarkowanego. Najczęstszym zdarzeniem niepo-żądanym związanym ze stosowaniem badanego leku był ból w jamie ustnej (20,4%)[49].

Badanie oceniające Sativex (nabiximols) w codzien-nej praktyce klinicznej przeprowadzono w Niemczech. Oceniono 300 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. 41% oceniono jako odpowiadających na leczenie. W tej grupie pacjentów zmniejszenie się spastyczno-ści, w porównaniu z obserwowaną w okresie przed przyjmowaniem leku, było istotne statystycznie (p < 0,0001). W odniesieniu do jakości snu zaobserwowa-no również statystycznie istotna poprawę w skali nu-merycznej (p < 0,0001). Tylko 15,4% zgłosiło objawy niepożądane, a poważne zdarzenia niepożądane były obserwowane u 1,2% pacjentów.

Badanie oceniało też aspekty farmakoekonomiczne leczenia Sativexem (nabiximolsem). Okazało się, że po zastosowaniu modelu Markova, efektywność kosz-towa dla Sativexu (nabiximolsu) jest lepsza od terapii standardowej już w czwartym roku terapii[50].

Podsumowanie

Sativex (nabiximols), dzięki umiarkowa-nemu mechanizmowi działania na recepto-ry endokanabinoidowe CB1 oraz CB2 jest skuteczny w leczeniu wszystkich, zależnych od spastyczności, objawów w stwardnieniu rozsia-nym. Może być stosowany w leczeniu objawowym pacjentów z nasiloną spastycznością i objawami po-chodnymi.

Jego działanie charakteryzuje się do-

MedicalGuidelines


MedicalGuidelines


- 17 -

ER Medical 2013

Tab.1 Porównanie najczęściej stosowanych leków w leczeniu objawowym stwardnienia rozsianego

Baklofen Tizanidyna Tolperyzon Benzodwuazepiny Gabapentyna SativexSpastyczność + + +/- + +/- +

Bół +/- - - - + +Zaburzenia czynności

dolnych dróg moczowych

- - - - - +

Zaburzenia snu - - - +/- +/- +

Wnioski

1. Spastyczność jest czynnikiem istotnym w rozwoju innych objawów SM (zaburzenia cho-dzenia, ból, zaburzenia czynności dolnych dróg moczowych, zaburzenia snu).

2. Spastyczność jest jednym z czynników najbardziej obniżających jakość życia u pacjentów z SM.

3. Leczenie objawowe w SM jest podstawowym sposobem postępowania usprawniającego i poprawiającego jakość życia.

4. Dotychczas stosowane leki w leczeniu spastyczności i pozostałych objawów SM charak-teryzują się umiarkowaną skutecznością i wymagają stosowania politerapii.

5. Kanabinoidy, poprzez unikatowy mechanizm działania, wpływają korzystnie na spastyczność i wszystkie wynikające z niej objawy u chorych z SM.

6. Sativex (nabiximols) to najlepiej przebadany preparat zawierający kanabinoidy (tetra-hydrocanabinol i cannabidiol), o udowodnionym działaniu na spastyczność, ból oraz zaburzenia chodzenia, dróg moczowych i snu, u pacjentów z SM.

7. Sativex (nabiximols) może być stosowany w leczeniu spastyczności i zależnych od niej objawów u pacjentów z SM. Sativex (nabiximols) jest jedynym preparatem nieobniżają-cym napięcia mięśniowego.

brym stosunkiem tolerancji do skuteczno-ści. Porównanie Sativexu (nabiximolsu) i in-

nych leków stosowanych w leczeniu objawów w stwardnieniu rozsianym przedstawia Tab. 1.

MedicalGuidelines


MedicalGuidelines


ER Medical 2013

- 18 -

Piśmiennictwo[1] Rosati G. The prevalence of multiple sclerosic in the world: an update. NeurolSci 2001; 22: 117-139.[2] Potemkowski A. Stwardnienie rozsiane w świecie i w Polsce – ocena epidemiologiczna. Akt. Neurol 2009; 9: 91-97.[3] Nurmikko TJ, Gupta S, MacIver K. Multiple sclerosis-related central pain disorders. Current Pain and Headache Reports 2010; 14(3): 189–195. DOI 10.1007/

s11916-010-0108-8.[4] Fernandez O, Baumstarck-Barrau K, Simeoni MC. Patientcharacteristics and determinants of quality of life in aninternationalpopulation with multiplesclerosis:

assessmentusing the MusiQoL and SF-36 questionnaires. MultScler 2011; 17:1238-1249.[5] Zwibel HL. Contribution of impairedmobility and generalsymptoms to the burden of multiplesclerosis. AdvTher 2009;26:1043-1057.[6] Ben-Zacharia AB, Lublin FD. palliativecare In patients with multiple-sclerosis. NeurolClin 2001; 19: 801-827.[7] Zwibel HL, Smrtka J. Improvingquality of life in multiplesclerosis: anunmetneed. Am J ManagCare 2011;17: S139-S145.[8] National Multiple Sclerosis Society. Loss of mobilityfound to impactquality of life and emotional and financialhealth of most peopleliving with multiplesclerosis.

http://www.nationalmssociety.org/news/news-detail/index.aspx?nid=199.Accessed March28, 2010.[9] Fisk JD, Pontefract A, Ritvo PG, Archibald CJ, Murray TJ. The impact of fatigue on patints with multiplesclerosis.Can J NeurolSci. 1994 Feb;21(1):9-14.[10] Rizzo MA, Hadjimichael OC, Preingerova J, Vollmer TL. Prevalence and treatment of spasticityreported by multiplesclerosispatients. MultScler 2004; 10 (5):589-

595.[11] Nielsen JB, Crone C, Hultborn H. The spinalpathophysiology of spasticity--from a basic science point of view. Acta Physiol (Oxf). 2007,189(2):171-180.[12] Kheder A, Padmakumari KS. Spasticity: pathophysiology, evaluation and management. Prac neurol. 2012, 12,5:289-298.[13] Lance JW. Pathophysiology of spasticity and clinicalexperience with baclofen. YearBook. Chicago, 1980, 185-204. [14] Stevenson VL. Rehabilitation in practice: Spasticity management. ClinRehabil. 2010 Apr;24(4):293-304.[15] Rizzo MA, et al. Prevalence and treatment of spasticityreported by multiplesclerosispatients. MultipleSclerosis. 2004; 10: 589-595. [16] Berger T. Multiplesclerosisspasticitydaily management: retrospective data from Europe. Expert-review of Neurotherapeutics. 2013,13,3:2-6[17] Oreja-Guevara C, González-Segura D, Vila C. Spasticity in multiplesclerosis: results of a patientsurvey. Int J Neurosci. 2013 Jun;123(6):400-408. [18] Henze T, Flachenecker P, Zettl UK. [Importance and treatment of spasticity in multiplesclerosis : results of the MOVE 1 study. Nervenarzt. 2013 Feb;84(2):214-

222. [19] Arroyo R, Massana M, Vila C. Correlation between spasticity and quality of life in patients with multiplesclerosis: the CANDLE study. Int J Neurosci 2013 Jul 15

[Epubahead of print].[20] Svensson J, Borg S, Nilsson P. Costs and quality of life in multiplesclerosispatients with pasticity.ActaNeurolScand. 2013 May 18. doi: 10.1111/ane.12139. [Epu-

bahead of print].[21] Koldewijn EL, Hommes OR, Lemmens WAJG, Debruyne FMJ and Van Kerrrebroek PEV. (1995) Relationshipbetweenlowerurinarytractabnormalities and

disease-relatedparameters in multiplesclerosis. J Urol, 154: 169-175.[22] DasGupta R, Fowler CJ. (2002) Sexual and urologicaldysfunction in multiplesclerosis: a betterunderstanding and improvedtherapies. CurrentOpinion in Neu-

rology. 15: 271-278.[23] Kim HY, Goodman Ch, Omessi E, Rivera V, Kattan MWand Boone TB (1998):The correlation of urodynamicfindings with cranialmagneticresonanceimagingfin-

dings in multiplesclerosis. J Urol ; 159; 972-976.[24] Ukkonen M, Elovaara I, Dastidar P, Tammela TL. (2004) Urodynamicfindings in primary progressive multiplesclerosisareassociated with increasedvolumes of

plaques and atrophy in the central nervous system. Acta Neurol Scand.109(2) : 100-105.[25] Ciancio SJ, Mutchnik St. E, Rivera VM and Boone TB. (2001) Urodynamic pattern changes in Multiple Sclerosis. Urology 57: 239-245.[26] Incontinence, red P. Abrams, L. Cardozo, S. Khoury A. Wein. Health Publications LTD 2005. JJ Wyndaele, D Castro, H Madersbacher, E Chartier-Castler, Y

Ygawa, A Kovindha, P Radziszewski, A Stone, P Wiesel. Neurologicurinary and faecalincontinence. 1059-1162.[27] O`Connor AB, Schwid SR, Herrmann DN, et al. Pain associatedwith multiple sclerosis systematic reviev and proposedclassification. Pain 2008; 137: 96-111. [28] Kalia LV, O`Connor PW. Severityof chronic pain and its relationship to quality for life in multiple sclerosis. Mult Scler 2005; 11: 322-327. [29] Malec-Milewska M. Powierzchniowe lub przezskórne podawanie leków w terapii bólu. W: Chory na nowotwór-Kompendium leczenia bólu (red. Malec-Milewska

M., Krajnik M., Wordliczek J.) Medical Educaton Warszawa 2013:157-177.[30] Truini A, Barbanti P, Pozzilli C, Cruccu G. A mechanism-based classification of pain in multiple sclerosis. J Neurol 2013; 260: 351-367.[31] Halpern R, Gillard P, Graham GD, Varon SF, Zorowitz RD. Adherenceassociated with oralmedications in the treatment of spasticity. PM R 2013; 5:747-756.[32] Shakespeare DT, Boggild M, Young C. Anti-spasticityagents for multiplesclerosis. Cochrane Database SystRev 2003;CD001332.[33] Henney HR III, Runyan JD. A clinicallyrelevantreview of tizanidinehydrochloridedoserelationships to pharmacokinetics, drugsafety and effectiveness in healthy-

subjects and patients. Int J ClinPract 2008; 62:314-324.[34] Rao R, Panghate A, Chandanwale A, Sardar I, Ghosh M, Roy M, Banerjee B, Goswami A, Kotwal PP. Clinicalcomparativestudy: efficacy and tolerability of tolpe-

risone and thiocolchicoside in acutelowbackpain and spinalmusclespasticity. AsianSpine J 2012; 6:115-122.[35] Quasthoff S, Mockel C, Zieglgansberger W, Schreibmayer W. Tolperisone: a typicalrepresentative of a class of centrallyactingmusclerelaxants with less sedativesi-

deeffects. CNS NeurosciTher 2008; 14:107-119.[36] Leussink VI, Husseini L, Warnke C, Broussalis E, Hartung HP and Kieseier BC. Symptomatictherapy in multiplesclerosis: the role of cannabinoids in treatingspa-

sticity. TherAdvNeurolDisord, 5: 255, 2012.[37] Oreja-Guevara C. Clinicalefficacy and effectiveness of Sativex, a combinedcannabinoidmedicine, in multiplesclerosis-relatedspasticity. ExpertRevNeurother, 12:

3, 2012.[38] Abrams P, Wein A. Incontinence. NeurologicUrinary and FaecalIncontinence. [39] JJ. Wyndaele, Kovindha A, Madersbacher H, Radziszewski P, Ruffion A, Schurch B. Pp793-960. 2007.[40] Wade DT, Makela PM, Robson P, House H, Bateman C. Do cannabis-basedmedicinalextractshavegeneralorspecificeffects on symptoms in multiplesclerosis?

A double-blind, randomized, placebo-controlledstudy on 160 patients. MultScler 2004; 10:434-441.[41] Wade DT, Makela PM, House H, Bateman C, Robson P. Long-term use of a cannabis-basedmedicine in the treatment of spasticity and othersymptoms in multi-

plesclerosis. MultScler 2006; 12:639-645.

MedicalGuidelines


MedicalGuidelines


- 19 -

ER Medical 2013

[42] Collin C, Davies P, Mutiboko IK, Ratcliffe S. Randomizedcontrolledtrial of cannabis-basedmedicine in spasticitycaused by multiplesclerosis. Eur J Neurol 2007; 14:290-296.

[43] Collin C, Ehler E, Waberzinek G, Alsindi Z, Davies P, Powell K, Notcutt W, O’Leary C, Ratcliffe S, Novakova I, Zapletalova O, Pikova J, Ambler Z. A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-groupstudy of Sativex, in subjects with symptoms of spasticitydue to multiplesclerosis. Neurol Res 2010; 32:451-459.

[44] Notcutt W, Langford R, Davies P, Ratcliffe S, Potts R. A placebo-controlled, parallel-group, randomizedwithdrawalstudy of subjects with symptoms of spasticity-due to multiplesclerosiswhoarereceivinglong-term Sativex(R) (nabiximols). MultScler 2012; 18:219-228.

[45] Rog DJ, Nurmikko TJ, Young CA. Oromucosal delta9-tetrahydrocannabinol/cannabidiol for neuropathicpainassociated with multiplesclerosis: anuncontrolled, open-label, 2-year extensiontrial. ClinTher 2007; 29:2068-2079.

[46] Russo EB, Guy GW, Robson PJ. Cannabis, pain, and sleep: lessons from therapeuticclinicaltrials of Sativex, a cannabis-basedmedicine. ChemBiodivers 2007; 4:1729-1743.

[47] Russo EB. Cannabinoids in the management of difficult to treatpain. TherClinRiskManag 2008; 4:245-259.[48] Kavia RB, De RD, Constantinescu CS, Stott CG, Fowler CJ. Randomizedcontrolledtrial of Sativex to treatdetrusoroveractivity in multiplesclerosis. MultScler 2010;

16:1349-1359.[49] Wade DT, Collin C, Stott C, Duncombe P. Meta-analysis of the efficacy and safety of Sativex (nabiximols), on spasticity in people with multiplesclerosis. MultScler

2010; 16:707-714.[50] Flachenecker P. A new multiple sclerosiss pasticity treatmentption: effect in every day clinical practice and cost-effectiveness in Germany. ExpertRevNeurother

2013; 13:15-19.

Wykaz autorów

Prof. dr hab. n. med. HALINA BARTOSIK-PSUJEKKatedra i Klinika NeurologiiUniwersytet Medyczny w Lublinieul. K. Jaczewskiego 820-090 Lublin

Dr n. med. TOMASZ BERKOWICZOddział Kliniczny Neurologii Uniwersytecki Szpital Kliniczny nr 1 im. Norberta BarlickiegoUniwersytet Medyczny w Łodzi ul. Kopcińskiego 2290-153 Łódź

Mgr BARTOSZ JĘDRZEJEWSKI FizjoFun Bartosz Jędrzejewski ul. Kolejowa 3 lok. 6 12-220 Ruciane-Nida

Dr n. med. MAŁGORZATA MALEC-MILEWSKAKlinika AnestezjologiiCentrum Medyczne Kształcenia Podyplomowegoul. Czerniakowska 23100-416 Warszawa

Prof. dr hab. n. med. PIOTR RADZISZEWSKIKatedra i Klinika Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Czynnościowej Warszawski Uniwersytet Medycznyul. Lindleya 402-005 Warszawa

Prof. dr hab. n. med. KRZYSZTOF SELMAJOddział Kliniczny Neurologii Uniwersytecki Szpital Kliniczny nr 1 im. Norberta BarlickiegoUniwersytet Medyczny w Łodzi ul. Kopcińskiego 2290-153 Łódź

Standardy postępowania w nowoczesnym leczeniu objawowym w...

Documents

Transcript of Standardy postępowania w nowoczesnym leczeniu objawowym w...