Spezielle Immunhämatologie Schwangerschaft und ... · Universitätsklinik für...
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Universitätsklinik für Blutgruppenserologie und Transfusionsmedizin
Spezielle Immunhämatologie
Schwangerschaft und
Perinatalperiode
Prof.Dr.Dieter SCHWARTZ
+43-676-4127401
Universitätsklinik für Blutgruppenserologie und Transfusionsmedizin
Ein immunologisches Enigma ...
normale Schwangerschaft Transplantation
Immuntoleranz Abstossung
HLA-Antikörper HLA-Antikörper
Placenta als Immunorgan
fetales Immunsystem ... ? graft-versus-Host Reaktion
Universitätsklinik für Blutgruppenserologie und Transfusionsmedizin
Pathologische Immunreaktionen
in der Schwangerschaft
• fetale Immunzytopenien
– Alloantikörper gegen Blutzellen
• Erythrozyten - Morbus Hämolyticus (MHN, HDN)
• Thrombozyten - Neonatale Alloimmunthrombopenie (NAITP)
• Granulozyten - Neonatale Alloimmunneutropenie (NAINP)
• Autoimmunerkrankungen
• Abortus?
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MHN - Epidemiologie
• bis in die 1960er-Jahre endemisch (Anti-RhD)
– 7/1000 Schwangerschaften
(4% Immunisierungsrate)
• 60% therapiebedürftig
– 12% Todesfälle
– 25% irreversible neurologische Komplikationen
• Einführung der Anti-D IgG-Prophylaxe
– postpartal
– postpartal + antenatal
-> 0.1% Immunisierungsrate
• Antikörper gegen andere Antigene
– Rhc, Kell, RhC, RhE, Fya, Jk
a, Rhe, ... (A, B)
keine Prophylaxe möglich, CAVE Trf. O RhD neg !
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Karl Landsteiner (1868-1943)
• 1900 ABO-Blutgruppen
• 1922 Rhesus-D Faktor
• 1930 Nobelpreis
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MHN – potentielle
Ausprägungen
• Bilirubinanstieg (Ikterus) <24h
• Retikulozytose und Erythroblastose
• Hämolyse/Anämie
• Leber-/Milzschwellung
• Gewebshypoxie, generalisierte Ödeme (Hydrops)
• post partum Hirnschäden (Kernikterus, Bilirubinenzephalopathie)
• Tod bzw. intrauteriner Fruchttod
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MHN –Prophylaxe
• gepooltes humanes Hyperimmunglobulin
Anti-D (IgG)
• Versorgung wird zunehmend schwieriger
• NB.: Nach Gabe ein er Anti-D-IgG-
Prophylaxe sind praktisch immer Anti-D
Antikörper im Serum der Patientin
nachweisbar!
Es kann dann eine aktive Antikörperbildung
nicht mehr ausgeschlossen werden!
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MHN - Diagnose
• Kindesvater
– Serologie
– Molekulargenetik (Zygotie)
• Nicht-Invasive Pränataldiagnostik aus mütterlichem
Plasma (NIPD)
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Fetal cells in maternal
circulation
difficult to isolate and persist for years after pregnancy
not suitable for routine NIPD
erythroblasts
trophoblastic cells
leucocytes
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Cell-Free Fetal DNA (cff-DNA)
• released from chorionic vili into maternal circulation
(shedding“)
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Charakteristika von cff-DNA
• extrem kurze Fragmente (max. 150bp)
• rascher Abbau (lt.Lit 24h post partum nicht mehr
nachweisbar)
• max. ~10% der Plasma-DNA (Rest mütterliche DNA)
• geeignet zum Nachweis väterlicher Gene mittels RT-PCR
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NIPD mittels RT-PCR
mögliche Anwendungen
• Rhesus-D (RHD)
• andere klinisch relevante „Blutgruppenantigene“
– RHCE, Kell, Fy, PLA1, ...
• SRY-Bestimmung bei geschlechtsgebunden Erkrankungen
– CAH (congential adrenal hyperplasia)
– X-linked diseases
• andere monogene Erbkrankheiten väterlichen Ursprungs
– ß-Thalassaemie
– myotone Dystrophie
– Achondroplasie
– Cystische Fibrose
– Chorea Huntigton
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NIPD-RHD in Europa
• Alloimmunisierte:
– UK, NL, S, DK, B, D, PL, F, CH, A, SLO, P, E, I
• Rh-Prophylaxe:
– NL, DK (nationale Programme)
– B, F, CH, A (regional)
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NIPD-RHD: RHD postiver
männlicher Fetus
RHD exon 5
RHD exon 7
RHD exon 10
SRY
RASSF1A
ACTB
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NIPD-RHD: RHD negativer
weiblicher Fetus
RHD exon 5
RHD exon 7
RHD exon 10
SRY
RASSF1A
ACTB
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NIPD-RHD Results overview
Evaluation period 2008.12.09
2011.10.10 34.5 months
n pregnancies 640
n pregnancies with multiple testings (negative
or inconclusive results)
185 28.9%
n single NIPD-RHD testings performed 840 7-38 gestational weeks
finished pregnancies with child data 476 513
36
children (or fetuses)
multiple pregnancies
false negative RHD-typings 0
false positive RHD-typings 2 0.3% 1 operator contamination
1 pseudogene
+1 pregnancy reduction
lost to Follow-Up 93 16.5% abortion, no clinical
document , contact lost
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MHN - Therapie
• ab 20.SSW
– regelmässige Antikörper-Titerkontrollen
• (Traditon; prognostische Aussagekraft gering)
– regelmässige Ultraschallkontrollen
• Doppler A.cerebri media
– intrauterine Nabelschnurpunktion
• diagnostisch
• intrauterine Transfusion
• postnatal
– Phototherapie
– ivIgG
– (Austausch-) Transfusion
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Doppler A.cerebri media
Peak systolische Durchflussgeschwindigkeit (Vmax)
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Intrauterine Transfusion
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„Blutgruppenuntersuchung“
• ABO-Blutgruppe (ohne A-Untergruppen)
• Rhesus-D Faktor (ohne „Rhesusformel“)
• Suchtest auf irreguläre antierythrozytäre Antikörper (indirekter
Coombstest, 3-Zellpanel)
– wenn positiv: Antikörperdifferenzierung, Antigenbestimmung)
o Im ersten Lebensmonat zusätzlich Direkter Antihumanglobulintest
(DAT, Direkter Coombstest)
• validierte Verfahren und Reagenzien (CE-ivD)
• CAVE Blutprobenverwechslungen!
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Indikationen zur
immunhämatologischen
Routineuntersuchung
(allgemein)
• vor elektiver Transfusion
• beim Notfalltransfusion zum ehestmöglichen Zeitpunkt
(Patientenprobe vor Trf entnehmen!)
• Bei Stellung einer (Verdachts-)Diagnose, die ein erhöhtes Risiko des
Bedarfs an zellulären Blutprodukten mit sich bringt
• Vor jedem invasiven Eingriff, der ein erhöhtes Risiko des Bedarfs an
zellulären Blutprodukten mit sich bringt
• Schwangerschaft
• Geburt (Mutter und Nabelschnurblut)
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„externe Befunde“
• Verwechslungssicherung, Methodik, QM?
• Haftung?
• werden am AKH nur als „Zusatzinformation“ verwendet
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„Blutgruppenuntersuchung“ in
der Schwangerschaft – wann ??
• im Rahmen der ersten Mutter-Kind-Pass-Untersuchung
• bei Erstkontakt im Rahmen der aktuellen Schwangerschaft im Spital
• bei Rhesus-D negativen Graviden und/oder Antikörperträgerinnen
zusätzlich zwischen der 25. u. 28.SSW
• peripartal
– Mutter: spätestens bei Aufnahme in den Kreissaal, bei absehbarem Risiko
entsprechend früher
– Neugeborenes: Nabelschnurblutprobe sub partu
• vor Gabe einer Anti-D-IgG-Prophylaxe
• vor invasiven Eingriffen am Fetus (Befund soll bereits vorliegen!)
• 6-8 Wochen nach invasiven Eingriffen
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Vorgehen bei Graviden mit
irregulären antierythrozytären
Antikörpern
• Beurteilung der klinischen Relevanz durch einen Facharzt für
Blutgruppenserologie und Transfusionsmedizin
– Transfusionsempfehlung
– Beurteilung des MHN-Risikos
– allfällige Empfehlungen f.Antikörperkontrollen (Titer)
– allfällige Empfehlungen für molekulargenetische Untersuchungen
(Kindesvater, Pränataldiagnostik)
– Bereithaltung antigenfreier Erythrozytenkonzentrate
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Vorgehen bei Graviden mit
irregulären antierythrozytären
Antikörpern mit MHN-Risiko
• Fetus Antigen-negativ?
– Untersuchung des Kindesvaters (Serologie, Molekulargenetik)
– Nicht-Invasive Pränataldiagnostik (NIPD) aus mütterlichem Plasma
• Fetus Antigen positiv oder Status unbekannt
– Pränatalzentrum
• Ultraschall und Antikörper-Titerkontrollen
• (diagnostische Nabelschnurpunktion)
• Intrauterine Transfusion
• Sectio
• postnatal Phototherapie, (Austausch-)Transfusion
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Anti-D-IgG-Prophylaxe bei
Rhesus-D negativen Graviden
Standarddosis (300μg)
• 28.SSW
• bei invasiven Eingriffen am Feten
• Extrauteringravidität
• intrauteriner Fruchttod
• Abortus
• Verdacht auf fetomaternale Makrotransfusion (erhöhte Dosierung)
• post partum:
– innerhalb von 72h, wenn
• Neugeborenes Rhesus-D positiv (oder Dweak
)
• Rhesus-D Befund des Neugeborenen nicht zeitgerecht vorliegt
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Anti-D-IgG-Prophylaxe bei
Verdacht auf feto-maternale
Makrotransfusion
Makrotransfusion .... >25ml Fetalblut
900μg Anti-D
• operative Entbindung
• manuelle, partielle oder vorzeitige Placentalösung
• externe Version des Feten
• Multiparität, Mehrlingsschwangerschaft
• placenta praevia
• starke Lösungsblutung, atoner Uterus
• Chrionangiom, - karzinom
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Varianten des Rhesusfaktors
Dweak
(früher: Du)
Grundsätzlich:
Anti-D-IgG-Prophylaxe
Transfusionsempfehlung : Rhesus-D negativ
wenn ein molekulargenetischer Befund von RHDweak
-Typ 1, 2 oder 3
vorliegt:
Anti-D-IgG-Prophylaxe NICHT erforderlich
Transfusionsempfehlung : Rhesus-D positiv
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Nicht-Invasive
Pränataldiagnostik des fetalen
Rhesus-D Faktors (NIPD-RHD)
aus mütterlichem Blut
• absolute Indikation:
– Alle Graviden mit aktiver Anti-D-
Antikörperbildung zum ehestmöglichen
Zeitpunkt ab der 8.SSW
• bei negativem Befund keine engmaschigen US-
Kontrollen, keine invasiven Eingriffe
• relative Indikation:
– Alle Rhesus-D negativen Graviden ab der
8.SSW
• bei negativem Befund keine Anti-D-IgG
Prophylaxe erforderlich
30-40%
Einsparungspotential !
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Neugeborene mit positivem Direkten
Antihumanglobulintest (DAT)
oft durch hochdosiertes ivIgG bedingt (Frühgeborene, Infektionen)
DD.: MHN ?
• Nabelschnurblutprobe? .... DAT negativ?
• mütterliche Antikörper?
• in bestimmten Fällen Blutprobe des Kindesvaters zum Ausschluss
eines MHN erforderlich
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Vielen Dank für die Aufmerksamkeit
Vielen Dank für die Kooperation
Aka Baumgartner Elisabeth Schwartz-
Jungl
Peter Husslein
Christof Jungbauer Gudrun Dorner-Walser Tobias Legler
Claudia Hobel Josef Deutinger Wolfgang Mayr
Arnold Pollak Maria Stammler-Safar Berthold Streubel
Stefanie Springer
Monika Olischar
Harald Schennach