Soglia della tossicità del glutine CARLO CATASSI Dipartimento di Scienze Materno-Infantili,...
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Soglia della tossicità del glutine
CARLO CATASSIDipartimento di Scienze Materno-Infantili, Università Politecnica delle MarcheCenter For Celiac Research, Baltimore MD, USA
Celiachia: scienza ed epidemiologia, nuovi approcciROMA, MINISTERO DELLA SALUTE 9 GIUGNO 2010
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Senza glutine ok, ma…..le tracce ?
WK Dicke, 1905 - 1962
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Dove si nasconde il glutine ?
Alimenti commerciali (salumi, minestre pronte,
maionese, salse, etc)
In cereali in origine gluten-free a seguito di
contaminazione durante la semina, molitura,
stoccaggio, lavorazione, etc
Nei prodotti contenenti amido di frumento
Al ristorante, in pizzeria, alla mensa, etc
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Esiste una Dose Giornaliera Ammissibile (DGA) di glutine per il celiaco?
• quantità massima di contaminante che può essere assunta senza rischi, anche per tutto l’arco della vita
• esistono casi rari di intolleranza “molto spinta”
• tali argomentazioni non devono essere intese quali una possibile giustificazione alle trasgressioni dietetiche
1 0 m g (d os e m a ss im a)
D ie to te ra p eu tic i
a l tri p rod o tti
Fig. 1 - con DG A = 10 mg (do se mass ima ),ognuna equ iva len te ad 1 mg
Appo rto giornali ero (ipotetico )
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I CRITERI DI VALUTAZIONE DEL DANNO CAUSATO DAL GLUTINE
• ISTOLOGICI
aumento dei linfociti intraepiteliali (IEL)
aumento lunghezza cripte
accorciamento dei villi
• SIEROLOGICI
anticorpi antigliadina
anticorpi antiendomisio
anticorpi antitransglutaminasi
• CLINICI
sintomi (es. calo di peso, diarrea, etc)
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I vecchi studi sulla tossicità delle tracce
In acuto dosi di gliadina di 10 mg non causano lesioni della mucosa
In casi eccezionali tuttavia anche una quantità minima (2.4 mg) può causare sintomi
Una dose superiore ad 100 mg di gliadina al giorno può causare una ricaduta clinico-istologica
I markers sierologici non sono affidabili nello svelare l’ingestione di glutine “nascosto”
Dati scarsamente affidabili (studi retrospettivi, apporto giornaliero di glutine non misurato, mancanza di gruppo-controllo, etc)
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DOSE-DEPENDENT EFFECTS OF PROTRACTED INGESTION OF SMALL AMOUNTS OF GLIADIN IN
CELIAC CHILDREN
• Linear relationship between gliadin dose and mucosal damage (in the range 100-1000 mg/day)
• Limitation: lack of control group
Catassi et al, Gut 1996
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Dose dependent effects of protracted ingestion of gliadin in CD children
100 mg gliadin / day (x 1 month)
Before MC After MC0
5
10
15
20
25
30
35
IEL
coun
t(x
100
ent
eroc
ytes
)
100 mg gliadin / day (x 1 month)
Before MC After MC1.0
1.5
2.0
Vh/C
d
Catassi et al, Gut 1993; 34: 1515-9
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The 2nd microchallenge study AIM
To evaluate the consequences of the protracted (3 months) ingestion of minimal daily gluten intake (either 10 or 50 mg) in a group of adult celiacs on long-term treatment with the gluten-free diet (GFD)
TYPE OF STUDYMulticentre, prospective, randomized, placebo-controlled, double-blind
STUDY PERIODYears 2001-2004
SPONSORItalian Celiac Society (AIC)
Catassi et al, Am J Clin Nutr 2007
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The 2nd microchallenge studyStudy-Design
Steps
GFD 2 yrs Run in Baseline Microchallenge T1
GFD
InterventionInformedconsentStrict monitoringof the GFD
ClinicalSerologySB Biopsy
Patient flow+ 50 mg gluten
+ 10 mg gluten
+ 0 mg gluten
Timeframe
- 1 T0 1 2 3 months
Randomization Clinical Gluten exposure SerologyMonthly check SB biopsy
T0
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The 2nd microchallenge studySubjects completing the study
T0 -> T1
n = 39
0 glutenn = 13
10 mg glutenn = 13
50 mg glutenn = 13
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The 2nd microchallenge study
• One pt challenged with 10 mg of gluten developed symptoms after 6-8 weeks
• No clinical change in patients completing the protocol
• No serological change
0
2
4
6
8
placebo 10 mg 50 mg
IgA
ant
i-tTG
(A.U
.)
Catassi et al, Am J Clin Nutr 2007
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The 2nd microchallenge studyMorphometry findings
Catassi et al, Am J Clin Nutr 2007
*
**
* Significantly improved**Significantly different from placebo
-25
-15
-5
5
15
25
-25
-15
-5
5
15
25
placebo 10 mg 50 mg
Vh/Cd
Vh/Cd
IEL
IEL
% o
f b
asel
ine
valu
e
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The 2nd microchallenge studyMajor findings
• At baseline the small intestinal mucosa showed evidence of damage compared with controls
• Placebo x 3 months was associated with significant improvement
• A dose of 50 mg of daily gluten x 3 months induced significant changes in the small intestinal morphometry
• Effect of 10 mg of daily gluten x 3 months: grey area (due to small sample)
• Wide inter-patient variability
Catassi et al, Am J Clin Nutr 2007
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The dose-effect response (typical CD cases)
0 1 2 3 4
1000
50
500
5000100001500020000
small intestinal mucosa damage
da
ily
glu
ten
in
tak
e (
mg
)
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Gluten threshold in GF foodIT TAKES TWO TO TANGO
• The daily gluten intake is the product of gluten ppm in food and daily intake of wheat substitutes
• Then the decision on the gluten threshold in GF food must take into account the variable intake of wheat substitutes
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Intake of gluten-free products in Europe
Gibert A et al, EJGH 2006
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Toward a safe gluten thresholdA PRUDENT VIEW
0 100 200 300 400 5000
20406080
100120140160180200
safearea
greyarea
riskarea
wheat substitutes (g x day)
glu
ten
(p
pm
)
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The 2nd microchallenge studyBiopsy findings at baseline
0
1
2
3
4
5
6
Controls CD
VH
/CD
ratio
0
10
20
30
40
50
60
Controls CD
CD
3+ T
cel
ls(
x 10
0 en
tero
cyte
s)
Catassi et al, Am J Clin Nutr 2007
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La normalizzazione della mucosa intestinale dopo GFD avviene raramente
Lanzini et al, 2009
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Conclusioni
• La tossicità delle tracce di glutine è dimostrata (DGA = mg 10) ma ulteriori studi su questa tematica sono necessari
• La sensibilità alle dosi minime di glutine varia notevolmente tra pazienti
• L’ingestione di tracce di glutine è una possibile causa di incompleta normalizzazione della mucosa dopo GFD
• Le indagini anticorpali non sono sufficientemente sensibili da svelare minime trasgressioni dietetiche
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Approccio di popolazione alla valutazione del rischio