SocietàMedico –Chirurgica Ferrara La Terapia ... · Marco Libanore Unit à Operativa Complessa...
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Marco LibanoreMarco Libanore
UnitUnitàà Operativa Complessa Malattie InfettiveOperativa Complessa Malattie InfettiveAzienda Ospedaliero Universitaria FerraraAzienda Ospedaliero Universitaria Ferrara
Nuovo Nuovo ““Arcispedale Arcispedale S.AnnaS.Anna”” Cona (Cona (FeFe))
Società Medico – Chirurgica Ferrara
La Terapia antibiotica delle angiocoliti nell’era delle resistenze: risvolti nella pratica clinica
Cona (Fe) 1 Dicembre 2012
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Infezioni delle vie biliari
• Rivestono un ruolo non trascurabile tra le infezioni intraddominali;
• Spesso sottostimate e misconosciute ;• Incremento delle consulenze infettivologiche per
questo tipo di patologia infettiva;• Terapia antibiotica trova indicazione:• Colecistiti acute complicate;• Colangiti suppurative acute;• Sepsi secondaria ad infezione vie biliari
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SNC: confusione mentale, sopore, agitazione
RESP: Dispnea o Saturazione <93% in aria ambiente
Circolo: PA Sistolica < 90 mmHg
RENE: Diuresi <0,5 ml/kg/h (2 H)
Emogas: PaO2<60 mmHg o PaO2/FiO2 <250 mmHg
Lattato: > 36 mg/dl (4 mmol/l)
Piastrine: <100000/µl
Creatinina: aumento > 0,5 mg/dL
Bilirubina: > 4,0 mg/dl
Coagulazione: INR > 1.5 o aPTT >60 sec
SEPSI GRAVEAttiva immediatamente rianimazione precoce per obiettivi
Sì
NoNo
SEPSI
Almeno un parametro alterato?
EMOCOLTURE E PRELIEVI COLTURALI MIRATI
VALUTARE
TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA
INFEZIONE
+
SIRSalmeno 2 dei seguenti segni� Temperatura >38 o <36 ° C� Frequenza cardiaca >90 bpm� Frequenza respiratoria>20/m� Leucociti >12000 o <4000/µl
Almeno un parametro alterato?
Rivalutaogni 6 ore
Rivalutaogni 12 ore
Sì
Sì
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Gestione della Sepsi Grave e dello Shock settico
Initial Resusitation
Antimicrobictherapy
Diagnosis
Source identificationand control
Critical Care Med 36; 1: 2008
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Storia clinicadel
paziente
Tipo d’infezionePeculiarità
dell’antibioticoSetting
assistenziale
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• Provenienza ( comunitaria, nosocomiale, associata alle cure mediche ecc. );
• Condizioni cliniche del paziente:
• Presenza di fattori rischio;
• Comorbosità;
• Presenza di allergie farmacologiche;
• Fisiopatologia dell’ ospite;
• Pregressi trattamenti antibiotici;
• Colonizzazione;
• Precedenti infezioni
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• Tipo d’infezione;
• Gravità della stessa;
• Sorgente dell’infezione (nella sepsi)
• Etiologia generale;
• Patterns nazionali e/o locali di sensibilità
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GiViTIGruppo Italiano per la Valutazione degli interventi in Terapia Intensiva
Rapporto Petalo Sorveglianza Infezioni Gravi ANNO 2010
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• Tipo d’infezione;• Gravità della stessa;• Sorgente dell’infezione (nella sepsi)• Etiologia generale;• Patogeni con particolari profili di
resistenza ( dati locali e loro impatto clinico )
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Principali agenti eziologici
• Gram negativi ( Enterobacteriaceae)
• Anaerobi ( Bacteroides spp )
• Enterococco (faecium e faecalis )
• Altri
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E.coliE.coli - dati di Sensibilità anno 2010
83Pipera/tazo
99Meropenem
87Gentamicina
99Imipenem
58Levofloxacina
92Nitrofurantoina
68Cotrimoxazolo
99Tigeciclina
77Ceftazidime
77Cefotaxime
77ESBL
65Amoxi/clavulanico
97Amikacina
Ospedale1144 ceppi Sensibilità%
E.coli
23% dei ceppi ESBL+
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E coliE coli produttori di ESBL Anno 2010
92Nitrofurantoina
99Tigeciclina
99Meropenem
97Imipenem
70Gentamicina
51Cotrimoxazolo
91Amikacina
Ospedale
266/1144 (23,3%) ceppi ESBL+
S%
Sensibilità E.coli ESBL+
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K.pneumoniaeK.pneumoniae - dati di Sensibilità anno 2010
64Pipera/tazo
96Meropenem
77Gentamicina
97Imipenem
65Levofloxacina
25Nitrofurantoina
73Cotrimoxazolo
85Tigeciclina
66Ceftazidime
67Cefotaxime
69ESBL
66Amoxi/clavulanico
88Amikacina
Ospedale289 ceppi
S%
K.pneumoniae
31% dei ceppi
ESBL+
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K.pneumoniaeK.pneumoniae produttori di ESBL Anno 2010
14Nitrofurantoina
74Tigeciclina
98Meropenem
97Imipenem
33Gentamicina
34Cotrimoxazolo
69Amikacina
Ospedale88/289 (31%) ceppi ESBL+ Sensibilità %
SensibilitàK.pneumoniae ESBL+
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P.mirabilisP.mirabilis - dati di Sensibilità Anno 2010
89Pipera/tazo
99Meropenem
59Gentamicina
79Imipenem
55Levofloxacina
0Nitrofurantoina
38Cotrimoxazolo
12Tigeciclina
50Ceftazidime
54Cefotaxime
59ESBL
58Amoxi/clavulanico
87Amikacina
Ospedale226 ceppi
Sensibilità %
P.mirabilis
41% dei ceppi
ESBL+
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P.mirabilisP.mirabilis produttori di ESBL Anno 2010
85Pipera/tazo
15Tigeciclina
99Meropenem
84Imipenem
28Gentamicina
18Cotrimoxazolo
73Amikacina
Ospedale
93/226 (41%) ceppi ESBL+
Sensibilità %
Sensibilità
P.mirabilis
ESBL+
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89 Klebsiella spp. 59 Enterobacter spp. (isolati non sensibili ai carbapenemi)
Woodford et al., JAC 2007; 50:582
ESBL oproduzione di AmpC
+perdita di porine
Produzione di carbapenemasi a
serina(KPC, SME, IMI)
Klebsiellapneumoniaeresistente ai carbapenemi
Resistenza emergente ai carbapenemi nelle Enterobacteriaceae
Produzione di
metallo-β-lattamasi
(VIM, IMP)
EARSS 2008
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EMERGENZA DI KLEBSIELLA PNEUMONIAE PRODUTTORE DI KPC IN ITALIA
Gioconda Brigante1, Silvia Bracco1, Marco Maria D’Andrea2, Tommaso Giani2, Nicoletta Corbo1, Mario Tavola3, Gian Maria Rossolini2, Francesco Luzzaro1
1Laboratorio di Microbiologia e Virologia, Ospedale A. Manzoni, Lecco2Dipartimento di Biologia Molecolare, Sezione di Microbiologia, Università di Siena
3Unità di Terapia Intensiva, Ospedale A. Manzoni, Lecco
Tra maggio e giugno 2009, Klebsiella pneumoniae produttore di KPC-2 è
stata riscontrata in 3 pazienti ricoverati presso la Terapia Intensiva
dell’Ospedale A. Manzoni (Lecco). Gli isolati erano caratterizzati da
resistenza ad alto livello verso cefalosporine, fluorochinoloni e piperacillina-
tazobactam, mentre gentamicina (MIC, 2 mg/L), tigeciclina (MIC, 2 mg/L) e
colistina (MIC, 0.5 mg/L) mantenevano la loro attività. Per quanto riguarda i
carbapenemi, gli isolati presentavano MIC elevate (> 1 mg/L) per tutte le
molecole testate (ertapenem, imipenem e meropenem) e test di Hodge
positivo, indicando la possibile produzione di carbapenemasi. La presenza di
enzimi di tipo KPC è stata sospettata sulla base dei risultati dei test di
conferma fenotipici (test di sinergia con EDTA negativo, test di inibizione con
acido boronico positivo) e definitivamente confermata mediante
sequenziamento genico.
AMCLI 2009
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Le Le CarbapemenasiCarbapemenasi• Metallo β-lattamasi MLB
– enzimi che idrolizzano tutti i beta lattamici inclusi cefamicine (cefoxitina e cefotetan) e carbapenemi
– Attivi in presenza di Zn ++
– Prodotti da Gram negativi aerobi e anaerobi per esempio Pseudomonasspp, Klebsiella spp, Acinetobacter spp, Stenotrophomonas spp, Enterobacter spp
– La maggior parte mediati da plasmidimediati da plasmidi– Non inibiti dagli inibitori delle β-lattamasi ma inibiti da EDTA– Non ancora disponibili inibitori delle MBL
– Indotti dall’utilizzo di carbapenemi!!!
Altre carbapemenasi:
• Klebsiella pneumoniae carbapemenasi KPC• Oxacillinasi OXA (riscontrati soprattutto in Acinetobacter baumannii)
I ceppi MBL+ sono resistenti a quasi tutti gli antimicrobici
Rimane la colistina come unica opzione!
I ceppi MBL+ sono resistenti a quasi tutti gli antimicrobici
Rimane la colistina come unica opzione!
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NDM-1: una nuova MBL negli enterobatteri
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4
5
S.Giorgio sangue S.Giorgio altri mat. S.Anna sangue S .Anna altri mat.
KLEPNE 2006 2007 2008 2009 2010 2011 gen giu
Klebsiella pneumoniae resistente ai carbapenemi2006-2011
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2
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1
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1
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S.Giorgio sangue S.Giorgio altri mat. S.Anna sangue S .Anna altri mat.
ESCCOL 2006 2007 2008 2009 2010 2011 gen giu
E.coli resistente ai carbapenemi2006-2011
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S.Giorgio sangue S.Giorgio altri mat. S.Anna sangue S .Anna altri mat.
Altri enterobatteri 2006 2007 2008 2009 2010 2011 gen giu
Altri Enterobatteri resistenti ai carbapenemi2006-2011
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![Page 26: SocietàMedico –Chirurgica Ferrara La Terapia ... · Marco Libanore Unit à Operativa Complessa Malattie Infettive Azienda Ospedaliero Universitaria Ferrara Nuovo “Arcispedale](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022717/5c36842909d3f204188bcb25/html5/thumbnails/26.jpg)
E. E. faecalisfaecalis
dati di Sensibilità Anno 2011
99Vancomicina
99 Linezolid
90Ampicillina
50Gentamicina 500
53Streptomicina 1000
100
99
94
AUO S.Anna
683 ceppi
S%
EUCAST2011
Tigeciclina
Teicoplanina
Imipenem
E.faecalis
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E. E. faeciumfaecium AOU AOU S.AnnaS.Anna
Distribuzione MIC Distribuzione MIC II° semestre 2011
E.faecalisE.faecium 4Vancomicina
0.25Tigeciclina
2Teicoplanina
4Linezolid
EUCAST
S <
Antibiotico
Vancomicina
Tigeciclina
Teicoplanina
Linezolid
Antibiotico
E.faecium 64321684210.50.250.125<0.062
5ceppi
Concentrazioni testate
1
2 1
40
6
39
32
1
5 34
3
3
41
42
42
42
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K.pneumoniaeK.pneumoniae : profilo di sensibilit: profilo di sensibilitààCeppi isolati da sangue (Anno 2011)
198.6Tigeciclina
823.1Piperacillina
293.4Imipenem
2
2
0.5
2
1
2
1
1
8
8
Breakpoint EUCAST
S<
(mg/L)
79.1Gentamicina
64.4Norfloxacina
82.5Trimetoprim/Sulfa
100 Colistina
75.9Cefotaxime
93.4
64.4
80.5
74.4
76.1
77.5
Ospedale
91 ceppi
S%
Meropenem
Levofloxacina
ESBL
Ceftazidime
Amoxicillina/A.clav.
Amikacina
K.pneumoniaeAnno 2011SANGUE
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• Spettro dell’ antibiotico: ampio, comprese le forme MDR;
• Attività battericida;• Potenza elevata con evidenza di efficacia
clinica;• Profilo farmacocinetico (PK)
/farmacodinamico (PD) favorevole;• Scarsa induzione di resistenze;• Manegevolezza: effetti indesiderati ed
interazioni farmacologiche;• Costo contenuto (possibilmente)
![Page 31: SocietàMedico –Chirurgica Ferrara La Terapia ... · Marco Libanore Unit à Operativa Complessa Malattie Infettive Azienda Ospedaliero Universitaria Ferrara Nuovo “Arcispedale](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022717/5c36842909d3f204188bcb25/html5/thumbnails/31.jpg)
• Tipologia del Reparto di ricovero;
• Situazioni epidemiologiche particolari;
• Politica terapeutica generale di reparto;
![Page 32: SocietàMedico –Chirurgica Ferrara La Terapia ... · Marco Libanore Unit à Operativa Complessa Malattie Infettive Azienda Ospedaliero Universitaria Ferrara Nuovo “Arcispedale](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022717/5c36842909d3f204188bcb25/html5/thumbnails/32.jpg)
• Spettro dell’ antibiotico: ampio, comprese le forme MDR;
• Attività battericida;• Potenza elevata con evidenza di efficacia
clinica;• Profilo farmacocinetico (PK)
/farmacodinamico (PD) favorevole;• Scarsa induzione di resistenze;• Manegevolezza: effetti indesiderati ed
interazioni farmacologiche;• Costo contenuto (possibilmente)
![Page 33: SocietàMedico –Chirurgica Ferrara La Terapia ... · Marco Libanore Unit à Operativa Complessa Malattie Infettive Azienda Ospedaliero Universitaria Ferrara Nuovo “Arcispedale](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022717/5c36842909d3f204188bcb25/html5/thumbnails/33.jpg)
Efficacia della terapia antibiotica
• Effettiva concentrazione biliare dell’antibiotico;
• Potenza antimicrobica dello stesso;• Precoce inizio della terapia in
rapporto alla gravità dell’infezione;• Entità della carica batterica nel sito
d’infezione
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Antibiotici comunemente impiegati nella terapia delle angiocoliti
• Ceftriaxone;
• Ciprofloxacina (conc. bil. pari a 28 –45 volte quelle plasmatiche);
• Piperacillina (conc. bil. pari a 60 volte quelle del plasma);
• Tigeciclina ( elevata conc. Biliare)
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MazzeiMazzei T./ T./ PeaPea F.F. 2004 modificata2004 modificata
Tempo dipendenti Concentrazione-dipendenti
Beta-lattamiciGlicopeptidi
MonobattamiciOxazolidinoni
MacrolidiGlicilciclina
AminoglicosidiFluorchinoloni
RifampicinaDaptomicinaTelitromicina
%T > MIC
Correlazione PK/PD e PDI
AUC / MICCmax / MIC
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36
VancomicinaVancomicina BetalattamineBetalattamine
33--4 dosi /4 dosi /diedie
Teicoplanina
2 dosi/die
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37
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• Ampicillina• Cefalosporine di III° e IV° generazione
(Ceftriaxone, Ceftazidime, Cefepime)• Piperacillina• Piperacillina – Tazobactam• Tobramicina, Sisomicina• Carbapenemi* ( non > 3 ore )• Vancomicina• Colistina• Linezolid
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Attività in vitro sui patogeni MDR
sisisisinonoDoripenem
nosisinonosiCeftobiprole
sinosisisisiTigeciclina
sinosisinosiNuovi chinoloni
nonononosisiDaptomicina
nonononosisiLinezolid
nonononosisiGlicopeptidi
ANAEROBIPSEUDOACINETOESBLVREMRSAAntibiotici
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Linee Guida Terapia Infezioni Vie Biliari
• Solomkin JS et al. CID 50, 133 – 64, 2010
• Sartelli M., Viale PL et al. World J Emerg Surgery 6,, 2 – 11, 2011
• Tumbarello M. Viale PL et al. CID 55, 943 – 50, 2012
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Infezioni nel paziente non critico in assenza di fattori di rischio per MDR
• Ampicillina/Sulbactam 3 g x 4 e.v./die;
• Ceftriaxone 2 g x 2 e.v. /die +/-Metronidazolo 500 mg x 4 e.v. ;
• Ciprofloxacina 400 mg x 3 e.v. + /-Metronidazolo 500 mg x 4 e.v. /die
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Infezioni nel paziente non critico in presenza di fattori di rischio
per MDR
• Tigeciclina 50 mg x 2 e.v. al giorno dopo dose carico di 100 mg e.v. la I°somministrazione
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Infezioni nel paziente critico in assenza di fattori di rischio per
MDR
• Piperacillina/Tazobactam 4,5 g x 4 e.v. al giorno dopo dose carico di 9 g e.v.
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Infezioni nel paziente critico in presenza di fattori di rischio per
MDR
• Piperacillina /Tazobactam 4,5 g e.v. x 4 al giorno + Tigeciclina 50 mg x 2 e.v. al giorno dopo dose carico di 100 mg e.v. al giorno
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Sepsi grave di origine biliare
• Meropenem 1 g e.v. x 4 al giorno + Tigeciclina 50 mg e.v. x 2 al giorno dopo dose carico di 100 mg e.v.
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Sepsi di origine biliare da KPC
• Meropenem 1 g e.v. x 4 al giorno + Tigeciclina 100 mg x 2 e.v. /die + Colistina 4,5 milioni x 2 e.v. /al dìdopo dose carico di 9 milioni
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Scegliere bene l’ armamentario terapeutico
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