Institutionen för neurovetenskap– enheten för logopedi

Snabb automatiserad benämning som screeninginstrument vid kognitiva störningar

En klinisk studie baserad på AQT

Josefine Backlund Anna Lindqvist

Examensarbete i logopedi – 30 hp HT 2009 Nr 021 Handledare: Per Östberg

INNEHÅLLSFÖRTECKNING

1. INTRODUKTION.................................................................................................................................. 5 

1.1. A QUICK TEST - AQT .................................................................................................................. 6 1.1.1. Testbeskrivning.......................................................................................................................... 6 1.1.2. Utveckling av testet ................................................................................................................... 6 1.1.3. AQT kontra MMT och andra neuropsykologiska test................................................................ 7 1.1.4. AQT - ålder, kön, språk och kulturbetingat ............................................................................... 7 1.1.5. AQT och LBD............................................................................................................................ 8 

1.2. RAN OCH DYSLEXI..................................................................................................................... 9 1.3. TILLSTÅND MED MINNESBESVÄR...................................................................................... 10 

1.3.1. Normalt åldrande.................................................................................................................... 10 1.3.2. Subjektivt minnesbesvär (SMC) .............................................................................................. 10 1.3.3. Lindrig kognitiv störning (MCI).............................................................................................. 11 1.3.4. Alzheimers sjukdom (AD)........................................................................................................ 12 1.3.5. Lewykroppsdemens (LBD) ...................................................................................................... 13 1.3.6. Vaskulär Demens (VaD) .......................................................................................................... 13 1.3.7. Frontallobsdemens.................................................................................................................. 13 1.3.8. Pseudodemens och depression ................................................................................................ 14 

1.4 BIOMARKÖRER I CEREBROSPINALVÄTSKA (CSF)......................................................... 14 1.4.1. Tau........................................................................................................................................... 15 1.4.2. T-tau ........................................................................................................................................ 15 1.4.3. P-Tau....................................................................................................................................... 15 1.4.4. Aβ ............................................................................................................................................ 16 

1.5. TESTMATERIAL FÖR PATIENTER I EN MINNESUTREDNING...................................... 16 1.5.1. Mini-Mental-Test (MMT) ........................................................................................................ 16 1.5.2 The Global Detoriation Scale (GDS)....................................................................................... 17 1.5.3. Cornells depressionsskala....................................................................................................... 17 

1.6. SYFTE ........................................................................................................................................... 18 

2. METOD................................................................................................................................................. 18 

2.1. DELTAGARE................................................................................................................................ 18 2.1.1. Rekrytering och diagnos. ........................................................................................................ 18 2.1.2 Deltagardata ............................................................................................................................ 18 2.1.2. Etiskt godkännande. ................................................................................................................ 19 

2.2. MATERIAL................................................................................................................................... 19 2.3. PROCEDUR.................................................................................................................................. 20 2.4. DATAINSAMLING, DATAREDUKTION OCH STATISTISK ANALYS............................... 20 

3. RESULTAT ........................................................................................................................................... 21 

3.1. MEDELVÄRDE OCH STANDARDAVVIKELSE .................................................................... 21 3.2. KORRELATIONSANALYS........................................................................................................ 21 

3.2.1. Interkorrelation för AQT Färg och Form................................................................................ 21 3.2.2. Korrelation mellan AQT-Färg/form och MMT, GDS och Cornell. ......................................... 22 

3.3. FAKTORANALYS ....................................................................................................................... 22 3.4. PREDIKTION AV DIAGNOS, AQT VS MMT.......................................................................... 23 3.5. KORRELATION MED CSF........................................................................................................ 24 3.6. PREDIKTION AV DIAGNOS UTIFRÅN PATOLOGISKA RESULTAT............................... 24 

4. DISKUSSION ....................................................................................................................................... 24 

5. TACK..................................................................................................................................................... 27 

6. REFERENSER ..................................................................................................................................... 28 

SAMMANFATTNING A Quick Test (AQT) Färg och Form är ett test av snabb automatiserad benämning avsett att detektera kognitiva störningar. Det består av tre delar som var och en utgörs av 40 visuella stimuli som skall benämnas så snabbt som möjligt. Tidigare studier har indikerat att AQT skiljer personer med Alzheimers sjukdom från friska kontroller med högre precision än det ofta använda Mini-Mental-Testet (MMT). I denna studie undersöktes för första gången om AQT-resultat kunde predicera diagnosen hos en konsekutiv serie patienter vid en minnesklinik samt relationen mellan AQT-resultat och biomarkörer (likvorproteiner) för neurodegenerativ sjukdom. 492 svarsblanketter från AQT Färg och Form analyserades och diagnostisk prediktion samt korrelation med nivån av likvorproteiner fastställdes för de 374 första patienterna i serien. Resultaten tyder på att AQT Färg och Form kan vara känsligt för vissa lindriga kognitiva sviktsymptom som förekommer hos personer remitterade för minnesbesvär men inte alltid känsligt för lindriga grader av demens. AQT-data korrelerade måttligt med nivån av patologiska likvorproteiner, troligen avspeglande förhöjda nivåer i Alzheimergruppen. Ytterligare forskning på konsekutiva fallserier behövs för att fastställa testets diagnostiska diskriminationsförmåga i klinisk praxis. Nyckelord: AQT, AD, MMT, biomarkörer.

ABSTRACT A Quick Test (AQT) Color-Form is a test that uses rapid automatized naming in order to identify cognitive impairment. It is divided into three parts, each of which consists of 40 stimuli that are to be named as quickly as possible. Previous studies have indicated that AQT separates patients with Alzheimer’s disease from normal controls with higher accuracy than the commonly used Mini-Mental State Examination (MMSE). The purpose of this study was to investigate, for the first time, whether AQT results collected from a consecutive series of patients at a Memory Clinic would be able to predict the diagnosis. Another aim was to study the possible relation between AQT results and Cerebrospinal Fluid (CSF) biomarkers for neurodegenerative diseases. 492 forms from AQT Color-Form tests were analyzed and diagnostic prediction and correlation with level of CSF biomarkers were determined for the first 374 patients. The results imply that AQT Color-Form may be sensitive to some symptoms of benign memory impairment that is found in patients admitted to a Memory Clinic, but that it is not always sensitive to mild degrees of dementia. Further research consecutive series of patients is needed in order to determine the diagnostic abilities of discrimination in clinical practice. Key words: AQT, AD, CSF biomarkers, MMSE.

4

1. Introduktion

Ferri et al. (2005) uppskattade att år 2005 led 24 miljoner människor av demens, en siffra som kommer, om inte skillnad i dödlighet, prevention eller andra botande möjligheter uppkommer att dubbleras var tjugonde år. Det finns olika former av demens där de vanligaste är; Alzheimers sjukdom (eng. Alzheimer's disease, AD) följt av Vaskulär demens (VaD), Lewykroppsdemens (eng. Lewy Body Dementia, LBD) och frontotemporal demens (FTD). Näst efter cancer och hjärt-kärlsjukdomar är AD den tredje största dödsorsaken i västvärlden. AD innebär stora vårdkostnader för samhället, särskilt i slutskedet. Enbart i Sverige beräknas kostnaden ligga på 40 miljarder kronor, summan av vad hjärt-kärlsjukdomar och cancer tillsammans kostar (Marcusson et al., 2003). Även om det finns stor osäkerhet i beräkningarna innebär ökningen av demens bland annat en stor utmaning för alla utvecklingsländer. Kostnaden för demens världen över uppskattades 2003 till 156 miljarder dollar (USA) baserad på en uppskattning av 27,7 miljoner dementa (Wimo et al., 2006). I ett inledande skede av AD uppträder symtom, främst minnesförlust, som kan vara svåra för patienter, anhöriga och vårdgivare att upptäcka (Fox et al., 1996; Geerlings et al., 1999). Vid utredning är det möjligt att genom lumbalpunktion finna avvikande nivåer av proteiner (tau, fosfo-tau, betaamyloid) i ryggmärgsvätska (eng. Cerebrospinal Fluid, CSF), biomarkörer, som, även om de inte till 100 % kan ge en säker AD-diagnos, ändå är en värdefull patofysiologiskt indikator på demens (Wikkelsø, 2006). En sådan undersökning är dock invasiv och jämförelsevis krävande för såväl patient som sjukvård (Wikkelsø & Wallin, 2006). Då farmakologiska framsteg lett till mer effektiva mediciner för lindrig-måttlig AD är det än mer angeläget att utveckla känsliga, ickeinvasiva test som tidigt i sjukdomen kan identifiera kognitiva nedsättningar (Clark et al., 2003; De Jager et al., 2002).

Test som idag används för att upptäcka kognitiva nedsättningar undersöker främst kognitivt innehåll såsom minne och konstruktionsförmåga (t ex. rita av en viss figur). Test som dessa är effektiva för att upptäcka klar demens och differentiera detta tillstånd från normalt tillstånd (Jacobson et al., 2004). Mini-Mental Test (MMT) är ett vanligt sådant test (Folstein et al., 1975).

Den aktuella studien undersöker A Quick Test (AQT), som i stället testar den kognitiva förmågan genom att undersöka kognitiv snabbhet, där man undersöker hur snabbt en uppgift kan utföras, snarare än till dess innehåll. Ett sådant test skulle kunna göra att kognitiv nedsättning, däribland demens, upptäcks tidigare, eftersom lindriga nedsättningar skulle kunna avspeglas i sänkt tempo snarare än direkta felsvar. Då demens främst setts som en avvikelse vad gäller kognitivt innehåll har test som mäter snabbhet uppmärksammats mindre (Jacobson et al., 2004).

AQT är ett test som bedömer förmågan tillsnabb automatisk benämning (eng. Rapid Automatized Naming, RAN). RAN har sedan tidigare t ex visat sig kunna skilja dyslexi från andra inlärningssvårigheter (Denckla & Rudel, 1975). Wiig et al. utvecklade 2001 AQT i syfte att med hjälp av RAN kunna upptäcka AD. i en tidigare, preklinisk fas. Resultatet av den aktuella studien förväntas kunna bidra till kunskap om och utvecklingen av språkligt baserat bedömningsmaterial av AD. Studien förväntas mer specifikt kunna klarlägga den diagnostiska prediktiva potentialen hos AQT.

5

1.1. A Quick Test - AQT

AQT är ett RAN test, som är ett samlingsnamn för de kliniska verktyg som undersöker mekanismer bakom automatik, flyt och hastighet inom språkproduktion (Stroop, 1935; Aine & Harter, 1984a, 1984b; Posner et al., 1984; Wolf & Segal, 1992; Wiig et al., 2000; Wolf et al., 2000). Designen av AQT, där två dimensioner (färg och form) måste benämnas från ett visuellt stimuli, har visat på ökad hjärnaktivitet parietalt och minskad frontotemporalt. Det indikerar att testet skulle kunna identifiera nedsättningar i parietallobens funktioner (Wiig et al., 2002). 1.1.1. Testbeskrivning Den fullständiga versionen av AQT består av fem delar. Denna studie avhandlar delen AQT Färg och Form. De övriga delarna är AQT Färg och Siffra, AQT Färg och Bokstav, AQT Färg och Djur samt AQT Färg och Föremål. Var och en av dessa delar har tre deltester. De tre deltesten är (1) färgbenämning, (2) figurbenämning såsom form, bokstav, nummer, djur eller objekt, (3) kombination färg/figur (färg/form, färg/siffra, färg/djur etc.). AQT Färg och Form är således uppdelat i tre deltest som vart och ett utgörs av 40 visuella stimuli på ett papper som skall benämnas så snabbt som möjligt. Det första av de tre deltesten, Färg, består av fyllda fyrkanter i olika färger (svarta, blåa, röda och gula), den andra delen, Form, utgörs av svarta figurer (cirklar, streck, fyrkanter och trianglar) och det tredje deltestet, färg/form är en slumpmässig kombination av färgerna och formerna från de två första deltesten (Wiig et al., 2003). Utförandet av varje deltest mäts i sekunder och det finns två typer av fel: fel och självrättade fel. Resultaten jämförs med den standardiserade norm som finns för individer 15-75 år gamla. Resultaten i tid kan delas in i tre kategorier – normal, långsammare än normalt och patologiskt orsak. För det tredje deltestet, som innebär kombination av de två tidigare finns även en liknande indelning avseende antal fel i normal, fler fel än normalt och patologiskt. Tydliga gränser finns för var kategori och flera bedömningsexempel finns. I den kliniska verksamheten används endast tre av fem delar (Dsurney, 2007).

I en utvärdering av Dsurney (2007) ansågs testet ha tydliga instruktioner och vara lätthanterligt. Vidare sägs testet inte uppfattas som hotfullt eller nedvärderande ens för de mest kognitivt påverkade patienterna. Det innebär även att patienten inte behöver kunna läsa vilket gör att patienter med någon form av språkstörning, läsproblem eller låg IQ kan göra testet. Testet kräver minimal utrustning och kan utföras av paraprofessionella. Lämpliga professionella med licens måste sedan göra kliniska tolkningar (Nielsen et al., 2004). 1.1.2. Utveckling av testet Fröet till AQT såddes av Elisabeth H. Wiig i samband med dennas arbete med afasipatienter som på grund av lässvårigheter inte kunde genomföra Stroop-testet (Wiig, Nielsen, Minthon & Warkentin, 2000). I ett försök att skapa ett nytt test för att mäta kognitiv snabbhet skapade Wiig 1969 the Wiig Color-Form naming task, ett automatiskt benämningstest som använder sig av färg och form. 1999 började Wiig tillsammans med Niels Peter Nielsen, Lennart Minthon och Siegbert Warkentin åter utveckla benämningstest för normalt fungerande vuxna vad gäller färg och form och färg och nummer, det som skulle komma att bli AQT. Första studien utfördes med 20 deltagare i åldrarna 15-68 år och utbildningsnivå 12-20 år. Senare gjordes en pilotstudie med 60 personer för att undersöka påverkan av ålder och kön. Det fanns en signifikant skillnad vad gäller ålder och färgbenämning och kombinationen färg och bokstavsbenämning såtillvida att ju äldre försöksperson desto längre tid tog testet. Övriga tester påverkades inte signifikant av ålder eller kön.

6

Standardiseringsstudien bestod av 135 försökspersoner i åldrarna 15-72 år. Det var 79 män och 56 kvinnor med olika etniska ursprung. Ingen utbildningsnivå rapporterades. Resultaten blev normen för benämningstider och fel för kategorierna Normal, Långsammare än normalt och Patologisk grupp. Reliabilitetsanalyser gjorda av Wiig et al (2003) gav en test-retestkoefficient på 0,90 eller högre på endimensionsuppgifterna med undantag för Djur (0,84) och Objekt (0,87). Två-dimensionstesten gav liknande resultat där alla kombinationer utom Färg/objekt (0,88) låg över 0,90. 1.1.3. AQT kontra MMT och andra neuropsykologiska test I en studie av Nielsen et al. (2004) jämfördes AQT och MMT. Testen utfördes på 38 patienter med AD samt 38 ålders- och könsmatchade kontrollpersoner. Medelvärdena för deltesten uppmättes för kontrollgruppen till 23 sek för AQT Färg, 29 sek för AQT Form och 54 sek för AQT Färg/form. Motsvarande medelvärden för gruppen med patienter med lindrig eller måttlig AD blev 39 sek, 52 sek och 91 sek. För att få fram sensitivitet och specificitet klassades resultaten utifrån testernas gränsvärden till typisk eller atypisk kategori. Medelvärdet för grupperna skiljde sig signifikant och indikerade längst benämningstid för de vuxna med AD. Specificiteten för AQT Färg/form var 97 % och sensitiviteten 97 %, d v s 3 % falska utslag för både specificitet och sensitivitet. Specificiteten för MMT var 100 % och sensitiviteten 84 %, d v s 16 % falska. Slutsatsen blev att AQT Färg/form gav högre korrekt identifikation av AD (97 %) än MMT (92 %). AQT Färg och AQT Form var för sig gav inte lika hög korrekthet (86 % och 79 %), d v s kombinationen AQT Färg/form var mest effektiv. Studien innehöll få deltagare men gav starka indikationer för att AQT Färg/form med större precision än MMT kan identifiera patienter med AD. Nielsen et al (2007) menade att inom neuropsykologi utreds traditionellt kognitiva svårigheter genom testning av verbal inlärning, minne, kvarhållande i minne samt hågkomst. Tester av bredare kognitiva förmågor och visuo-spatialt konstruktion är också ofta använda som förscreeningstest för kognitiv nedsättning och försämring vid neurologiska tillstånd. Författarna jämförde AQT med de neuropsykologiska testen Wechsler Adult Intelligence Scale-Third Edition (WAIS-III), MMT och Trail Making Test (TMT). Testerna såväl som hjärnscanning, genomfördes på 41 patienter med neuropsykiatriska besvär. AQT genomfördes även på 75 kontrollpersoner. Ålder hade ingen effekt på en- eller tvådimensionstest inom patientgruppen. Däremot var effekten av åldrande signifikant i kontrollgruppen och svarade för 10 % av variansen. En jämförelse mellan MMT och AQT visade att patienter som hade resultat över gränsvärdet för normalt resultat på MMT visade större variation i kognitiv hastighet i AQT Färg/form. Flera patienter med MMT-poäng på 30, d v s max, hade mätningar mellan 50 och 80 sek på AQT Färg/form. Alla resultat på AQT Färg/form gav en signifikant skillnad mellan patienter och kontrollpersoner. Inom den tvådimensionella testningen var benämningstiden i patientgruppen atypisk och indikerade generellt reducerad kognitiv hastighet. Kontrollpersonernas värden låg inom normalgränsen. AQT- två dimensionell benämning utvärderar kognitiv hastighet och studien indikerade att AQT kan användas som ett objektivt, personal- och tidssparande komplement till MMT, TMT och inlärning av associerade ordpar vid en första screening i de prekliniska stadierna av AD-processen. 1.1.4. AQT - ålder, kön, språk och kulturbetingat Warkentin et al. (2005) jämförde AQT-testet hos deltagare från Sverige och Grekland för att kartlägga dess validitet och reliabilitet, samt utvärdera huruvida testet var

7

beroende av språk och utbildning. Från Sverige deltog 97 patienter med AD och 59 kontrollpersoner och från Grekland deltog 75 patienter med AD och 29 kontrollpersoner. Patienternas utbildningsnivå varierande mellan 2 och 17, medelvärdet för MMT var 22,6. Resultaten indikerade att AQT kan urskilja demens och var slående lika i båda kulturer, vilket tyder på att AQT inte är beroende av något särskilt språk eller utbildning. Tabell 1. Jämförelse sensitivitet, specificitet och prediktion för MMT och AQT för Sverige respektive Grekland (Warkentin et al., 2005). Sensitivitet (%) Specificitet (%) Prediktion (%)

AQT Sverige 93,1 99,9 99,9

AQT Grekland 98,7 96,6 98,7

MMT Sverige 88,7 95,5 97,2

MMT Grekland 93,3 69,0 88,6

Det är även viktigt för utvecklingsländer att snabba, pålitliga, objektiva och kulturoberoende kognitiva screeningsmaterial utvecklas. De ska kunna administreras med minimal träning. Test som idag används, t ex MMT, kräver subtraktion, läsning och skrivförmåga och kan vara olämpliga då dessa förmågor inte alltid används i samhället. 2006 gjordes en studie av Nielsen och Wiig i Sierra Leone, Afrika, för att undersöka huruvida AQT kan användas i icke-västerländska kulturer. I studien eftersträvades att få fram normativa data för AQT Färg och Nummer och AQT Färg och Djur, jämföra benämningstid, effekt av ålder samt utveckla kriterier som är opåverkade av kulturella/lingvistiska faktorer. 164 män och kvinnor med en ålder av 25-79 testades genom AQT Färg och Nummer och AQT Färg och Form. Resultatet visade att män och kvinnor använde nästan lika mycket tid för kombinationsbenämningen vilket överensstämmer med undersökningar i USA och Sverige (Institute for the Study of Aging & International Longevity Center-USA; Jacobson et al., 2004; Wiig et al., 2003). Ålder gav ingen signifikant påverkan på kombinationsbenämningen. Utbildning (läs-skrivkunnig) påverkade AQT Färg och Nummer men inte AQT Färg och Form. Sambandet mellan år av utbildning och två-dimensions benämning var låg, men signifikant, och snabbheten ökade med ca 2 sek för varje år av utbildning. Författarna drog slutsatsen att läs- och skrivkunnighet ger större kognitiv flexibilitet. Sambandet mellan ålder och utbildning var inte signifikant för kombinationsbenämning. Generellt var Krio-talare långsammare att benämna både en- och tvådimensions stimuli än engelsktalande och svenska talare. Författarna föreslog att detta kunde vara kulturbetingat och kräva anpassning av gränsvärden. 1.1.5. AQT och LBD AQT hävdas kunna särskilja LBD från AD (Andersson et al. 2007). LBD anses vara den näst vanligaste neurodegenerativa demensen efter AD. En systematisk genomgång av sex studier påvisar att 30,5 % av all demens utgörs av LBD (Zaccai et al., 2005). I en studie av Andersson et al (2007) har författarna låtit 23 kliniskt diagnostiserade LBD-patienter, 18 kliniskt diagnostiserad patienter med AD samt 24 ålders- och könsmatchade kontrollpersoner göra AQT enligt riktlinjerna för testet. Det fanns ingen signifikant skillnad mellan ålder, kön eller medelpoäng på MMT mellan LBD- och AD-

8

patienterna. För att läsa färger behövde LBD patienter 76 sek jämfört med 39 sek för AD-patienterna och för att läsa kombinationen Färg/form behövde LBD-patienterna 151 sek jämfört med 103 sek för AD patienterna. Ett långsamt utförande på AQT men med relativt hög nivå på MMT skulle alltså kunna vara ett sätt att skilja LBD och AD åt. Det skulle kunna vara avgörande för den kliniska behandlingen samt ge ytterligare hjälp till förståelsen för vad som neuropatologiskt faktiskt händer. 1.2. RAN och dyslexi

Denckla och Rudel fann (1976) att RAN-test med snabb benämning av färg, föremål, siffror och bokstäver kunde skilja normalt läsande barn från barn med dyslexi. Man fann även att resultaten från RAN skiljde barn med dyslexi och inlärningssvårigheter från barn med enbart inlärningssvårigheter. Benämningstiden var dessutom kortare för bokstäver och siffror än vad den var för färger för samtliga barn. Föremål var den kategori som tog längst tid att benämna. Denckla och Rudel föreslog (1976) att den längre benämningstiden för barn med dyslexi inte skulle tolkas som en allmänt mer långsam reaktionstid orsakad av någon slags påverkan av hjärnan utan att den istället skulle ha en mer specifik orsak. Denna skulle kunna vara automatisering som beskrevs av Eakin och Douglas (1971) som en slags snabb inhämtningsfunktion av något känt, som man redan tidigare lärt sig, och därför inte behöver ödsla tid på att avkoda igen. Enligt Denckla och Rudel är orsaken till varför barn med dyslexi saknar förmågan att automatisera fortfarande är oklar. De spekulerade över om det beror på uppmärksamhetssvårigheter, dålig avkodning, långsam ordhämtning eller försenad visuell processning. Författarna ville dock ge RAN förtjänsten av att specifikt kunna urskilja personer med dyslektiska besvär. Wolf (1986) introducerade en variant där stimuli bestod av siffror och bokstäver i en slumpmässig ordning, Rapid Alternating Stimuli (RAS). Den här uppgiften kräver kunskap och förmåga att benämna stimuli från två olika semantiska fält, något som är i högsta grad automatiserat hos skickliga läsare. Wolf (1991) och Wolf och Obregón (1992) föreslog en underliggande timingmekanism som delas av språk- och motoriska funktioner. Författarna tror att denna brister hos många elever med dyslexi och att detta speglas i längre benämningstiderna. De föreslog en hypotes med dubbla nedsättningar. De med dyslexi som har allra svårast att läsa tros ha såväl fonologiska svårigheter som problem med snabb benämning, vilket inte ger möjligheter till att kompensera den ena svagheten med en styrka inom det andra området. Fawcett och Nicholson (1994) menade även att problemen för barn med dyslexi inte var orsakade av en generellt längre reaktionstid utan att deras besvär ökade i takt med mängden av svarsalternativ. Längst svarstid krävde föremålen, och författarna drog slutsatsen att det finns så många fler föremål som skulle kunna presenteras jämfört med antalet färger, siffror eller bokstäver. Studien indikerade (Fawcett & Nicholson, 1994) att barn med dyslexi har sämre tillgång till sitt lexikon oavsett semantisk nivå. Korhonen (1995) visade i en longitudinell studie att svårigheten för barn med dyslexi, att snabbt benämna stimuli, inte är specifik och ungdomsåren utan att samma svårighet finns kvar hos individen i vuxen ålder. Detta stödjer teorin om dubbla svårigheter snarare än mognadsteorin. Enligt mognadsteorin antas barn med dyslexi vara långsammare i utvecklingen men att de på sikt kommer ikapp.

9

1.3. Tillstånd med minnesbesvär

1.3.1. Normalt åldrande Enligt Salthouse (1982) kan kognitiv förmåga karaktäriseras som bestående av tre huvudaspekter: kristalliserad intelligens, minne och kognitiv hastighet. Kristalliserad intelligens antas vara en kumulativ slutprodukt av behövd information av en individ och visas vid test på vokabulär, informationsåtkomst och andra kunskapsbaserade test. Minne är vanligtvis indelat i långtids- och korttidsminne, där båda typer är ytterligare indelat i deklarativt och proceduralt minne. Deklarativt minne innebär medvetna tankar och proceduralt innebär omedvetet (Green & Kopelman, 1997). Kognitiv hastighet är förmågan att snabbt processa perceptuella-motoriska uppgifter (Christensen, 2001). Åldersrelaterade förändringar påverkar inte den kognitiva förmågan på ett enhetligt sätt. Kristalliserade intelligens ökar upp till 60-70 år ålder och bevaras många gånger intakt (Salthouse, 1982). Minne och kognitiv hastighet börjar däremot försämras redan i tidig vuxen ålder och tillbakagången accelererar vid hög ålder. Studier tyder på att kognitiv hastighet minskar med uppskattningsvis 20 % vid 40 års ålder och 40-60 % vid 80 års ålder. Kanske är förklaringen att olika delar av hjärnan åldras i olika takt. Minnesbesvär är förknippade med skador på hippocampus och mediala temporallobsregionen (Green & Kopelman, 1997). Brister i kognitiv hastighet associeras till den vita substansen i temporalloben och andra hjärnregioner (Gunning-Dixon & Raz, 2000). Skillnaden mellan individer i hastighet och minnesförmåga ökar med stigande ålder. Studier har visat att riskfaktorer för snabbare kognitiv försämring är dålig hälsa (Earles & Salthouse, 1995), minskat antal år av utbildning (Anstey & Christensen, 2000), lägre aktivitet, förekomsten av APOE ε4-allelen (Carmelli et al., 1997) samt högt blodtryck (Marcusson et al., 2003). 1.3.2. Subjektivt minnesbesvär (SMC) Subjective Memory Complaints (SMC) innebär att patienten upplever subjektiva minnesbesvär som inte påvisas i kliniska test. Det saknas en klar definition av SMC, dock använder forskarna begreppet enligt beskrivning ovan (Abdulrab & Heun, 2008). Studier har påvisat en prevalens på 10-50 % beroende på ålder och en mängd andra faktorer (Jorm et al., 2006; Blazer et al., 1997). SMC är associerat till flera tillstånd såsom AD och depression (Clarnette et al., 2001; Geerlings et al., 1999; Derousne et al., 1999; Wang et al., 2004), ångest (Clarnette et al., 2001; Derouesne et al., 1999; Commissaris et al., 1998), personlighetsdrag (Hanninen et al., 1994; Pearman & Storandt., 2004) och högre utbildningsnivå (Commissaris et al., 1998). Prevalensen var 80 % (Glodzik-Sobanska et al., 2007). De fann liksom Wang et al. (2004) att SMC är korrelerat till kommande nedsättning såsom lindrig kognitiv nedsättning (eng. Mild Cognitive Impairment MCI) och demens. Det finns brist på information och kunskap kring huruvida ökad SMC ökar risken för kognitiv nedsättning (Glodzik-Sobanska et al., 2007), och skilda åsikter kring huruvida det finns en koppling mellan SMC och vidare utveckling till demens. Det har rapporterats att äldre personer med SMC hade fem gånger så stor risk att utveckla demens mot kontrollgruppen (Wang et al., 2004). Glodzik-Sobanska et al. (2007) fann även att ökad intensitet av upplevd minnesproblematik inte ökade risken för kommande kognitiv nedsättning, dock var ökningen i sig ett problem för patienten. Den största riskgruppen för att utveckla en klar objektiv kognitiv nedsättning bland patienter med SMC var yngre patienter med höga SMC-poäng och affektiva symtom. Ginó et al. (2009) fann att även om SMC finns i både äldre och yngre population finns det en kvalitativ skillnad där äldre människor har mer generella minnesproblem med korta

10

minnesförluster medan yngre mer frekvent blev påminda av omgivningen att de var glömska. 1.3.3. Lindrig kognitiv störning (MCI) Steget mellan normalt kognitivt åldrande och demensutveckling har länge undersökts enligt olika klassifikationssystem och dessa undersökningar har klassificerat tillståndet MCI som antingen psykiskt åldrande eller början på en patologisk process (DeCarli, 2003). MCI är ett syndrom beskrivet som kognitiv tillbakagång större än väntad för individens ålder och utbildningsnivå men som uppenbart inte visar sig i aktiviteter i det dagliga livet. Prevalensen för MCI i olika populationsstudier varierar från 3 % till 19 % för vuxna över 65 år (Ritchie, 2004). Vissa personer med MCI förefaller ha en stabil nedsättning verkar stabila eller går tillbaka till normalt tillstånd. Det är oklart hur många fall av MCI som faktiskt finns och hur många som övergår till AD (Chartkow, 2002) eftersom det inte råder full enighet kring vilka inklusionskriterier som skall användas. Vissa studier uppvisar så höga siffror som att 41 % övergick till AD efter ett år och 64 % efter 2 år (Geslani et al., 2005). Andra studier har mera blygsamma resultat och visat lägre andel försämrade patienter, ca 12 % (Petersen et al., 1999). Morris et al. (2001) hävdade å andra sidan att nära nog alla kommer att utveckla demens, främst AD. MCI ses därför av många som ett risktillstånd för demens. MCI skiljer sig från demens avseende vilka kognitiva färdigheter som är drabbade. Demens innebär betydligt svårare och mer vitt spridda kognitiva svårigheter och diagnosen kräver en klar påverkan av aktiviteter i dagligt liv (Gauthier, 2006). MCI innebär däremot vanligtvis isolerade subjektiva och objektiva minnesproblem hos icke-dementa personer med normal global kognitiv förmåga och intakt aktivitet i det dagliga livet (ADL) (Winblad, 2004; Petersen et al., 2001; Petersen et al., 2004). Svårigheter finns fortfarande vad gäller gränser mellan normalt åldrande och MCI och mellan MCI och lindrig demens (Burns och Zaudig, 2002). Skillnaderna beror främst på funktionella nedsättningar. Resultat visar att enstaka svårigheter vid utförande av alldagliga aktiviteter avancerade aktiviteter är gemensamt för individer med MCI två år innan de får demensdiagnos (Artero et al., 2003) medan vanligt förekommande svårigheter med t ex användande av telefon, ekonomi, transport, mediciner tydligt signalerar faktisk demens (Barberger-Gateau et al., 1999). Omedvetenhet om sådana brister tyder också på utveckling till demens (Tabert et al., 2002). Individer med minnesproblem skulle därför behöva tillfrågas om hobbies, exekutiv förmåga och andra vardagliga aktiviteter (Reisberg et al., 2001; Nygard, 2003). De flesta klassfikationssystem som beskriver kognitiv tillbakagång som förstadium till demens, t ex MCI, tittar på subjektiva, objektiva och funktionella funktioner (Petersen, 2004). 1982 publicerades ett system som än idag används för att sätta gränser mellan åldrande och demens, the Global Deterioration Scale for ageing and dementia (GDS) (Reisberg, 1982). Termen MCI användes första gången i samband med steg tre inom GDS-skalan (Reisberg, 1982; Flicker, 1991). GDS identifierar sju steg av vilka fyra går från normal till lindrig demens. Personer i steg 4 uppfyller kriterier för lindrig demens. Kriterier för MCI är omdiskuterade. Vissa ser MCI som en klinisk diagnos, medan andra anser att MCI måste operationaliseras för att bli meningsfullt (Petersen et al., 1995; Ritchie et al., 1996). Det finns i dagsläget åtminstone sju olika operationella definitioner av grupper som presenteras som MCI (Kluger, 1999). Från början krävde MCI minnessvårigheter, objektiva minnessvårigheter utifrån åldern, bevarad generell

11

kognitiv funktion, fungerande ADL och ingen demens. De nya typerna inkluderar brister i andra kognitiva domäner, antingen isolerat eller i kombination till minnesförlust (Gauthier, 2006). De tre mest omtalade undertyperna är MCI-amnestic, MCI-single nonmemory, MCI-multi domain. MCI-amnestic motsvarar det som förr kallades MCI, dvs minnet är drabbat. MCI-single-nonmemory innebär att andra isolerade domäner är drabbade. MCI-multi domain innebär att ha problem inom flera kognitiva områden. Dessa undertyper associeras till olika etiologier. MCI-single-nonmemory är vanligast, MCI-multidomains näst vanligast och minst MCI-amnestic (Palmer et al., 2008). Personer med den ”amnestiska” undertypen av MCI har en hög risk att utvecklas till AD och skulle kunna ses som ett förstadium till AD. Det finns siffror som visar att en tredjedel upp till hälften av MCI-amnestic övergår till AD (Palmer et al., 2002). Patienter med MCI-single-nonmemory utvecklar i lägre grad AD än de övriga undertyperna. Den största riskgruppen är MCI-multidomainspatienterna där två tredjedelar övergick till AD inom 3 år (Palmer et al., 2008). 1.3.4. Alzheimers sjukdom (AD) AD drabbar främst människor över 65 (Marcusson et al., 2003). Nästan hälften av alla fall debuterar mellan 80 och 90 års ålder. AD delas upp i olika stadier. Ursprungligen talades det om tre faser – lindrig, medelsvår och svår demens. Idag har dessutom en pre-fas lagts till, MCI (se stycke 1.3.3). Lindrig demens innebär ett klart försämrat närminne, koncentrationssvårigheter, lätt dyspraxi, dysfasi, dysgnosi och psykiatriska symtom såsom depressivitet och ångest. Medelsvår demens med mer försämrat närminne, tydliga symtom av dyspraxi, dysfasi, dysgnosi, visuospatial störning, tilltagande intellektuell nedsättning och ev. emotionell avtrubbning. Svår demens innebär problem med de redan beskrivna symtomen samt tilltagande problem med ADL, ev. konfusionsepisoder och psykotiska symtom, t ex hallucinationer. Personen är hjälpberoende och många gånger boende på hem/instutition. Psykiatriska sjukdomar, och då främst depression, är vanligt förekommande under hela sjukdomsförloppet liksom beteendestörning med t ex agitation och aggressivitet. Kliniskt används ICD-10 kriterier för att fastställa diagnos medan McKhann et al. (1984) fastställde forskningskriterier NINCDS-ADRDA för vetenskapliga sammanhang (Marcusson et al., 2003). Vid sjukdomen sker nervcellsdegeneration som leder till atrofi av kortex och hippocampus. Senila plack och neurofibriller bildas likt ärrvävnad i hjärnan. Till en början syns förändringar i mediala temporalloben, entorhinala kortex, amygdala och hippocampus. Dessa sprider sig under sjukdomens gång till temporal- och parietalkortex. I senare stadier syns spridningen även i frontalkortex. Ingen botande behandling finns för AD, men stora studier har visat att bromsning av sjukdomen eller en förbättring av redan påverkade kognitiva funktioner kan ske genom behandling med acetylkolinesterashämmare. Behandling har, i en studie över ett år, visat sig kunna skjuta upp försämringen av ADL-funktioner med ca 5 månader. Acetylkolinesterashämmare minskar även frekvens och intensitet av beteendestörningar såsom oro, irritabilitet, vandringsbeteenden, hallucinationer och dygnsrytm hos patienter med måttlig till svår demens, varpå minskad neuroleptika behövdes. Andel som svarar på behandling är ungefär samma för de tre olika preparaten som finns idag. Ca 25 % av patienterna är förbättrade efter 6 månader, 50 % är oförändrade och 25 % är försämrade. Långsiktiga effekter på individnivå varierar kraftigt. Det vanligaste är att patienten långsamt försämras inom två år. Preparaten kan då fortfarande ha verkning,

12

det vill säga en kraftig försämring skulle kunna ske även efter två år, varför en utsättning av medicinen inte sker förrän långt in i sjukdomsförloppet. Behandlingen fortsätter så länge patient, anhöriga och förskrivande läkare finner det bra (Marcusson et al., 2003). 1.3.5. Lewykroppsdemens (LBD) LBD är en demenssjukdom som kliniskt och patologiskt har många likheter med Parkinsons sjukdom (Marcusson et al., 2003). Det är dock inte utrett huruvida några samband föreligger. LBD anses vara den näst vanligaste neurodegenerativa demensen efter AD (Zaccai et al., 2005). Lewykroppar består av filament som är uppbyggda av flera olika proteiner (Marcusson et al., 2003). De återfinns i nervcellernas cytoplasma eller nervutskott. Dessa förekommer främst i hjärnstammen, i subkortikala kärnor, limbiska strukturer, amygdala och kortex, främst i temporaloberna, gyrus cinguli och insulaområdet. Det tydligaste tecknet för LBD är kognitiv nedsättning och störd uppmärksamhetsfunktion. Visuella hallucinationer är också vanligt, liksom rigiditet och hypokinesi. I det tidiga förloppet saknas ofta minnesstörningar, men allteftersom sjukdomen progredierar infinner sig även dessa. Svårigheterna liknar ofta de vid Parkinsons sjukdom; framplockningssvårigheter av subkortikal typ. Detta skiljer sig från patienter med AD som oftast har problem med nyinlärning och lagring. Ett annat karakteristiskt drag är visuospatiala svårigheter. Typiskt är även depressiva symtom och fluktuationer av den kognitiva förmågan då vakenhet och uppmärksamhet tenderar att variera kraftigt. 1.3.6. Vaskulär Demens (VaD) VaD är ett samlingsnamn för olika demenstillstånd till följd av cerebrovaskulära skador. Den vanligaste skadan är stroke, ischemiska infarkter och subkortikala vitsubstansskador (”småkärlssjuka”). Vanligt är att se de olika skadetyperna hos samma person vilket gör det omdiskuterat huruvida alla skadetyper skall räknas som en sjukdom eller delas in i grupper. Kliniskt används idag VaD som ett gemensamt begrepp. VaD finns i alla åldrar, men är vanligare över 65 år. Vaskulära skador hittas dessutom hos 30-50 % av AD-patienterna. Om blandformer inkluderas med finns cerebrovaskulära förändringar hos 60-70 % av alla demensfall. Bara i Sverige beräknas 120 000-140 000 personer ha en cerebrovaskulär sjukdom. Symtom vid VaD innebär försämring av minne och andra kognitiva störningar. Debut sker ofta plötsligt och utvecklingen kan ske etappvis men även vara kontinuerlig. Vanligt är subkortikala symtom med psykomotorisk förlångsamning och frontala symtom som exekutiva störningar (Marcusson et al., 2003). 1.3.7. Frontallobsdemens FTD karaktäriseras av en bilateral och vanligen symmetrisk degeneration av prefrontal- och främre temporallobsbarken. Debut sker oftast mellan 45 och 65-årsåldern och är lika vanlig hos båda könen. Medeldurationen är ca 8 år men kan vara från 2-20 år. Det är svårt att diagnostisera FTD och sjukdomen förväxlas ofta med andra tillstånd vilket gör att incidens och prevalens är mycket osäkra. Andel FTD inom den presenila gruppen har beräknats till 15-25 % medan andelen för demensfall endast uppgår till 5 %. Prevalensen har beräknats till 15 på 100 000 inom åldersgruppen 45-64 år, då med en klar övervikt för män. En studie från Göteborg Universitet redovisade en högre prevalens, 3 000 på 100 000, för en grupp med hög ålder, 85 år. Flera studier påvisar en ärvd förekomst i uppemot 50 % av alla fall.

13

I upp till hälften av fallen förväxlas tillståndet med någon typ av psykisk

sjukdom såsom depression, depression med tvångssyndrom etc. Symtomen växlar sedan till atypiska beteenden såsom förändringar i stämningsläge med irritabilitet, minskad empati med kyligt humör. Tidiga symtom är påverkan på insiktsförmågan, bristande uppmärksamhet och koncentrationsproblem som orsakar inlärnings- och minnesproblem. Däremot är oftast minnet intakt initialt, vilket är missledande. Nedsatt uthållighet, distraherbarhet och rastlöshet tillkommer. De frontala skadorna ger nedsatt exekutiv förmåga såsom att planera och organisera handlingar och svårigheter med abstrakt förståelse. Perseverationer är vanligt förekommande, liksom utveckling till ekolali och i slutstadiet mutism. Diagnos kan sättas när de kliniska symtomen bättre överensstämmer med beskrivningen av symtom på FTD än någon annan demenssjukdom (Marcusson et al., 2003). 1.3.8. Pseudodemens och depression Pseudodemens är ett svårdiagnostiserat tillstånd som definierades 1984 av Bulbena och Berrios som kognitiv nedsättning av den typ som ses vid demens, unipolär sjukdom, historia av affektiv sjukdom samt konfusion (Bulbena & Berrios, 1986). Det finns få studier för prevalens och de skiljer sig relativt kraftigt åt (Ferran et al., 2006; Copeland et al., 1992; Rabins, 1981). Sjukdomen karaktäriseras av psykomotorisk förlångsamning med långsamt hypotont tal, trötthet, glömska, desorientering, nedsatt uppmärksamhet och nedsatt abstraktionsförmåga. Debuten är ofta snabb och innebär även känslor av nedstämdhet, hämning, skuld och mindervärdeskomplex vilket ofta uttrycks genom ångest, oro och agitation. Problem med koncentration, aptit, förstoppning och sömn ses ofta. Vid anamnes framkommer ofta en ärftlighet för depression, tidigare depressionsepisoder och tecken liknande de som redan skrivits. Sjukdomsinsikten är ofta bättre hos deprimerade som då är medvetna och kan beskriva sitt tillstånd jämfört med någon som drabbats av en degenerativ sjukdom såsom demens. Den deprimerade klagar ofta spontant över sin minnesstörning eller kognitiva besvär vilket mer sällan sker vid demenspåverkan. Vid psykologiska test presterar patienter med pseudodemens ofta högre än vad den kliniska bilden antyder. Den deprimerade har inte afasi, agnosi eller apraxi men svarar ofta ”jag vet inte/jag kan inte” vid kognitiva test. Fynden är normala vid EEG, datortomografi och magnetisk resonanstomografi. Ofta kan diagnosen ställas mer tydligt om patienten fått antidepressiva läkemedel och då blir bättre (Marcusson et al., 2003). Det finns vissa bevis för att patienter med klinisk depression med pseudodemens utvecklar oåterkallelig demens inom 2 år eller mer (Alexopoulus et al., 1993; Reding et al., 1985; Reynolds et al., 1986), något andra emotsäger (Pearlson et al., 1989; Rabins et al., 1984). Vissa föreslår att depression kan vara ett förstadie till demens (Broe et al., 1990; French et al., 1985; Heyman et al., 1984). Förekomsten av äkta depression vid demens är också rätt hög, 20-35 % jämfört med 10-20 % i normalbefolkningen. Depressionen kan alltså vara en psykologisk reaktion på förändringar kring minne och kognition eller orsakas av strukturella och neurokemiska förändringar såsom vid demenssjukdom (Marcusson et al., 2003). 1.4 Biomarkörer i cerebrospinalvätska (CSF)

CSF speglar biokemiska förändringar i hjärnan då det står i direkt kontakt med det extracellulära utrymmet i hjärnan. Eftersom patologin vid AD är begränsad till hjärnan har fokus inom forskningen varit att söka efter diagnostiska biomarkörer för AD i CSF

14

(Blennow, 2004). De bör påvisa de väsentliga patogenetiska processerna i hjärnan: degenerationen av synapser och axoner, anhopningen av β-amyloid (Aβ) och konsekvensen därav - bildandet av plack, samt hyperfosforyleringen av tau med s. k. ”neurofibrillära tangles” (NFT) som följd. De flitigast undersökta diagnostiska biomarkörerna för AD är totalt tau (T-tau), fosforylerat tau (P-tau) och Aβ (Blennow, 2004; Sämgård et al., 2009). 1.4.1. Tau Tau är ett protein som främst återfinns i nervcellernas axon. Vid AD blir tau onormalt hyperfosforylerat och mister sin förmåga att förstärka axonerna (Iqbal et al., 1986). Hyperfosforylerat tau (P-tau) samlas inne i nervcellerna och bildar nystan, NFT, som stör nervcellernas funktion (Grundke-Iqbal et al., 1986). Tabell 2. Specifika likvoranalyser vid AD (Marcusson et al., 2003) Sjukdom T-tau P-tau Aβ42 Normalt åldrande <400pg/mm <80 pg/ml >450 pg/ml AD Måttligt-kraftigt ökat Måttligt-kraftigt ökat Måttligt till kraftigt

sänkt Depression Normalt Normalt Normalt FTD Normalt-lätt ökat Normalt Normalt-lätt sänkt LBD Normalt-lätt ökat Normalt Lätt-måttligt sänkt PD Normalt Normalt Normalt Alkoholdemens Normalt Normalt Normalt CJD Mycket kraftigt ökat Normalt, i ett fåtal

fall en lätt-måttlig ökning

Måttligt till kraftigt sänkt.

Akut stroke Ökning beroende på infarktstorlek

Normalt Normalt

VaD Normalt till måttlig ökning beroende på studie

Normalt Normalt-lätt sänkt

1.4.2. T-tau Nivån av T-tau i CSF speglar graden av skada och degenerering av nervcellerna (Blennow, 2004). Detta stöds bl a av att det vid stroke syns en markant, dock övergående, ökning av T-tau som överensstämmer med datortomografi av infarktens storlek (Hesse et al., 2000). Den högsta ökningen av T-tau står att finna vid sjukdomar med grav degeneration av nervceller såsom Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (CJD) (Otto et al., 1997). Vid AD med mindre grad av degenerering uppvisas måttligt till markant höjda värden (Andreasen et al., 1999). Normala nivåer uppvisas vid differentialdiagnoser till AD såsom depression, utbrändhet, Parkinsons sjukdom (eng. Parkinson’s Disease PD), alkoholdemens och normalt åldrande (Blennow et al., 1995; Blennow, 2004). 1.4.3. P-Tau Nivån av P-tau antas spegla fosforyleringen av tau (Blennow, 2004). Det faktum att halten P-tau i CSF inte ökar efter akut stroke (Hesse et al., 2001), medan det däremot syns en markant ökning av av T-tau (Hesse et al., 2000) ger ett indirekt bevis för detta (Blennow, 2004). Vidare är nivåerna av P-tau normala eller måttligt förhöjda vid CJD trots en kraftig ökning av T-tau (Riemenschneider et al., 2003). Specificiteten för P-tau

15

för att skilja AD från andra demenser förefaller vara högre än för T-tau och Aβ (Blennow, 2004). Vid VaD, FTD och LBD uppmäts normala värden av P-tau. Inte heller depression, ALS eller PD visar några förhöjda värden av P-tau (se tabell 2). 1.4.4. Aβ Aβ är det protein som är den huvudsakliga komponenten i plack (Masters et al., 1985). Det finns två större varianter av Aβ (Sämgård et al., 2009). Av dem är Aβ40 den som finns rikligast i CSF (Portelius et al., 2006) men Aβ42 är den som i störst utsträckning aggregerar och bildar senila plack (Miller et al., 1993; Roher et al., 1993). Vid AD är nivån av Aβ42 i CSF sänkt till cirka 50 % (Blennow, 2004). Sänkta nivåer återfinns även vid LBD (Zetterberg et al., 2009) och lätt sänkta nivåer vid andra demenssjukdomar såsom FTD, och VaD (Blennow, 2004) Vid exempelvis normalt åldrande, depression, utbrändhet, PD och alkoholdemens ses däremot normala nivåer (Zetterberg et al., 2009). Det har spekulerats i att de sänkta nivåerna av Aβ42 skulle bero på att en större mängd deponerats i plack och att mindre mängd har därför utsöndrats i CSF (Blennow, 2004). Dock har kraftigt sänkta nivåer även återfunnits i CSF vid CJD och ALS, där inga senila plack förekommer. Kvoten Aβ42/Aβ40 har visat sig ge en högre diagnostisk säkerhet än enbart nivån av Aβ42 (Zetterberg et al., 2009). En longitudinell studie (Hansson et al., 2006) som följde patienter med MCI under upp till drygt 6 år år fann att de som utvecklade AD haft förhöjda värden av såväl P- som T-tau och sänkta värden av Aβ42 redan vid base-line. Sådana höjda eller sänkta värden syntes inte för de patienter vars MCI antingen höll sig stabil eller utvecklades till någon annan demenstyp. 1.5. Testmaterial för patienter i en minnesutredning

1.5.1. Mini-Mental-Test (MMT) MMT var från början tänkt som en förenklad, poängsatt undersökning av kognitiv status (Folstein et al., 1975) då man ansåg att befintliga test för att värdera mentala funktioner tog för lång tid att genomföra. Äldre människor, i synnerhet de som led av delirium och demens hade svårt att koncentrera sig under den halvtimme eller mer som testen kunde ta. MMT fokuserade därför enbart på de kognitiva aspekterna av patientens mentala funktion.

Testet är indelat i två delar. I den första delen som endast kräver muntliga svar behandlas orientering, minne och uppmärksamhet. I den andra delen bedöms språk och spatial förmåga. Maxpoängen är 30 och det föreslogs i den ursprungliga studien att 20 poäng och därunder skulle tyda på demens, delirium, schizofreni eller affektiv störning. Tidsåtgången för genomförande och poängsättning beräknades till 5-10 minuter. Det är dock viktigt att patienten känner sig bekväm i situationen och inte upplever sig vara under tidspress

I sin studie hävdade Folstein et al. (1975) att testet kunde urskilja patienter med demens, depression med kognitiv försämring och depression från varandra, att det speglade huruvida patienters kognitiva status eventuellt förändrades vid behandling och att det korrelerade med resultat från WAIS. Författarna påpekade dock att MMT inte kunde ersätta en fullständig utredning vid diagnosticering, testet ska snarare ses som ett mer objektivt mått för vad som kunde vara ett vagt och subjektivt intryck av kognitiv nedsättning.

Från att ursprungligen varit ett snabbt test för att kunna upptäcka misstänkt demens har MMT nu kommit att användas som ett verktyg för att diagnosticera MCI (Perneczy, 2003; Diniz et al., 2007). Mitchell (2009) menade dock att dess precision och

16

kliniska användbarhet inte var fullt utredd och att många av de studier som gjorts av MMT haft för få deltagare vilket lett till att dess nytta överskattades(Lazaro et al., 1995) En meta-analys av 34 demensstudier och 5 studier av MCI (Mitchell, 2009) fann att precisionen för MMT var den motsatta beroende på miljön där testet utfördes. I specialistmiljöer såsom minneskliniker var MMT förhållandevis effektivt när det gällde att hitta fall av demens, men inte helt pålitligt för att utesluta diagnosen. Vad gällde MCI kunde inte testet på egen hand ställa den diagnosen. Inom primärvården, å andra sidan, var den enda nyttan med MMT att utesluta demens hos patienter som oroades över sitt minne.

Det är sedan tidigare känt att MMT har vissa svagheter såsom en golveffekt vid långt framskriden demens, vid lägre utbildningsgrad eller hos patienter som testas på ett annat språk än sitt modersmål (Schultz-Larsen et al., 2007; Vertese et al., 2001) och en takeffekt vid mycket lindrig störning (Simard, 1998). Dessutom varierar gränsvärdena beroende på ålder och utbildning (Lourenco & Veras, 2006; Uhlmann & Larson, 1991; Ylikoski et al., 1992). Så mycket som 12 % av variansen av testresultaten kunde tillskrivas ålder och utbildning (Bravo & Hébert, 1997). Existerande tabeller som skall justera för ålder och utbildning används inte heller rutinmässigt (Bravo & Hebért, 1997; Kahle-Wrobleski et al., 2007). 1.5.2 The Global Detoriation Scale (GDS) GDS utvecklades för att specifikt kunna följa hur en primärdegenerativ demenssjukdom utvecklas (Reisberg et al., 1982) och kunna skilja den från andra diagnoser. Den delar in sjukdomsförloppet i sju olika stadier, från det tidigaste stadiet No Cognitive Decline, där patienten inte har någon subjektiv minnessvikt och inte heller en klinisk intervju kan upptäcka någon, till det sista stadiet Very Severe Cognitive Decline där den verbala förmågan gått förlorad och patienten behöver hjälp med i stort sett allt. Längs GDS-skalan återfinns MCI på stadie tre. Författarna (Reisberg et al., 1982) utgick från tre större kliniska faser vid primärdegenerativa sjukdomar: en tidig fas med glömska, en mellanfas med förvirring och en sista fas med demens. GDS validierades mot ett flertal oberoende psykometriska bedömningsmetoder (Reisberg et al., 1982) och befanns i flertalet fall korrelera signifikant med dessa. Även jämförelser med resultat från CT-scan och PET undersökningar gav signifikanta korrelationer. Reisberg et al. (1982) menade att GDS kan vara ett instrument för att bestämma i vilket stadie en primärdegenerativ demens befinner sig, men påpekade att andra undersökningar var nödvändiga för att ställa en korrekt diagnos. De påpekade att majoriteten som befinner sig i det andra stadiet inte nödvändigtvis utvecklar primärdegenerativ demens, även om det för några få är den första manifestationen av detta tillstånd. 1.5.3. Cornells depressionsskala Cornells depressionsskala utvecklades 1986 och är ett test som i 19 olika delar mäter depressionsgrad hos dementa patienter (Alexopoulos, 1988). Testet förutsätter att patienterna kan redogöra för sina grundläggande behov vilket utesluter dem med längst framskriden demens. I övrigt är testet utvecklat så att det går att göra bedömningen till stor del genom observation. Det innebär att fobier, tvångstankar och komplexa depressiva idéer inte finns inkluderade i skalan eftersom dessa kräver att personen måste göra någon slags självskattning. Varje del kan skattas i olika svårighetsgrader såsom ”finns ej”, ”mild/förekommande” och ”svår”. De 19 delarna administreras i två steg. Första steget innebär en intervju med patientens vårdgivare kring de 19 delarna. Symptom beskrivs och vårdgivaren bekräftar om det finns. Vårdgivaren får i uppgift att

17

studera patienten utförligare under veckan i samband med intervjun. Det andra steget innebär en intervju med vårdtagaren. Om det finns stor diskrepans mellan beskrivningen från vårdgivaren och intervjuledarens observationer sker en till intervju mellan dem där intervjuledaren förklarar skillnaderna och diskuterar dem. Efter det fylls Cornellskalan i på basis av intervjuledarens uppfattning. Testet tar ca 30 min att göra där 20 min är intervju av vårdgivaren/anhörig och 10 min intervju med patienten. 1.6. Syfte

Syftet med den föreliggande studien var att undersöka huruvida AQT kan predicera diagnos hos en konsekutiv serie patienter vid en minnesklinik samt relationen mellan AQT-resultat och biomarkörer (likvorproteiner) för neurodegenerativ sjukdom. Resultatet av den aktuella studien förväntas kunna bidra till kunskap om och utvecklingen av språkligt baserat bedömningsmaterial av främst AD. Detta är den hittills största studien baserad på AQT samt den första med resultat från kliniska patienter. Studien ämnar undersöka följande frågeställningar: - Kan AQT Färg och Form predicera demensdiagnos? - Hur väl korrelerar resultaten från AQT Färg och Form med biomarkörer i CSF?

2. Metod

2.1. Deltagare

2.1.1. Rekrytering och diagnos. Minnesmottagningen vid Geriatriska kliniken Karolinska Universitetssjukhuset i Huddinge använde sig av MCI-kriterier enligt Wahlund et al. (2003), dvs. för diagnosen krävdes subjektiva kognitiva besvär och nedsättning på något kognitivt test, definierat som minst en standardpoäng under medel, men bevarad ADL-funktion till skillnad från demens. AD diagnostiserades enligt ICD-10-kriterier. SMC hade subjektiva kognitiva besvär men uppfyllde inte kriterierna för MCI eller AD eller någon annan demenstyp. 2.1.2 Deltagardata Resultat från 372 AQT-testningar har analyserats tillsammans med diagnos och uppföljande journaluppgifter. Denna grupp bestod av 207 kvinnor och 165 män med en medelålder på 62 år, utan någon nämnvärd åldersskillnad mellan könen. Inte heller sågs någon större skillnad vad gäller utbildningsnivå, där medelvärdet för utbildningstid var 11,5 år. 15,6 % av deltagarna hade svenska som andraspråk, även det jämnt fördelat mellan könen. Samtliga har begärt remiss för utredning vid Minnesmottagningen vid Geriatriska kliniken Karolinska Universitetssjukhuset i Huddinge. I tabell 3 presenteras medelvärden för de tre vanligaste diagnosgrupperna i denna studie.

18

Tabell 3: Deltagare och journalvariabler per diagnosgrupp. Kv = kvinnor, Utb.år = Utbildningsår, L1 % ej sv. = Förstaspråk % ej svenska, Typv. = Typvärde.

Diagnos Antal Kön % kv.

Ålder Utb.år L1 % ej sv.

MMT GDS Typv. (min-max)

Cornell

SMC 146 63 57,2 12,8 17 28,7 2 (1-5) 5,9

MCI 133 50 63,5 10,9 17 26,8 2 (1-4) 7,3

AD 58 55 69,6 10,1 12 23,0 3 (2-5) 3,9

AQT-data har även bearbetats från ytterligare 122 patienter, där diagnosuppgifter inte hann inmatas. Dessa data användes i en faktoranalys (se avsnitt 3.4 Databearbetning och statistisk analys). Således har resultat från totalt 494 AQT-testningar bearbetats. Av dessa har ett fåtal avbrutit testet varför inte kompletta resultat erhållits (se tabell nedan). I de fall som deltagarna inte kunnat slutföra samtliga deltest har de återstående deltesten bedömts som avvikande/patologiskt resultat eftersom deltesten har ökande svårighetsgrad. Tabell 4: Deltagare AQT-variabler. Genomfört Avbrutit

AQT Färg 492 2

AQT Form 489 5

AQT Färg/form 480 14

2.1.2. Etiskt godkännande. En etisk ansökan har godkänts av institutionen för neurovetenskap, enheten för logopedi, Uppsala universitet. Insamling av kliniska forskningsdata vid Minnemottagningen, Karolinska universitetssjukhuset, har godkänts av Karolinska institutets Forskningsetikkommitté Syd (Dnr 43/03, 484/02, 485/02). 2.2. Material

Sedan mitten av 2005 har Minnesmottagningen vid Geriatriska kliniken Karolinska universitetssjukhuset Huddinge, genomfört AQT Färg och Form som en första screening i minnesutredningar av patienter med frågeställning kring kognitiv nedsättning.

Insamlad data bestod av svarsblanketter för AQT Färg och Form insamlade under åren 2005-2009. Övriga variabler av intresse (diagnos, ålder, kön, utbildningsnivå, CFS-protein, resultat från MMT, GDS, Cornell etc) inhämtades ur de berörda patienternas journaler.

19

2.3. Procedur

Personal vid minnesmottagningen kopierade och avidentifierade svarsblanketter i fyra omgångar, totalt 494 patienter. Testresultaten, fördelade över 6 variabler (tid för de tre deltesten och antal fel för de tre deltesten respektive), matades in i excelfil där varje patient fick ett löpnummer. Därefter hämtade behörig personal fram övriga variabler av intresse ur de berörda patienternas journaler, då författarna av sekretesshänsyn inte hade tillträde till journalsystemet. Variablerna som erhölls var: pärmnummer, ålder, kön, diagnos 1, tilläggsdiagnos, diagnos 2, år för diagnos 2, utbildningsår, L1, T-tau, P-tau, Aβ, övrigt, MMT, GDS och Cornell. Dessa uppgifter kunde inmatas från de 372 först redovisade patienterna under uppsatsperioden. Skaparna av AQT har satt upp en tids- och felgräns på 70 sekunder respektive 5 fel för ett patalogiskt utslag för kombinationstestet Färg/form. För att göra analys på patologin gavs normalt utslag, d v s tid under 70 samt under 5 fel, siffran 0, ickenormalt utslag, d v s över 70 eller 5 fel eller fler gavs siffran 1. Av skrivna kommentarer på svarsblanketten framgick en viss variation i bedömning, poängsättning och hantering av testet. Exempel på kommentarer kunde vara: ”rättar sig själv tre gånger” vilket enligt AQT-manualen ger tre fel men som testledaren ej noterat. I dylika fall har tre fel lagts till patientens poäng och en kommentar om de tillagda felen har gjorts i en separat kolumn. Vid kommentarer som ”hälften fel” har 20 fel lagts till för att möjliggöra analys. Likaså när poängen noterats som ”8-10 fel” har resultatet anpassats till mittvärdet 9 fel. ”Fler än 10” har beräknats till 11. ”Några” respektive ”flera” har givits värdet 3 och ”otaliga” skattades som 20. Totalt hade ca 5 % (25 av 492) av testdeltagarna fått upprepad information under testomgången. 17 %, d v s 83 av 492 testdeltagare, hade förväxlat ordningen av Färg och Form utan att få felpoäng. Författarna av denna studie har med hjälp av kommentarerna kunnat lägga till felpoäng till 14 av testdeltagarna. Resterande 69 av 492 testdeltagare, ca 14 %, har sålunda inte kunnat poängsättas korrekt. Samtliga tillägg noterades i den därför avsedda kolumnen. Diagnoserna har för att möjliggöra analyser grupperats och numrerats enligt följande: SMC = 1, MCI = 2, AD = 3 och övriga = 4. 2.4. Datainsamling, datareduktion och statistisk analys

Medelvärden och standardavvikelser för tid såväl som antal fel för samtliga deltest Färg och Form, AQT, MMT, GDS och Cornell räknades ut för vardera diagnosgrupp. Korrelationsanalyser (Pearson) utfördes mellan de sex variablerna, Färg-tid, Form-tid, Färg/form-tid, Färg-fel, Form-fel och Färg/form-fel, som erhölls från de tre deltesten. Ytterligare korrelationsanalyser mellan de två variablerna för Färg/form gjordes då detta deltest, enligt skaparna av AQT, är det som starkast predicerar demens. I denna analys jämfördes de två variablerna med MMT, GDS och Cornell. Genom faktoranalys reducerades de sex AQT-variablerna till två faktorer, tid respektive fel. Principalkomponentanalys med rätvinklig rotation (varimax) användes efter kontroll av Kaiser-Meyer-Olkins och Bartletts test. Komponentpoäng beräknades på basis av de erhållna komponenterna. Komponentpoängen inkluderades som oberoende variabler i logistiska regressionsanalyser i syfte att utvärdera huruvida AQT Färg och form kunde bidra till korrekt diagnostisering utöver MMT-poäng. Korrelationsanalys utfördes mellan komponentpoängen på AQT Färg och form och biomarkörer i CSF, då halter av dessa proteiner är av betydelse vid

20

diagnossättning.Prediktion för AQT Färg och form utifrån patologiskt utfall undersöktes genom logistisk regressionsanalys.

Signifikansnivån sattes till α = 0,05 i samtliga analyser. Beräkningsverktyg var Statistica version 8.0 (Statsoft. Inc 2008) och SPSS Statistics version 15.0 för Windows (SPSS, Inc., 2006). Diagram skapades i Microsoft Excel (2007).

3. Resultat

För att mer specifikt kunna klarlägga den diagnostiska prediktiva potentialen hos AQT har materialet bearbetats och analyserats i flerasteg. Först redovisas resultat för medelvärde och standardavvikelse, därefter korrelation dels inom deltesten och dels med andra screeningstest för utvärdering av kognition såsom MMT och GDS. Faktoranalys av AQT-variabler följer och därefter presenteras två logistiska regressionsanalyser som undersöker huruvida de komponentpoäng man får ut av faktoranalysen kan tillföra något prediktivt jämte MMT-poäng. Slutligen redovisas korrelation mellan biomarkörer i CSF och AQT samt regressionsanalyser som undersöker hur väl patologiska resultat predicerar diagnos 3.1. Medelvärde och standardavvikelse

Resultaten från de tre diagnoskategorierna SMC, MCI och AD i AQT Färg och Form presenteras i tabell 5. Tabell 5. Medelvärde och standardavvikelse för AQT Färg och Forms samtliga deltest per diagnos. Diagnos Färg-tid

(std) Form-tid (std)

Färg/form-tid (std)

Färg-fel (std)

Form-fel (std)

Färg/form-fel (std)

SMC 29,5 (10,3)

37,1 (10,4)

75,6 (26,1)

0,1 (0,9)

0,5 (1,3)

1,1 (2,4)

MCI 35,3 (15,1)

45,9 (16,5)

91,2 (34,7)

0,2 (0,5)

0,9 (1,9)

2,8 (5,1)

AD 38,6 (14,9)

53,6 (18,1)

100,2 (36,8)

0,5 (1,0)

2,5 (5,3)

5,6 (8,0)

Tidsåtgång var lägst för kategori SMC och högst för AD. Antal fel följde samma

mönster, dvs SMC hade minst antal fel och AD högst. För deltesten syntes skillnad så tillvida att Färg var det test som krävde kortast tid medan Färg/form krävde längst tid för samtliga diagnosgrupper. Antal fel var även lägst för Färg och högst för Färg/form oavsett diagnos. 3.2. Korrelationsanalys

3.2.1. Interkorrelation för AQT Färg och Form. Resultaten för korrelationer mellan de olika deltesten redovisas i tabell 6.

21

Tabell 6. Korrelation (Pearson) för AQT-Färg och Form, samtliga deltest. Alla deltagare (n=480-492). Färg-tid Form-tid Färg/form-

tid Färg-fel Form-fel Färg/form-

fel Färg-tid - Form-tid 0,75** - Färg/form-tid 0,74** 0,76** - Färg-fel 0,21** 0,19** 0,11* - Form-fel 0,19** 0,33** 0,16** 0,23** - Färg-Form-fel 0,23** 0,27** 0,28** 0,16 0,40** - ** p < 0,01; * p < 0,05

Mellan deltest fanns en avsevärt större korrelation mellan tidsvariabler jämfört med mellan de som mäter fel eller korrelationer mellan tids- och felvariabler (se tabell 6). Generellt var korrelationen mellan variablerna Form-fel och Färg/form-fel högre än de båda andra korrelationerna Färg-fel versus Färg/form-fel och Färg-fel versus Form-fel. 3.2.2. Korrelation mellan AQT-Färg/form och MMT, GDS och Cornell. Ytterligare korrelationsanalyser mellan de två variablerna för Färg/form gjordes då detta deltest, enligt skaparna av AQT, är det som starkast predicerar demens. I den första korrelationsanalysen (Pearsons) jämfördes de två variablerna med MMT och Cornell. Därefter gjordes en andra korrelationsanalys (Spearman) där de två variablerna jämfördes med GDS Resultaten redovisas i tabell 7. Tabell 7, Korrelation (Pearson) för AQT-Färg/form tid respektive fel för MMT och Cornell. Korrelation (Spearman) för AQT-Färg/form tid respektive fel för GDS. MMT Cornell GDS Färg/form tid -0,46** 0,21** 0,35** Färg/form fel -0,33** -0,02 0,26** ** p < 0,01

Som regel var korrelationerna för Färg/form-tid högre än för Färg/form-fel. Den högsta korrelationen uppmättes mellan MMT och Färg/form-tid. Cornell var det test som hade lägst korrelation med Färg/form-tid och fel. Samtliga korrelationer utom den mellan Cornell och Färg/form-fel var signifikanta på 0,01 nivå. 3.3. Faktoranalys

En principalkomponentanalys med rätvinklig rotation (varimax) utfördes på de sex AQT-variablerna efter kontroll av Kaiser-Meyer-Olkins test (KMO = 0,75) och Bartletts test (χ2 =1078,88, p < 0,001). Två komponenter med egenvärden över 1 erhölls, med en kumulativ förklarad varians på 73 %. Som framgår av tabell 8 laddade tidsmåtten från de tre deltesten starkt på komponent 1 (tid), medan antalet fel på respektive deltest laddade på komponent 2 (fel). Utifrån laddningsmönstret benämndes därför den första komponenten AQT-tid och den andra komponenten AQT-fel.

22

Tabell 8. Varimaxroterad komponentmatris. Laddningar > 0,50 har satts i fetstil.

Komponenter

AQT-variabler AQT-tid AQT-fel

Färg tid 0,91 0,11

Färg fel 0,52 0,60

Form tid 0,89 0.21

Form fel 0,1 0,78

Färg/form tid 0,91 0,11

Färg/form fel 0,2 0,69

Utifrån principalkomponentanalysen beräknades komponentpoäng på AQT-tid

och AQT-fel. Medelvärdet för dessa per diagnosgrupp redovisas i figur 1.

Figur 1. Genomsnittlig komponentpoäng (95 % konfidensintervall) per diagnosgrupp. 3.4. Prediktion av diagnos, AQT vs MMT.

Två binära logistiska regressionsanalyser utfördes för att undersöka om komponentpoäng på AQT-tid och AQT-fel bidrog till prediktionen av diagnos utöver MMT-poäng. Oberoende variabler var alltså AQT-tid, AQT-fel och MMT-poäng, beroendevariabler var diagnosgrupperna. I den första analysen ställdes SMC mot AD. MMT samt AQT-fel bidrog signifikant till diagnosprediktionen (MMT: χ2 = 137,90, p < 0,001; AQT-fel: χ2 = 3,91, p < 0,05). AQT-tid bidrog inte signifikant. Oddskvoten var 148,50. 97 % av fallen med SMC och 81 % av AD-fallen klassificerades korrekt på basis av analysen. I den andra analysen ställdes SMC mot MCI. Här bidrog såväl MMT som AQT-komponenterna till prediktionen, dock på olika signifikansnivåer (MMT: χ2 = 63,01, p < 0,001; AQT-tid: χ2 = 7,24, p < 0,01; AQT-fel: χ2 = 4,76, p < 0,05). 81 % av 23

fallen med SMC och 62 % av fallen med MCI klassificerades korrekt. Oddskvoten var 7,04. Mellan MCI och AD utfördes ingen analys då konfidensintervallen för komponentpoängen överlappade (se figur 1) och differentiering av demens och lindrig kognitiv störning främst baseras på ADL-kriterier. 3.5. Korrelation med CSF.

Som ett led i valideringen av testet undersöktes huruvida CSF korrelerade med komponentpoängen för AQT. Resultatet redovisas i tabell 9, där det visade sig finnas en liten, men signifikant, positiv korrelation vad gäller AQT-tid och värden för tau. För AQT-fel fanns ingen signifikant korrelation. Tabell 9. Korrelation (Pearson) mellan komponentpoäng AQT-tid respektive –fel och biomarkörer (CSF.) Tidsfaktor-AQT Felfaktor-AQT Beta-amyloid 0,08 -0,12 Total tau 0,16* 0,08 Fosfo-tau 0,17* 0,08 * p < 0,05

3.6. Prediktion av diagnos utifrån patologiska resultat

Två binära logistiska regressionsanalyser utfördes för att undersöka huruvida patologiska resultat på AQT Färg och Form korrekt predicerade diagnos. AQT-manualens egna gränsvärden användes som kriterium för patologiska resultat. Den oberoende variabeln var alltså normalt eller patologiskt resultat, beroende variabel var diagnosgrupp. I den första analysen ställdes SMC mot AD. Diagnosen predicerades signifikant (χ2 = 121,99 p < 0,001); 97 % av fallen med SMC och 75 % av AD-fallen klassificerades korrekt på basis av analysen.

I den andra analysen ställdes SMC mot MCI. Diagnosen predicerades signifikant (χ2 = 13,89, p < 0,001); 47 % av fallen med SMC och 74 % av fallen med MCI klassificerades korrekt.

4. Diskussion

I denna uppsats utvärderades hur väl AQT Färg och Form predicerar demensutveckling för patienter vid minnesutredningskliniker. Detta är den största enskilda kliniskt konsekutiva studien av testet.

Ett sätt att mäta kognitiv funktion är att mäta kognitiv hastighet (Jacobson et al., 2004). Testdeltagare med diagnosen AD behövde i genomsnitt längre tid för deltesten än de övriga diagnosgrupperna. Kombinationsuppgiften krävde längre tid än de båda endimensionella oavsett diagnosgrupp.

Interkorrelationer mellan de tre deltestens sex variabler (beräknad på alla testdeltagare 492) visade på en stark korrelation mellan de variabler som mäter tid, Färg-tid, Form-tid och Färg/form-tid medan övriga kombinationer uppvisade svagare, dock signifikanta korrelationer. Enligt manualen ska dock även antal fel vara betydande (Wiig et al., 2003). Skillnaden kan ha att göra med graden av kognitiv störning hos försökspersonerna. Testdeltagarna i den aktuella studien kan i större utsträckning ha

24

varit i ett tidigt stadium av kognitiv försämring (lindrig demens eller lindrig kognitiv störning) och att det därför snarare är tid än innehåll som ger skillnad.

Av de test som traditionellt används för att utreda AD var MMT det som uppvisade starkast korrelation med AQT Färg/form-tid och fel. Två binära logistiska regressionsanalyser utfördes för att se om AQT-data härledda från faktoranalys kunde bidra till diagnosprediktion utöver MMT-poäng. De visade att AQT-fel, men inte AQT-tid, bidrog signifikant till att skilja SMC från AD utöver MMT-poäng. Däremot bidrog både AQT-tid och AQT-fel signifikant till att skilja SMC från MCI. Ett tänkbart scenario är att en patient med hög poäng på MMT men långsam benämning på AQT bättre kan identifieras med AQT som tillägg. MMT är ett vanligt instrument i utredningar kring minnesbesvär och väger sannolikt tungt vid diagnossättning trots att det ursprungligen var tänkt som screeningmaterial. Det uppfattas idag som en viktig del i diagnossättningen, vilket kan medföra en viss cirkularitet i analyser där testdata varit kända vid diagnossättningen.

Korrelationer med Cornells depressionsskala var ej signifikanta förutom Färg/form-tid som var svag (0.21). Cornellpoängen varierade inte så mycket i materialet, då det förmodligen behövs en kraftigare utveckling av den kognitiva nedsättningen för att ge olika siffror eftersom de flesta deltagare inte tycks ha uppvisat några betydande depressiva symptom.

I de komponentpoäng som tilldelats varje testdeltagare efter faktoranalysen syntes en klar skillnad i medelvärde mellan gruppen SMC och MCI. Konfidensintervallet för AQT-tid i gruppen SMC låg lägre än för gruppen MCI utan att de överlappade varandra. Mellan MCI och AD var skillnaden inte lika tydlig. Detta kan tolkas som att AQT-tid har en god förmåga att skilja i synnerhet mellan SMC och MCI och i förlängningen att det är bra på att detektera kognitiva försämringar på ett tidigt stadium. Korrelation mellan deltesten AQT Färg/form-tid, AQT Färg/form-fel och CSF- biomarkörer stödjer teorin om att den utslagsgivande faktorn vad gäller AQT är tiden och inte antal fel som görs, då den enda signifikanta korrelationen uppmättes mellan AQT Färg/form-tid och värden för tau. Korrelationen var dock inte stark. Biomarkörer i CSF anses väga tungt vid diagnostisering av AD (Wikkelsø, 2006). Den svaga överensstämmelsen med biomarkörer i denna studie tyder inte på att prestationen på AQT Färg och Form på något enkelt sätt avspeglar patofysiologiska processer.

De binära logistiska regressionsanalyserna av patologiskt resultat på AQT gentemot diagnosgrupp visade, då SMC ställdes mot AD, att den korrekta identifikationen var relativt hög, 97 % för SMC, medan resultatet var lägre, 75 %, för AD. Vid jämförelse mellan SMC och MCI var resultaten lägre. Där var den korrekta identifikationen 47 % för SMC och 74 % för MCI.

En trolig orsak till att den aktuella studiens resultat vad gäller korrekt identifikation är lägre än vad som redovisats vid tidigare studier (Nielsen et al., 2004 och Warkentin et al., 2005) antas vara att deltagarna i denna studie var av ett mer heterogent slag, där testresultaten inhämtats som en del av en minnesutredning. De tidigare studierna har använt sig av friska kontrollpersoner och färdigdiagnostiserade patienter medan patienterna i det aktuella materialet inte lika lätt kunnat delas in i kategorier. En annan påverkan på resultatet skulle kunna vara att testmanualens gränsvärden för patologiskt utfall inte är optimalt kalibrerade för att upptäcka kognitiva försämringar på ett tidigt stadium.

Ett oväntat fynd var att andelen kvinnor med SMC var högre än män, 63 %. En förklaring kan vara kvinnor och mäns, och då framförallt äldre generationers, olika

25

livsstilar. Då kvinnor oftare sköter hem och hushåll kan man kanske förmoda att de märker av minnesbesvären tidigare än vad männen gör.

Flera möjliga orsaker till att AQT Färg och Form hade relativt begränsat värde som diagnostisk prediktor i denna studie kan nämnas. Till att börja med var antalet AD-patienter betydligt färre i studien, 53 personer, jämfört med diagnosgrupperna SMC och MCI med ca 130 patienter vardera. Det kan ha gett en viss slagsida i de statistiska jämförelserna, så att sensitiviteten i termer av korrekt AD-diagnos framstod som sämre. Även urval av testdeltagare är annorlunda jämfört med tidigare AQT-studier. I dessa är testdeltagare redan diagnostiserade med tydlig AD och ställs mot friska kontrollpersoner för att ge en tydlig kontrast. I den aktuella studien hade alla testdeltagare upplevt subjektiva besvär av skiftande art och därför aktivt sökt minnesutredning. Här återfanns patienter längs hela sjukdomsförloppet inklusive de som diagnosticerades med mild kognitiv störning och saknades tydliga gränser mellan patientgrupper. En annan orsak kan vara att de patienter med störst kognitiv påverkan var de som inte genomförde hela testet. Det är inte orimligt att anta att dessa patienters resultat hade givit större skillnad. Författarna av denna studie har försökt att kompensera dessa bortfall genom att såvitt möjligt justera poängsättningen av antalet fel, medan tidsåtgången dessvärre inte lika lätt låter sig korrigeras. En annan felkälla visade sig vara inkonsekvent testgenomförande. Somliga patienter hade fått upprepade instruktioner under deltestens gång, något som å ena sidan kan ha lett till längre tidsåtgång då patienten störts i sin koncentration, men å andra sidan också bättre resultat vad gäller såväl tid som korrekta svar. Ytterligare en faktor är det bakomliggande testförhållandet där deltagare i de tidigare studierna varit färdigdiagnostiserade och där testandet som sådant inte bidragit till någon större anspänning. I denna studie har testet utförts som en del av minnesutredning under vilken man kan förmoda att viss oro och ängslan finns. Då AQT utförts under minnesutredning jämte åtskilliga andra test och undersökningar finns dessutom anledning att misstänka att patienter kan ha varit uttröttade och därför eventuellt presterat under sin normala förmåga.

Då det kan vara av stort logopediskt intresse att se om språkliga screeninginstrument kan predicera demensutveckling föreslås ytterligare studier liknande denna med andra RAN-test, såsom ordflödestest.

Ett av målen med AQT var att testet skulle kunna appliceras till alla kulturer och utföras av testledare utan specialistkompetens. Denna studie med material från minnesutredningar visar att olika testledare i flera fall har haft påverkan på utförandet av testet vilket kan ha färgat resultatet och därmed diagnossättningen. För att öka testets inter- och intrabedömarreliabilitet kan det krävas tydligare instruktioner och fortlöpande utbildning i utförande och eventuellt behörighet som testledare. Den aktuella studien har av tidsskäl endast utgått från den diagnos som testdeltagarna fick vid tillfället för minnesutredningen. Longitudinella studier av patienternas utveckling och den diagnos som ställdes efter ytterligare några år skulle kunna ge nya intressanta perspektiv på AQT:s värde som diagnostisk prediktor.

Resultatet från studien kan sägas visa svagare positiva resultat än tidigare publicerade studier vad gäller patologiskt utfall. De studierna har dock inte baserats på kliniska testtillfällen vilket denna studie ändå gjort. AQT visar relativt hög specificitet såtillvida att en stor andel patienter med SMC tycks kunna urskiljas med hjälp av testet. Sensitiviteten föreföll däremot mindre tillfredsställande för patienter med lindrig grad av Alzheimerdemens, eftersom endast 75 % av dessa identifierades på basis av

26

patologiskt utfall på testet. Testet hade också otillfredsställande förmåga att differentiera objektiva kognitiva störningar (MCI) från fall med subjektiva kognitiva besvär (SMC).

Sammanfattningsvis kan dock sägas att trots att den aktuella studien jämförelsevis har gett svagare positiva resultat ger de, med hänsyn tagen till de faktorer som kan ha påverkat den kliniska testningen, goda indikationer på att AQT Färg och form kan vara ett betydelsefullt instrument vid minnesutredningar.

5. Tack

Vi vill främst tacka vår eminente, elokvente och inspirerande handledare logoped Per Östberg, för de kloka råd och kommentarer som hjälpt och guidat oss vidare under hösten. Vi vill även rikta ett varmt tack till personalen vid Minnesmottagningen, Karolinska universitetssjukhuset Huddinge, vars insatser gjorde denna uppsats möjlig. Ett särskilt tack går till forskningssjuksköterska Ulrika Lönnqvist Akenine och överläkare Miia Kivipelto för hjälp med kliniska data samt till professor Lars-Olof Wahlund, NVS-institutionen, Karolinska institutet. En varm tanke går till nära och kära som har fått konkurrera med den här uppsatsen om vår tid och uppmärksamhet det senaste halvåret och ett speciellt tack till Emma Lindqvist för värdefull granskning av texten.

27

6. Referenser

Abdulrab, K. & Heun, R. (2008). Subjective memory impairment. A review of its definitions indicates the need for a comprehensive set of standardised and validated criteria. European Psychiatry, 23, 321-330. Aine, C. J. & Harter, M.R. (1984a). Event-related potentials to Stroop stimuli: Color and word processing. Annals of the New York Academy of Sciences, 425, 152-153. Aine, C. J. & Harter, M. R. (1986b). Hemispheric differences in event-related potentials to Stroop stimuli: attention and color-word processing. Annals of the New York Academy of Science, 425, 154-156. Alexopoulos, G. S., Abrams, R. C., Young, R. C. & Shamoian, C. A. (1988) Cornell scale for depression on dementia. Society of Biological Psychiatric, 23, 271-284. Alexopoulos, G.S., Meyers, B.S., Young, R.C., Mattis, S. & Kakuma, T. (1993). The course of geriatric depression with reversible dementia: a controlled study. American Journal of Psychiatry, 150, 1693–1699. Andersson, M., Wiig, E. H., Minthon, L. & Londos, E. (2007). A Quick Test for cognitive speed: a measure of cognitive speed in Dementia with Lewy Bodies. American Journal of Alzheimer's disease & other dementias, 22, 313-318. Andreasen, N., Minthon, L., Clarberg, A., Davidsson, P., Gottfries, J., Vanmechelen, E. et al. (1999). Sensitivity, specificity and stability of CSF t-tau in AD in a community-based patient sample. Neurology, 53, 1488-1494. Anstey, K. J. & Christensen, E. H. (2000). Education, activity, health, blood pressure and apolipoprotein E as predictors of cognitive change in old age: a review. Gerontology, 46, 163-177. Artero, S., Tierny, M. C., Touchon, J. & Ritchie, K. (2003). Prediction of transition from cognitive impairment to senile dementia: a prospective, longitudinal study. Acta psychiatrica Scandinavica, 107, 390-393. Barberger-Gateu, P., Fabrigoule, C., Helmer, C., Rouch, I. & Dartigues, J. F. (1999). Functional impairment in instrumental activities of daily living: an early clinical sign of dementia. Journal of American Geriatrics Society, 47, 456-462. Bickel, H. & Cooper, B. (1994). Incidence and relative risk of dementia in an urban elderly population: findings of a prospective field study. Psychological Medicine, 24, 179-192. Blazer, D. G., Hays, J. C. & Fillenbaum, G. G. (1997). Gold DT: Memory complaint as a predictor of cognitive decline: a comparison of African American and White Elders. Journal of aging and health, 9, 171-184. Blennow, K. (2004). Cerebrospinal fluid protein biomarkers for Alzheimer’s disease. The Journal of the American Society for Experimental Neurotherapeutics, 1, 213-225.

28

Blennow, K., Wallin, A., Ågren, H., Spenger, C., Siegfried, J. & Vanmechelen, E. (1995). Tau protein in cerebrospinal fluid: a biochemical diagnostic marker for axonal degeneration in Alzheimer’s disease? Molecular and chemical neuropathology, 26, 231-245. Bravo, G. & Hébert, R. (1997). Age- and education-specific reference values for the mini-mental and modified mini-mental state examinations derived from a non-demented elderly population. International Journal of Geriatric Psychiatry, 12, 1008-1018. Broe, G. A., Henderson, A. S., Creasey, H., McCusker, E., Korten, A. E., Jorm, A. F. et al. (1990). A case-control study of Alzheimer's disease in Australia. Neurology, 40, 1698-1707. Bulbena, A. & Berrios, G. E. (1986). Pseudodementia: facts and figures. The British Journal of Psychiatry, 148, 87-94. Burns, A. & Zaudig, M. (2002). Mild cognitive impairment in older people. Lancet, 360, 1963-1965. Carmelli, D., Swan, G. E., LaRue, A. & Eslinger, P. J. (1997). Correlates of change in cognitive function in survivors from the Western Collaborative Group Study. Neuroepidemiology, 16, 285–295. Chartkow, H. (2002). Mild cognitive impairment. Current Opinion in Neurology, 15, 401-407. Christensen, H. (2001). What cognitive changes can be expected with normal ageing? Australian and New Zealand Journal of Psychiatry, 35, 768-775. Clark, C. M. & Karlawish, J. H. T. (2003). Alzheimer’s disease: current concepts and emerging diagnostic and therapeutic strategies. Annals of Internal Medicine, 138, 400-410. Clarnette, R. M., Almeida, O. P., Forstl, H., Paton, A. & Martins, R. N. (2001). Clinical characteristics of individuals with subjective memory loss in Western Australia: results from a cross-sectional survey. International Journal of Geriatric Psychiatry, 16, 168-174. Commissaris, C. J., Ponds, R. W. & Jolles, J. (1998). Subjective forgetfulness in a normal Dutch population: possibilities for health education and other interventions. Patient Education and Counseling, 34, 25-32. Copeland, J. R., Davidson, I. A., Dewey, M. E., Gilmore, C., Larkin, B. A., McWilliam, C. et al. (1992). Alzheimer’s disease, other dementias, depression and pseudodementia: prevalence, incidence and three-year outcome in Liverpool. The British Journal of Psychiatry, 161, 230-239. DeCarli, C. (2003). Mild cognitive impairment: prevalence, prognosis, aetiology and treatment. Lancet neurology, 2, 15-21.

29

de Jager, C. A., Milwain, E. & Budge, M. (2002). Early detection of isolated memory deficits in the elderly: the need for more sensitive neuropsychological tests. Psychological Medicine, 32, 483-491. Denckla, M. B. & Rudel, R. G. (1976). Rapid automatized naming (R.A.N.): dyslexia differentiated from other learning disabilities. Neuropsychologia, 14, 471-479. Derouesne, C., Lacomblez, L., Thibault, S. & LePoncin Lafitte, M. (1999). Memory complaints in young and elderly subjects. International Journal of Geriatric Psychiatry, 14, 291-301. Diniz, B. S. O., Yassuda, M. S. & Nunes, P. V. (2007). Mini-mental state examination performance in mild cognitive impairment subtypes. International Psychogeriatrics, 19, 647-656. Dsurney, J. (2007). Test review: Alzheimer's Quick Test: assessment of parietal lobe function. Applied Neuropsychology, 14, 232-233. Dufoil, C., Fuhrer, R., Dartigues, J. F. & Alpérovitch, A. (1996). Longitudinal analysis of the association between depressive symptomatology and cognitive deterioration. American Journal of Epidemiology, 144, 634-641. Eakin, S. & Douglas, V.I. (1971). “Automatization” and oral reading problems in children. Journal of Learning Disabilities, 4, 31-38. Earles, J.L. & Salthouse, T. A. (1995). Interrelations of age, health and speed. Journal of Gerontology: Psychological Sciences, 50, 33-41. Fawcett, A. J. & Nicolson, R. I. (1994). Naming speed in children with dyslexia. Journal of Learning Disabilities, 27, 641-646. Ferran, J., Wilson, K., Doran, M., Ghadiali, E., Johnson, F., Cooper, P. et al. (2006). The early onset dementias: a study of clinical characteristics and service use. International journal of geriatric psychiatry, 11, 863-869. Ferri, C. P., Prince, M., Brayne, C., Brodaty, H., Fratiglioni, L., Ganguli, M. et al. (2005). Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. Lancet, 366, 2112-2117. Flicker, C., Ferris, S. H. & Reisberg, B. (1991). Mild cognitive impairment in the elderly: predictors of dementia. Neurology, 41, 1006-1009. Folstein, M. F., Folstein, S. E. & McHugh, P. R. (1975). Mini-mental state: a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. Journal of Psychiatric Research, 12, 189-198. Fox, N. C., Warrington, E. K., Freeborough, P. A, Hartikainen, P., Kennedy, A. M., Stevens, J. M. et al. (1996). Presymptomatic hippocampal atrophy in Alzheimer's disease: a longitudinal MRI study. Brain, 119, 2001-2007.

30

French, L. R., Schuman, L. M., Mortimer, J. A., Hutton, J. T., Boatmen, R. A. & Christians, B. (1985). A case control study of dementia of the Alzheimer type. American Journal of Epidemiology, 121, 414–421. Gauthier, S., Reisberg, B., Zaudig, M., Petersen, R. C., Ritchie, K., Broich, K. et al. (2006). Mild cognitive impairment. Lancet, 367, 1262-70. Geerlings, M. I., Jonker, C., Bouter, L. M., Ader, H. J. & Schmand, B. (1999). Association between memory complaints and incident Alzheimer's disease in elderly people with normal baseline cognition. American Journal of Psychiatry, 156, 531-537. Geslani, D. M., Tierney, M. C., Herrmann, N. & Szalai, J. P. (2005). Mild cognitive impairment: an operational definition and its conversion rate to Alzheimer's disease. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders, 19, 383-389. Ginó, S., Mendes, T., Maroco, J., Ribeiro, F., Schmand, B. A., de Mendonça, A. et al. (2009). Memory complaints are frequent but qualitatively different in young and elderly healthy people. Gerontology (International Journal of Experimental, Clinical, Behavioural and Technological Gerontology) Vol. 0, No. 0 (Cover Date: Online First) DOI: 10.1159/000240048 Glodzik-Sobanska, L., Reisberg, B., De Santi, S., Babb, J. S., Pirraglia, E., Rich, K. E. et al. (2007). Subjective memory complaints: presence, severity and future outcome in normal older subjects. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders, 24, 177-184. Green, R. E. A. & Kopelman, M. D. (1997). Neural organization of memory and memory impairments. In: Trimble MR and Cummings JL, eds. Contemporary behavioural neurology (s. 139–152). Boston: Butterworth-Heinemann Grundke-Iqbal, I., Iqbal, K., Tung, Y-C., Quinlan, M., Wisniewski, H. M. & Binder, L. I. (1986). Abnormal phosphorylation of the microtubule-associated protein τ (tau) in Alzheimer cytoskeletal pathology. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 83, 4913-4917. Gunning-Dixon, F. M. & Raz, N. (2000). The cognitive correlates of white matter abnormalities in normal aging: a quantitative review. Neuropsychology, 14, 224-232. Hansson, O., Zetterberg, H., Buchhave, P., Londos, E., Blennow, K. & Minthon, L. (2006). Association between CSF biomarkers and incipient Alzheimer’s disease in patients with mild cognitive impairment: a follow-up study. Lancet Neurology. Published online February 6, 2006 DOI:10.1016/S1474-4422(06)70355-6 Hanninen, T., Reinikainen, K. J., Helkala E. L., Koivisto, K., Mykkänen, L., Laakso, M. Et al. (1994). Subjective memory complaints and personality traits in normal elderly subjects. Journal of American Geriatrics Society, 42, 1-4. Henderson, A. S., Korten, A. E., Jacomb, P. A., Mackinnon, A. J., Jorm, A. F., Christensen, H. et al. (1997). The course of depression in the elderly: a longitudinal community-based study in Australia. Psychological Medicine, 27, 119-129.

31

Hesse, C., Rosengren L., Vanmechelen, E., Vanderstichele, H., Jensen, C., Davidsson, P. et al. (2000). Cerebrospinal fluid markers for Alzheimer’s disease evaluated after acute ischemic stroke. Journal of Alzheimers Disease, 2, 199-206. Hesse, C., Rosengren, L., Andreasen, N., Davidsson, P., Vanderstichele, H., Vanmechelen, E. et al. (2001). Transient increase in CSF total tau but not phospho-tau after acute stroke. Neuroscience Letters, 297, 187-190. Heyman, A., Wilkinson, W.E., Stafford, J.A., Helms, M. J., Sigmon, A. H. & Weinberg, T. et al. (1984). Alzheimer's disease: a study of epidemiological aspects. Annals of neurology, 15, 335–341. Institute for the Study of Aging & International Longevity Center-USA. (2001). Achieving and maintaining cognitive vitality with aging: workshop report. New York: ISOA & ILC-USA. Iqbal, K., Zaidi, T., Wen, G. Y., Grundke-Iqbal,I., Merz, P. A., Shaikh, S. S. et al.

(1986).

Defective brain microtubule assembly in Alzheimer’s disease, The Lancet, 2, 421-426. Jacobson, J. M., Nielsen, N. P., Minthon, L., Warkentin, S., & Wiig, E. H. (2004). Multiple RAN measures of cognition: normal performance and effects of aging. Perceptual and Motor Skills, 98, 739-753. Jorm, A. F., Butterworth, P., Anstey, K. J., Christensen, H., Easteal, S. Maller, J. et al. (2006). Memory complaints in a community sample aged 60-64 years: associations with cognitive functioning, psychiatric symptoms, medical conditions, APOE genotype, hippocampus and amygdala volumes, and whitematter hyperintensities. Psychological medicine, 34, 1495-506. Kahle-Wrobleski, K., Corrada, M. M., Li, B. & Kawas, C. H. (2007). Sensitivity and specificity of the mini-mental state examination for identifying dementia in the oldest-old: the 90+ study. Journal of the American Geriatrics Society, 55, 284-289. Kluger, A., Ferris, S. H., Golomb, J., Mittelman, M. S. & Reisberg, B. Neuropsychological prediction of decline to dementia in nondemented elderly. (1999). Journal of geriatric psychiatry and neurology, 12, 168-179. Korhonen, T. T. (1995). The persistence of rapid naming problems in children with reading disabilities: A nine-year follow-up. Journal of Learning Disabilities, 28, 232-239. Lazaro, L., Marcos, T., Pujol, J. & Valdes, M. (1995). Cognitive assessment and diagnosis of dementia by CAMDEX in elderly general-hospital patients. International Journal of Geriatric Psychiatry, 10, 603-609. Lourenco, R. A. & Veras, R. P. (2006). Mini-mental state examination: psychometric characteristics in elderly outpatients. Revista de Saude Publica, 40, 712-719.

32

Marcusson, J., Blennow, K., Skoog I. & Wallin A. (2003). Alzheimers sjukdom och andra kognitiva sjukdomar.(Andra uppl.). Stockholm: Liber AB. Masters, C. L., Simms, G., Weinman, N. A., Multhaup, G., McDonald, B. L. & Beyreuther, K. (1985). Amyloid plaque core protein in Alzheimer’s disease and Down syndrome. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 82, 4245-4249. Morris, J. C., Storandt, M., Miller, J. P., McKeel, D. W., Price, J. L., Rubin, E. H. et al. (2001). Mild cognitive impairment represents early-stage Alzheimer’s disease. Archives of neurology, 58, 397-405. Miller, D. L., Papayannopoulos, I. A., Styles J., Bobin, S. A., Lin, Y. Y., Biemann, K. et al. (1993). Peptide compositions of the cerebrovascular and senile plaque core amyloid deposits of Alzheimer’s disease. Archives of biochemistry and biophysics, 301, 41-52. Mitchell, A. J. (2009). A meta-analysis of the accuracy of the mini-mental state examination in the detection of dementia and mild cognitive impairment. Journal of Psychiatric Research, 43, 411-431. Nielsen, N. P., Ringström, R., Wiig, E. H. & Minthon, L. (2007). Associations between AQT Processing Speed and Neuropsychological Tests in Neuropsychiatric Patients. American Journal of Alzheimer's Disease & Other Dementias, 22, 202-210. Nielsen, N. P. & Wiig, E. H. (2006). Alzheimer's Quick Test cognitive screening criteria for West African speakers of Krio. Age and Ageing, 35, 503-507. Nielsen, N. P., Wiig, E. H., Warkentin, S. & Minthon, L. (2004). Clinical utility of color-form naming in Alzheimer's disease: Preliminary evidence. Perceptual and Motor Skills, 99, 1201-1204. Nygard, L. (2003). Instrumental activities of daily living: a stepping-stone towards Alzheimer's disease diagnosis in subjects with mild cognitive impairment? Acta neurologica Scandinavica. Supplementum, 107, 42-46. Otto, M., Wiltfang, J., Tumani, H., Zerr, I., Lantsch, M., Kornhuber, J. et al. (1997). Elevated levels of tau protein in cerebrospinal fluid of patients with Creutzfeldt-Jakob disease. Neuroscience Letters, 225, 210-212. Palmer, K., Bäckman, L., Winblad, B. & Fratiglioni, L. (2008). Mild cognitive impairment in the general population: occurrence and progression to Alzheimer’s disease. The American Journal of Geriatric Psychiatry Journal. 16, 603-11. Palmer, K., Wang, H-X., Backman, L., Winblad, B. & Fratiglioni, L. (2002). Differential evolution of cognitive impairment in nondemented older persons: results from the Kungsholmen Project. American Journal of Psychiatry, 159, 436-442. Pearlson, G.D., Rabins, P.V., Kim, W.S., Speedie, L. J., Moberg, P. J., Burns, A. et al. (1989). Structural brain CT changes and cognitive deficits in elderly depressives with

33

and without reversible dementia (‘pseudodementia’). Psychological Medicine, 19, 573–584. Pearman, A. & Storandt, M. (2004). Predictors of subjective memory in older adults. Journal of Gerontology: Psychological sciences, 59B, 4-6. Perneczy, R. (2003). The appropriatness of short cognitive tests for the identification of mild cognitive impairment and mild dementia. Aktuelle Neurologie, 30, 114-117.

Petersen, R. C. (2004). Mild cognitive impairment as a diagnostic entity. Journal of Internal Medicine, 256, 183-194. Petersen, R. C., Doody, R., Kurz, A., Mohs, R. C., Morris, J. C., Rabins, P. V. et al. (2001). Current concepts in mild cognitive impairment. Archives of Neurology, 58, 1985-1992. Petersen, R. C., Smith, G. E., Ivnik, R. J., Tangalos, E. G., Schaid, D. J., Thibodeau, S. N. et al. (1995). Apoliprotein E status as a predictor of the development of Alzheimer's disease in memory-impaired individuals. The Journal of the American Association, 273, 1274-1278.

Petersen, R. C., Smith, G. E., Waring, S. C., Ivnik, R. J., Tangalos, E. G. & Kokmen, E. (1999). Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Archives of Neurology, 56,303–308. Portelius, E., Westman-Brinkmalm, A., Zetterberg, H. & Blennow, K. (2006). Determination of beta-amyloid peptide signatures in cerebrospinal fluid using immunoprecipitation-mass spectrometry. Journal of proteome research, 5, 1010-1016. Posner, M. I., Walker, J. A., Friedrich, F. J. & Rafal, R. D. (1984). Effects of parietal injury on covert orienting of attention. Journal of Neuroscience, 4, 1863-1874. Rabins, P. V. (1981). The prevalence of reversible dementia in a psychiatric hospital. Hospital & community psychiatry, 32, 490–492. Rabins, P. V., Merchant, A. & Nestadt, G. (1984). Criteria for diagnosing reversible dementia caused by depression: validation by 2-year follow-up. The British journal of psychiatry, 144, 488-492. Reding, M., Haycox, J. & Blass, J. (1985). Depression in patients referred to a dementia clinic. A three-year prospective study. Archives of neurology, 42, 894–896. Reisberg, B., Ferris, S. H., De Leon, M. J.& Crook, T. (1982). The global deterioration scale for assessment of primary degenerative dementia. American Journal of Psychiatry, 139, 1136-1139. Reisberg, B., Finkel, S., Overall, J., Schmidt-Gollas, N., Kanowski, S., Lehfeld, H. et al. (2001). The Alzheimer's disease activities of daily living international scale (ADL-IS). International Psychogeriatrics, 107, 42-46.

34

Reynolds III, C.F., Kupfer, D.J., Hoch, C.C., Stack, J. A., Houck, P. R. & Sewitch, D. E. (1986). Two-year follow-up of elderly patients with mixed depression and dementia. Clinical and electroencephalographic sleep findings. Journal of American Geriatrics Society, 34, 793–799. Riemenschneider, M., Wagenpfeil, S., Vanderstichele, H., Otto, M., Wiltfang, J., Kretzschmar, H. et al. (2003). Phospho-tau/total tau ratio in cerebrospinal fluid discriminates Creutzfeldt-Jakob disease from other dementias. Molecular Psychiatriy, 8, 343-347. Ritchie, K. (2004). Mild cognitive impairment: an epidemiological perspective. Dialogues Clinical Neuroscience, 6, 401-408. Ritchie, K., Leibovici, D., Ledesert, B. & Touchon, J. (1996). A typology of sub-clinical senescent cognitive disorder. British Journal of Psychiatry, 168, 470-476. Roher, A. E., Palmer, K. C., Yurewicz, E. C., Ball, M. J. & Greenberg, B. D. (1993). Morphological and biochemical analyses of amyloid plaque core proteins purified from Alzheimer’s disease brain tissue. Journal of neurochemistr, 61, 1916-1926. Salthouse, T. A. (1982). Adult cognition. New York: Springer-Verlag. Schultz-Larsen, K., Lomholt, R. & Kreiner, S. (2007). Mini-mental status examination: a short form of MMSE was as accurate as the original MMSE in predicting dementia. Journal of Clinical Epidemiology, 60, 260-267. Simard, M. (1998). The mini-mental state examination: strengths and weaknesses of a clinical instrument. The Canadian Alzheimer Disease Review, 12, 10-13. Stroop, J. R. (1935). Studies of interference in serial verbal reactions. Psychological Monographs, 50, 38-48. Sämgård, K., Zetterberg, H., Blennow, K., Hansson, O., Minthon, L. & Londos, E. (2009). Cerebrospinal fluid total tau as a marker of Alzheimer’s disease intensity. International Journal of Geriatric Psychiatry, Published online in Wiley InterScience DOI: 10.1002/gps2353. Tabert, M. H., Albert, S. M., Borukhova-Milov, L., Camacho, Y., Pelton, G., Liu, X. et al. (2002). Functional deficits in patients with mild cognitive impairment: prediction of AD. Neurology, 58, 758-64. Uhlmann, R. F., Larson, E. B. (1991). Effect of education on the mini-mental state examination as a screening test for dementia. Journal of the American Geriatrics Society, 39, 876-88. Vertese, A., Lever, J. A., Molloy, D., Sanderson, B., Tuttle, I., Pokoradi, L. et al. (2001). Standardized mini-mental state examination; use and interpretation. Canadian Family Physician, 47, 2018-2023.

35

Wang, L., van Belle, G., Crane, P. K., Kukull, W. A., Bowen, J. D. & McCormick, W. C. (2004). Subjective memory deterioration and future dementia in people aged 65 and older. Journal of American Geriatrics Society, 52, 2045-2051. Warkentin, S., Tsantali, E., Kiosseoglou, G., Minthon, L., Wiig, E. H. & Nielsen, N. P. (2005). The AQT as a useful short screening test for dementia, evidence from two european cultures. Annual Convention of the American Speech-Language-Hearing Association, San Diego, CA. Wikkelsø, C. (2006). Likvorundersökningar. I:J. Fagius & S-M. Aquilonius (red.) Neurologi (s. 93-96). Stockholm: Liber AB Wikkelsø, C. & Wallin, A. (2006). Kognitiva funktionsstörningar. I:J. Fagius & S-M. Aquilonius (red.) Neurologi (s. 277-296). Stockholm: Liber AB Wiig, E. H., Zureich, P. & Chan, H-N. H. (2000). A clinical rationale for assessing rapid automatized naming in children with language disorders. Journal of Learning Disabilities, 33, 359-374. Wiig, E. H., Nielsen, N. P., Minthon, L., McPeek, D., Said, K. & Warkentin, S. (2002). Parietal lobe activation in rapid, automatized naming by adults. Perceptual and Motor Skills, 94, 1230-1240. Wiig, E. H., Nielsen, N. P., Minthon, L. & Warkentin, S. (2003). Alzheimer's Quick Test: assessment of parietal function. Uppsala: Psykologiförlaget AB. Wimo, A., Jonsson, L. & Winblad, B. (2006). An estimate of the worldwide prevalence and direct costs of dementia in 2003. Dementia Geriatric Cognitiv Disorders, 21, 175-181. Winblad, B., Palmer, K., Kivipelto, M., Jelic, V., Fratiglioni, L., Wahlund, L. O. et al (2004). Mild cognitive impairment-beyond controversies, towards a consensus: report of the International Working Group on Mild Cognitive Impairment. Journal of Internal Medicine, 256, 240-246. Wolf, M. (1986). Rapid alternating stimulus naming in the developmental dyslexias. Brain and Language, 27, 360-379. Wolf, M. (1991). Naming speed and reading: the contribution of the cognitive neurosciences. Reading Research Quarterly, 26, 123-141. Wolf, M., Bowers, P. G. & Biddle, K. (2000). Naming-speed processes, timing and reading: a conceptual review. Journal of Learning Disabilities, 33, 387-407 Wolf, M. & Obregón, M. (1992). Early naming deficits, developmental dyslexia, and a specific deficit hypothesis. Brain and Language, 42, 219-247. Wolf, M. & Segal, D. (1992). Word finding and reading in the developmental dyslexias. Topics in Language Disorders, 12, 51-65.

36

37

Ylikoski, R., Erkinjuntti, T., Sulkava, R., Juva, K., Tilvis, R. & Valvanne, J. (1992). Correction for age, education and other demographic variables in the use of the Mini Mental State Examination in Finland. Acta Neurologica Scandinavia, 85, 391-396. Zaccai, J., McCracken, C. & Brayne, C., (2005). A systematic review of prevalence and incidence studies of dementia with Lewy bodies. Age Ageing, 34, 561-566. Zetterberg, H., Andreassen, N. & Blennow, K. (2009). Markörer i likvor och blod vid minnessjukdomar. Läkartidningen, 20, 1386-1389.