陳瑋昇 醫師臺北榮總過敏免疫風濕科主治醫師

紅斑性狼瘡治療與疾病活性控制紅斑性狼瘡治療與疾病活性控制

紅斑性狼瘡 Systemic Lupus Erythematosus (SLE)

“Lupus” 語出拉丁文，原意是「狼」的意思，因為 SLE 患者的紅斑像被狼咬過的傷口。

“Erythematosus” 是形容其典型症狀──鼻樑及兩側有對稱的紅斑，狀似蝴蝶。

有 80% 以上的 SLE 病患，為反覆的急性發作或慢性的活動性疾病所苦

時間

急性發作

Flare

10-15% 長期疾病控制良好50-60% 反覆的急性發作20-25% 慢性的活動性疾病

控制良好

Remission

Barr et al. ARTHRITIS & RHEUMATISM. Vol. 42, No. 12, December 1999, pp 2682–2688.Petri et al. Lupus (1999) 8, 685-691Petri. RHEUMATIC DISEASE CLINICS OF NORTH AMERICA. VOLUME 26 - NUMBER 2 MAY 2000

如何治療紅斑性狼瘡 ?

全身性紅斑狼瘡是一個長期慢性的疾病，醫師通常會為患者擬定一個長期的治療計劃，以期能控制病情，又能儘量減少藥物帶來的副作用及病情帶來的後遺症。治療成功與否，除了醫護團隊的合作外，患者能充份了解自己的病情、規則服藥，並儘量減少生活中使病況惡化的誘發因子也很重要。

病案分享 – 1 A 小姐 28 歲 上班族 18 歲被診斷 SLE ( 蝴蝶斑 ; 溶血 ; DSDNA 高 ; ANA 陽性 ) 規則追蹤至 22 歲 自覺已經好了 自行停藥 半年後 腳腫 尿少 至急診求診 白蛋白 : 2.0 ( 正常 3.7) 蛋白尿 : 3.5 克 ( 正常 <0.2 克 / 天 ) 接受類固醇脈衝治療 六個月後 , 白蛋白

回到 3.3, 腳腫消除

病案分享 – 2 B 小姐 18 歲 學生 SLE 剛診斷三個月 ( 嘴破 ; 血球低下 ;

ANA 陽性 ; DSDNA 高 ) 接受口服低劑量類固醇與奎寧治療後穩定 去海洋音樂祭打工四天 ( 狂曬太陽 ) 一周後 全身關節痛 ; 紅斑 ; 輕微蛋白尿 ;

發燒 診斷為 SLE 復發 ; 短暫增加口服類固醇

劑量後才穩定

病案分享 – 3 C 女士 40 歲 , 老師 記憶減退 , 食慾不振 , 全身倦怠 , 情緒低落 看遍神經內科 , 腸胃科 , 皮膚科等 最後轉來

風濕免疫科 經檢查 DS-DNA 720 (<90); ANA:640 (<80);

白血球與補體很低 住院檢查 : 排除感染與惡性腫瘤後 診斷紅斑

狼瘡併中樞神經侵犯 半年接受類固醇脈衝治療 6 次 , 回學校上班

病案分享 – 4 50 歲 D 小姐 SLE 診斷 10 年 , 有狼瘡腎炎 , 不規則追

蹤 想到就吃西藥或吃中藥 , 健康食品 因為喘 , 腳腫 兩周至急診 胸部 x 光 : 心包膜積水 尿液檢查 : 嚴重蛋白尿 , 血液檢查 : 腎衰

竭 Cr: 2.2 經免疫調節劑與類固醇治療三周後 , 症狀

改善出院 ; 之後積極了解疾病與規則追蹤

醫生最怕 SLE 的病人… .

S: Selective drug discontinuation

選擇性停藥 L: Loss of follow-up

不追蹤病情 E: Exposure to sun and folk prescription

使用偏方與曬太陽

藥物治療

藥物是紅斑狼瘡治療非常重要得一環，醫師會根據病情侵犯器官的不同及其嚴重度，來選擇適當藥物。常用來治療紅斑狼瘡的藥物有下列幾種：

腎上腺皮質醇

•即一般俗稱知 "美國仙丹 " 或 " 類固醇 " 。•腎上腺皮質醇是治療紅斑性狼瘡最重要的藥物。使用類固醇就好像消防隊救火一般，在病況嚴重，內臟器官受損時，如狼瘡腎炎、神經系統狼瘡、狼瘡肺炎、溶血性貧血或血小板低下等，必須使用大劑量類固醇，必要時醫師還會考慮加上大量靜脈注射類固醇脈衝療法，以求能儘快控制病情，待病況控制後再逐漸將劑量減至最低。•許多人認為服用類固醇會傷腎，其實是不對的。類固醇並不會傷腎，反而可以用來治療腎炎。若突然停藥，可能會造成急性腎上腺功能不全，因此患者絕對不可以任意停藥，以免造成危險。醫師在病況控制之後，會慢慢為您減藥。

正確使用類固醇

儘量早上服用 : 病況不穩時可考慮早晚或分多次使用

搭配免疫調節藥物 : 有減低類固醇效果

控制食慾 , 少量多餐 , 避免肥胖

少油少鹽 ; 很多人認為要多喝水 , 是不正確觀念

鈣片 , 維他命 D 與適當運動 : 減少骨質流失

（二）抗瘧藥物目前最常用的是 hydroxychloroquine 奎寧（商品 plaquenil; 必賴克婁）。臨床經驗顯示抗瘧藥物對紅斑狼瘡的皮膚症狀、關節炎及較輕的全身症狀有相當不錯的療效，也可減少狼瘡復發的機率

（三）免疫抑制藥物免疫抑制藥主要的作用，是抑制免疫系統的活性，達到控制自體免疫疾病的療效。這一類的藥物通常會和類固醇一起合用，一方面可以減少類固醇的用量，一方面對較頑固的病情也可以得到有效的控制。常用的免疫抑制劑包括移護寧（ Imuran; azathioprine）、愛得星（ Endoxan ， cyclophosphamide）、環孢靈（ Cyclosporine）、氨基甲基嘌呤（MTX ， methotrexate）等。

（四）非類固醇消炎藥 ( 簡稱 NSAID)

可用來治療關節炎、肋膜炎等較輕的發炎症狀。

NSAID 使用最大的問題就是腸胃的副作用 , 還好已經有新一代選擇性的第二型環氧化脢（ COX-2）抑制劑上市。胃腸的副作用較傳統的 NSAID 少得多。

藥物種類 藥物疾病的嚴重度

輕微 嚴重

防曬、護膚產品 例 : 防曬係數 ≥ 15 的防曬乳液

非類固醇類消炎止痛藥NSAID 例 : Ibuprofen, celecoxib

奎寧類藥物Anti-malaria Hydroxychloroquine

類固醇Corticosteroid Prednisone 皮膚使用或口服低劑量的

類固醇高劑量的口服或注射類固醇與其他免疫抑制劑合併使用

免疫抑制劑 (immunosuppresants)或 細胞毒殺藥劑 (cytotoxic agents)

Azathioprine, MMF, cyclophosphamide, methotrexate, cyclosporin

IV gamma globulin

SLE 現有的治療方式

1. ACR Ad Hoc Committee on SLE Guidelines. Arthritis Rheum. 1999;42:1785-96. 2. Kalunian K, Merrill JT. Curr Med Res Opin. 2009;25:1501-14.

傳統 SLE 治療藥物常見的副作用

治療藥物 常見的副作用與治療考量非類固醇類消炎止痛藥NSAIDs

腸胃道的刺激、潰瘍與出血、肝毒性、腎毒性、高血壓

奎寧類藥物Hydroxychloroquine

腸胃不適、眼毒性 ( 視網膜病變 )

Azathioprine, MMF, etc 骨髓造血抑制、肝功能異常、淋巴球異常、感染

Cyclophosphamide 骨髓造血抑制、出血性膀胱炎、增加癌症的罹患率、不孕、噁心嘔吐、月經異常、淋巴球異常、感染

Methotrexate 骨髓造血抑制、肝纖維化、肝硬化、惡性淋巴癌

類固醇Glucocorticoids

骨質疏鬆、高血壓、血糖異常、感染、水腫、體重增加、電解質異常

1. ACR Ad Hoc Committee on SLE Guidelines. Arthritis Rheum. 1999;42:1785-96; 2. Ioannou Y et al. Postgrad Med J. 2002;78:599-606. 3. Rheumatrex Prescribing Information. 4. Kalunian K, Merrill JT. Curr Med Res Opin. 2009;25:1501-14.

生物製劑將會是 21 世紀 SLE 治療的主要利器

B淋巴球是 SLE 病的主要元凶，但是 B淋巴球也是身體對抗外來入侵物的主要細胞。

生物製劑由於其特殊的結構，使得其可以選擇性的殺死有害的 B細胞而不是全部的 B細胞。 (與腫瘤使用的標靶治療類似 )

在美國第一個核准上市的 SLE 生物製劑是 Benlysta

紅斑性狼瘡的治療趨勢

B 淋巴球調節劑 :

Anti-BLyS monoclonal

antibody,(Belimumab)

抗發炎藥物 : NSAIDs

、奎寧類藥物、類固醇

B 淋巴球抑制劑 :

Anti-CD20 monoclonal

antibody(Rituximab)

免疫抑制劑 (MMF,

azathioprine) 、細胞毒殺藥物

(cyclophosphamide, MTX)

保護器官、代償器官失去的功能 :洗腎、輸血、高血壓的控制等

基因改造、遺傳療法

SLE 使用 rituximab 治療後 DSDNA C3 變化

2015 年治療指引

Nature Reviews NephrologyVolume:

11,

Pages:46–61

Year published:

Nature Reviews NephrologyVolume:

11,

Pages:46–61

Year published:

Nat Rev Nephrol 2015 11; p46-61

SLE的患者的血清有 BLyS 升高的情形

B 細胞

抗原在周邊組織或血液出現 單核球與巨噬細胞受抗原活化，開始分泌大量的 BLyS

B cell的存活、分化與特異性抗體的大量生成

BLyS分泌出來後，進一步活化 B 細胞去辨認抗原，並且大量產生抗體

BLyS加強了自體抗體的製造與作用

有自體免疫作用的B cells

Dark zone

Light zone

細胞自然凋亡

正常情況 自體免疫疾病

Dark zone

Light zone

過度的BLyS表現

Autoantibody 自體抗體生成

IgGIgM

B cell的篩檢與選擇

存活

有自體免疫作用的B cells

過度活化的 B 淋巴球產生大量的自體抗體破壞器官與組織

http://www.hgsi.com/belimumab.html.

漿細胞 (plasma cell) 製造了大量的抗體

自體抗體

抗體與補體結合，並作用在器官與組織上

補體(complement

)

血管、心臟、肺部、腎臟等多重器官的發炎反應，並且造成器官功能缺失

1. GlaxoSmithKline, Human Genome Sciences. BENLYSTA Summary of Product Characteristics. 2. 2. GlaxoSmithKline. Data on File IHCE/BEL/0038/11.

SRI 反應者比例

(%)

BLISS-76N=548

BLISS-52N=577

BENLYSTA 10mg/kg+ SoC

安慰劑 + SoC

比較原有治療加上生物製劑 與 維持原有治療 兩組病人的臨床療效反應

Belimumab + SoC 組的 SRI 反應率改善幅度，顯著高於安慰劑 + SoC 組

1. GlaxoSmithKline. Data on File IHCE/BEL/0039/11.

B 細胞抑制劑 降低使用較高劑量類固醇的病患比例

有使用 Belimumab 的族群，有較多的病人原本每天使用 7.5 毫克以上的類固醇，在一年內降低用量到每天 7.5 毫克以下。

生物製劑給予病友新的治療機會

具有下列情形的成人患者可考慮接受 生物製劑治療： 1,2

參考文獻：1. GlaxoSmithKline. Data on File IHCE/BEL/0039/11. 2. GlaxoSmithKline, Human Genome Sciences. BENLYSTA Summary of Product Characteristics.

高疾病活性 2

根據臨床病徵與症狀，顯示有臨床活動性的 SLE 患者免疫學活性（例如陽性 Anti-dsDNA 和 補體濃度偏低）的 SLE

患者

目前治療無法控制疾病活性 2

需要調增目前治療的劑量或考慮使用其他新的治療方式的患者不適合增加類固醇或免疫抑制劑的劑量的患者

總結

• 紅斑性狼瘡是一種會侵犯全身的自體免疫疾病，若無法控制，可能導致器官損壞甚至死亡。

• SLE 新的臨床試驗用療效評估指標： SRI• 傳統藥物治療有時無法有效控制病狀，其藥物副作用亦會造成不可逆的器官損害。

• 50年來病友首次有治療上的新選擇，研究顯示，新生物製劑 Belimumab 可增進病患的臨床療效，並減少類固醇使用量，避免因過度使用造成傷害，讓病友可維持正常的生活品質。

衷心希望… .

S L E : 紅斑性狼瘡 ( 思樂醫 )

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