Sistema Complemento Farm14 - … · Fases – inflamação aguda 46 Fases – inflamação aguda 2....
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Sistema Complemento
Profa. Dra. Flávia Gehrke
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Sistema Complemento
n É um conjunto formado por mais de 30 proteínas circulantes que interagem com outras moléculas do sistema imune
n Podem ser encontradas solúveis no plasma ou ligadas a superfície de certos tipos celulares
n Início de síntese no primeiro trimestre da vida fetal
n Produzidas no fígado e por macrófagos
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Sistema Complemento n Foi descoberto por Jules Bardet como componente
termolábil do plasma → aumenta opsonização de bactérias pelos Acs
n Atividade que “complementa” a atividade bacteriana
n Atualmente, sabe-se que o complemento faz parte da imunidade inata
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Sistema Complemento n Opsonizam os patógenos → induzir uma resposta
imune e auxiliar no combate à infecção
n Inúmeras ptns do complemento são proteases que se auto-ativam por clivagem proteolítica
n Zimógenos → forma inativa (proteção ao hospedeiro)
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Opsonização § C3b é uma importante opsonina § Reveste o microrganismo e se liga aos
receptores específicos (CR1-4) nos macrófagos e neutrófilos
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Opsonização: (Facilitação da fagocitose) Opsoninas Micro-organismo
-‐ C3b: GERADO POR ATIVAÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO, PODE LIGAR-‐SE A MEMBRANA DE MICRO-‐ORG.: OPSONIZAÇÃO -‐ PROTEÍNA C REATIVA: FAZ OPSONIZAÇÃO TAMBÉM 6
Sistema Complemento n Zimógenos → amplamente distribuídos através dos
fluidos corporais e dos tecidos, sem causar efeitos
n Infecção → zimógenos são ativados → induzem uma série de eventos inflamatórios
n “Cascata enzimática” → ativação sequencial das enzimas proteolíticas
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Sistema Complemento
n Precursor zimógeno → é clivado → enzima
ativa → cliva seu substrato → outro
zimógeno → também se torna ativo....
...E assim por diante
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Nomeclatura
n C = todos os componentes do sistema seguidos de um número (ordem de descoberta)
n Letras minúsculas = produtos das reações de clivagem n Fragmento maior = b n Fragmento menor = a
n Via alternativa = letras maiúsculas (B e D)
n Via lectina = MASP-1/MASP-2 (serina-proteases de união a manose associadas a lectinas) 9
Processo n Cada via segue uma sequência de reações →
convertase C3 (se liga a superfície do patógeno) → cliva a C3 (pnt + abundante)
n Eventos precoces → convertase C3
n Eventos tardios → após clivagem da C5 → formar complexo de ataque da membrana (poros)
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Ativação do complemento n Depende da:
n Convertase C3 → cliva C3 em dois fragmentos (C3a e C3b)
n Convertase C5 → cliva C5 em dois fragmentos (C5a e C5b)
n C3b → se liga à superfície dos patógenos ou às moléculas de Acs
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Sistema Complemento n Pode ser ativado por 3 vias (diferem na forma
como são iniciadas):
n Via clássica (imunidade adaptativa humoral)
n Via alternativa (imunidade inata)
n Via da lectina (imunidade inata)
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Via clássica n Interação (Ag-Ac)
n É ativada quando uma proteína (C1q) para detectar anticorpos IgM e IgG se liga à superfície do patógeno de forma direta
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SISTEMA COMPLEMENTO VIA CLÁSSICA
Ordem de ativacao: C1q – C1r – C1s 14
SISTEMA COMPLEMENTO VIA CLÁSSICA
C3 convertase:
Pode iniciar opsonização ou continuar ativar C5 para continuar propagação da cascata
OBS: Todas as três vias convergem por uma montagem de C3 convertase
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C4b
Mg++
C4a
Ca++
C1r C1s
C1q
C2a
C2 b
C3
C3a
b
C4b2b3b é C5 convertase; ele dirige o complemento para formar o “Membrane Attack Complex”-MAC
Geração de C5-convertase
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C3b
Bb C3b
C5-convertase da Via Alternativa
C4b C2b
C3b
C5-convertase das vias Clássicas e das lectinas
C5-convertase das 3 vias
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C6
C 9
C8
C7
C5
Componentes do MAC
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C3b C2 bC4b
C5 b
C5a
Ativação de C5
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C5 b
C6
C7
Formação do MAC
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C5 b
C6
C7 C8
C 9 C 9
C 9 C 9 C
9 C 9 C
9 C 9
C 9
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Via da lectina
n É iniciada quando uma lectina sérica se liga
a carboidratos contendo manose na
superfície de bactérias e fungos
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Via da alternativa n Pode ser iniciada pela ligação espontânea de uma proteína
(C3 ativado) à superfície de um patógeno n C3 é hidrolisado pela água → gerando 2 fragmentos (C3a e
C3b) n C3 é hidrolisado pela água → forma um intermediário
instável (C3i) → liga a uma proteína (FATOR B) → torna-se suscetível a proteólise por outra proteína (fator D) → cliva fator B (Ba e Bb)
n C3iBb forma um complexo e Ba é liberado n Complexo C3iBb é instável → decai rapidamente n Complexo estável C3iBb → C3 convertase da Via Alternativa 23
Via alternativa n C3 convertase cliva mais C3 em C3a e C3b
n C3 convertase → se deposita na membrana do micro-organismo e o C3b também se deposita na membrana do micro-organismo
§ Algumas das moléculas de C3b gerados pela “C3 convertase” ligam-se a “C3 convertase” (C3bBb) formando a C3bBb3b que é a “C5 convertase” da Via alternativa e irá clivar o C5
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SISTEMA COMPLEMENTO VIA ALTERNATIVA
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Funções do complemento n Benéficas:
n Opsonização para potenciar a fagocitose n Quimiotaxia e ativação de fagócitos n Lise de microorganismos n Ativação de células B n Solubilização de imunecomplexos
n Maléficas: n Inflamação, anafilaxia
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Quimiotaxia
§ Produção de fatores quimiotáticos (C3a, C4a, C5a) → recrutarão para o local da ativação leucócitos
§ PRINCIPAL FATOR QUIMIOTÁTICO → C5a
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Lise celular § F o r m a ç ã o d e p o r o s n a m e m b r a n a d o s
microorganismos → lise osmótica das células
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Ativação de células B
§ Células B através do receptor Ig se ligam à proteínas do complemento → aumentando a sinalização para células B
§ Células dendríticas foliculares apresentam receptores paras as proteínas do complemento → apresenta o antígeno as células B
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Solubilização de imunocomplexos
§ Formação frequente de imunocomplexos durante uma resposta vigorosa a um Ag → depositados nas paredes dos vasos (lesões inflamatórias)
§ Produto C3b gerado forma ligação covalente com o Ac → bloqueio
§ Podem ser adsorvidos pelos receptores Cr1 expressos nos eritrócitos → fagocitose dos imunocomplexos no fígado e baço
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Inflamação
§ Fragmentos originados da proteólise do complemento (C3a, C4a, C5a) → ativam mastócitos e basófilos (induzem a liberação de mediadores)
§ Casos extremos → lembra o choque anafilático → anafilotoxinas
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INFLAMAÇÃO
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INFLAMAÇÃO
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Inflamação
CALOR ERITEMA EDEMA DOR PERDA DA FUNÇÃO
INFLAMAÇÃO
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Inflamação - conceito § É a resposta protetora dos tecidos
vascularizados contra um antígeno com o
objetivo de destruir, diluir ou bloquear este
agente agressor
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Principais efeitos n Vasodilatação n Aumento na permeabilidade vascular n Acúmulo de plasma no tecido n Aumento no fluxo sanguíneo n Migração de leucócitos
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SINAIS
1. Calor
2. Vermelhidão (rubor)
3. Edema
4. Dor
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Mediadores inflamatórios
n Vasodilatação e aumento na permeabilidade vascular
n Contração de músculo liso n Histamina
n Bracidina
n Neuropeptídeos
n Prostaglandinas 38
Principais células
n Neutrófilos → primeiras células a chegarem no local infectado, fagocitose
n Macrófagos → fagocitose e APCs
n Eosinófilos, basófilos e linfócitos → resposta imune em estágios mais avançados da inflamação
n Plaquetas → importantes fontes de mediadores vasoativos como a histamina, que provoca a vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular (basófilos e mastócitos)
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Principais células
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Causas
n Agente biológico
n Drogas
n Reações imunológicas
n Agentes físicos
n Necroses 41
Divisão n Agudas
n Resposta inicial e imediata a um agente agressor
n Duração curta: minutos, horas ou alguns dias
n Característica: exsudação de líquidos e proteínas plasmáticas e emigração de leucócitos ( neutrófilos)
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Divisão
neutrofilia 43
Divisão n Crônicas
n Duração prolongada (semanas ou meses) n Normalmente se segue à uma inflamação
aguda mas pode iniciar de modo insidioso e assintomático
n Característica: presença de linfócitos, macrófagos e proliferação celular
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Fases – inflamação aguda 1. Alterações vasculares → vasoconstricção
(dura alguns segundos) seguida de vasodilatação: origina a abertura de novos leitos capilares na área inflamada levando a um aumento do fluxo sanguíneo (rubor e calor)
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Fases – inflamação aguda
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Fases – inflamação aguda 2. Alterações da permeabilidade vascular →
alterações estruturais da microvasculatura que permitem que as proteínas plasmáticas e leucócitos deixem a circulação
n Vasodilatação → lentidão do fluxo → aumento da permeabilidade da microcirculação (sáída de água, eletrólitos, proteínas de baixo e alto peso molecular,fibrina e fibrinogênio para o interstício formando o exsudato)
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Fases – inflamação aguda 3. Recrutamento de leucócitos → emigração
dos leucócitos da microcirculação e seu acúmulo no foco de lesão (rolagem, diapedese, quimiotaxia, fagocitose)
n Citocinas
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DIAPEDESE
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Exsudato x Transudato
n Exsudato → fluído inflamatório extravascular com alta concentração de proteínas, além de detritos celulares (densidade >1020) → depende de alteração da permeabilidade vascular
n Transudato → fluído de baixo conteúdo proteico
(densidade < 1012) → ateração da pressão hidrostática, permeabilidade vascular é normal
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n Seroso → contém muito mais proteína que o líquido comum do edema
Exemplos: no tecido conjuntivo (picada de insetos); nas mucosas (coriza nasal); nas
cavidades corpóreas (derrame pleural,etc)
Classificação dos exsudatos
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n Fibrinoso → se caracteriza pela saída dos vasos de grande quantidade de fibrinogênio, o qual coagula nos tecidos e forma a fibrina
Exemplos: nas mucosas (difteria); no pulmão
(pneumonia lobar); nas serosas (pleura,pericárdio)
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n Purulenta → se caracteriza pelo exsudato estar constituído exclusivamente por leucócitos, sendo muito menor a proporção de líquido e muito escassa a fibrina
Leucócitos (pús) → vão se destruindo
progressivamente até sofrer degeneração graxa
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n Purulenta n Abcesso → acúmulo de pús num espaço criado
pela destruição de tecidos
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• Purulenta – Flegmão → extensão da supuração
acompanhada de necrose do tecido celular resultando uma infiltração progressiva
– Empiema → é a coleção de pús em cavidades formadas como a pleura, vesícula biliar
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n Hemorrágica → se caracteriza pela presença de hemácias nos exsudatos serosos, fibrinosos ou purulentos causada por uma grave lesão vascular
Exemplos: bacilo do carbúnculo
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Etapas da inflamação n Agressão (lesão inicial) n Reação vascular (vasoconstricção e vasodilatação) n Transtornos da permeabilidade vascular
(exsudação) n Reação dos leucócitos ( exsudação leucocitária +
quimiotaxia + fagocitose) n Proliferação de tecido conjuntivo vascular local n Reparação/Cicatrização
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Respostas n Benéfica:
n Atuação do sistema imune no combate a Ags
n Maléfica: n Interferência séria na função do órgão
acometido (pode ser uma ameaça maior que a inicial - cirrose hepática, artrites reumatóides e choque anafilático)
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