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Sinalização celular:
Como as células se comunicam
Profa. Dra. Livia M. A. Tenuta
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Foto corpo humanoSinais Sinais
fisiológicos:fisiológicos:
•• elétricoselétricos
75 trilhões de células75 trilhões de células
•• elétricoselétricos
•• químicosquímicos
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•• MeiosMeios dede comunicaçãocomunicação celularcelular
•• CaracterísticasCaracterísticas ee mecanismosmecanismos molecularesmoleculares dada
comunicaçãocomunicação celularcelular
•• TiposTipos dede transdutorestransdutores dede sinaissinais ee suasua açãoação
Tópicos a serem abordadosTópicos a serem abordados
•• TiposTipos dede transdutorestransdutores dede sinaissinais ee suasua açãoação
1)1) CanaisCanais iônicosiônicos
2)2) IntegrinasIntegrinas
3)3) ReceptoresReceptores enzimáticosenzimáticos
4)4) ReceptoresReceptores acopladosacoplados aa proteínasproteínas GG
•• RegulaçãoRegulação dasdas viasvias dede sinalizaçãosinalização celularcelular
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1.1. TransferênciaTransferência diretadireta dede sinaissinais elétricoselétricos ee químicosquímicos
atravésatravés dede junçõesjunções comunicantescomunicantes entreentre célulascélulas
adjacentesadjacentes
2.2. ComunicaçãoComunicação locallocal porpor substânciassubstâncias químicasquímicas queque
Comunicação celularComunicação celular
2.2. ComunicaçãoComunicação locallocal porpor substânciassubstâncias químicasquímicas queque
sese difundemdifundem nono meiomeio extracelularextracelular
3.3. ComunicaçãoComunicação àà longalonga distânciadistância pelapela combinaçãocombinação
dede sinaissinais elétricoselétricos transportadostransportados porpor célulascélulas
nervosasnervosas ee sinaissinais químicosquímicos transportadostransportados nono
sanguesangue
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Meios de comunicação celularMeios de comunicação celular
Junções comunicantes•• ÍonsÍons
•• Pequenas moléculasPequenas moléculas
−− Aminoácidos, ATP, Aminoácidos, ATP,
AMPcAMPcAMPcAMPc
•• Sinais elétricos Sinais elétricos
passam diretamentepassam diretamente
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Meios de comunicação celularMeios de comunicação celular
•• Músculo cardíaco, Músculo cardíaco,
fígado, neurônios do fígado, neurônios do
cérebro, pâncreas, cérebro, pâncreas,
ovário, tireóideovário, tireóideovário, tireóideovário, tireóide
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Meios de comunicação celularMeios de comunicação celular
Sinais autócrinos e parácrinos
Receptor
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Figura 25.9-1 Roitt
Picada de inseto
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•• NeuromoduladoresNeuromoduladores
•• CitocinasCitocinas
Substâncias Substâncias autócrinasautócrinas//parácrinasparácrinas
•• CitocinasCitocinas
•• EicosanóidesEicosanóides:: prostaglandinasprostaglandinas,, tromboxanostromboxanos ee
leucotrienosleucotrienos
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Meios de comunicação celularMeios de comunicação celular
Hormônios
Célula-alvo
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Meios de comunicação celularMeios de comunicação celularNeurotransmissor
NeurônioSinal Sinal elétrico
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Comunicação pelo sistema Comunicação pelo sistema neuroendócrinoneuroendócrino
a) Sinalização neuronal: sinais elétricos são gerados e
conduzidos e então neurotransmissores são neurotransmissores são
liberados.
b) Sistema endócrino: hormônios são secretados
na corrente sanguínea e levados ao tecido alvo.
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Meios de comunicação celularMeios de comunicação celular
NeurônioSinal elétrico
Neuro-hormônio
elétrico
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CitocinasCitocinas
•• DesenvolvimentoDesenvolvimento celularcelular
•• DiferenciaçãoDiferenciação celularcelular•• DiferenciaçãoDiferenciação celularcelular
•• RespostaResposta imunológicaimunológica
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CitocinasCitocinas x hormôniosx hormônios
•• HormôniosHormônios
–– produzidosproduzidos porpor glândulasglândulas especializadasespecializadas
–– armazenadosarmazenados ee eventualmenteeventualmente liberadosliberados
•• CitocinasCitocinas
–– atuamatuam emem espectroespectro maismais amploamplo dede célulascélulas alvoalvo
–– sintetizadassintetizadas sobsob demandademanda
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1.1. oo sinalsinal (molécula(molécula sinalizadora)sinalizadora) interageinterage comcom umum
receptorreceptor
2.2. oo receptorreceptor ativaativa mecanismosmecanismos celulares,celulares, produzindoproduzindo
Características gerais da Características gerais da sinalização celularsinalização celular
2.2. oo receptorreceptor ativaativa mecanismosmecanismos celulares,celulares, produzindoproduzindo
umum segundosegundo sinalsinal ouou umauma mudançamudança nana atividadeatividade dede
umauma proteínaproteína celularcelular
3.3. aa atividadeatividade metabólicametabólica dada célulacélula alvoalvo sese alteraaltera
4.4. oo eventoevento dede transduçãotransdução cessacessa ee aa célulacélula retornaretorna aoao
seuseu estadoestado prépré--estímuloestímulo
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Especificidade
Efeito
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Sinal
+Enzima 1
Amplificação
“Cascata”
Enzima 2Enzima 2 Enzima 2
Enzima 3 3 33
++ +
3 3 33 3 3
+ + + + + + + + +
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500 a 100.000 receptores na membrana de uma célula!
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Meio externo
Quatro classes de receptores de membrana
Meio interno
Canais iônicos
Integrinas Receptores enzimáticos
Receptores ligados a
proteína G
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1 Canais Canais iônicosiônicos
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1 Canais Canais iônicosiônicos
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Acetilcolina
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LeucinaResíduos polares
2 acetilcolina
Fechado Aberto
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Meio externo
Quatro classes de receptores de membrana
Meio interno
Canais iônicos
Integrinas Receptores enzimáticos
Receptores ligados a
proteína G
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Meio externo
IntegrinasIntegrinas2
Meio interno
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Sinal
+Enzima 1
Amplificação
“Cascata”
Enzima 2Enzima 2 Enzima 2
Enzima 3 3 33
++ +
3 3 33 3 3
+ + + + + + + + +
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Ca++, AMPc, GMPc,
IP3, DAG
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Meio externo
Quatro classes de receptores de membrana
Meio interno
Canais iônicos
Integrinas Receptores enzimáticos
Receptores ligados a
proteína G
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Receptores Receptores enzimáticosenzimáticos
3
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Receptores Receptores enzimáticosenzimáticos
Receptores com atividade de
tirosina-quinase
3
Tirosina
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InsulinaInsulina
Efeitos metabólicos
incorporação de glicose (músculo e fígado)
síntese de glicogênio (fígado e músculo)
Alvos:
MÚSCULO, FÍGADO, TEC. ADIPOSO
síntese de glicogênio (fígado e músculo)
síntese de ácidos graxos (fígado)
degradação do glicogênio (fígado e músculo)
glicólise, produção de acetil-CoA (fígado e músculo)
síntese de triacilgliceróis (tecido adiposo)
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Não consegue inativar a
glicogênio sintase
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Receptores Receptores enzimáticosenzimáticos
Receptores com atividade de guanilil ciclase
3
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•• RimRim ee intestinointestino::
–– MudançasMudanças nono transportetransporte iônicoiônico ee retençãoretenção dede águaágua
•• CérebroCérebro ::
Ação do Ação do cGMPcGMP –– segundo mensageirosegundo mensageiro
•• CérebroCérebro ::
–– DesenvolvimentoDesenvolvimento
–– FuncionamentoFuncionamento nono adultoadulto
•• CoraçãoCoração::
–– RelaxamentoRelaxamento (reduz(reduz aa forçaforça dede contraçãocontração dodo músculomúsculo
cardíaco,cardíaco, pelopelo estímuloestímulo dada bombabomba dede extrusãoextrusão dede CaCa ++++))
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Guanilil Guanilil ciclaseciclase
Receptor do fator atrial
natriurético
Receptor da guanilina (peptídeo
intestinal) e endotoxina
Guanilil ciclases de membrana
Guanilil ciclase ativada por NO solúvel
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•• LiberadoLiberado pelaspelas célulascélulas dodo átrioátrio dodo coraçãocoração quandoquandoeleele estáestá distendidodistendido pelopelo volumevolume dede sanguesangueaumentadoaumentado
•• RimRim:: ativaativa guanililguanilil ciclaseciclase nasnas célulascélulas dosdos ductosductoscoletorescoletores
Fator atrial natriuréticoFator atrial natriurético
coletorescoletores
–– AumentoAumento dada excreçãoexcreção dede NaNa ++ >>>>>> aumentoaumento excreçãoexcreção dede
águaágua
•• MusculaturaMusculatura lisalisa dosdos vasosvasos sanguíneossanguíneos::
–– RelaxamentoRelaxamento ((vasodilataçãovasodilatação)) >>>>>> aumentoaumento dodo fluxofluxo
sanguíneosanguíneo >>>>>> diminuiçãodiminuição dada pressãopressão arterialarterial
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Guanilil Guanilil ciclaseciclase
Receptor do fator atrial
natriurético
Receptor da guanilina (peptídeo
intestinal) e endotoxina
Guanilil ciclases de membrana
Guanilil ciclase ativada por NO solúvel
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Tratamento de angina: nitrovasodilatadores
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Degradação do Degradação do cGMPcGMP
•• FosfodiesteraseFosfodiesterase
–– ConverteConverte cGMPcGMP aa 55’’--GMPGMP
–– VáriasVárias isoformasisoformas
•• SildenafilSildenafil (Viagra)(Viagra)
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Meio externo
Quatro classes de receptores de membrana
Meio interno
Canais iônicos
Integrinas Receptores enzimáticos
Receptores ligados a
proteína G
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•• 33 componentescomponentes essenciaisessenciais::
–– ReceptorReceptor dede membranamembrana comcom 77 segmentossegmentos
transmembranatransmembrana
Receptores ligados a proteínas GReceptores ligados a proteínas G
–– ProteínaProteína GG (proteína(proteína queque sese ligaliga aa nucleotídeonucleotídeo dede
guanosinaguanosina))
–– EnzimaEnzima nana membranamembrana queque geragera umum segundosegundo
mensageiromensageiro intracelularintracelular
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Epinefrina(adrenalina)
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Adenilil ciclase
Receptor serpentina
Proteína G
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Adrenalina ativa a glicogênio fosforilase
Fosforilase a
2 glicoses
[glicose]
Forma ativa = “a”
Forma menos ativa = “b”
Fosforilase b
Fosforilase afosfatase 2 Pi
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Adrenalina ativa a glicogênio fosforilase
Fosforilase a
Forma ativa = “a”
Forma menos ativa = “b”
Fosforilase b
[glicose]Fosforilase b
quinase
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FosforilaseFosforilase b b quinasequinase é é
ativada pela ativada pela proteína proteína quinasequinasequinasequinase
dependente dependente de de cAMPcAMP
(PKA)(PKA)
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Adenilil ciclase
Receptor serpentina
Proteína G
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Enzima Via metabólica
Glicogênio sintase Síntese de glicogênio
Fosforilase b quinase Degradação do glicogênio
Algumas enzimas reguladas pela Algumas enzimas reguladas pela fosforilaçãofosforilação dependente de dependente de cAMPcAMP (PKA)(PKA)
Piruvato quinase Glicólise
Lipase sensível a hormônio Mobilização de triacilgli ceróis e oxidação de ácidos graxos
Histona H1 Condensação do DNA
Histona H2B Condensação do DNA
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Degradação do Degradação do cAMPcAMP
Metilxantinas (cafeína; teofilina –
chá)
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ACTH
Dopamina
Adrenalina
Hormônio folículo -estimulante (FSH)
Alguns sinais que utilizam Alguns sinais que utilizam cAMPcAMP como como segundo mensageiro celularsegundo mensageiro celular
Hormônio folículo -estimulante (FSH)
Glucagon
Paratormônio
Prostaglandina E1, E2
Somatostatina
Hormônio tireóideo estimulante (TSH)
Histamina (H2)
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Fosfolipase C:
- atua num fosfolipídeo de membrana (fosfatidil-inositol4,5 bifosfato)
. Diacilglicerol
. IP3
Segundos mensageiros
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Fosfolipase C:
- atua num fosfolipídeo de membrana (fosfatidil-inositol4,5 bifosfato)
. Diacilglicerol
. IP3
Segundos mensageiros
IP3
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Fosfolipase C:
- atua num fosfolipídeo de membrana (fosfatidil-inositol4,5 bifosfato)
. Diacilglicerol
. IP3
Segundos mensageiros
IP3
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Acetilcolina (muscarínico M1)
Angiogenina
Angiotensina II
Auxina
Alguns sinais que atuam através de Alguns sinais que atuam através de fosfolipase C e IPfosfolipase C e IP 33
Peptídeo liberador de gastrina
Hormônio liberador de gonadotrofina
Histamina (H1)
Luz
Oxitocina
Fator de crescimento derivado de plaquetas
Vasopressina
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CalmodulinaCalmodulina
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Adenilil ciclase (cérebro)
Proteínas quinase dependendes de Ca ++/ calmodulina
Algumas proteínas reguladas por Algumas proteínas reguladas por CaCa++++ e calmodulinae calmodulina
Fosfodiesterase do cAMP
Quinases de cadeia leve de miosina
Quinase de NAD +
Sintase de óxido nítrico
ATPase de Ca ++ (bomba de Ca ++)
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Figura 5Figura 5--39 39 SilverthornSilverthorn
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Figura 5Figura 5--39 39 SilverthornSilverthorn
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Enzimas amplificadorasEnzimas amplificadoras
Enzima amplificadora
Localizaçãocelular
Ativada por Converte Em
Adenilil ciclase Membrana Receptor ligado a proteína G
ATP cAMP
Guanilil ciclase Membrana Receptor enzimático GTP cGMP
Citosol Óxido nítrico (NO)
Fosfolipase C Membrana Receptor ligado a proteína G
Fosfolipídeosde membrana
IP3 e DAG
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Segundo mensageiroSegundo mensageiroTipo Segundo
mensageiroAção Efeito
Íon Ca2+ Liga-se à calmodulina
Liga-se a outras proteínas
Altera atividade enzimática
Exocitose, contração muscular, movimento citoesquelético
Nucleotídeos cAMP Ativa proteínas quinases Fosforila proteínasNucleotídeos cAMP Ativa proteínas quinases(PKA)Liga-se a canais iônicos
Fosforila proteínas
Altera abertura de canais
cGMP Ativa proteínas quinases(PKC)Liga-se a canais iônicos
Fosforila proteínas
Altera abertura de canais
Derivados de lipídeos
IP3 Libera Ca2+ de reservas intracelulares
Efeitos do Ca2+
Diacilglicerol Ativa PKC Fosforila proteínas
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Regulação das vias de sinalizaçãoRegulação das vias de sinalização
Especificidade
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AgonistasAgonistas x antagonistasx antagonistas
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•• NicotinaNicotina:: agonistaagonista dodo receptorreceptor dada acetilcolinaacetilcolina
AgonistasAgonistas x antagonistasx antagonistas
•• EstrogêniosEstrogênios dosdos anticoncepcionaisanticoncepcionais:: agonistasagonistas dodo
estrógeno,estrógeno, comcom maiormaior estabilidadeestabilidade
•• TamoxifenoTamoxifeno:: antagonistaantagonista dodo receptorreceptor dodo estrógenoestrógeno
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Tratamento do câncer de mama Tratamento do câncer de mama --antagonista do receptor do estrógenoantagonista do receptor do estrógeno
Tamoxifeno
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•• SaturaçãoSaturação podepode aconteceracontecer comcom enzimas,enzimas,
transportadorestransportadores ee receptoresreceptores
•• RegulaçãoRegulação negativanegativa ::
Regulação positiva e negativaRegulação positiva e negativa
•• RegulaçãoRegulação negativanegativa ::
–– DecréscimoDecréscimo nono númeronúmero dede receptoresreceptores
–– DecréscimoDecréscimo nana afinidadeafinidade dede associaçãoassociação
•• RegulaçãoRegulação positivapositiva::
–– ProduçãoProdução dede novosnovos receptoresreceptores
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• Lehninger, A.L.; Nelson, D.L.; Cox, M.M. Princípios de
Bioquímica. 2.ed. São Paulo, Sarvier, 2000
Bibliografia utilizadaBibliografia utilizada
• Alberts, B. et al. Biologia Molecular da Célula . 3.ed.
Porto Alegre, Artes Médicas, 1997
• Silverthorn, D.U. Fisiologia humana – uma abordagem
integrada . São Paulo, Manole, 2003