Signaltermination bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren Viele Schalter für ein Signal!
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Signaltermination bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren
Viele Schalter für ein Signal!
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ZELLE
SIGNALE:
Hormone
Neurotransmitter
Cytokine
Licht
Duft
Fettsäurederivate
REAKTION:
Stoffwechsel
Proteinsynthese mRNA
Differenzierung
Morphologie
Signalweiterleitung
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BEDEUTUNG der SIGNALTERMINATION
. Schutz vor dauerhafter Zellerregung
. Adaption der zellulären Antwort auf Änderung von externen Signalen
. Integration von verschiedenen Signaltransduktionswegen
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SIGNALTERMINATION A- kurzfristiges Signal -
(sec-min)
ReversibelInaktivierung der Signalmoleküle
(z.B. chem. Modifikation, zelluläre Umverlagerung,
Protein-Protein Interaktion)
Schnelle Reaktion auf Signalveränderungen
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SIGNALTERMINATION A- kurzfristiges Signal -
(sec-min)
SIGNALTERMINATION B- andauerndes Signal –
(Stunden-Tage)
ReversibelInaktivierung der Signalmoleküle
(z.B. chem. Modifikation, zelluläre Umverlagerung,
Protein-Protein Interaktion)
IrreversibelInaktivierung der Signalmoleküle
(z.B. proteolytischer Abbau, Verminderung der Neusynthese)
Schnelle Reaktion auf Signalveränderungen
dauerhafte Umstellung desZellverhaltens bei chronischen
Milieuveränderungen
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Signaltermination bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren(GPCR)
- am besten untersuchtes Rezeptorsystem bezüglich Signaltermination
- über 2000 Artikel in den letzten 5 Jahren zu diesem Thema !
Grund:
- 100.000 Gene im humanen Genom 1000 Gene für GPCR!- 45% der in den letzten 10 Jahren entwickelten Pharmaka wirken auf GPCR- weites Spektrum von Liganden: Neurotransmitter, Hormone, Chemokine, Prostanoide, Licht, Odorants
- beteiligt an Krankheiten: Bluthochdruck, chronische Herzfehler, endzündlichen Krankheiten, HIV, Opiatsucht
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Signaltransduktion bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren
e
i
PM
zirkulierende Signalsubstanzen
NH2-
- COOHRezeptor
Externe Signale
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Signaltransduktion bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren
e
i
PM
zirkulierende Signalsubstanzen
NH2-
- COOH
G-ProteinRezeptor
Externe Signale
GDP
GTP
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Signaltransduktion bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren
e
i
PM
zirkulierende Signalsubstanzen
NH2-
- COOH
G-ProteinRezeptor
Effektor(z. B. AC, PLC, Ionenkanäle, MAPK)
Externe Signale
GDP
GTP
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Signaltransduktion bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren
e
i
PM
zirkulierende Signalsubstanzen
NH2-
- COOH
G-ProteinRezeptor
Effektor(z. B. AC, PLC, Ionenkanäle, MAPK)
second messenger(cAMP, IP3, DAG, Ca2+)
Externe Signale
GDP
GTP
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Signaltransduktion bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren
e
i
PM
zirkulierende Signalsubstanzen
NH2-
- COOH
G-ProteinRezeptor
Effektor(z. B. AC, PLC, Ionenkanäle, MAPK)
second messenger(cAMP, IP3, DAG, Ca2+)
Externe Signale
GDP
GTP
Proteinkinasen (PKA, PKC)
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Herabsetzen der Hormonkonzentration Abschalten des Signals
e
i
PM
NH2-
- COOH
H[HR] = [H] [R] KdH
Signal
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Herabsetzen der Hormonkonzentration Abschalten des Signals
e
i
PM
NH2-
- COOH
H[HR] = [H] [R] KdH
Signal
externes Signal endokrines System transient [H]
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Herabsetzen der Hormonkonzentration Abschalten des Signals
e
i
PM
NH2-
- COOH
H[HR] = [H] [R] KdH
Signal
externes Signal endokrines System transient [H]
[H] liegt im Bereich der Kd des Rezeptors Signal
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Herabsetzen der Hormonkonzentration Abschalten des Signals
e
i
PM
NH2-
- COOH
H[HR] = [H] [R] KdH
Signal
externes Signal endokrines System transient [H]
[H] liegt im Bereich der Kd des Rezeptors Signal
[H] [HR] Abschalten des Signals
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Agonisten-Entfernung aus dem Extrazellulärraum - Mechanismen -
1. Verdünnung
2. Aufnahme durch spezifische Transporter
3. Extrazellulärer Abbau
4. Rezeptor-vermittelte Endozytose
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Aktive Entfernung des Agonisten aus dem Extrazellulärraum (Synapse)
Kokain Sarin
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Aktive Entfernung des Agonisten aus dem Extrazellulärraum (Synapse)
Kokain Sarin
![Page 19: Signaltermination bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren Viele Schalter für ein Signal!](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022070507/570491c41a28ab14218da25d/html5/thumbnails/19.jpg)
Aktive Entfernung des Agonisten aus dem Extrazellulärraum (Synapse)
Kokain Sarin
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Signaltransduktion bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren
e
i
PM
zirkulierende Signalsubstanzen
NH2-
- COOH
G-ProteinRezeptor
Effektor(z. B. AC, PLC, Ionenkanäle, MAPK)
second messenger(cAMP, IP3, DAG, Ca2+)
Externe Signale
GDP
GTP
Proteinkinasen (PKA, PKC)
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Desensitisierung von G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCR)
• Homologe Desensitisierung
- Exclusive Hemmung des aktiven, Liganden-besetzten Rezeptors
Signaltermination am Rezeptor
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Desensitisierung von G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCR)
• Homologe Desensitisierung
- Exclusive Hemmung des aktiven, Liganden-besetzten Rezeptors
• Heterologe Desensitisierung
- Hemmung eines Rezeptors nach Aktivierung eines anderen, heterologen
Rezeptors
Signaltermination am Rezeptor
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Desensitisierung und Phosphorylierung von GPCRBeispiel: Angiotensin II Rezeptor:
Ligand: Angiotensin II Funktion: potenter Regulator des Blutdrucks
G-Protein: Gq second-messenger: InsP3 , Ca2+
Rezeptordesensitisierung:
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Desensitisierung und Phosphorylierung von GPCRBeispiel: Angiotensin II Rezeptor:
Ligand: Angiotensin II Funktion: potenter Regulator des Blutdrucks
G-Protein: Gq second-messenger: InsP3 , Ca2+
Rezeptordesensitisierung: Rezeptorphosphorylierung:
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G-Protein gekoppelte Rezeptor Kinasen (GRKs)
Rezeptorerkennung
Membrantargeting
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GRK-Eigenschaften
Name Intrazelluäre Lokalisation
Rezeptorsubstrat Gewebe
GRK 1 Rhodopsin
Kinase Plasmamembran Rhodopsin (ß2-AR) Retina
GRK 2 ßARK 1 Cytosol ß2-AR, 2-AR, m2-ACh-R,
Thr-R, AT II-R etc. Leukozyten, Herz, Gehirn, Lunge, Niere
GRK 3 ßARK 2 Cytosol ß2-AR, 2-AR, m2-ACh-R,
Thr-R, AT II-R etc. Milz, Herz, Gehirn, Lunge, Niere
GRK 4 - Plasmamembran ß2-AR, LH-R Testis, (Gehirn) GRK 5 - Plasmamembran ß2-AR, Rhodopsin Muskel, Herz, Leber
Gehirn, Lunge, Niere GRK 6 - Plasmamembran ß2-AR, Rhodopsin Muskel, Herz, Leber
Gehirn, Lunge, Niere
![Page 27: Signaltermination bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren Viele Schalter für ein Signal!](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022070507/570491c41a28ab14218da25d/html5/thumbnails/27.jpg)
![Page 28: Signaltermination bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren Viele Schalter für ein Signal!](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022070507/570491c41a28ab14218da25d/html5/thumbnails/28.jpg)
Translokation von GRK2/3
![Page 29: Signaltermination bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren Viele Schalter für ein Signal!](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022070507/570491c41a28ab14218da25d/html5/thumbnails/29.jpg)
![Page 30: Signaltermination bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren Viele Schalter für ein Signal!](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022070507/570491c41a28ab14218da25d/html5/thumbnails/30.jpg)
P
1 2 3 4 5 6 7
G R K 2 /3
GRK 5/6
S/TS/T
A
Regulation der GRK-Phosphorylierung
Aktiv ie rter R ezeptor
P
G R K 2 /3
+
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P
1 2 3 4 5 6 7
G R K 2 /3
GRK 5/6
S/TS/T
A
Regulation der GRK-Phosphorylierung
A ktiv ie rter R ezeptor
P
G R K 2 /3
+
+
![Page 32: Signaltermination bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren Viele Schalter für ein Signal!](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022070507/570491c41a28ab14218da25d/html5/thumbnails/32.jpg)
P
1 2 3 4 5 6 7
G R K 2 /3
GRK 5/6
S/TS/T
A
Regulation der GRK-Phosphorylierung
A ktiv ie rter R ezeptor
P
G R K 2 /3
P IP 2
+
+
+
+
![Page 33: Signaltermination bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren Viele Schalter für ein Signal!](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022070507/570491c41a28ab14218da25d/html5/thumbnails/33.jpg)
P
1 2 3 4 5 6 7
G R K 2 /3
GRK 5/6
S/TS/T
A
Regulation der GRK-Phosphorylierung
A ktiv ie rter R ezeptor
P
G R K 2 /3
P IP 2
+
+
PKC
+
+
++
![Page 34: Signaltermination bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren Viele Schalter für ein Signal!](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022070507/570491c41a28ab14218da25d/html5/thumbnails/34.jpg)
![Page 35: Signaltermination bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren Viele Schalter für ein Signal!](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022070507/570491c41a28ab14218da25d/html5/thumbnails/35.jpg)
Heterologe Rezeptor Desensitisierung und PhosphorylierungBeispiel: ß2-adrenerger- und M3-muscarinischer Rezeptor
Ligand: ß2-AR: Isoproterenol M3-R: Carbachol
G-protein: ß2-AR: Gs, cAMP M3-R: Gq, IP3, Ca2+
![Page 36: Signaltermination bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren Viele Schalter für ein Signal!](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022070507/570491c41a28ab14218da25d/html5/thumbnails/36.jpg)
Heterologe Rezeptor Desensitisierung und PhosphorylierungBeispiel: ß2-adrenerger- und M3-muscarinischer Rezeptor
Ligand: ß2-AR: Isoproterenol M3-R: Carbachol
Heterologe Rezeptordesensitisierung
G-protein: ß2-AR: Gs, cAMP M3-R: Gq, IP3, Ca2+
1. Prä-Stimulus: Carbachol2. Stimulus: Isoproterenol
Prä
![Page 37: Signaltermination bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren Viele Schalter für ein Signal!](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022070507/570491c41a28ab14218da25d/html5/thumbnails/37.jpg)
Heterologe Rezeptor Desensitisierung und PhosphorylierungBeispiel: ß2-adrenerger- und M3-muscarinischer Rezeptor
Ligand: ß2-AR: Isoproterenol M3-R: Carbachol
Heterologe Rezeptordesensitisierung Heterologe Rezeptorphosphorylierung
G-protein: ß2-AR: Gs, cAMP M3-R: Gq, IP3, Ca2+
1. Prä-Stimulus: Carbachol2. Stimulus: Isoproterenol
1. Phosphorylierung des ß2-ARdurch Stimulation mit Carbachol
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![Page 39: Signaltermination bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren Viele Schalter für ein Signal!](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022070507/570491c41a28ab14218da25d/html5/thumbnails/39.jpg)
![Page 40: Signaltermination bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren Viele Schalter für ein Signal!](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022070507/570491c41a28ab14218da25d/html5/thumbnails/40.jpg)
![Page 41: Signaltermination bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren Viele Schalter für ein Signal!](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022070507/570491c41a28ab14218da25d/html5/thumbnails/41.jpg)
![Page 42: Signaltermination bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren Viele Schalter für ein Signal!](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022070507/570491c41a28ab14218da25d/html5/thumbnails/42.jpg)
Arrestin - Adaptor bei der GPCR-Desensitisierung
Phosphorylierungserkennung Clathrinbindung
Erkennung des akt. Rezeptors
48 kD
Arrestine: Gewebe Lokalisation
Vis. Arrstin Retina Cytosol
ß-Arrestin 1 und 2 ubiquitär (NS, Lymph. Gewebe) Cytosol
cone-Arrestin Retina, Lunge Cytosol
D- E-Arrestin ubiquitär Cytosol
Struktur
![Page 43: Signaltermination bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren Viele Schalter für ein Signal!](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022070507/570491c41a28ab14218da25d/html5/thumbnails/43.jpg)
Arrestin - Adaptor bei der GPCR-Desensitisierung
Phosphorylierungserkennung Clathrinbindung
Erkennung des akt. Rezeptors
48 kD
Arrestine: Gewebe Lokalisation
Vis. Arrstin Retina Cytosol
ß-Arrestin 1 und 2 ubiquitär (NS, Lymph. Gewebe) Cytosol
cone-Arrestin Retina, Lunge Cytosol
D- E-Arrestin ubiquitär Cytosol
Struktur
![Page 44: Signaltermination bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren Viele Schalter für ein Signal!](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022070507/570491c41a28ab14218da25d/html5/thumbnails/44.jpg)
Agonisten-induzierte Sequestrierung von GPCRBeteiligung von Arrestin
Beispiel: Adenosin-RG-Protein: Gs
Lokalisation von Rezeptor u. Arrestin
Rezeptor
Arrestin-GFP
Rezeptor +
Arrestin-GFP
Rezeptor
Arrestin
Rezeptor + Arrestin
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Agonisten-induzierte Sequestrierung von GPCRBeteiligung von Arrestin
Beispiel: Adenosin-RG-Protein: Gs
Lokalisation von Rezeptor u. Arrestin
Rezeptor
Arrestin-GFP
Rezeptor +
Arrestin-GFP
Rezeptor
Arrestin-GFP
Rezeptor +
Arrestin-GFP
![Page 46: Signaltermination bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren Viele Schalter für ein Signal!](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022070507/570491c41a28ab14218da25d/html5/thumbnails/46.jpg)
![Page 47: Signaltermination bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren Viele Schalter für ein Signal!](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022070507/570491c41a28ab14218da25d/html5/thumbnails/47.jpg)
![Page 48: Signaltermination bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren Viele Schalter für ein Signal!](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022070507/570491c41a28ab14218da25d/html5/thumbnails/48.jpg)
![Page 49: Signaltermination bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren Viele Schalter für ein Signal!](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022070507/570491c41a28ab14218da25d/html5/thumbnails/49.jpg)
![Page 50: Signaltermination bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren Viele Schalter für ein Signal!](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022070507/570491c41a28ab14218da25d/html5/thumbnails/50.jpg)
![Page 51: Signaltermination bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren Viele Schalter für ein Signal!](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022070507/570491c41a28ab14218da25d/html5/thumbnails/51.jpg)
Signaltransduktion bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren
e
i
PM
zirkulierende Signalsubstanzen
NH2-
- COOH
G-ProteinRezeptor
Effektor(z. B. AC, PLC, Ionenkanäle, MAPK)
second messenger(cAMP, IP3, DAG, Ca2+)
Externe Signale
GDP
GTP
Proteinkinasen (PKA, PKC)
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GTPase-Funktion
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SIGNALTERMINATION bei G-Proteinen
GTPase Activating Protein
Regulators of G protein Signalling
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SIGNALTERMINATION bei G-Proteinen
GTPase Activating Protein
Regulators of G protein Signalling
RGS-Proteine beschleunigen die Umwandlung von G-GTP zu G-GDP
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SIGNALTERMINATION bei G-Proteinen
GTPase Activating Protein
Regulators of G protein Signalling
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SIGNALTERMINATION bei G-Proteinen
GTPase Activating Protein
Regulators of G protein Signalling
alle RGS-Proteine wirkenals GAPs!!
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gemeinsame Struktur aller RGS-Proteine
120 AA RGS-Domäne
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Funktionsmechanismus von RGS-Proteinen
Stabilisierung des pentavalenten Überganszustandes durch RGS
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Signaltransduktion bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren
e
i
PM
zirkulierende Signalsubstanzen
NH2-
- COOH
G-ProteinRezeptor
Effektor(z. B. AC, PLC, Ionenkanäle, MAPK)
second messenger(cAMP, IP3, DAG, Ca2+)
Externe Signale
GDP
GTP
Proteinkinasen (PKA, PKC)
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Inaktivierung von second-messengern
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Phosphatase(durch Li gehemmt)
inaktiv
inaktiv
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Signaltransduktion bei G-Protein gekoppelten Rezeptoren
e
i
PM
zirkulierende Signalsubstanzen
NH2-
- COOH
G-ProteinRezeptor
Effektor(z. B. AC, PLC, Ionenkanäle, MAPK)
second messenger(cAMP, IP3, DAG, Ca2+)
Externe Signale
GDP
GTP
Proteinkinasen (PKA, PKC)
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ZUSAMMENFASSUNG
Signaltermination findet auf allen Stufen der Signaltransduktion statt
1. Agonist: - Verdünnung, Aufnahme, Abbau
2. Rezeptor: - Phosphorylierung, Entkopplung vom G-Protein,Internalisierung, Recycling, Abbau,Verminderung
der Neusynthese
3. G-Protein:GTPase Funktion, GAPs und RGS-Proteine
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4. second-Messenger:Hydrolyse, Dephosphorylierung, Reveresterung
5. Verstärkerenzyme (Kinasen): Feedback-Inhibition
ZUSAMMENFASSUNG
Signaltermination findet auf allen Stufen der Signaltransduktion statt