Sierotipi e resistenze agli antibiotici in … e...Dip. Malattie infettive, parassitarie ed...
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Sierotipi e resistenze agli antibiotici in Streptococcus pneumoniae
Annalisa PantostiIstituto Superiore di Sanità
Roma, 4 Luglio 2005
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Origine dei ceppi invasivi di S.pneumoniae
• Sorveglianza nazionale delle meningiti batteriche(dal 1997)
• Sorveglianza dell’antibiotico-resistenza AR-ISS/EARSS: sangue e liquor (dal 1999)
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Streptococcus pneumoniae
Resistenza alla penicillina2002 11%2003 12%
Resistenza alla eritromicina2002 32%2003 38%
EARSSAnnual Report2002-2003
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Streptococcus pneumoniae:definizione di resistenza alla penicillina
(non sensibilità)
MIC Categoria
< 0.1 (µg/mL) Sensibile0.1–1 (µg/mL) Intermedio≥ 2 (µg/mL) Resistente
NCCLS, 2000
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Streptococcus pneumoniaedefinizione di resistenza alle cefalosporine
di terza generazione(cefotaxime, ceftriaxone)
meningite non-meningite
MIC Categoria MIC Categoria
< 1 µg/mL Sensibile < 2 µg/mL Sensibile1 µg/mL Intermedio 2 µg/mL Intermedio≥ 2 µg/mL Resistente ≥ 4 µg/mL Resistente
NCCLS, 2002
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Istituto Superiore di SanitàIstituto Superiore di Sanità
Cecoslovacchia (1987)
Sudafrica (1978)
Stati Uniti (1983)
Papua Nuova Guinea (1972)
Spagna (1984)
Kenya (1992)
Papua Nuova Guinea (1970)
= Streptoccoccus pneumoniae
=Streptococcus ?
= Streptococcus ?
= Streptococcus mitis
1 500 1000 1500 2000 2300
Transpeptidase domain
FD 2000FD 2000
MosaicismoMosaicismo della PBP 2B nei della PBP 2B nei pneumococchi resistenti alla penicillinapneumococchi resistenti alla penicillina
da B.G.da B.G.Spratt Spratt ScienceScience, 1994, 1994
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Resistenza alla penicillina in isolati invasivi di S. pneumoniae
(Italia, 1997-2005)
10,411,7
9,4
6,87,7
5,93,6 4 3,5
02468
1012141618
TUTTI=1007 LIQUOR=416 SANGUE=574
TUTTI NON-SENSINTERMEDIVERI RESISTENTI
%
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Resistenza alla penicillina inS. pneumoniae da liquor
(Italia, 1997-2005)
12,510,810
4,52,5
6,3
0,8
4
02468
101214
1997-2000 2001-2005
TUTTI NON-SENS INTERMEDI VERI RESISTENTI CTX I+R
%
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Resistenza alla penicillina in pneumococco
Significato clinico ?
• Insuccessi terapeutici nelle meningiti(Sloans et al, PIDJ 1992; Catalan et al, CID 1994)
• Insuccessi terapeutici nelle otiti(Dowell et al, PIDJ 1999)
• Scarsa rilevanza nelle polmoniti, a meno che la MIC => 4 mg/mL(Pallares et al, NEJM 1995; Moroney et al, CID 2001; Feiki et al, AJPH 2000)
• La resistenza alla penicillina non è correlata con un aumento di mortalità o di sequele nelle meningiti (Kellner et al, 2002)
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DISTRIBUZIONE DELLE MIC PER L’ERITROMICINA IN 310 CEPPI DI S.pneumoniae
05
101520253035404550
0.06
0.12
0.25 0.
5 1 2 4 8 16 32 64 128
FD2001FD2001
MIC (MIC (µµg/ml)g/ml)
nn °°di c
eppi
di c
eppi
FENOTIPOGENE MECCANISMORESISTENZA ANTIBIOTICI
erm(B) metilazione del23S rRNA
alta eritromicina,altri macrolidi,lincosamine,
streptogramina B
mef(A) pompa diefflusso
bassa eritromicina,macrolidi a 14-15C
SS
RR
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Evoluzione della resistenza all’eritromicina inS. pneumoniae
72%
21%
7% 0%
Sensibili erm(B) mef(A) altri
65%
21%
13% 1%
1997-2000 (n= 503)
2001-2004 (n= 444)*
*erm(B)+mef(A)erm(A) 23S rRNA
Monaco et al. JAC 2005
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Sensibilita’ di 134 ceppi di S.pneumoniaead altri antibiotici
(AR-ISS 2001-2002)
ANTIBIOTICO R I S
ERITROMICINA 31.4 % 0.7 % 67.9 %CLINDAMICINA 16.5 % 0 83.5 %TETRACICLINA 18.0 % 2.9 % 79.1 %CLORAMFENICOLO 3.6 % 0 96.4 %CO-TRIMOXAZOLO 6.6 % 5.1 % 87.8 %SYNERCID 0 2.9 % 97.1 %RIFAMPICINA 0.7 % 0.7 % 98.6 %IMIPENEM 0.7 % 0 99.3 %LEVOFLOXACINA 0 0 100%VANCOMICINA 0 0 100%LINEZOLID 0 0 100%
mef(E) tet(M)
megamega TnTn916916chr
Tn2009
msr(D)xisint
A Strains: PN34, PN150, AP104
chr
mega + Tn3872
tet(M)erm(B)
megamega
TnTn916916TnTn917917
C Strains: PT009, PT092, PT124
mef(E) tet(M) erm(B)
megamegachr
Tn2010
msr(D)
B Strain: PGX1416
mef(E) msr(D)
xisint
xisint
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Streptococcus pneumoniae
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•• 11•• 22•• 33•• 44•• 55• 6A, 6B6B• 7A,7B,7C,7F7F•• 88• 9A,9L,9N9N, , 9V9V• 10A, 10B, 10C, 10F10F•• 11A11A,11B,11C,11D• 12A,12B,12F12F• 13
•• 1414• 15A,15B15B,15C,15F• 16A,16F• 17A,17F17F• 18A,18B,18C18C,18F•• 19A19A,19B,19C,19F19F•• 2020• 21• 22A,22F22F• 23A,23B,23F23F• 24A,24B,24F• 25A,25F• 27
• 28A,28F• 29• 31• 32A,32F• 33A,33B,33C,
33D,33F33F• 34• 35A,35B,35C,35F• 36• 37• 38• 39• 40
Sierogruppi/sierotipi di S.pneumoniae• 41A,41F
42• 43• 44• 45• 46• 47A,47F• 48
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Vaccini anti-pneumococcici
• VACCINO POLISACCARIDICO 23-VALENTE–(adulti): risposta T-indipendente
• VACCINO GLICOCONIUGATO 7-VALENTE–(bambini): risposta T-dipendente,
memoria immunologica
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Distribuzione dei sierotipi/sierogruppiin ceppi invasivi di S.pneumoniae
452 ceppi (2001-2004)
0
5
10
15
20
14 19 3 23 6 9 4 7 18 1 15 12 22 10 11 8 AL NT
sierotipi vaccinali sierotipi non-vaccinali*
*in relazione al vaccino 23-valente
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Distribuzione dei sierotipi/sierogruppi in ceppi di pneumococco isolati da liquor e da sangue
0
5
10
15
20
14 19 3 23 6 9 4 18 7 12 15 1
liquor sangue
%
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Sierotipi in 130 ceppi di S.pneumoniae isolati da malattie invasive in bambini <5 anni in Italia (1997-2004)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 6A 7F 19A 15B 22F altri
n°ce
ppi
= sierotipi inclusi nel vaccino 7-valente (64 %)= sierotipi non inclusi nel vaccino 7-valente
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Sierotipi in 81 ceppi di S.pneumoniae isolati da meningite in bambini <5 anni (1997-2005)
0
5
10
15
20
25
30
4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 6A 7F 19A 15B 22F altri
n°ce
ppi
= sierotipi inclusi nel vaccino 7-valente (68 %)= sierotipi non inclusi nel vaccino 7-valente
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Sierogruppi e resistenza
RESISTENZA ALLA PENICILLINA
0
10
20
30
40
50
60
70
14 19 3 23 6 9 4 18 7 12 15SIEROGRUPPI
N. C
EPPI
RESISTENTI
SENSIBILI
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Sierogruppi e resistenza
RESISTENZA ALL'ERITROMICINA
010203040506070
14 19 3 23 6 9 4 18 7 12SIEROGRUPPI
N° C
EPPI
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UN CLONE MULTIRESISTENTE APPARTENENTE AL SIEROTIPO
NON-VACCINALE 24F1 2 3 M
• Ceppi isolati in 3 pazienti con meningite a Napoli (1997-2000)
• Tutti i pazienti erano adulti, con fattori di rischio
• I ceppi erano multiresistenti(penicillina, eritromicina, clindamicina e tetracicline)
Pantosti et al, CID 2002 PFGE
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Resistenza agli antibiotici e sierotipi
• La resistenza alla penicillina è più frequentementeassociata con alcuni sierotipi (9V, 19A/F, 14, 6B, e 23F)
• L’aumento dei ceppi veri resistenti in Italia è dovutaall’espansione di alcuni “cloni internazionali”
• La resistenza alla penicillina può essere presente anche in sierogruppi non compresi nei vaccini
• La resistenza all’eritromicina è diffusa nella maggior partedei sierogruppi, ma è particolarmente evidente nelsierotipo 14, il più frequente in Italia
• La vaccinazione anti-pneumococcica protegge dai sierotipiattualmente più resistenti, ma sierotipi non vaccinalipossono divenire resistenti e rimpiazzare quelli vaccinali !
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Collaboratori
• MIPIFabio D’AmbrosioMonica MonacoMaria Del GrossoRomina Camilli
Paola MastrantonioTonino Sofia
• CNESPSStefania SalmasoPaolo Fortunato D’Ancona
• Campus Biomedico (RM)Giordano DicuonzoGiovanni Gherardi
• Univ. Di PadovaRiccardo Manganelli
• Univ. SienaGianni PozziFranco IannelliMarco Oggioni