Services de Pharmacologie & Néphrologie – CHU Rouen Unité INSERM 1096
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Transcript of Services de Pharmacologie & Néphrologie – CHU Rouen Unité INSERM 1096
Transplant-EETsEtude du rôle des EETs dans l’ischémie-reperfusion rénale
et la dysfonction chronique d’allogreffe
Services de Pharmacologie & Néphrologie – CHU Rouen
Unité INSERM 1096
Dysfonction multifactorielle
DYSFONCTION CHRONIQUE D’ALLOGREFFE
INFLAMMATION MICROVASCULAIRE
HUMORALE
CONSÉQUENCES DE L’ISCHÉMIE-REPERFUSION
TOXICITÉ DES
IMMUNOSUPPRESSEURSFDRCV
Acides Epoxyeicosatriénoïques (EETs)
Arachidonic acid
8,9-EET
11,12-EET
5,6-EET
14,15-EET
DHETs
CYP450 epoxygenases(CYP2C, CYP2J)
Soluble époxide hydrolase
CYP450 w-hydroxylases(CYP4A, CYP4F)
19-, 20-HETEs
EETs analogs
sEH inhibitors |
Effets CV et Immunomodulateurs :
- Vasodilatation
- Anti-inflammatoires
- MC/Mf
- LB
- Antiprolifératifs / VSMC
- Proangiogéniques
O COOHCOOHO
O
COOH
O
COOH
EETs & Ischémie-Reperfusion
• Rôle bénéfique des EETs:
• I-R cardiaque
• I-R cérébrale
• I-R pulmonaire
Motoki A et al. AJP Heart 2008
Zhang W et al. Stroke 2008
Townsley MI et al. Microcirculation 2010
I-R rénale ? Transplantation rénale ?
Etude Fondamentale •I/R sur souris C57/Bl6J•Ttt PO chronique •Groupes:
•I/R Inhibiteur sEH (t-AUCB)•I/R Vehicle•Sham
•Explorations: •Rein•Endothélium•Coeur
Etude Clinique
•Suivi patients TR •SNPs:
•CYP 2C•CYP 2J•sEH (EPHX2)
•Dosage EETs•Explo fct endothéliales•Fonction rénale
Etude du rôle des EETs dans les conséquences rénales et CV de l’ischémie-reperfusion en transplantation rénale
Critères d’inclusion
• Age 18-75 ans
• Origine caucasienne
• TR1, réalisée après 2000, suivie depuis >12 mois
• Consentement
• Contraception
• Assurance maladie
Critères de non-inclusion
• TR>1
• Greffon non fonctionnel à 12 mois
• ATCD de FAV aux 2 bras
• CI Trinitrine
• Incapacité à comprendre / à donner son consentement
• Tutelle / curatelle
• Femme enceinte ou sans contraception si applicable
• Participation à un autre essai clinique
Objectif Primaire
DFGe selon MDRD
Greffe
3 mois
6 mois
12 mois
36 mois
Lys55Arg EPHX2
CYP2J2
CYP2C9
CYP2C8
CYP2C19
SNPs
Différence de DFG entre les 2 groupes définis
selon le polymorphisme Lys55Arg
Objectifs Secondaires
DFGe selon MDRD
Greffe
3 mois
6 mois
12 mois
36 mois
Lys55Arg EPHX2
CYP2J2
CYP2C9
CYP2C8
CYP2C19
SNPs
Différence de DFG entre les 2 groupes définis
selon le polymorphisme d’intérêt
Objectifs Secondaires
• Variation de la concentration plasmatique des EETs
(basal / chauffage cutané distal):
– Différence selon les SNPs ( = validation )
– Association avec la dilatation débit-dépendante radiale
( = rôle des EETs dans la fonction endothéliale en greffe )
Intérêts complémentaires +++
• Excellente base de données locale fonction endothéliale
patients transplantés. Fonction endothéliale selon : • Durée greffe
• Traitement IS
• DFG, …
• Analyses fct endothéliale / humoralité / MAT / fct du greffon
• Analyses prélalables SCR / fct du greffon / fct endothéliale / FAV