Serotonina (5-idrossitriptamina, 5-HT) e il sistema ... · Serotonina e funzioni periferiche:...
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Serotonina (5-idrossitriptamina, 5-HT)
e il sistema serotoninergico
Coinvolto in tutto ma responsabile di niente.....
Cellule enterocromaffiniPiastrineSistema nervoso centrale
Trasmettitore, ormone e co-trasmettitore con somatostatina, sostanza P, polipeptide vasoattivo intestinale (VIP) e NO
L'ormone del buonumore serotonina
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SEROTONINA: sintesi e degradazioneTrasportatore del triptofano
Trasportatore della serotoninaRecettori pre-sinaptici
della serotonina 5-HT 1A
Recettori post-sinaptici della serotonina 5-HT 2
MAO
Neurone postsinaptico (glutammato, dopamina...)
Neurone presinaptico
serotoninergico
Serotonina (5-idrossitriptamina 5-HT)
Acido 5-idrossi-indolacetico
triptofano
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Polimorfismo del trasportatore della serotonina SERT
SLC6A4 gene
SLC6A4 proteina SLC6A4 varianti
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Inibitori selettivi del trasportatore della serotonina (SSRI)
MECCANISMO D'AZIONE:Inibendo la ri-captazione della 5-HT ne prolungano il tempo di permanenza a livello sinaptico
FARMACI ANTIDEPRESSIVI
L'effetto antidepressivo si osserva dopo 1-2 settimane di trattamento
PERO'...
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Dopo stimolazione prolungata (trattamento cronico) si ha desensibilizzazione e down-regulation degli autocettori 5-HT 1A con aumentato rilascio di 5-HT e dell'attività dei neuroni serotoninergici
Inibitori selettivi del trasportatore della serotonina (SSRI)
Il trattamento acuto con SSRI determina aumento dei livelli sinaptici di 5-HT e stimolazione degli autocettori pre sinaptici 5-HT 1A e riduzione dell'eccitabilità dei neuroni serotoninergici
5-HT 1A autocettori
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Inibitori selettivi del trasportatore della serotonina (SSRI)
Fluoxetina - Citalopram - Paroxetina - Sertralina
IMPIEGO: Trattamento di depressione e ansia
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Dai nuclei del rafe (bulbo e ponte) a corteccia, ippocampo, gangli della base, sistema limbico, ipotalamo, cervelletto e midollo spinale
Le vie serotoninergiche centrali
Effetti comportamentali: Umore Memoria Paura Rabbia Aggressività Risposte allo stress Appetito Sessualità Dipendenza da farmaci
Altri effetti: Controllo motorio Ritmi circadiani Regolazione del cervelletto Drive respiratorio Temperatura corporea Emesi Fibre discendenti verso diversi organi
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Recettori serotoninergici: classificazione e distribuzione
TESSUTI NEURONALI: Sistema nervoso centrale Sistema nervoso periferico (plesso mioenterico)
TESSUTI NON NEURONALI: Tratto gastro-intestinale Piastrine Muscolo liscio vasale e bronchiale Cellule immunitarie
5-HT1 e 5-HT5 5-HT2 5-HT3 5HT4, 6 e 7Sistemi di secondi messaggeri
Riduzione cAMP Aumento IP3 Depolarizzazione Aumento cAMP
Sottotipo 1A-F 5A 2A-C 3A-B 4A-H
5-HT 1A5-HT 1B5-HT 1D
5-HT 5
5-HT 45-HT 65-HT 7
5-HT 2A5-HT 2B5-HT 2C
5-HT 3A5-HT 3B5-HT 3C
Recettori Ionotropici
Recettori Metabotropici
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Recettori 5-HT 1A: autocettori somatodendritici inibitori
Localizzazione I più abbondanti. Espressi nel SNC e nel plesso mioenterico (SNP)
Funzione Riduzione della frequenza di scarica e depressione generale del SNC
Agonisti PIRONI: Buspirone, gepirone, isapirone (agonisti parziali selettivi) Ergotamina (agonista parziale non selettivo)
Impiego terapeutico
Pironi: Riduzione dell'ansia, Aumento dell'appetito Ergotamina: Terapia dell'emicrania
Neurone presinaptico serotoninergico Neurone postsinaptico (glutammato, dopamina, serotonina..)
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Revocato su rinuncia
Ergotamina Caffeina
Aminofenazone
AGONISTI 5-HT1A
Buspirone
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Recettori 5-HT 1B e 1D: auto-eterocettori presinaptici inibitori
Localizzazione Terminali delle fibre sensitive del trigemino associate ai grossi vasi meningei; vasi cerebrali; corteccia
FunzioneRiduzione del rilascio di sostanze vasodilatatrici (Calcitonin Gene-Related Peptide CGRP, NO) Riduzione del rilascio di neurotrasmettitori (acetilcolina, dopamina, GABA, glutammato, noradrenalina)
Agonisti TRIPTANI: Sumatriptan, Almotriptan, Eletriptan Ergotamina (agonista parziale non selettivo)
Impiego terapeutico Trattamento dell'emicrania
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Sumatriptan Eletriptan
AGONISTI 5-HT1B e D Almotriptan
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Recettori 5-HT 2: principali recettori eccitatoriEffetti allucinogeni?
Ergot da Claviceps purpurea
LSD da Ergotamina
Mescalinadal peyote (Lophophora williamsii)
AGONISTI 5-HT 2
Psilocibina
da funghi del genere Psilocybe e Stropharia
Corteccia cerebrale
bulbo e ponte
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Recettori 5-HT 2: principali recettori eccitatori
Localizzazione SNC (corteccia e sistema limbico) Muscolo liscio vasale, piastrine
Funzione Pre- e post-sinaptici, facilitando il release di Glutamato e GABA Contrazione della muscolatura liscia, aggregazione piastrinica
Agonisti Dietilamide dell'acido lisergico (LSD, agonista parziale) Mescalina
AntagonistiMetisergide, ciproeptadina, ketanserina, pizotifene NON SELETTIVI Diversi antipsicotici atipici (oltre al blocco dei recettori D2) es. clozapina
Impiego terapeutico
Trombosi Profilassi dell'emicrania
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Ciproeptadina
ANTAGONISTI 5-HT 2
Pizotifene Anti psicotico:
Clozapina
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Recettori ionotropici 5-HT3
Sito di legame ortosterico "Setroni", anestetici locali, morfina, metadone, mianserina, mirtazapina, chinino
Sito non-competitivo Anestetici volatili, alfa-tuione, constituenti dello zenzero (antiemetico)
Interfaccia recettore-membrana Cannabinoidi, steroidi, Antidepressivi, antipsicotici
Poro del canale Imipramina, doxepina, metadone, composti del ginseng e della liquirizia (Sindrome del colon irritabile - IBS)
Cavità TM Piccoli alcoli, anestetici locali e inalatori (potenziamento)
A causa dell'effetto pro-emetico e ansiogenico, gli agonisti NON hanno impieghi terapeutici
Canali eteromerici (5 subunità A-E) permeabili al sodio
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Recettori 5-HT 3: recettori ionotropici
Localizzazione70-80% presinaptici SNC (area postrema, nucleo del trigemino, ippocampo, amigdala SNP (plesso mioenterico)
Funzione
Risposte eccitatorie rapide Stimolazione dei terminali nervosi sensoriali (nocicezione) Modulazione della liberazione di neurotrasmettitori (glutammato, acetilcolina, dopamina e colecistochinina, CCK) Emesi
Agonisti Nessun potenziale terapeutico (ansiogenici, emetogenici)
Antagonisti SETRONI: Granisetron, ondansetron, tropisetron
Impiego terapeutico
Antipsicotici, ansiolitici, antiemetici sindrome del colon irritabile (IBS)
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Trattamento di nausea e vomito da chemioterapia e radio-terapia
ANTAGONISTI 5-HT 3
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Recettori 5-HT3
Basi molecolari della varietà funzionale e farmacologica
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Il polimorfismo dei recettori 5-HT3 sembra implicato nella predisposizione genetica verso diverse patologie:
• Disturbi psichiatrici (Depressione, ansia, schizofrenia)
• Disturbi dell'alimentazione • Emesi • Nocicezione • Motilità gastro-intestinale
(Sindrome del Colon Irritabile - IBS)
• Sensibilità viscerale
Potenziale terapeutico degli antagonisti dei
recettori 5-HT3
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Recettori 5-HT 4: anche attività costitutivaLocalizzazione Tratto gastro-intestinale e SNC
Funzione Stimolazione della peristalsi Effetti facilitatori sul rilascio di acetilcolina (presinaptici)
Agonisti Mtoclopramide Cisapride
Impiego terapeutico
Azione procinetica Sindrome del colon irritabile Effetti pro-cognitivi
AGONISTI 5-HT 4
METOCLOPRAMIDE Agonista dei recettori 5-HT4, antagonista dei recettori 5-HT3 e D2 della dopamina
CISAPRIDE Agonista dei recettori 5-HT4, antagonista dei recettori 5-HT3 (cardiotossicità)
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Recettori 5-HT5, 6 e 7
5Funzioni sconosciute. Sulla base della distribuzione forse coinvolti nel controllo motorio, appetito, consolidamento della memoria e sviluppo cerebrale
6 Forse controllo della trasmissione colinergica
7 A livello vasale, mediano vasodilatazione
Recettori serotoninergici: distribuzione e funzioni periferiche
5-HT1 5-HT2 5-HT3 5HT4 e 7
Distribuzione Muscolo liscio vasale e bronchiale, cardiomiociti, piastrine, tratto gastro-intestinale e plesso mioenterico
FunzioniVasocostrizione/vasodilatazione, regolazione della frequenza cardiaca, aggregazione piastrinica, motilità gastro-intestinale, nausea ed emesi (5-HT3)
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Il 90% della 5-HT si trova a livello gastro-enterico
nelle cellule EC
La liberazione di 5-HT avviene in risposta a
stimoli chimici, meccanici e neuronali
Trasportatore
VMAT1
Enterocita
Serotonina e funzioni periferiche: regolazione della motilità gastro-intestinale
EC: cellule enterocromaffini
EC
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Serotonina e funzioni periferiche: regolazione della motilità gastro-intestinale
Epitelio
Muscolo longitudinale
Muscolo circolarePlesso mioenterico di Auerbach
Plesso sottomucoso di Meissner
innervazione colinergica e adrenergica neuroni intrinseci sensoriali
Villi
La 5-HT rilasciata dalle cellule EC stimola 1. i recettori 5-HT1 e 5-HT4
presenti sui neuroni intrinseci (plesso mioenterico e sottomucoso) e sui neuroni vagali estrinseci attivando il riflesso peristaltico
2. i recettori 5-HT3 presenti sui terminali afferenti intrinseci ed estrinseci e i terminali sensitivi
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Recettori 5-HT4: Neuroni intrinseci del plesso mioenterico, controllano • Peristalsi • Secrezione Metoclopramide
Recettori 5-HT1: Neuroni intrinseci afferenti primari
Recettori 5-HT3: Neuroni estrinseci afferenti, controllano • Riflesso vago-vagale • Nocicezione viscerale Setroni
Neuroni intrinseci afferenti primari
Neuroni estrinseci afferenti al SNC
Moto neuroni eccitatori
Moto neuroni inibitori
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La 5-HT rilasciata dalle cellule EC è secreta nel sangue, ripresa dalle piastrine tramite SERT e immagazzinata in granuli densi
Serotonina e funzioni periferiche:uptake nelle piastrine
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Serotonina e funzioni periferiche:Regolazione di emostasi e trombosi
Insulto Vascolare
Aggregazione piastrinica
Liberazione di 5-HTRecettore 5-HT2A
Aggregazione piastrinica accelerata
TROMBO
Recettore 5-HT1
liberazione endoteliale di NO
VASODILATAZIONE
Recettore 5-HT2A
VASOCOSTRIZIONEOMEOSTASI/ OCCLUSIONE
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I recettori della serotonina nel sistema cardiovascolare