SEQUELAS COGNITIVAS APÓS TRATAMENTO DOS TUMORES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL DA INFÂNCIA Patricia...
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SEQUELAS COGNITIVAS APÓS TRATAMENTO DOS TUMORES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL DA
INFÂNCIA
Patricia Imperatriz Porto Rondinelli
PROBABILIDADE DE SOBREVIDA PROBABILIDADE DE SOBREVIDA ACUMULADA – NEOPLASIA SNC:ACUMULADA – NEOPLASIA SNC:
MESES
60483624120
SO
BR
EV
IDA
AC
UM
UL
AD
A
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
PERÍODO
1995-1999
1990-1994
1985-1989
1980-1984
1975-1979
50%
0%0%
Bleyer, 1998 Ries, 1997
MAIOR INCIDÊNCIADOS TUMORES CEREBRAIS
+ MAIOR TAXA DE CURA
MAIS SOBREVIVENTES
PROTOCOLOS DE TRATAMENTO
SEQUELAS MÍNIMAS SEM COMPROMETIMENTO DAS TAXAS DE CURA
VÁRIOS OS EFEITOS TARDIOS DO TRATAMENTO DOS TUMORES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL:
DISFUNÇÃOREPRODUTIVA TOXICIDADE GONADAL
PELA AÇÃO DAQUIMIOTERAPIA E PELA RADIAÇÃO OVARIANA
ALTERAÇÕES TIREOIDEANAS: RADIAÇÃODIRETA DA GLÂNDULA E INIDRETAMENTE
PELA RADIAÇÃO EIXO HIPOTÁLAMO-HIPOFISÁRIO
Deficiência do GH Deficiência do GH (radiação do eixo (radiação do eixo hipotálamo-hipofisário)hipotálamo-hipofisário)
Dano estrutural da coluna Dano estrutural da coluna vertebral (ação direta da vertebral (ação direta da radioterapia de neuroeixo)radioterapia de neuroeixo)
Alterações ósseas Alterações ósseas secundárias ao tratamento secundárias ao tratamento (ação da quimioterapia, (ação da quimioterapia, corticoterapia) corticoterapia)
PREJUÍZO NO CRESCIMENTO FINAL
CARDIOTOXICIDADE: AÇÃO DIRETA DE DROGAS EINDIRETAMENTE, PELA RADIOTERAPIA EM NEUROEIXO.
LESÕES CARDÍACAS, SINTOMAS ANGINA LIKE, DESORDENS LIPÍDICAS, HIPERTENSÃO ARTERIAL
INSUFICIÊNCIA ADRENAL:RADIOTERAPIAEIXO HIPOTALÂMICO-HIPOFISÁRIO
OTOTOXICIDADE: EFEITO DIRETO DA CISPLATINA, ALÉM DA
RADIAÇÃO DO APARATO AUDITIVO
SEQUELAS NEUROCOGNITIVAS
SEQUELAS NEUROCOGNITIVAS
Localização da lesão no SNC.Localização da lesão no SNC. Idade do paciente ao diagnóstico Idade do paciente ao diagnóstico
na neoplasia.na neoplasia. Tipo de tratamento (cirurgia, Tipo de tratamento (cirurgia,
quimioterapia e/ou radioterapia)quimioterapia e/ou radioterapia) Status pré operatório (= dano Status pré operatório (= dano
exercido pelo tumor) exercido pelo tumor)
FATORES ASSOCIADOS AO RISCO DE FATORES ASSOCIADOS AO RISCO DE DÉFICIT COGNITIVO:DÉFICIT COGNITIVO:
• Tumor em fossa posterior• Idade jovem ao diagnóstico• Radioterapia crânio e/ou neuroeixo • Hidrocefalia tratada com derivação
ventrículo-peritoneal *
*Pascoalli, 2001 Reimers, 2003
SEQUELAS COGNITIVAS CONSEQUENTES À CIRURGIA
PAPEL DA NEUROCIRURGIA:
Estabelecer o diagnóstico Estabelecer o diagnóstico histológicohistológico
Diminuir o efeito de massaDiminuir o efeito de massa Restabelecer o fluxo liquóricoRestabelecer o fluxo liquórico Potencialmente promover a cura Potencialmente promover a cura
(gliomas de baixo grau)(gliomas de baixo grau)
CIRURGIA – SEQUELAS NEUROCOGNITIVAS
Estudo retrospectivo65 pacientes: tumores
cerebrais benignos1970 - 1997
seguimento 10.7 anos
34 fossa posterior22 hemisféricos9 linha média
Conclusão: pacientes com tumores cerebrais submetidos Conclusão: pacientes com tumores cerebrais submetidos somente à cirurgia tem um bom prognóstico neurológico.somente à cirurgia tem um bom prognóstico neurológico.
Sonderkaer S. JCO 2003;21(7):1347-51.
ALTERAÇÕES EM PARES CRANIANOS 56%
CONVULSÕES 17%
Persistência
Persistência
ATAXIA 45%
Recuperação completa
HEMIPARESIA 14% Recuperação completa
Pré operatório Pós operatório
LOCALIZAÇÃO DA NEOPLASIA
LOCALIZAÇÃO DA NEOPLASIA:
FOSSA POSTERIOR = MUTISMO CEREBELAR:
• Incapacidade de expressão pela fala. Incapacidade de expressão pela fala. • Etiologia não bem determinada. Etiologia não bem determinada. • Incidência desconhecida.Incidência desconhecida.• Recuperação completa ou parcial em Recuperação completa ou parcial em
tempo variável.tempo variável.
FOSSA POSTERIOR X IDADE
QI foi menor nas crianças tratadas abaixo de 6 anos de idade.
George AP. Pediatric Neurology 2002; 28(1):42-7.
RETROSPECTIVO15 CRIANÇAS
Fossa posterior
Testes de memória3.5 anos após fim tratamento
MEDULOBLASTOMAASTROCITOMA CEREBELAR
FOSSA POSTERIOR:
Copeland DR. JCO 1999;17(11):3476-86.Copeland DR. JCO 1999;17(11):3476-86.
27 PACIENTES < 36 MESES DE VIDA
cirurgia e/ou quimioterapia BOM PROGNÓSTICO
NEUROLÓGICO
APRESENTARAM UMA DEFICIÊNCIANEUROCOGNITIVA E PSICOSSOCIAL
Alterações no QI verbal, habilidades motoras, linguagem e atenção.
radioterapia
LESÃO EM VIAS ÓPTICAS/HIPOTALÂMICAS:
25 pacientes: 45 a 60 Gy.25 pacientes: 45 a 60 Gy.
Grabenbauer. Radiotherapy and Oncology 2000;54:239-45
DEFICIÊNCIA
HIPOTÁLAMO-
HIPOFISÁRIA
< 10 ANOS: 69%
> 10 ANOS: 25%
DIMINUIÇÃO/PERDA DA ACUIDADE VISUAL 12%
TUMORES DE LOCALIZAÇÃO SUPRATENTORIAL:
A persistência de crises convulsivas está A persistência de crises convulsivas está na dependência da topografia do tumor, na dependência da topografia do tumor, da manipulação cirúrgica e da condição da manipulação cirúrgica e da condição neurológica pré operatória. neurológica pré operatória.
CRISES CONVULSIVAS
Conjunto de sinais e sintomas muito variados, dependendo do dano às estruturas.
Análise retrospectiva de 190 pacientes Análise retrospectiva de 190 pacientes tratados com gliomas:tratados com gliomas:
50 pacientescom crises
convulsivas
neurocirurgia
manutenção (54%)
Pacientes previamentenão convulsivos
8% se tornaramconvulsivos
CALCULADO O RISCO DO PACIENTE APRESENTAR CRISES CONVULSIVAS:
Hwang SL. J Clin Neuroscience 2001;8(5):426-9
NO PRÉ OPERATÓRIO IDADE AO DIAGNÓSTICO (p=0,002)GRAU HISTOPATOLÓGICO
DO TUMOR (p=0,001)
NO PÓS OPERATÓRIO
CONVULSÕES NO PRE OPERATÓRIO (p=0,001)E NÍVEIS SÉRICOS DE ANTICONVULSIVANTES (p=0,001)
EFEITOS DA QUIMIOTERAPIA
Cirurgia
(Radioterapia)
Exame neurológico
EEG, RNM crânio
QUIMIOTERAPIA: PCV
Na recaída:
Exame neurológico
EEG, RNM crânio
repetidos
26 pacientes
adultos/gliomas
Postma TJ. J Neuro Oncol 1998;38:69-75
ALTERAÇÕES NEUROCOGNITIVAS
SINAIS DE ATROFIA (RNM)LENTIDÃO ATIVIDADE EEGDISTÚRBIOS COGNITIVOS
FORAM MAIS EVIDENTES APÓS A QUIMIOTERAPIAAPESAR UTILIZAÇÃO DE OUTRAS MODALIDADES DE
TRATAMENTO
REPRESENTADAS POR:
Packer RJ. 1996
ALTAS DOSESMETHOTREXATE
SISTÊMICO
QUADROS TRANSITÓRIOSSIMILARES À ACIDENTES VASCULARESCEREBRAIS E LEUCOENCEFALOPATIA
QUIMIOTERAPIA X ALTERAÇÕES COGNITIVAS
Comparando 2 grupos de crianças com Comparando 2 grupos de crianças com meduloblastoma e 1 grupo controle normal.meduloblastoma e 1 grupo controle normal.
Grupo que utilizou methotrexate apresentou uma performance pior em todos os testes de função executiva, atenção, percepção visual e memória.
Grupo sem methotrexate intratecal
Grupo tratado com methotrexate intratecal
Riva D. Neurology 2002;59:48-53.
x
ALTAS DOSES DE QUIMIOTERAPIA: TRANSPLANTE AUTÓLOGO DE MEDULA
Recentemente, altas doses de Recentemente, altas doses de quimioterapia e resgate com células quimioterapia e resgate com células tronco.tronco.
Ainda sem tempo suficiente de seguimento Ainda sem tempo suficiente de seguimento para determinar o efeito neurocognitivo para determinar o efeito neurocognitivo desta modalidade de tratamento.desta modalidade de tratamento.
LACTENTES – MEDULOBLASTOMA – PRIMEIRA RECAÍDA
QUIMIOTERAPIA – FUNÇÃO COGNITIVAS
Pacientes com tumores de mama Pacientes com tumores de mama comparadas em 2 grupos:comparadas em 2 grupos:
Após 2 anos do fim do tratamento: EEG e Após 2 anos do fim do tratamento: EEG e testes cognitivos.testes cognitivos.
Dose padrão de quimioterapia
Altas doses de quimioterapia
x
Altas doses de quimioterapia aumentaram em 8 vezes o risco de uma deficiência cognitiva.
Schagen SB. J Neuro Oncol 2001;51:159-65.
EFEITOS DA RADIOTERAPIA
Grave retardo mental
Efeitos adversos na memória e na cognição
133 sobreviventestumor cerebral na infância
QI médio 97.1Não irradiados
QI médio 78.8irradiados
p<0,001
Guiney et al. 1999
COMO QUANTIFICAR O DANO DA RADIOTERAPIA NO TECIDO CEREBRAL?
33 PACIENTESDose média de 54 Gy (45 – 59.4Gy)todo o crânio 10 pacientes(+ campo ipislateral)
Todos os pacientes: alterações da substância branca com um aumento de intensidade de sinal em T2 e flair na RNM. Quantificada em graus.
Piora neurocognitiva e da qualidade de vida: encontrada nos pacientes com alterações da substância branca grau 3 ou atrofia.
Johannesen TB. Radiotherapy and Oncology 2003;69:169-76.
ALTERAÇÕES DA SUBSTÂNCIA BRANCA:
GRAU I:discretas (8)
GRAU II: lesõesiniciando confluência (8)
GRAU III: áreas grandes, confluentes (17)
RADIOTERAPIA:
Avaliados com RNM pacientes Avaliados com RNM pacientes portadores de gliomas de baixo grau portadores de gliomas de baixo grau submetidos à radioterapia de crânio.submetidos à radioterapia de crânio.
Submetidos à radioterapia
Não irradiados
ATROFIA CEREBRAL
61% 6%
ATROFIA CEREBRAL = ALTERAÇÕES COGNITIVAS
Postma TJ. Neurology 2002;59:121-3.
RADIOTERAPIA DE CRÂNIO EM ADULTOS:
Maiores alterações encontradas após a 1a. Maiores alterações encontradas após a 1a. dose de radioterapia: declíniodose de radioterapia: declínio transitório na memória (edema peritumoral?).na memória (edema peritumoral?).
CONCLUSÃO:CONCLUSÃO: Probabilidade de Probabilidade de desenvolvimento de disfunções desenvolvimento de disfunções cognitivas permanentes nos adultos cognitivas permanentes nos adultos após radioterapia é baixa. após radioterapia é baixa.
Steinvorth S. Radiotherapy and Oncology 2003;69:177-82.
40 pacientes adultosmeningioma
avaliados Antes, durante e após o término da radioterapia
A DOSE DE RADIOTERAPIA INFLUI NO DÉFICIT COGNITIVO?
Folstein Mini-mental Escore (MMSE) e escore de Folstein Mini-mental Escore (MMSE) e escore de função neurológica (NFS).função neurológica (NFS).
203 pacientes adultos
Gliomas supratentorial debaixo grau
´´baixas doses``50.4Gy
´´Altas doses`` 64.8 Gy
101 sobreviventes com seguimento médio de 7.4 anos
Randomizados prospectivamente
DETERIORAÇÃO NEUROLÓGICA foi acompanhada por mais de 5 anos e ocorreu principalmente no primeiro ano após o término do tratamento, e foi independente da dose de da dose de radioterapia.radioterapia.
Brown PD. JCO 2003;21(13):2519-24
PORQUE O PACIENTE IRRADIADO APRESENTA SEQUELAS NEUROCOGNITIVAS?
44 pacientes pediátricos com 44 pacientes pediátricos com meduloblastoma, submetidos à cirurgia, meduloblastoma, submetidos à cirurgia, radioterapia, (quimioterapia).radioterapia, (quimioterapia).
Avaliados para inteligência global pela Avaliados para inteligência global pela escala de Wechsler (WISC).escala de Wechsler (WISC).
Média de 83.5 pontos no WISC
(+ de 1 desvio padrão abaixo da população normal)
Declínio da função cognitiva de 2.55 pontos WISC/ano.
Estes achados sugerem uma Estes achados sugerem uma inabilidade em adquirir novos inabilidade em adquirir novos conhecimentos se comparado com conhecimentos se comparado com crianças da mesma idade não tratadas.crianças da mesma idade não tratadas.
Palmer SL. Jco 2001;19(8):2302-8Palmer SL. Jco 2001;19(8):2302-8
Criança não perde habilidades já adquiridasIncapaz de adquirir novas habilidades.
ATÉ QUANDO HÁ DECLÍNIO DAS FUNÇÕES COGNITIVAS APÓS O TRATAMENTO?
Prospectivo.Prospectivo. 26 pacientes adultos com gliomas 26 pacientes adultos com gliomas
supratentoriais de baixo grau.supratentoriais de baixo grau. Alterações na RNM crânio: moderadas.Alterações na RNM crânio: moderadas. ½ dos pacientes demonstraram declínio ½ dos pacientes demonstraram declínio
cognitivo em período de 3 anos. Após cognitivo em período de 3 anos. Após este período pareceu haver uma este período pareceu haver uma estabilização.estabilização.
Armstrong CL. Neurology 2002;59:40-8.
Na criança, há estabilização do declínio cognitivo????
Leucoencefalopatia.Leucoencefalopatia.
Outros pacientes??Outros pacientes??
29 crianças portadoras de meduloblastoma diagnosticado antes do 3o. ano de vida: período de 1984 – 1995.
CIRURGIA, RADIOTERAPIA E QUIMIOTERAPIA
23/29 progressão da doençadurante a quimioterapia
6 pacientes avaliados
Todos os pacientes apresentaram Todos os pacientes apresentaram uma deficiência neuropsicológica uma deficiência neuropsicológica durante e após o tratamento durante e após o tratamento
- 3.9 pontos no QI/ano (p=0,002).- 3.9 pontos no QI/ano (p=0,002). As funções sensoriais também As funções sensoriais também
declinaram significantemente após declinaram significantemente após o tratamento. (p=0,007)o tratamento. (p=0,007)
Walter AW. JCO 1999;17(12):3720-8.
OUTRAS COMPLICAÇÕES DA RADIOTERAPIA
RADIONECROSE:RADIONECROSE: Diferencial com recidiva tumoral.Diferencial com recidiva tumoral. Exerce efeito de massa similar ao tumor Exerce efeito de massa similar ao tumor
original.original.
OUTRAS COMPLICAÇÕES DA RADIOTERAPIA:
Acidentes vasculares cerebraisAcidentes vasculares cerebrais Síndrome de Moya – Moya (hipóxia Síndrome de Moya – Moya (hipóxia
cerebral por estreitamento das cerebral por estreitamento das artérias carótidas pela ação da artérias carótidas pela ação da radioterapia)radioterapia)
Leucoencefalopatia (degeneração Leucoencefalopatia (degeneração da substância branca com da substância branca com deterioração neurológica deterioração neurológica progressiva)progressiva)
RISCO DE SEGUNDA NEOPLASIA
RISCO DE SEGUNDO TUMOR:
Pode não estar associado somente com a Pode não estar associado somente com a terapia antineoplásica: predisposição terapia antineoplásica: predisposição genética para a malignidade. genética para a malignidade.
Ao Ao diagnóstico: síndrome não identificada. Seguimento desta criança Seguimento desta criança com avaliação periódica da história com avaliação periódica da história familiar.familiar.Síndrome de Gorlim: MB + carcinoma de células basais
Síndrome deTurcot: MB + pólipos colorretais
SEGUNDO TUMOR:
QUIMIOINDUZIDO
RADIOINDUZIDO
SÍNDROME FAMILIAL
ETOPOSIDE
ALQUILANTES
SARCOMAS, GLIOMAS, MENINGIOMAS, TIREÓIDE
RISCO DE SEGUNDO TUMOR NOS PACIENTES TRATADOS DE TUMOR CEREBRAL:
Estimado com base em estudos epidemiológicos.Estimado com base em estudos epidemiológicos.
RR 5.4 [CI95% (3.3 - 8.4)]. Latência entre diagnóstico de MB/PNET e segundo tumor: 73m (8 - 36 meses).
Goldstein, 1997
1262 MB/PNET SEGUNDO TUMOR20 pacientes
1,6%
SEGUNDO TUMOR:
88 SOBREVIVENTESMEDULOBLASTOMA
1969 - 1997
GBM (1)8 anos após
Meningioma (1)10 anos
Múltiplos carcinomas de células basais (2)
SÍNDROME
Stravou T. J Ped Hematol Oncol 2001;23(7):431-6
4 e 6 anos
SEGUNDO TUMOR:
Carcinoma de tireóide: Risco 0.6 a 14.9 (crianças) Risco 0.1 a 1.1 (adultos)
Mazonakis M. International Journal of Oncology 2003;22:221-5.
A ANÁLISE DA TIREÓIDE NOS PACIENTES IRRADIADOSATRAVÉS DE DOSÍMETROS DE TERMOLUMINESCÊNCIA,
CONTATARAM QUE A GLÂNDULA RECEBE 8 A 194cGy
ANÁLISE DOS SOBREVIVENTES DE DIVERSAS NEOPLASIAS:
Sobreviventes de tumor SNC
RR 9.2 [CI95%(3.2-26.2)] morrer de outras causas que não o tumor primário
Nicholson et al, 1994
Em período de 20 a 30 anos do término do tratamento. Risco maior que em outras neoplasias (exceção Hodgkin)
TRATAMENTO DOS TUMORES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL NA INFÂNCIA:
GRUPOS COOPERATIVOSGRUPOS COOPERATIVOS MELHORIA DAS TÉCNICAS CIRÚRGICASMELHORIA DAS TÉCNICAS CIRÚRGICAS MELHORIA DAS TÉCNICAS RADIOTERÁPICASMELHORIA DAS TÉCNICAS RADIOTERÁPICAS MAIOR CONHECIMENTO SOBRE A PENETRAÇÃO MAIOR CONHECIMENTO SOBRE A PENETRAÇÃO
DE DROGAS NA BARREIRA DE DROGAS NA BARREIRA HEMATOENCEFÁLICAHEMATOENCEFÁLICA
MELHOR COMBINAÇÃO DE AGENTES QUIMIOTERÁPICOS
MAIOR MONITORAÇÃO DA TOXICIDADE ATRAVÉS DE EXAMES COMPLEMENTARES
CURA
MIN IMIZAR SEQUELAS?SOLUÇÕES????
ESTUDOS EM ANDAMENTO...ESTUDOS EM ANDAMENTO...
É POSSÍVEL MELHORAR O DÉFICIT COGNITIVO DOS PACIENTES IRRADIADOS?
Testes neuropsicológicos para avaliação da Testes neuropsicológicos para avaliação da função cognitiva (habilidade global, atenção, função cognitiva (habilidade global, atenção, memória, linguagem e função executiva)memória, linguagem e função executiva)
29 pacientescom linfoepitelioma
Radionecrose do lobotemporal
Altas doses de vitamina E2000UI/dia por 1 ano.
NADA
randomizados
Significante melhora na habilidade global Significante melhora na habilidade global cognitiva (p=0,003), memória verbal cognitiva (p=0,003), memória verbal (p=0,003) e na memória visual (p=0,007) (p=0,003) e na memória visual (p=0,007) no grupo tratado com vitamina E.no grupo tratado com vitamina E.
Chang AS. Cancer 2004;100:398-404
NEUROGÊNESE:
DECLÍNIO DAFUNÇÃO COGNITIVA
É CARACTERIZADO PELADISFUNÇÃO DO HIPOCAMPO:
REGIÃO CEREBRALEM QUE OCORRE ATIVA
NEUROGÊNESE
Precursores neurogênicosnascem normalmente
próximos a microvasculaturahipocampo
RADIOTERAPIA
DANIFICA ESTA REGIÃO
Em teste fatores angiogênicos capazes de Em teste fatores angiogênicos capazes de recriar este ambienterecriar este ambiente..
Bradbury. The Lancet 2002;3:251.
SUBSTITUIÇÃO DA RADIOTERAPIA?
OTOPROTETORES
D-methionina:
(Korver et al, 2002)
CARDIOPROTETORES?
amifostina
NEFROPROTETORES?
amifostina
NOVOS QUIMIOTERÁPICOS?
PERSPECTIVAS: LABORATÓRIO?PERSPECTIVAS: LABORATÓRIO?
BIOLOGIA MOLECULAR?
TERAPIA GÊNICA ?