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Sepsis, Severe Sepsis and Septic Shock
Robert S. Munford
Felipe Passos - 2010
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Sepse, sepse grave e choque séptico são termos usados
para descrever as respostas sistêmicas do organismo à infecção.
Definição
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Definição baseada na aplicação de achados clínicos e
laboratoriais a um quadro provável de patogênese.
Padronização das definições por comitê americano em
1992.
Definição
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Problemas:
Falta de caracterização bioquímica precisa
Incompreensão das causas
Definição
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SIRS
Reação inflamatória anormal, generalizada, em órgãos distantes do insulto inicial.
Primeiras respostas:
Taquicardia, leucocitose e febre.
Definição
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Caso ocorra em pacientes com infecção suspeita ou comprovada, SIRS é chamada de Sepse.
Definição
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Sepse Severa
Sepse associada à hipotensão e disfunção de órgãos distantes da infecção inicial.
Reversível
Administração de fluidos intravasculares
Definição
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Choque Séptico
Hipotensão séptica associada à acidose lática
e hipoperfusão do órgão
Irreversível
Definição
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Estimativas de incidência são comprometidas
- Ausência de definições padronizadas e base populacional dos grupos de estudo.
Estimativas disponíveis Registros de alta hospitalar
Não utilizam as definições citadas.
Epidemiologia
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Levantamento de registro hospitalar nos EUA em 1995 mostra:
Mortalidade estimada em 28%
9,3% de todas as mortes nos EUA em 1995.
Epidemiologia
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Estudo mais recente – Hospital Nacional de Pesquisas Discharge (EUA):
- Incidência de sepse aumentada quase quatro vezes de 1979 a 2000
- Incidência maior em homens não brancos
- Taxa de mortalidade diminuída de 28% para 18%
Epidemiologia
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Levantamentos em UTIs da Europa e EUA:
80% dos casos de sepse grave
Indivíduos que já estavam internados por outra razão.
Sepse grave:
Epidemiologia
Microorganismos
comensais
Patógenos clássicos
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Cada vez mais frequente sepse devido a bactérias gram-positivas e fungos.
Epidemiologia
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Estudo de Rangel e Fausto: maior incidência de casos em
UTIS do que em enfermarias.
Pacientes podem evoluir de sepse ao choque séptico.
Epidemiologia
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Patogênese
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Defesas Locais – Imunidade inata
Resposta normal do hospedeiro
• Fagocitose e destruição de micróbios invasores
– Macrófagos tissulares, neutrófilos, mastócitos e céls. dendríticas
• Receptores + PAMPs (LPS)
• Mediadores inflamatórios (citocinas, quimiocinas, mediadores lipídicos)
• Deposição local de fibrina – Barreira contra disseminação
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Mecanismos de ataque
Resposta normal do hospedeiro
• Ativação das vias do Complemento
• Anticorpos naturais IgM
Permeabilidade capilar
Difusão de moléculas para
tecido inflamado
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Mecanismos de ataque
Resposta normal do hospedeiro
• Resposta inata normalmente é eficaz
– Presente no genoma, moldada pela evolução
• Mecanismos de escape dos patógenos
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Resposta Sistêmica
Resposta normal do hospedeiro
• Mantém a infecção e a inflamação restrita ao tecido local – Evita dano sistêmico
– Impede disseminação hematogênica
– Reduz adesão leucocitária em tecidos não infectados
– Neutraliza mediadores químicos que penetram no sangue
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Moléculas antimicrobianas e leucócitos efetores (neutrófilos, NK)
Controlada por cérebro e fígado
Resposta normal do hospedeiro
Resposta Sistêmica
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Regulação pelo Sistema Nervoso
Resposta normal do hospedeiro
Ativam: Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
SNA Centro termorregulador
Hipotálamo e tronco
encefálico
Impulsos nociceptivos e
vagais
Mediadores sanguíneos (IL1, IL6, TNF, PGe2)
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Regulação pelo Fígado e Baço
Resposta normal do hospedeiro
• Fígado – Filtro de microrganismos da circulação porta – Informa o SNC sobre infecções
– Produção de elementos da resposta sistêmica aguda
– Adaptações metabólicas associada à infecção
• Baço – Filtro para microrganismos opsonizados
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Resposta da Fase Aguda
Resposta normal do hospedeiro
• Respostas:
- Anti-infecciosas
- Anti-inflamatórias
- Pró-coagulantes
- Metabólicas
- Termo-regulatórias
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Respostas Anti-infecciosas
Resposta normal do hospedeiro
• Leucocitose aguda
– Marginação de Neutrófilos
– Antagonistas de citocinas (recep. solúveis de TNF)
– Mediadores anti-inflamatórios (cortisol, adrenalina, IL4, IL10)
– Inibição de adesão a endotélio intacto
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• Neutrófilos circulantes – Recrutados
- Moléculas de adesão Aderência ao endotélio inflamado
- Diapedese
Resposta normal do hospedeiro
Respostas Anti-infecciosas
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• Produção de proteínas que ligam moléculas microbianas (LBP, PCR, ligantes de manose)
- Reconhecimento e morte de micróbios
Resposta normal do hospedeiro Respostas Anti-infecciosas
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Resposta Anti-inflamatória
Resposta normal do hospedeiro
• Neutrófilo não aderente ao epitélio intacto • Infecção restrita ao sítio de ocorrência.
• Antagonistas de citocinas (receptores solúveis de TNF)
• Mediadores anti-inflamatórios (cortisol, adrenalina, IL4, IL10)
Mediadores anti-inflamatórios (epinefrina, cortisol, TGF-B)
• IL-4, IL-6, IL-10, IL-13
Antioxidantes
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• Evidências recentes : resposta inflamatória compartimentalizada
Resposta normal do hospedeiro
Resposta Anti-inflamatória
Linfa Sangue
Líquido peritoneal
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Resposta Metabólica
Resposta normal do hospedeiro
• Vários mecanismos mantém a glicemia
- Glicogenólise, gliconeogênese, proteólise muscular e lipólise
- Estímulo de hormônios contra regulatórios
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• Glicose para suprir cérebro e células do
sistema imune
• Resposta anti-inflamatória x Metabólica
- Reguladas por catecolaminas e glicocorticóides
Resposta normal do hospedeiro
Resposta Metabólica
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Resposta Metabólica
Resposta normal do hospedeiro
Estresse Liberação de:
Catecolaminas Glicocorticoides
Glicogenólise e Neoglicogênese
pelo fígado
Resistência à insulina pelo m.
estriado
Lipólise
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Resposta Pró-coagulante
Resposta normal do hospedeiro
• Previne infecções sistêmicas através da ativação da coagulação e inibição da fibrinólise
Inflamação local
Expressão de fator tecidual no
endotélio e monócito
Ativa fator VIIa e Xa
Trombina
Produção de Inibidor do Ativador de Plasminogênio
Inibição da Fibrinólise
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Proteína C ativada (APC) bloqueia ativação da trombina
Inativação de Va e VIIIa
Resposta normal do hospedeiro
Resposta Pró-coagulante
Mecanismo de auto-controle:
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Resposta Termo-regulatória
Resposta normal do hospedeiro
• Indução do centro termorregulador hipotalâmico por vias aferentes
– Direcionamento de sangue para órgãos internos
– Fluxo em locais infectados
– Atividade bactericida de neutrófilos e macrófagos
– Inibe crescimento bacteriano
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Sepse
Resposta patológica do hospedeiro
• Resposta sistêmica inicial do corpo:
-Leucocitose
-Taquicardia
-Taquipnéia
-Febre
• Estado mais sério, que ameaça a vida.
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Sepse Severa
Resposta patológica do hospedeiro
• Disfunção de órgãos e hipotensão reversíveis, associadas à sepse.
• Apoptose em baço e intestino
• Alterações miopáticas
• Alterações na morfologia vascular
• Não foi observada necrose significativa
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Disfunção da microcirculação - Experimento
Resposta patológica do hospedeiro
• Músculo utilizado: Da língua
• Pacientes com sepse grave
Diminuição da densidade dos vasos Diminuição de pequenos vasos perfundidos
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Causas das alterações:
Deformabilidade diminuída de eritrócitos e neutrófilos ativados
Agregação de neutrófilos
Microtrombose
Resposta patológica do hospedeiro
Disfunção da microcirculação
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Ativação ou lesão do endotélio vascular
Resposta patológica do hospedeiro
• Pode ser a causa central que leva à sepse grave
e ao choque séptico.
• Endotélio vascular é responsável por: • Tônus vascular • Permeabilidade vascular • Coagulação.
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Lesão endotelial contribui para
alterações, como:
Extravasamento de líquidos
Variação na pressão arterial
Defeitos de coagulação ( vWF)
Resposta patológica do hospedeiro
Ativação ou lesão do endotélio vascular
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Citocinas e outros mediadores
Resposta patológica do hospedeiro
IL-10 IL-4
Mediadores
Pró-inflamatórios
Anti-inflamatórios
TNF IL-1β IL-12 PAF
Induzem sespe severa e
choque séptico
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Citocinas e outros mediadores
Resposta patológica do hospedeiro
• Monócitos – resposta a LPS:
TNF, IL-12 e IFN-γ IL-1Ra e IL-10
• IL-6
- Sinal de SOS produzido pela célula em resposta a uma injúria.
- Citocina pró-coagulante.
- Direciona a resposta sistêmica de fase aguda
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Citocinas e outros mediadores
Resposta patológica do hospedeiro
• Mediadores pró-inflamatórios tardios
• HMGB-1 e MIF
HMGB-1 - Fator de transcrição; - Estimula macrófagos: produção de citocinas pró-
inflamatórias - Permeabilidade
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MIF - Macrófagos e linfócitos T;
- Oposição às ações de glicocorticóides;
- Concentração aumenta durante infecções e estresse;
- Sepse severa: níveis extremamente altos.
Resposta patológica do hospedeiro
Citocinas e outros mediadores
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Citocinas e outros mediadores
Resposta patológica do hospedeiro
• Perda no “balanço” resposta inflamatória X anti-inflamatória causa sepse severa.
• Não há teoria sobre a transição da sepse para sepse severa e para choque séptico.
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Citocinas e outros mediadores
Resposta patológica do hospedeiro
Ativador da sepse infecciosa
Pacientes em fase aguda da resposta sistêmica
Dominância de mecanismo anti-inflamatórios
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Ativação do complemento
Resposta patológica do hospedeiro
• Vias de ativação - Complexo antígeno-anticorpo ou via clássica (CRP) - Via da lectina-manose - Via alternativa por (lipo) polissacarídeos
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Ativação do complemento
Resposta patológica do hospedeiro
Inibidor da C1-esterase Regulação da ativação Sepse grave Inativação Proteolítica • A administração do inibidor teve efeitos modestos sobre o desfecho da sepse em modelos primatas
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Fator C5a
Resposta patológica do hospedeiro
• Potente quimiotático • Vasodilatação • Permeabilidade vascular • Liberação de enzimas de grânulos de fagócitos Sepse precoce: neutrófilos perdem a responsividade à C5a
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Coagulopatia
Resposta patológica do hospedeiro
• Comum em pacientes com sepse grave •Mecanismos não completamente esclarecidos
- Extensão da resposta normal à infecção aguda - Lesão ou disfunção endotelial vascular - Local ou difusa
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Relação coagulopatia/sepse
Resposta patológica do hospedeiro
• Contribuição para disfunção de órgãos é controversa - Estudos de autópsias – Ausência de associação
entre a deposição de fibrina (CID) e falência de órgãos - Administração de drogas anti-coagulantes foi ineficaz na restauração da função do órgão ou na sobrevivência na sepse grave
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Meningococcimenia versus Febres Hemorrágicas Virais
Resposta patológica do hospedeiro
• Infecção meningocócica - Trombos em diversos tecidos
• FHV
- Níveis de fatores de coagulação são baixos e há pouca evidência que a CID contribua para a disfunção dos órgãos
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Sepse severa
Imunossupressão
• Sepse severa imunossupressão • Perda da hipersensibilidade tipo IV MHC classe II Moléculas co-estimulatórias em monócitos
• Monócitos TNF IL-10 ou inalterado
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Sepse severa
Imunossupressão
• Neutrófilos IL-1β e IL-8 •Células NK e linfócitos TCD8 - Intactos • Linfócitos TCD4; células dendríticas e do epitélio intestinal; linfócitos B
Apoptose extensa glicocorticóide importante indutor de apoptose
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Sepse severa
Imunossupressão
• Prevenção da morte : •Administração de Bcl-2 (anti-apoptótica) em linfócitos
• Vida prolongada de neutrófilos TNF e G-CSF (pró-inflamatórias)
• Vida diminuída de neutrófilos IL-10 apoptose
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Choque vasoconstrictivo
Choque séptico
• Baixo débito cardíaco • Alta resistência periférica • Em pacientes hipovolêmicos • Decréscimo do volume intravascular i. Reserva de sangue nas veias (pooling venosa)
ii. Permeabilidade capilar iii. Perda de fluido por transpiração e respiração
forçada iv. Pouca ingestão de líquidos
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Choque vasoconstrictivo
Choque séptico
• Pressão venosa sustentada pela vasoconstricção periférica • Restauração do volume vascular
- Administração de fluidos intravenosos - Vasodilatação
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Vasodilatação
Choque séptico
• Pouco visto em choque hemorrágico agudo • Raramente visto em choque cardiogênico ou em choques hemorrágicos por infecções virais
- Disfunção miocárdica e aumento da permeabilidade capilar
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Terapêutica visa:
Vasodilatação
Diminuição da resistência vascular sistêmica
Elevação do débito cardíaco
Choque séptico Vasodilatação
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Fatores predisponentes para sepse Sítios mais comuns em infecções primárias Pulmão e abdome
Nenhuma fonte óbvia de infecção é achada em 1/3 a 1/2 dos casos
Culturas-negativas e culturas-positivas Similar morbidade e mortalidade em camundongos
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Fatores predisponentes para sepse Resposta distinta na produção de citocinas Gram + versus Gram –
Em Gram +, há aumento de IL-1β, IL-6 e IL-18 Em Gram -, há aumento de TNF
Características clínicas indistinguíveis entre as duas sepses
Diferente expressão gênica de
macrófagos
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Bacteremia
Fatores predisponentes para sepse
Infecção local leva à disfunção de órgãos e hipotensão
Como ocorre? Infecção local gera bacteremia ou toxemia Estímulo de citocinas pró-inflamatórias disseminadas
CID Endotoxinas no sangue
N. meningitidis Meningococcemia
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Linha de evidência 1
Fatores predisponentes para sepse
Grande maioria dos casos está relacionada a infecções oportunistas Imunodepressão ou destruição da barreira epitelial Inflamação Associada à elevada mortalidade e pior prognóstico
Candida albicans, S. aureus e Enterococcus faecium
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Linha de evidência 2
Fatores predisponentes para sepse
Bactérias comensais não causam a sepse diretamente, porque: 1. Bacteremia baixa e passageira 2. O risco de desenvolver sepse não correlaciona-se
diretamente com a densidade de bactérias cultiváveis no sangue
3. Bacteremia não possui aspectos clínicos distintos 4. Semelhança na mortalidade entre camundongos com
hemocultura positiva ou negativa com sepse ou choque séptico
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Sepse em pacientes com infecção extravascular
Mediadores inflamatórios Vasos sanguíneos
tissulares
Índice maior de mortalidade em infecções abdominais e pulmonares ( menor que em ITU)
Fatores predisponentes para sepse
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Fatores predisponentes para sepse Idade e sítio de infecção Risco para desenvolver sepse severa
A natureza da bactéria não foi importante.
TNF versus anti-TNF e IL-10
Alvéolos pulmonares de coelhos
Pseudomonas aeruginosa
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“Nós estamos inclinados para a visão de que não só estes sintomas de infecção generalizada são difíceis de diferenciar daqueles de processo local, mas também o prognóstico depende largamente do caráter do foco primário. Em suma, o caráter essencial é a extensão, severidade e afabilidade ao tratamento do processo local ao invés da sepse propriamente dita.”
Felty e Keefer
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Endotoxemia
Fatores predisponentes para sepse
•Endotoxinas bacterianas na corrente sanguínea causam inflamação sistêmica
•Principal evidência:
Meningococcemia -> endotoxinas -> TNF -> risco de morte
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Endotoxemia
Fatores predisponentes para sepse
• Meningococemia fulminante •Patógenos Indivíduo saudável Desenvolve-se na corrente sanguínea antes que uma defesa eficaz seja montada
Não há inflamação local para impedir a
invasão bacteriana ou induzir respostas sistêmicas
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Endotoxemia
Fatores predisponentes para sepse
• A meningococcemia é um modelo pobre para os casos típicos de bacteremia por gram-negativas *Bactéria comensal (E. coli / Klebsiella) Paciente doente Inflamação local no tecido e invasão da corrente sanguínea
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Endotoxemia
Fatores predisponentes para sepse
• Modelo de infusão de endotoxinas - Semelhante à meningococcemia - Utilidade para o estudo da sepse é limitado - Indivíduos saudáveis - Exposição aguda a endotoxinas - Nenhuma inflamação local
• LAL (Limulus Amebocyte Lysate)
• Teste para detecção de endotoxinas no plasma
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Endotoxemia
Fatores predisponentes para sepse
• Incerteza de que endotoxina detectada no plasma seja capaz de induzir inflamação in vivo. • Mecanismos de neutralização de endotoxinas são muito ativos no plasma de seres humanos doentes
• Fatores que ligam endotoxinas com lipoproteínas do plasma • Aumento dos níveis sanguíneos de proteínas neutralizantes de endotoxinas
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Baixos valores de endotoxinas em pacientes sépticos
Incapazes de estimular células no compartimento sistêmico
Fatores predisponentes para sepse
Endotoxemia - TEORIA
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Endotoxemia
Fatores predisponentes para sepse
Correlação endotoxemia - bacteremia gram-negativa - sepses severa são incoerentes e fracas
Não significa que as endotoxinas tenham pouca ou nenhuma contribuição na patogênese da sepse severa
• Principal sítio para a ação estimulatória da endotoxina pode estar em um tecido extravascular infectado e não na circulação sanguínea
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Endotoxemia
Fatores predisponentes para sepse
• Mecanismos de inativação de endotoxinas ainda não instalados Endotoxinas mais ativas no sangue de pacientes com infecção aguda •Pior prognóstico em pacientes infectados
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Outras Toxinas
Fatores predisponentes para sepse
•Toxinas estreptocócicas e estafilocócicas (TSST-1) - Superantígenos
Ligação cruzada de moléculas MHC II das APCs com os domínios Vbeta dos receptores das células T
Liberação de citotoxinas proinflamatórias de Células T