Señalización molecular del desarrollo

• Desarrollo embrionario• Durante este proceso , el embrión:

• Aumenta de tamaño• Incrementa su complejidad morfológica y funcional

Mecanismos morfogenéticos

proliferación

migración diferenciación Apoptosis

Regulado por moléculas señalizadoras

Transcripción genes

Comunicación celular• A nivel molecular inicia con ligandos extracelulares (proteínas solubles

o componente de la matriz extracelular) ejem:• Factores de crecimiento• Factores morfógenos

• Las moléculas secretadas son reconocidas por receptores transmembrana en las células diana• Se inicia la transducción por proteínas citoplasmáticas (a través de la

cascada de la fosforilación)• Que es una proteincinasa?

Neil A. Campbell,Jane B. Reece, Biología. Ed panamericana. 2007

Comunicación celular • A pesar de la complejidad de las redes moleculares que mueven la

embrogénesis, participa un escaso número de familia de ligandos y receptores• ligandos

• Wingless (Wnt)• Hedgehog (SHH)• Factor de crecimiento transformante beta (TGFb)• Proteína morfogenética del hueso (BMP)

• Receptores• Receptor Notch• Receptores Tirosina-cinasa

Comunicación celular• Durante la embriogénesis el mismo ligando junto con sus receptores

puede transferir la señal por la vía canónica (regular) o por vías alternas, provocando efectos convergentes o divergentes dependiente del tipo celular y etapa de desarrollo.

Vía de WNT/FRIZZLED• Los genes Wnt codifican la familia de proteínas WNT• La proteínas WNT se unen a los receptores frizzled, regulando los

programas genéticos en el desarrollo embrionario.

Vía de WNT/FRIZZLED• El gen Wnt fue descubierto en Drosophila como un mutante causal de

la ausencia de alas.• Se determino que el gen codifica una lipoglicoproteína que llamarón

wingless (WNT)• En los vertebrados se descubrió que la proteína homologa controla

programas genéticos durante el desarrollo embrionario• Controla la polaridad celular• Controla los movimiento morfogenéticos• Desarrollo axial• Homeostasis en los tejidos adultos

Vía de WNT/FRIZZLED• Cuando se interrumpe esta vía de señalización se producen defectos del

desarrollo o enfermedades como el cáncer• La transducción de la señal generada por las proteínas WNT depende de la

presencia de• Receptores Frizzled • Co-Receptores LRP (Leucine responsive regulatory protein)

• Se ha caracterizado tres vías de señalización• Vía canónica (Wnt/b-catenina)• Vía no canónica (Wnt/Jun-cinasa)• Vía dependiente de Calcio (Wnt/Ca2+)• Vía que involucra la protein-cinasa C (Wnt/proteincinasa C)

Vía canónica (Wnt/b-catenina)• Es un mecanismo protector de b-catenina• La presencia de Wnt determina que el complejo de ubiquitinización y

degradación de proteínas citoplasmáticas, permanezcan desensamblado.• Glucogéno sintetasa-cinasa 3 b (GSK3b)• Axin 1• Axin2/conductina• CK-1 (caseína-cinasa-1)

Vía canónica (Wnt/b-catenina)• Glucogéno sintetasa-cinasa 3 b como CK- 1: promueven la fosforilación del

co-receptor LRP5/6 al cual esta acoplado Axin 1

Vía canónica (Wnt/b-catenina)• La b-catenina permanece hipo-fosforilada y no es degradada sino

transferida al núcleo, donde forma complejos moleculares con factores y cofactores de transcripción (Tcf/Lef, CBP, BCL9 y Pygopus)

Vía canónica (Wnt/b-catenina)• Esta vía puede ser regulada negativamente a través de proteínas

solubles extracelulares • Proteína Dickkopf bloquea al co-receptor LRP• Proteínas de la familia de FRP (químicamente relacionada con frissled)

• Secuestran al ligando soluble Wnt antes de que haga contacto con su receptor transmembranal

Vía canónica (Wnt/b-catenina)• Funciones de la vía• Prenatal

• Promueve la especificación temprana del linaje del trofoblasto• Activa el blastocisto• Regula procesos de implantación y desarrollo de la placenta

• Postnatal• Diferenciación del tejido endometrial durante el ciclo estral

Vía no canónica (Wnt/jun-cinasa)• No involucra la b-catenina• La proteína Damm1 conecta a Dsh con efectores como el Rho para:• Regular la organización del citoesqueleto• Polaridad celular

• Los genes Jun-cinasa : JNK1 Y JNK2 son indispensables para:• Desarrollo del tubo neural • Control de la producción de IL-2 por las células T en respuesta a la radiación

UV

Vía no canónica (Wnt/jun-cinasa)• JNK1• Regula la diferenciación de células Th2• Activa las células T• Participa en la apoptosis d los timocitos • Tiene que ver en la respuesta celular a la insulina

La vía dependiente de Ca2+ (Wnt/Ca2+)• Menos caracterizada • Promueve: • la polaridad dorsoventral del embrión temprano• Movimientos convergentes de la gastrulación• Se ha involucrado en el desarrollo del cáncer de próstata.

• Provoca la activación de fosfolipasa C y proteína-cinasa C, con la liberación de calcio intracelular que activa la cinasa C dependiente de calmodulina (CaMKII) o bien la cinasa similar a Nemo (NLK) y supresión de la vía canónica Wnt/b-catenina

Sonic Hedgehog• El gen Hedgehog codifica para la proteína SHH, que se secreta y se

une al receptor Patched1 (Ptc1). • la proteína SHH es una glicoproteína con actividad paracrina.• El transductor de señal Smoothened (Smo)

Sonic Hedgehog• Vía de señalización• El contacto SHH/Ptc1 provoca el acoplamiento de Smo con Ptc1• El complejo Shh/Ptc1-Smo provoca que un grupo de proteínas como

Supresor of fused, Su(fu), Fused (fu) y la proteína-cinasa A (PKA), se acoplen con los factores de transcripción con dedos de cinc de la familia Gli inactivos y promueve la fosforilación y transferencia del núcleo.• El proceso termina con la expresión de

• Factores de transcripción Gli 1• Proteínas involucradas en la vía promovida por SHH

El contacto SHH/Ptc1 provoca el acoplamiento de Smo con Ptc1

El complejo Shh/Ptc1-Smo provoca que un grupo de proteínas como: Su(fu), Fu y PKA, se acoplen con los factores de transcripción con dedos de cinc de la familia Gli inactivos y promueve la fosforilación y transferencia del núcleo

Sonic Hedgehog• Vía de señalización• La vía de señalización es importante en varios aspectos del desarrollo animal

y mantenimiento de células progenitoras• En ausencia de Shh, el receptor Pct1 bloquea la actividad de Smo, y por tanto

la transducción de la cascada se señalización• El Gli se degrada parcialmente por complejos proteosomales, • La molécula Gli truncada al tranferirse al núcleo, inhibe la transcripción de

genes dependientes de Shh

En ausencia de Shh, el receptor Pct1 bloquea la actividad de Smo

Gli se degrada parcialmente por complejos proteosomales

La molécula Gli truncada al tranferirse al núcleo, inhibe la transcripción de genes dependientes de Shh

Función de SHH• En humanos la proteína SHH:• Tiene un efecto morfógeno o mitogénico a través de gradientes de

concentración• Es esencial para regular el destino y densidad de la población de neuronas en

el cerebro• Generación de neuronas en el cerebro• Generación de oligodendrocitos• Desarrollo de lo ganglios basales

• Determina el patrón de desarrollo y control de tamaño de las extremidades y algunos órganos interns

patología• La desregulación de la vía SHH • Defectos congénitos

• Síndrome de Gorlin• Síndrome de cefalopolisindactilia de Greig

• Carcinoma de células basales• Meduloblastoma

Factores de crecimiento transformante Beta y Proteínas morfogenéticas del hueso• El TGF-b , las BMP y la activina son proteínas que pertenecen a una

superfamilia de ligandos• Pueden actuar mediante mecanismos • Autocrinos• Paracrinos• Endocrinos

Vías de señalización• La transducción de señales dependiente de TGF-b , las BMP tiene

dos principales vías intracelulares dependiendo de las proteínas mediadoras SMAD • El contacto del ligando TGF-b con su receptor provoca la dimerización y

fosforilación de receptores TGFBRI/Alk5, los cuales posteriormente promueven la fosforilación de proteínas citoplasmáticas SMAD2/3• El contacto de los ligandos BMP con los receptores BMPRI/II o

BMPRI/Alk1,2,3,6, promueve la fosforilación de las proteínas citoplasmáticas SMAD1/5/8

El contacto del ligando TGF-b con su receptor provoca la dimerización y fosforilación de receptores TGFBRI/Alk5,

promueven la fosforilación de proteínas citoplasmáticas SMAD2/3

El contacto de los ligandos BMP con los receptores BMPRI/II o BMPRI/Alk1,2,3,6, promueve la fosforilación de las proteínas citoplasmáticas SMAD1/5/8

• Ya activadas SMAD2/3 o SMAD17/5/8 se transfieren al núcleo, se une con Smad4 y factores de transcripción para la transcripción de genes diana

Vía de señalización• Las característica distintiva de esta vía de señalización es que puede

ser regulada negativamente por:• Antagonistad extracelulares solubles• Inhibidores intracitoplasmáticos

Vía de señalización• Antagonistas extracelulares solubles• Noggin y proteínas relacionadas

• Dominios homologos a los receptores BMP• Se acoplan con el ligando y lo secuestran antes de que haga contacto con el receptor

• Endoglina soluble (Sol-Endo)• Secuestra ligando y antagoniza su función

Vía de señalización• Los antagonistas citoplasmáticos• Proteína Smad6, al unirse con receptores BMP I, evita que se una a Smad1,5,

y 8 para activarlas• Proteína Tob, interactúa Smad previamente activados y evita que se

transfieran al núcleo.• Proteína Smurf1, promueve la destucción de Smad1, 4 y 5 o de factores de

transcripción como Runx2

Función• TGF-b• Importante para la embriogénesis cardiacas• Media proceso de adhesividad celular y transformación de epitelio-

mesénquima para la formación del cono, tronco y válvulas atriovetriculares• Induce la expresión de proteínas proapoptoticas BIN en hepatocitos y

linfocitos B

Función• BMP• Formación de hueso y cartílago• En las primeras etapas de la embriogénesis tiene una función ventralizante• Durante la neurulación regulan positivamente la especificación del ectodermo

epidermal

• BMP-2• Dirije la especificación de células de la cresta neural en fenotipos nerviosos• Junto con el Factor de crecimiento fibroblástico y SHH inhibe la expansión del

esbozo de las extremidades e induce la formación de precursores de condrocitos y osteoblastos

Factores de crecimiento y Receptores con actividad Tirosina-cinasa• Factor derivado de las plaquetas (PDGF)• Factor de crecimiento epidermal (EGF)• Factor de crecimiento vascular epitelial (VEGF)• Factor de crecimiento fibroblástico (FGF)

Vía de señalización• El reconocimiento del ligando y su recepto = autofosforilación e inicio

de la función tirosina-cinasa de los receptores de transmembrana • La señal es transferidad a proteínas como la Grb (Grow factor

receptor bound protein) y por factores de intercambio de nucleótidos que activan proteínas G pequeñas.

Función• Influye de manera significativa en:• La expresión de los genes,• El metabolismo, • La migración y proliferación celular• La morfología de la células• La apoptosis• La homeostasis tisular

Receptores NOTCH• Proteína de membrana que se une un ligando situad en otra célula, por eso

se requiere de unión entre la células• La activación del NOTCH da como resultado

• Transcripción de genes fundamentales para el desarrollo embrionario • Participa en el establecimiento de los distintos linajes celulares• Mantener el funcionamiento correcto de las células diferenciadas

• Regula la expresión del gen Nodal involucrado en el establecimiento de la simetría derecha/izquierda• Organogénesis y renovación de tejidos (musculo, piel, sangre y vasos sanguíneos,

riñon y Sistema nervioso)• Oncogen en mamas, intestino, y cérvix• Inhibidor del Cáncer de piel

Bibliografía• Arteaga Martínez, et al. Embriologia humana y biología del

desarrollo. México. Editorial Panamericana.2013.