Semmelweis University, Department of Organic Chemistry … · 2018. 3. 22. · Semmelweis...

1

Molekuláris Gyógyszerészeti

Informatikai IsmeretekKészítette: Balogh Balázs

Semmelweis University, Department of Organic Chemistry

2018. március

Bevezetés


DefinicióKeminformatika vagy kemoinformatika (bioinformatika)A kifejezést a 1990-es években definiálták: számítástechnikaimódszerek alkalmazása kémiai problémák megragadására különöstekintettel a kémiai szerkezeti információ manipulálására.

„Chemoinformatics is the mixing of information resources to transform data intoinformation, and information into knowledge, for the intended purpose of makingbetter decisions faster in the arena of drug lead identification and optimisation”(Brown et al, 1998)„Chem(o)informatics is a generic term that encompasses the design, creation,organisation, management, retrieval, analysis, dissemination, visualisation and useof chemical information” (Warr et al., 2011)


F.K. Brown et al., Ann. Rep. Med. Chem. 33, 375-384 (1998)W.A. Warr et al., Meth. Mol. Biol. 672, 1-37 (2011)

A kemoinformatika alkalmazása a gyógyszerkutatásban

A kemoinformatikát a gyógyszerkutatás számos területén alkalmazzák:• új szintetikus utak tervezése és lekérdezés adatbázisokban• biológiai hatás becslése kvantitatív szerkezet-hatás összefüggés modellekkel• receptor-ligandum kölcsönhatások vizsgálata dokkolással• új vegyületek keresése in silico szűréssel

A keminformatikára jellemző, hogy általában nagy számú vegyülettel (vegyületadatbázissal) dolgozik. Az adatbázis általában tartalmaz szerkezeti információt,ami az alkalmazott módszertől függően a felhasznált szerkezetek lehetnek 2- vagy3-dimenziósak, az adatnyerés módjától függően beszélhetünk Database mining,Graph mining, Molecule mining, Sequence mining és Tree mining módszerektől.


A molekulák ábrázolása



Néhány megfontolás vegyületek (számítógépes) 2D rajzolásával kapcsolatban

A szénatomokat általában nem szoktuk kirajzolni: ha nincs feltüntetve a vegyjel,akkor szénatomról beszélünk. Kivétel: a láncvégi szénatomok.

A hidrogénatomokat általában nem szoktuk kirajzolni: ha egy atomnak szabadvegyértéke lenne, azt úgy kell tekintenünk, mintha hidrogénnel lennénekhelyettesítve. Kivétel: a láncvégi és a heteroatomokon található hidrogének.

Vegyületek berajzolásánál a szerkezeteket általában síkban kiterítve rajzoljuk olymódon, hogy a három egymást követő atom által bezárt szög 120° legyen.Hosszabb láncok esetén arra törekszünk, hogy egyszer az egyik, majd a másikirányba törjük meg a láncot, így „zegzugos” vonalat kapunk.

CH3 CH3 CH3 OH CH3O

CH3 CH3N

CH3

CH3

CH3 NH2 CH3NH

CH3

CH3 CH3

CH3

CH3 CH3

CH3

CH3 CH3

7


Forrás: http://www.acdlabs.com/

Cég: ACD LabsRajzolóprogram: ChemSketch„az Advanced Chemistry Development (ACD/Labs) ingyenes ChemSketch-licenszeket adott számos akadémiai intézményeinek”

A nómenklatúra modul gomb: Az ingyenes változat korlátozásai:

- Maximum 50 atom- Maximum 3 (anellált) gyűrű

A vegyület „szótár” az ingyenes változatban nem érhető el:

ChemSketch: kémiai rajzoló- ésnevezéktan program

A program képes szerkezetet alapján SIMILES- és InChi kódok meghatározására vagy ezek alapján a szerkezet megrajzolására

http://www.acdlabs.com/

8


Cég: ChemaxonRajzolóprogram: MarvinSketch„Az ingyenes akadémiai licensz-programú iskolák és egyetemek részére”

Komputációs eszközök, a protonáltság (pKa), a megoszlás (logP, logD), az izomerizáció és a töltések becslésére, valamint NMR spektrum szimuláció.

Forrás: http://www.chemaxon.com/

MarvinSketch: kémiai rajzoló- ésnevezéktan program

A beépített nómenklatúra modul segítségével korlátozások nélkül tudunk szabályos kémiai (IUPAC) nevet generálni, a szoftver adatbázisában pedig a legtöbb ismert szerves vegyület „tradicionális” elnevezése is szerepel.

http://www.acdlabs.com/

http://www.chemaxon.com/


http://www.chemaxon.com/product/msketch.html

http://www.chemaxon.com/product/msketch.html


3D ábrázolás: atomok

Színezés: bár az egyes kémiai programok eltérő színekkel jelölhetik az egyesatomokat, a legfontosabb atomok színezése általában megegyezik.Méret: az atomokat jelölhetjük egyforma vagy a van der Waals sugárral arányosméretű gömbökkel, amelyből következtethetünk az egyes atomok térigényére is.

A leggyakoribb atomszínkódok:

Szén: szürkeHidrogén: fehérOxigén: vörösNitrogén: kékKén: sárgaKlór: zöld

Drótváz (wire) / ball & wire: Az atomok középpontját egyenes vonalak kötik össze, a vonal színe megegyezik az atom színével. Az atomokat gömbökkel is szokták jelölni (ball & wire). Minden gömb sugara egyforma (nem van der Waals sugár)!


3D ábrázolás: grafikus modellek

Csövek (tube) / ball & sticks:Az atomok középpontját megvastagított vonalak (csövek) kötik össze, végük lekerekített. Az atomokat gömbökkel is szokták jelölni (ball & wire). A gömb sugara arányos a van der Waals sugárral.

Térkitöltő (Space Filling) vagy CPK*: models Az atomok átmérője megfelel a van der Waals sugárnak, az így kapott alakzat közel megfelel az elektronsűrűség felszínnek.

Gra

fikai

igén

ybev

étel

*Robert Corey, Linus Pauling and Walter Koltun kémikusok után


Néhány fontosabb fájltípus

http://www.ch.ic.ac.uk/chemime/ és http://openbabel.org/wiki/Category:Formats

MDL MolfileFilename Extensions mdl, mol, sd, sdfChemical MIME Type chemical/x-mdl-molfileSpecification URL http://www.mdl.com/downloads/public/ctfile/ctfile.jsp

Sybyl mol2Filename Extensions mol2Chemical MIME Type chemical/x-mol2Specification URL http://www.tripos.com/data/support/mol2.pd

PDB (Protein Data Base) Filename Extensions ent, pdbChemical MIME Type chemical/x-pdb

Specification URL http://www.rcsb.org/pdb/static.do?p=file_formats/pdb/index.html

http://openbabel.org/wiki/Category:Formats

http://openbabel.org/wiki/Category:Formats

http://openbabel.org/wiki/List_of_extensions

http://www.ch.ic.ac.uk/chemime/

http://www.mdl.com/downloads/public/ctfile/ctfile.jsp



http://www.tripos.com/data/support/mol2.pdf



http://www.rcsb.org/pdb/static.do?p=file_formats/pdb/index.html

A kémiai szerkezet kódolása


13


Kémiai szerkezet kódolása ASCII-karakterekkel: InChI

Az InChI betűszó az angol International Chemical Identifier (nemzetközi kémiaiazonosító) rövidítéséből ered, az IUPAC és az NIST (National Institute of Standardsand Technology) fejlesztette ki az 2000 és 2005 között.1,2 Arra tervezték, hogysegítségével a molekuláris információt standardizált és ember által is könnyenértelmezhető módon kódolják, ingyenesen hozzáférhető, szabad forráskódú szoftver.Az InChI Key rögzített hosszúságú (25 karakter), tömör, digitális leképezése azInChI-nek, amely azonban ember által már nem értelmezhető.

1 McNaught, Alan (2006). "The IUPAC International Chemical Identifier:InChl". Chemistry International (IUPAC) 28 (6). http://www.iupac.org/publications/ci/2006/2806/4_tools.html. Retrieved on 2007-09-18.

2 The IUPAC International Chemical Identifier (InChI)". IUPAC. 5 September 2007. http://www.iupac.org/inchi/release102.html. Retrieved on 2007-09-18.

CH3

OHInChI=1/C2H6O/c1-2-3/h3H,2H2,1H3InChI Key=LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYAB

O

OH OH

O

OH

OH InChI=1/C6H8O6/c7-1-2(8)5-3(9)4(10)6(11)12-5/h2,5,7-10H,1H2/t2-,5+/m0/s1InChI Key=CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCBT

14


A SMILES betűszó, az angol simplified molecular inputline entry specification (egyszerűsített, begépelhetőmolekula-leíró rendszer) rövidítéséből ered, Arthur és DavidWeininger fejlesztette ki az 1980-as években1,2. Széles körbenhasznált leíró nyelv a molekulák ASCII-karakterekkel történőtömör kódolására. A legtöbb molekula-rajzoló és kémiaiadatbázis program elfogadja bemenetként a SMILESkódokat, és képes azokat kétdimenziós rajzokká konvertálni.

1D. Weininger J. Chem. Inf. Comput. Sci. 28, 31-36 (1988).2D. Weininger et al. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 29, 97-101 (1989).

CH3

OH

O

OH OH

O

OH

OH

SMILES code: CCO SMILES code: OC=1C(=O)O[C@H]([C@@H](O)CO)C=1O

http://www.daylight.com/dayhtml/doc/theory/theory.smiles.html

Kémiai szerkezet kódolása ASCII-karakterekkel: SMILES

http://www.daylight.com/dayhtml/doc/theory/theory.smiles.html

15


A SMARTS (SMiles ARbitrary Target Specification) leíró nyelv segítségévelmolekula részleteket vagy mintázatokat ún. „substructural patterneket”definiálhatunk. Ezek a leírók nagyon hasonlítanak a SMILES kódokra (mindenSMILES leíró valid SMARTS leíró), de vannak apróbb eltérések. Aleglényegesebb, hogy a SMILES teljes molekulákat, míg a SMARTS molekularészleteket (láncokat, gyűrűket, funkciós csoportokat stb.) ír le. A pontos és jóldefiniált SMART leírók rendszere olyan keminformatikai felhasználásokat teszlehetővé mint például a keresés, a szűrés vagy az összehasonlítás.

Hasonlóan a SMILEShoz, itt is két alapvető szimbólum létezik: atomok éskötések. Ezen szimbólumok segítségével ún. gráfokat definiálhatunk, ami leírjaaz adott molekulát/atomcsoportot, de a SMARTS néhány további jelölést istartalmazhat, például logikai operátorokat és a SMILES-nál általánosabbspeciális jelöléseket is.

SMARTS minmtázatok (patterns)

16


SMARTS: példák

http://www.daylight.com/dayhtml/doc/theory/theory.smarts.html

cc any pair of attached aromatic carbonsc:c aromatic carbons joined by an aromatic bondc-c aromatic carbons joined by a single bond (e.g. biphenyl)O any aliphatic oxygen[O;H1] simple hydroxy oxygen[O;D1] 1-connected (hydroxy or hydroxide) oxygen[O;D2] 2-connected (etheric) oxygen[C,c] any carbon[F,Cl,Br,I] the 1st four halogens.[N;R] must be aliphatic nitrogen AND in a ring[!C;R] (NOT aliphatic carbon) AND in a ring[n;H1] H-pyrrole nitrogen[n&H1] same as above[c,n&H1] any aromatic carbon OR H-pyrrole nitrogen[c,n;H1] (aromatic carbon OR aromatic nitrogen) and exactly one H*!@* two atoms connected by a non-ring bond*@;!:* two atoms connected by a non-aromatic ring bond[C,c]=,#[C,c] two carbons connected by a double or triple bond

http://www.daylight.com/dayhtml/doc/theory/theory.smarts.html

Kémiai szerkezeti kulcsok (structural keys), kémiai ujjlenyomatok (fingerprints) és

farmakofór modell


A kémiai ujjlenyomatok (molecular fingerprints)Semmelweis University, Department of Organic Chemistry

A kémiai ujjlenyomatok (molecular fingerprints), vagy bináris vektorokvagy bit vektorok olyan 1-esekből és 0-ból álló számsorozatok,amelyek a molekula 2D (vagy 3D) szerkezete alapján generálunk ésmindig egyedi, csak az adott molekulára jellemző mintázatot ad. Ígyaztán ez a számsor – hasonlóan a valódi ujjlenyomatokhoz – alkalmas avegyület azonosítására.

A kémiai ujjlenyomatokat elterjedten használják különféle keminformatikaiműveletek mint pl. a kémiai hasonlóság vizsgálata vagy a ligandum alapúvirtuális szűrés.

Számos típusuk létezik, a csoportosítás alapja leggyakrabban a módszer illetve a kiindulási vegyület dimenzionalitása (2D vagy 3D).

2D ujjlenyomatokSemmelweis University, Department of Organic Chemistry

• Feature-based (szerkezeti kulcs alapú) pl. MACCS1

• Path-based (útvonal alapú) pl. Daylight FP22

• Circular pl. Multilevel Neighborhoods of Atoms (MNA)3

vagy MolPrint2D4

• Tree-based pl. kD grid5

• Atom-pairs6

• Pharmacophore (2D) pl. ChemAxon7

1 J.L. Durantet al. J. Chem. Inf. Comp. Sci. 42, 1273-1280 (2002).2 http://www.daylight.com/dayhtml/doc/theory/theory.finger.html3 D. Filimonov et al. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 39, 666-670 (1999).4 A. Bender et al. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 44, 170-178 (2004).5 T.G. Kristensen et al. Algorithms Mol. Biol. 5:9 (2010).6 R.E.Carhart et al. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 25, 64-73 (1985).7 https://docs.chemaxon.com/pages/viewpage.action?pageId=14942989

http://www.daylight.com/dayhtml/doc/theory/theory.finger.html

https://docs.chemaxon.com/pages/viewpage.action?pageId=14942989

3D ujjlenyomatokSemmelweis University, Department of Organic Chemistry

• Three-point pharmacophore fingerprints (pharmacophorictriplets) pl. Schrödinger CANVAS1

• 3D-ligand-based methods (capture the SAR by identifying common pharmacophoric features within a set of active molecules)2

• 3D-methods focuses on the comparison of the shape of molecules, pl. Overlay of Chemical Structures (ROCS)3

1 S.D. Pickett et al. J. Chem. Inf. Model. 36, 1214-1223 (1996).2 O.F. Güner editor. Pharmacophore Perception, Development, and Use in Drug Design.

IUL Biotechnology Series. La Jolla: International University Line (2000).3 A. Nicholls et al. J. Comput. Aided Mol. Des. 19, 661-686 (2005).

A kémiai szerkezeti kulcsok (structural keys)Semmelweis University, Department of Organic Chemistry

A „Structural keys” az ujjlenyomatok egyik speciális változata, bizonyos forrásokkülönálló módszernek tekintik. Az egyik legkorábban alkalmazott kémiaiadatbázis HTS eljárás. A módszer lényege, hogy kiválasztjuk a fontosnak tartottszerkezeti vonásokat (features), ezekből egy listát állítunk össze, majd az adatbázisegyes molekuláira lebontva egy IGEN (1) / NEM (0) listát állítunk össze, annakfüggvényében, hogy az adott molekula tartalmazza-e azt a szerkezeti elemet.

Bár egy ilyen lista összeállítása hosszadalmas és bonyolult feladat, két molekulaösszehasonlítása az így kapott „bit string” alapján már nagyon gyors.

A vonásokat általában SMARTS kódok segítségével definiálják.

A MACCS az egyik legelterjedtebb szerkezeti kulcs módszer.


MACCS kulcsokMACCS (Molecular ACCess Systemkey) ujjlenyomatokat az MDL cég fejlesztette ki (a1970-es évek végén). Sajnos az első publikáció nem ismert, a legtöbb cikk/dolgozat idézniszokott az a cikk, amelyben az MDL azt írja le hogyan `reoptimilizálták` ezeket akulcsokat.*

*J.L. Durant et al. J. Chem. Inf. Comp. Sci. 42, 1273-1280 (2002).

A MACCS tehát egy sor az adott kémiai szerkezetre vonatkozó kérdésből áll. Az ezekre adott válaszok listája bináris értékek – lehet igaz (1) vagy hamis (0). Ez a lista (bitstring)lesz ezután az adott vegyület MACCS kulcs kémiai ujjlenyomata.

A MACCS kulcsok 166 ilyen kérdést tartalmaznak (166 bit) de létezik egy 960 bitesváltozat is (általában a 166-osat használják). Kérdéses, hogy valaha hivatalosanközzétették-e ezt a listát, az általánosan elterjedt változat valószínűleg az MDL Isis/Baseszoftver súgó fájlából származik.

S

S

O

Cl

Cl

Példa kérdések:• Kevesebb mint 3 oxigén atom van? → igen → 1• Található S-S kötés? → igen → 1• A gyűrű tagszáma 4? → nem → 0• Van legalább egy F, Cl, Br, vagy I atom?→igen → 1

Szerkezet: String:

1 1 0 1


S. Vilar et al. Nat. Protoc. 9, 2147–2163 (2014) doi:10.1038/nprot.2014.151

MACCS példa: diazepam

Gyakori, hogy a kettes szám-rendszerben kódolt bitstringetátkonvertálják decimális vagyhexadecimális kóddá.


MACCS keys description

http://www.mayachemtools.org/docs/modules/html/MACCSKeys.html#generatemaccskeys

Bond types:- : Single= : DoubleT : Triple# : Triple~ : Single or double query bond% : An aromatic query bondNone : Any bond type; no explicit bond specified$ : Ring bond; $ before a bond type specifies ring bond! : Chain or non-ring bond; ! before a bond type specifies chain bond@ : A ring linkage and the number following it specifies the atoms position in the line, thus @1 means linked back to the first atom in the list.Aromatic: Kekule or Arom5Kekule: Bonds in 6-membered rings with alternate single/double bonds or perimeter bondsArom5: Bonds in 5-membered rings with two double bonds and a hetero atom at the apex of the ring.

Atom symbols for 166 keys:A : Any valid periodic table element symbolQ : Heteroatoms; any non-C or non-H atomX : Halogens; F, Cl, Br, IZ : Others; other than H, C, N, O, Si, P, S, F, Cl, Br, I



A szerkezeti kulcsok hoz lépest a következő evolúciós lépést az azoknál jóvalabsztraktabb, előre definiált mintázatokat nem tartalmazó ujjlenyomatmódszerek jelentették, amelyek mindig magából az adott szerkezetből hozhatóaklétre. Egy ilyen algoritmus például az alábbiak alapján jár el:

• minden egyes atomra létrehoz egy-egy mintázatot• létrehoz továbbá az adott atomot és a legközelebbi szomszédjait (illetve a

közöttük lévő kötéseket) tartalmazó mintázatot• az adott atomcsoportot (és annak kötéseit) valamit a tőle két kötés

távolságra, vagyis „lépésre” (paths) találhatóakat• … 3 lépésre találhatóakat• … folytatva 4, 5, 6 és 7 lépésig

Például egy OC=CN „molekula” esetében:

Ujjlenyomatok

0-bond paths: C O N1-bond paths: OC C=C CN2-bond paths: OC=C C=CN3-bond paths: OC=CN

Semmelweis University, Department of Organic Chemistry A „hasított” (hashed) ujjlenyomatok

A hash (hasító) függvények segítségével a változó méretű leíró adatot fix méretűdigitális adatként térképezhetjük fel. A hash függvény által generált adatotnevezzük hash értéknek, kódnak, összegnek vagy egyszerűen csak„hasheknek”. A hasítófüggvények informatikában használt speciális eljárások akereső algoritmusoknál használt indexstruktúrák hasítótáblák felépítésére,amelyek nagy méretű adatállományok adatelemeinek gyors, hatékonymegkeresését teszi lehetővé.


Az ujjlenyomatok és a szerkezeti kulcsok összehasonlítása

• Univerzális: a szerkezeti kulcsokkal ellentétben az ujjlenyomatmódszerek nem alkalmaznak előre definiált kérdéseket, ezértbármilyen típusú adatbázishoz / lekérdezéshez használhatóak.

• Hatékonyabb: a szerkezeti kulcsokkal generált „bitmap”információtartalom szempontjából sokkal „ritkásabb” (a legtöbbkérdésre adott válasz nemleges, tehát nagyrészt nullákból fogállni), ezzel szemben a molekuláris ujjlenyomat sokkal „sűrűbb”(kb. 20-40%-kal), vagyis ugyanannyi biten több információtárolható, anélkül, hogy a „megkülönböztető” erejéből veszítene.

• Pontosság: az ujjlenyomatokban rengeteg az átfedés, egy-egymintázat legalább két (de általában több) helyen is szerepel. Ennekeredményeként minél bonyolultabb a molekula, annálpontosabban írja le az ujjlenyomat.

28

A farmakofór modell

Definíció: a farmakofór modell a kémiai jegyek olyan térbeli elrendeződése amely kiváltja az aktivitást az adott célponton.

• A hangsúly a farmakofór modell esetében tehát a specifikus kémiai csoportok megfelelő térbeli elrendeződésén van.

• Ezért nem elegendő csupán azt tudnunk, hogy az aktív vegyületeinknek (például) milyen közös csoportjai vannak

• De, hogy ezen csoportok egymáshoz képest hogyan helyezkednek el, azt is pontosan ismernünk kell

Zsargon: Farakofór csoportok (features) = farmakofór csoport típusok (általánosságban)Farakofór csoportok (sites) = meghatározott farmakofór csoportok (egy adott molekulán belül)Farakofór hipotézis(hypothesis) = farmakofór modell vagy csak „farmakofór”

Paul Ehrlich: „olyan molekuláris szerkezet (phoros) amely hordozza azokat a csoportokat (pharmaconok), amelyek felelősek a biológiai hatásért”(Ehrlich. Dtsch. Chem. Ges. 1909, 42: p.17)Peter Gund: „azon szerkezeti elemek összessége a molekulán belül, amelyeket a receptor kötő helye felismer és így kiváltja az adott molekulára jellemző biológiai hatást.”(Gund. Prog. Mol. Subcell. Biol. 1977, 5: p. 117–143)


29

OH

OH

CH3

CH3

N

O

OH

(A) (hidrogén) Akceptor / (D) Donor

(N) Negatív / (P) Pozitív

(R) Aromás / (H) Hidrofób (csoportok)

A Fexofenadine egy harmadik generációs antihisztamin (H1-receptoron ható) gyógyszer amelyet a szénanátha, a csalánkiütés és egyéb allergiás tünetek kezelésére használnak(Patikában kapható mint: Allegra, Telfast, Fastofen, Tilfur, Vifas, Telfexo, Allerfexo stb.)

Phase, version 4.1, Schrödinger, LLC, New York, NY, 2015.

PHASE (Schrödinger) farmakofór modellező szoftverSemmelweis University, Department of Organic Chemistry

A bioinformatika gyakorlaton használt famakofór ujjlenyomatokat a SchrödingerCANVAS modulja segítségével generáltuk. Ehhez a szoftver a molekulák 3D szerkezetébőlkiindulva 3- vagy 4 (a fenti elemből álló) farmakofórokat hoz létre (automatikusan).

A kémiai hasonlóság


A hasonlóságot számos módon mérhetjük:


• ekvivalencia osztályoko mondhatjuk, hogy két molekula vagy hasonló, vagy különböző

• numerikus méréso mondhatjuk, hogy két molekula hasonlósága pl. ~0,85o a hasonlósági koefficiensek értéke általában 0,0 (teljesen különböző) és 1,0 (azonos)

között változik

• távolság méréso a hasonlóság “ellentéte” (0,0 = azonos; vagy nincs maximuma, vagy egy fix limithez

maximalizálják az értéket

a leírás valamely szintjén minden molekula azonosnak tekinthető• összegképlet• szerkezeti gráf (with no distinction between node and bond types)• csökkentett gráf• azonos gyűrűrendszer• azonos ujjlenyomatok

Numerikus hasonlóság számításSemmelweis University, Department of Organic Chemistry

Normálisan kiszámítják a hasonlóság numerikus értékét két molekula közötta keresett szerkezet a „célpont”az adatbázisban található szerkezeteket rangsorolhatjuk a célponthoz való hasonlóságuk mértéke alapján

• keressen meg minden olyan molekulát, ahol ez az érték > mint egy megadott küszöbérték

• keresse meg a célponthoz leghasonlatosabb N molekulátnem szükséges egy bizonyos szerkezeti jegy megléte az így megtalált molekulákban

• de lesznek a célponttal megegyező szerkezeti jegyeik is

Hasonlóság számításSemmelweis University, Department of Organic Chemistry

A hasonlóságot legkönnyebben szerkezeti jegyek vagy kémiai ujjlenyomatok alapján számíthatjuk ki

• megszámoljuk a az “on” biteket mindkét molekulára• megszámoljuk a az “on” biteket a két molekulára külön-külön

A szerkezet: 00010100010101000101010011110100 13 bits “on” (A)B szerkezet: 00000000100101001001000011100000 8 bits “on” (B)A és B együtt: 00000000000101000001000011100000 6 bits “on” (C)

• A hasonlósági koefficiens kiszámíthatóA, B és C alapján A B

C

Hasonlóság számításSemmelweis University, Department of Organic Chemistry

If we describe our molecules by the presence or absence of features, thenthe binary association coefficients or similarity measures are based on the fourterms a, b, c, d shown in the two way table.

B molekula0 1 Összeg

A molekula0 d b b + d1 a c a + c = A

Összeg a + d b + c = B nWhere:a is the count of bits on in object A but not in object B.b is the count of bits on in object B but not in object A.c is the count of the bits on in both object A and object B.d is the count of the bits off in both object A and object B.

In addition:n = ( a + b + c + d )A = ( a + c )B = ( b + c )

Where:n is the total number of bits on or off in objects A or B.A is the count of the bits on in object A.B is the count of the bits on in object B.



Tanimoto koefficiensSemmelweis University, Department of Organic Chemistry

hasonlóság

= 6 / (13 + 8 – 6) = 0.4A mindkét molekulában megtalálható bitek számát elosztjuk az egyes molekulákban található bitek számával

A Tanimoto koefficiens (Jaccard koefficiensnek is nevezik) a keminformatikában legelterjedtebben használt hasonlósági koefficiens

𝑐𝑐𝑎𝑎 + 𝑏𝑏 + 𝑐𝑐

36


További gyakran használt koefficiensek


Measure Range Formula

Cosine 0.0, 1.0𝑐𝑐

𝑎𝑎 + 𝑏𝑏 ∗ (𝑏𝑏 + 𝑐𝑐)

Dice 0.0, 1.02.0 ∗ 𝑐𝑐

𝑎𝑎 + 𝑐𝑐 + (𝑏𝑏 + 𝑐𝑐)

Euclid 0.0, 1.0 𝑐𝑐 + 𝑑𝑑𝑎𝑎 + 𝑏𝑏 + 𝑐𝑐 + 𝑑𝑑

Forbes 0.0, ∞𝑐𝑐 ∗ (𝑎𝑎 + 𝑏𝑏 + 𝑐𝑐 + 𝑑𝑑)𝑎𝑎 + 𝑐𝑐 ∗ (𝑏𝑏 + 𝑐𝑐)

Hamman -1.0, 1.0𝑐𝑐 + 𝑑𝑑 − (𝑎𝑎 + 𝑏𝑏)𝑎𝑎 + 𝑏𝑏 + 𝑐𝑐 + 𝑑𝑑

Kulczynski 0.0, 1.0 0.5 ∗𝑐𝑐

𝑎𝑎 + 𝑐𝑐 +𝑐𝑐

𝑏𝑏 + 𝑐𝑐

Measure Range Formula

Manhattan 1.0, 0.0(𝑎𝑎 + 𝑏𝑏)

(𝑎𝑎 + 𝑏𝑏 + 𝑐𝑐 + 𝑑𝑑)

Matching 0.0, 1.0𝑐𝑐 + 𝑑𝑑

𝑎𝑎 + 𝑏𝑏 + 𝑐𝑐 + 𝑑𝑑

Pearson -1.0, 1.0𝑐𝑐 ∗ 𝑑𝑑 − (𝑎𝑎 ∗ 𝑏𝑏)

𝑎𝑎 + 𝑐𝑐 ∗ 𝑏𝑏 + 𝑐𝑐 ∗ 𝑎𝑎 + 𝑑𝑑 ∗ (𝑏𝑏 + 𝑑𝑑)

Rogers-Tanimoto 0.0, 1.0

𝑐𝑐 + 𝑑𝑑(𝑎𝑎 + 𝑏𝑏) + (𝑎𝑎 + 𝑏𝑏 + 𝑐𝑐 + 𝑑𝑑)

Russell-Rao 0.0, 1.0𝑐𝑐

𝑎𝑎 + 𝑏𝑏 + 𝑐𝑐 + 𝑑𝑑

Simpson 0.0, 1.0𝑐𝑐

min( 𝑎𝑎 + 𝑐𝑐 , 𝑏𝑏 + 𝑐𝑐 )

Yule -1.0, 1.0𝑐𝑐 ∗ 𝑑𝑑 − (𝑎𝑎 ∗ 𝑏𝑏)𝑐𝑐 ∗ 𝑑𝑑 + (𝑎𝑎 ∗ 𝑏𝑏)


A kémiai leírók


Semmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet

1. MW (Molcular Weight) azaz molekulatömeg:gyógyszervegyületek esetében ez általában 150 – 500 g/mol (a QP-ban 130-

750), ennél nagyobb molekulák általában már nehezen jutnak át a sejtmembránon, ennél kisebb vegyületek meg nem fognak szelektíven csak egy (vagy néhány) célponthoz kötődni (DE: antibiotikumok)

2. HBA/HBD (Hydrogen Bond Acceptors / Donors): hidrogén donor/akceptor atomok száma:a receptor-ligandum szempontjából ez a legjelentősebb kölcsönhatás gyógyszervegyületek esetében általában 0 – 6 illetve 2 – 20

3. TPSA (Topological Polar Surfce Area): poláros felszín, azaz általában a poláros N és O atomok Van der Waals felszínének összegét értjük ez alatt, gyógyszervegyületek esetében ez általában 7 – 200 Å3

Számos változata létezik (SASA, FOSA, FISA, PISA, WPSA stb.)

Néhány fontosabb kémiai leíró


PSA számítása: klasszikus és fragmens alapú


5. Oktanol-víz megoszlási hányados (Octanol/water partition coefficient) logaritmusa (logP):egy adott anyag koncentrációjának a hányadosa két, egymással határos fázisban (ez lehet két különböző folyadék vagy folyadék-gáz), tehát azt fejezi ki, hogy az adott anyag hogyan oszlik meg a két fázis közöttgyógyszervegyületek esetében általában a víz-oktanol rendszert szokták vizsgálni (az oktanol lipofilitása nagyjából megegyezik a membránlipidkettősréteg belsejében található lipofilitással), ennek értéke -2.0 – 6.5

Oktanol-víz megoszlási hányados

A megoszlási hányados klasszikus módszere a rázótölcséres módszer, a korszerű HPLC és elektrokémiai módszerek azonban gyorsabbak és pontosabbak.

A számítógépes kémiai becslés a 2D szerkezet alapján, atom-vagy fragmensek alapján lehetséges.


Általánosnak tekinthető „ökölszabály” amelyet Christopher A. Lipinski dolgozott ki 1997-ben, a „gyógyszerszerűség” (druglikeness) meghatározására. Számos gyógyszervegyületet megvizsgálva arra a következtetésre jutott, hogy ezek általában relatíve kis méretűek és lipofil jellegűek. Tapasztalatait NÉGY pontban összegezte:

1. hidrogéndonor atomok száma (donorHB) ≤ 52. hidrogénaceptor atomok száma (acptHB) ≤ 103. a molekulatömeg (MW) < 500 dalton (vagy g / mol)4. az oktanol-víz megoszlási hányados (logP) < 5

Ezek mindegyikében szerepel az ÖTÖS szám (vagy annak többszöröse), és állítása szerint egy vegyület csak akkor lehet gyógyszer, ha az ezek közül legalább HÁROM teljesül.

Azóta számtalan példa igazolja, hogy ezek a szabályok nem tekinthetők általános érvényűnek, sokan tettek kísérletet a szabályok pontosítására / finomítására.

Lipinski 5-ös szabály (rule of 5)

Molconn-Z. eduSoft, LC, PO Box 1811, Ashland, VA 23005. http://www.edusoft-lc.com/molconn/

Molconn-Z is the standard program for generation of Molecular Connectivity,Shape, and Information Indices for Quantitative Structure Activity Relationship(QSAR) Analyses. New parameters and concepts of QSAR, including the E-State,have been introduced first in Molconn-Z. The software is calculating the followingphysicochemical parameters:

• Molecular Connectivity Chi Indices: mχt and mχtv

• Kappa Shape Indices: mκ and mκα

• Electrotopological State (E-State) Indices: Si

• Molecular Connectivity Difference Chi Indices:

dmχt and dmχtv

• Atom-type E-State Indices.

• Group-type E-State Indices.

• Topological Equivalence Classification of Atoms

• Other Topological Indices: Shannon Index Information Indices Wiener Number Platt Number Bonchev-Trinajstiç

• Total Topological Index

• Counts of Subgraphs: paths,

rings, clusters, etc.

• Vertex Eccentricities

Molconn-Z leírókSemmelweis Egyetem, Szerves Vegytani Intézet

http://www.edusoft-lc.com/molconn/

Ajánlott irodalom1. CHEMOINFORMATICS FOR DRUG DISCOVERY

Jürgen BajorathJohn Wiley & Sons, 2014ISBN 978-1-118-13910-3

2. AN INTRODUCTION TO CHEMOINFORMATICS(Revised Edition)Andrew R. Leach and Valerie J. GilletSpringer, 2007ISBN 978-1-4020-6290-2

3. BIOINFORMATICS: AN INTRODUCTION(Second Edition)Jeremy J. RamsdenSpringer, 2004ISBN 978-1-84800-256-2

4. SOKVÁLTOZÓS ADATELEMZÉS (KEMOMETRIA)Borosy András PéterNemzeti Tankönyv Kiadó, 2001ISBN 963 19 2114X


Felhasznált szoftverekSemmelweis University, Department of Organic Chemistry

1. MarvinSketch, version 15.4.6.0(Marvin Beans for Scientist, free academic license)ChemAxon Ltd., 2015http://www.chemaxon.com

2. OpenBabelGUI(OpenBabel version 2.3.2, General Public License)http://openbabel.org/wiki/Windows_GUIhttp://openbabel.org/wiki/Main_Page

N.M. O'Boyle et al. J. Cheminf. 3:33 (2011)


http://openbabel.org/wiki/Windows_GUI

http://openbabel.org/wiki/Windows_GUI


MDL Information SystemsMDL Information Systems (Molecular Design Limited) Inc. launched as a computer-aided drug design firm wasfounded by Stuart Marson and W. Todd Wipke in 1978 in Hayward, California.With 15 years of research on computer synthesis at the University of California, Santa Cruz, Wipke, with Marson,fresh from a Ph.D. at Stanford University and a postdoctoral stint at the University of California, Berkeley, wereconvinced that computer-assisted molecular design was possible as a commercial enterprise.MDL was the first company to provide interactive graphical registry and full and substructural retrieval. Thecompany's initial products were first-of-their-kind systems for storing and retrieving molecules as graphical structuresand for managing databases of chemical reactions and related data. These systems revolutionized the way scientistsaccessed and managed chemical information in the 1980s.From its initial pioneering of computer handling of graphical chemical structures with MACCS (Molecular ACCessSystem) in 1979, MDL continued at the forefront of the field now known as cheminformatics.In 1985, MDL moved its corporate headquarters from Hayward to a larger campus in San Leandro, CA. In 1987, MDLwas purchased by Maxwell Communications Corporation.In 1993, the company was publicly offered as MDL Information Systems, Inc. (MDLI) on the NASDAQ stockexchange. In 1997, the company was purchased by Reed Elsevier, the Anglo-Dutch publisher and informationprovider, becoming a wholly owned subsidiary of Elsevier, a publisher of scientific, technical and medicalinformation. In February 2006, Elsevier MDL moved its corporate headquarters from San Leandro to San Ramon, CA.In October 2007, Elsevier MDL was acquired by Symyx Technologies, Inc., an R&D productivity company offeringsoftware, modular workflow tools and research services to global enterprises in the life sciences, chemicals, energyand consumer products industries. MDL was merged with Symyx Software, and the new combined organization isbased in San Ramon, CA. The infrastructure-related software applications and databases of MDL, including CrossFireBeilstein, CrossFire Gmelin, the Patent Chemistry Database, xPharm and PharmaPendium — were retained byElsevier and integrated within Elsevier's Science & Technology operations.

http://en.wikipedia.org/wiki/MDL_Information_Systems

http://en.wikipedia.org/wiki/MDL_Information_Systems


MACCS keys description1 ISOTOPE 2 103 < ATOMIC NO. < 256 3 GROUP IVA,VA,VIA PERIODS 4-6 (Ge...) 4 ACTINIDE 5 GROUP IIIB,IVB (Sc...) 6 LANTHANIDE 7 GROUP VB,VIB,VIIB (V...) 8 QAAA@1 9 GROUP VIII (Fe...) 10 GROUP IIA (ALKALINE EARTH) 11 4M RING 12 GROUP IB,IIB (Cu...) 13 ON(C)C14 S-S 15 OC(O)O16 QAA@1 17 CTC 18 GROUP IIIA (B...) 19 7M RING 20 SI 21 C=C(Q)Q22 3M RING 23 NC(O)O24 N-O 25 NC(N)N26 C$=C($A)$A27 I 28 QCH2Q 29 P 30 CQ(C)(C)A 31 QX 32 CSN

33 NS 34 CH2=A 35 GROUP IA (ALKALI METAL) 36 S HETEROCYCLE 37 NC(O)N 38 NC(C)N 39 OS(O)O40 S-O 41 CTN 42 F 43 QHAQH 44 OTHER 45 C=CN 46 BR 47 SAN 48 OQ(O)O49 CHARGE 50 C=C(C)C51 CSO 52 NN 53 QHAAAQH 54 QHAAQH 55 OSO 56 ON(O)C 57 O HETEROCYCLE 58 QSQ 59 Snot%A%A60 S=O 61 AS(A)A62 A$A!A$A63 N=O 64 A$A!S 65 C%N

66 CC(C)(C)A 67 QS 68 QHQH (&...) 69 QQH 70 QNQ 71 NO 72 OAAO 73 S=A 74 CH3ACH3 75 A!N$A 76 C=C(A)A77 NAN 78 C=N 79 NAAN 80 NAAAN 81 SA(A)A82 ACH2QH 83 QAAAA@1 84 NH2 85 CN(C)C86 CH2QCH2 87 X!A$A 88 S 89 OAAAO 90 QHAACH2A 91 QHAAACH2A 92 OC(N)C 93 QCH3 94 QN 95 NAAO 96 5M RING 97 NAAAO 98 QAAAAA@1 99 C=C

100 ACH2N 101 8M RING 102 QO 103 CL 104 QHACH2A 105 A$A($A)$A106 QA(Q)Q107 XA(A)A108 CH3AAACH2A 109 ACH2O 110 NCO 111 NACH2A 112 AA(A)(A)A113 Onot%A%A114 CH3CH2A 115 CH3ACH2A 116 CH3AACH2A 117 NAO 118 ACH2CH2A > 1 119 N=A 120 HETEROCYCLIC ATOM > 1 (&...) 121 N HETEROCYCLE 122 AN(A)A123 OCO 124 QQ 125 AROMATIC RING > 1 126 A!O!A 127 A$A!O > 1 (&...) 128 ACH2AAACH2A 129 ACH2AACH2A 130 QQ > 1 (&...) 131 QH > 1 132 OACH2A

133 A$A!N 134 X (HALOGEN) 135 Nnot%A%A136 O=A > 1 137 HETEROCYCLE 138 QCH2A > 1 (&...) 139 OH 140 O > 3 (&...) 141 CH3 > 2 (&...) 142 N > 1 143 A$A!O 144 Anot%A%Anot%A145 6M RING > 1 146 O > 2 147 ACH2CH2A 148 AQ(A)A149 CH3 > 1 150 A!A$A!A 151 NH 152 OC(C)C153 QCH2A 154 C=O 155 A!CH2!A 156 NA(A)A157 C-O 158 C-N 159 O > 1 160 CH3 161 N 162 AROMATIC 163 6M RING 164 O 165 RING 166 FRAGMENTS



Semmelweis University, Department of Organic Chemistry … · 2018. 3. 22. · Semmelweis...

Documents

Transcript of Semmelweis University, Department of Organic Chemistry … · 2018. 3. 22. · Semmelweis...