Alzheimer

AlzheimerSeminario 3 Bases farmacolgicas de los trastornos neurodegenerativos.El cerebro humano es un rgano clave, en l tienen lugar ciertos procesos qumicos y elctricos que nos permiten hablar, movernos, tomar decisiones, recordar...

Dentro de un cerebro sano, miles de millones de neuronas se comunican entre s en forma de seales elctricas, que se mueven a travs de las hendiduras entre neuronas SINAPSIS.Dentro de un cerebro sano, miles de millones de neuronas se comunican entre s constantemente. Estas Neuronas reciben mensajes en forma de seales elctricas (por las dendritas) que viajan a travs del axn hasta el final de la neurona. Las cargas elctricas liberan unas sustancias qumicas, los neurotransmisores, que se mueven a travs de las hendiduras entre neuronas o sinapsis, y se unen a receptores en las dendritas de la neurona adyacente.

3En la enfermedad de Alzheimer se rompe este equilibrio comprometindose la comunicacin entre neuronas lo que conlleva a:

Prdida de Memoria;

Prdida de Funciones Neuromusculares (Irreversibles)

4AlzheimerPorque afecta especficamente a la gente de edad avanzada?Que cambios ocasiona la edad?Como pueden estos cambios deteriorar las neuronas y favorecer, de este modo, la aparicin del mal de Alzheimer?

Causas de la enfermedad:Factores Genticos;Factores Ambientales y Estilo de Vida.5Factores GenticosEnfermedad de Aparicin Precoz (35-65 aos):

Sigue un patrn de Herencia Autosmica Dominante;50% presentan mutaciones en el gen PSEN 1.Enfermedad de Aparicin Tarda (>65 aos):Poca agregacin familiar No sigue patrones de herencia monognica, pero si, polignica con factores ambientales an desconocidos.40% presentan APOE (APOE 4)APOJ, SORL1, CLU, PICALM,CR1.

Aqu es importante enfatizar la clasificacin de la EA en dos grandes grupos: de inicio precoz y de inicio tardo, segn la manifestacin de los sntomas, entre los 35 y 65 aos o despus de los 65.

Enfermedad de aparicin temprana - Mientras en la EA de inicio precoz la enfermedad sigue un patrn de herencia autosmica dominante.

Enfermedad de aparicin tarda - se desarrolla despus de la edad de 60 aos. Poca agregacin familiar o no seguir patrones de herencia monognica, sino que obedece a la interaccin de herencia ms bien polignica con factores ambientales an desconocidos.Muchos estudios han vinculado un gen llamado apolipoprotena E (APOE), que tiene varias formas, al Alzheimer. Una de ellas, APOE 4, aumenta el riesgo de que una persona contraiga la enfermedad. Cerca de un 40 % de todas las personas con Alzheimer de aparicin tarda son portadoras de este gen. La mayora de los expertos creen que hay genes adicionales que pueden influenciar la aparicin tarda. Los investigadores han identificado variantes de los genes SORL1, CLU, PICALM y CR1, los cuales pueden tener un rol en el riesgo de desarrollar Alzheimer de aparicin tarda.

6Gen PSEN 1 y 2 Presenilinas 1 y 2 (Genes Homlogos):PSEN 1 - cromosoma 14; PSEN 2 - cromosoma 1;Se localizan en la regin postsinptica;Mutaciones en estos genes Mayor sensibilidad para padecer Alzheimer de Aparicin Precoz.

ApoE Apolipoprotena E:Funcin - transporte de lipoprotenas, vitaminas liposolubles y colesterol al sistema linftico;40-65% de los pacientes con Alzheimer presentan una o ms copias del alelo 4;Presencia de ApoE-e4 (alelo e4) - Mayor sensibilidad para padecer Alzheimer de Aparicin Tarda.Factores GenticosGen PSEN 1 y 2 Presenilinas 1 y 2 - Los genes PSEN 1 y 2 son homlogos en gran proporcin. Mientras el gen de PSEN 1 se encuentra ubicado en el cromosoma 14, el de la PSEN 2 se ubica en el cromosoma 1. Se ha descubierto que las protenas presenilinas se localizan en la regin postsinptica y que son indispensables en la embriognesis normal del sistema nervioso central. Estas personas pueden presentar la enfermedad entre los 30 y 60 aos de edad. Los familiares generalmente presentan el mismo tipo de mutacin y la edad de presentacin tambin suele ser la misma. Dado que hay casos de personas que presentan mutaciones tipo PSEN 2 pero que no presentan la enfermedad, algunos investigadores las consideran menos agresivas.

ApoE Apolipoprotena - La APOE-4 (alelo e4) ha estado involucrada en una mayor sensibilidad a contraer la enfermedad de Alzheimer, aunque su funcin clsica es la del transporte de lipoprotenas, vitaminas liposolubles y colesterol al sistema linftico.Un 40-65% de los pacientes con Alzheimer tienen al menos una copia del alelo 4, aunque hay otros factores involucrados ya que al menos una tercera parte de los pacientes con Alzheimer son ApoE4 negativos y algunas personas que tienen los dos alelos en un estadohomocigotoy no desarrollan la enfermedad de Alzheimer. De modo que el genotipo de mayor riesgo para desarrollar la enfermedad de Alzheimer y a una temprana edad es la ApoE 4.

7Portador Gen APOE25% riesgo de padecer AlzheimerPortador Gen APOJ9% riesgo de padecer AlzheimerFactores GenticosExplicacin de la Tabla - Un hallazgo de la universidad de Cardiff confirma que el riesgo gentico del padecimiento del Alzheimer est relacionado en un 25% con el gen de la Apolipoprotena-E. Adems, la Apolipoprotena-J est asociada al 9% del riesgo, y el receptor 1 del complemento, a un 4 %.

8Factores ambientales y Estilo de VidaFactores de Riesgo:Hipertensin arterial;Diabetes;Obesidad;Enfermedades Cardacas:

Factores de Prevencin:Dieta Nutritiva;Actividad Fsica;Participacin en relaciones Sociales;Participacin en Actividades mentalmente estimulantes:

> Riesgo de Alzheimer< Riesgo de AlzheimerFactores de Riesgo - Se estn investigando las conexiones entre prdida cognitiva y ciertas condiciones vasculares y metablicas tales como las enfermedades cardiacas, los accidentes cerebrovasculares (derrames cerebrales), la presin arterial alta, la diabetes y la obesidad. Entender estas relaciones y comprobarlas en investigaciones clnicas puede ayudarnos a entender si la reduccin de ciertos factores de riesgo asociados con esas enfermedades tambin puede ayudar con la enfermedad de Alzheimer.

Factores de Prevencin - Una dieta nutritiva, la actividad fsica y la participacin en relaciones sociales y en actividades mentalmente estimulantes son todos factores que pueden ayudar a las personas a permanecer sanas. Los nuevos estudios sugieren la posibilidad de que estos factores tambin pueden ayudar a reducir el riesgo de un deterioro cognitivo y de contraer la enfermedad.

9AlzheimerMecanismos de la enfermedad:

Hiptesis amiloidea - Estructuras Asociadas:

Placas -AmiloidesNudos o Ovillos NeurofibrilaresHiptesis AmiloideaLa hiptesis amiloidea sobre la enfermedad del Alzheimer surgi en los 80: Al demostrarse la presencia de placas seniles en el tejido cerebral formadas por el pptido -amiloide (A), que se origina a partir de una protena precursora denominada APP.El A se precipita y forma haces neurofibrilares intraneuronales (nudos neurofibrilares) que provocarn la interrupcin del transporte intraneuronal, y en consecuencia la muerte de la clula.

Estructuras Asociadas: Placas -Amilide - FormacinAPP Protena Precursora del -Amiloide:Es un tipo de protena de membrana;Su gen se encuentra en el cromosoma 21;Codifica una protena precursora de 695-770 aa;Las y -secretasas procesan la APP, produciendo diversos tipos de A :A 40 (40 aa.), ms abundante y menos txica (ms soluble);A 42 (42 aa.), menos abundante y ms txica (menos soluble).Los pptidos A, provienen de los exones 16 y 17;El tamao del pptido A oscila entre 39-43 aa.APP Protena Precursora del -Amiloide - Aun se desconoce la funcin celular especfica de la APP y tampoco est clara su relacin con la enfermedad. Sin embargo, es significativo que en circunstancias de estrs celular la expresin de APP se vea aumentada.

El desequilibrio en el procesamiento proteico que produce los fragmentos A conlleva al exceso de los fragmentos ms largos que son ms neurotxicos y tienden a formar agregados.

12Procesamiento No Amiloidognico de APP

Estructuras Asociadas: Placas -Amilide - FormacinEscisin en condiciones normales de APP - Normalmente, un enzima llamado el -secretasa corta la protena precursora amiloide o APP liberando un fragmento. Un segundo enzima, la -secretasa tambin corta la APP por otra parte. Se cree que estos fragmentos cortados podran beneficiar a las neuronas.13

Fragmentos TxicosCorrecto Funcionamiento de las NeuronasPlacas amiloidesEstructuras Asociadas: Placas -Amilide - FormacinProcesamiento Amiloidognico de APP:XEscisin en condiciones anormales de APP - En la enfermedad de Alzheimer, el primer corte lo suele hacer otra enzima, la -secretasa (define la escisin en la posicin-1 de los pptidos A = A1) , que combinada con el corte hecho por la -secretasa (escisin en las posiciones 37, 38, 39, 40 (corte en Isoleucina), 42 (corte en Treonina)) origina la liberacin de pequeos fragmentos de APP llamados fragmentos beta-amiloide. Cuando estos fragmentos se juntan, son txicos e interfieren con el correcto funcionamiento de las neuronas. A medida que otros fragmentos son aadidos, estos oligmeros aumentan en tamao y empiezan a formar placas -amiloide.

14Ocurre cuando la proteina TAU est alterada.

Estructuras Asociadas: Nudos o Ovillos Neurofibrilares- FormacinProtena TAU:Facilita, en condiciones normales, la polimerizacin de la tubulina en la formacin de los Microtbulos;Estabiliza los microtbulos;Facilita el transporte intracelular a nivel de vesculas, y el crecimiento axonal;Su gen codificante se localiza en el cromosoma 17 y se conocen ms de 20 mutaciones que favorecen la formacin de los ovillos neurofibrilares caractersticos de las Taupatas, por precipitacin de los filamentos de esta protena.Estructuras Asociadas: Nudos o Ovillos Neurofibrilares- Formacin16

Neurona sana:Las protenas TAU estabilizan estructuras importantes para el transporte celular como por ejemplo microtbulos.

Estructuras Asociadas: Nudos o Ovillos Neurofibrilares- FormacinNeurona patolgica (Alzheimer):Protena TAU Hiperfosforilada;Microtubulos se destabilizan;Se interrumpe el transporte axonal;Protenas TAU precipitan formando nudos en el interior de neuronas, altamente hidrofobicos;Causando la muerte celular.

Ovillo neurofibrilar, con protenastauhiperfosforiladas.Estructuras Asociadas: Nudos o Ovillos Neurofibrilares- FormacinEn la enfermedad de Alzheimer, la TAU anormal se separa del microtbulo haciendo que precipite , y formando ovillos o nudos neurofibrilares dentro de las neuronas , entorpeciendo y llegando a interrumpir el sistema de transporte axonal.18Estos Nudos llevan a la destruccin de las Neuronas, que por su vez conlleva a:

Estructuras Asociadas: Nudos o Ovillos Neurofibrilares - FormacinPrdida de Memoria

Disfuncin neuromuscular (irreversible)19

VIDEO EXPLICATIVOhttp://www.youtube.com/watch?v=NjgBnx1jVIU&feature=relatedAhora en forma de resumen de todo lo explicado anteriormente, presentamos este pequeo video demonstrativo.20

Tratamient oTratamientoExistiran blancos variados para la prevencin y tratamiento adecuados de la enfermedad:

La protena ADAM10 tiene actividad -secretasa y participa en la gnesis y extensin axonal, lo que refleja su papel protector, y de la -secretasa en el procesamiento metablico de la protena precursora amiloide (APP);

La BACE es el enzima limitante en la produccin de A, secciona a la APP en su sitio y genera el extremo NH2 terminal del pptido A .Existiran blancos variados para la prevencin y tratamiento adecuados de la enfermedad:

La protena ADAM10 tiene actividad -secretasa y participa en la gnesis y extensin axonal, lo que refleja su papel protector, y de la -secretasa en el procesamiento metablico de la protena precursora amiloide (APP);

La BACE es el enzima limitante en la produccin de A, secciona la APP en su sitio y genera el extremo NH2 terminal del pptido A.

22Ms importantes;Tratamiento de sntomas de grado leve a moderado;Ayudan a retrasar los sntomas;Controla algunos sntomas relacionados al comportamiento;Tratamiento:Inhibidores de la Colinesterasa

Enzima ColinesterasaSon los ms importantes. Los medicamentos llamados inhibidores de colinesterasa son recetados para el tratamiento de los sntomas de grado leve a moderado de la enfermedad de Alzheimer. Estos medicamentos pueden ayudar a retrasar los sntomas o impedir que empeoren por un tiempo limitado y pueden ayudar a controlar algunos sntomas relacionados al comportamiento.

23Previenen la descomposicin de la acetilcolina (Importante para la memoria y pensamiento);Hay una relacin entre la inhibicin de la acetilcolinesterasa y el metabolismo del APP, mediante 3 mecanismos:Tratamiento:Inhibidores de la Colinesterasa

Activacin muscarnica selectiva de la alfa-secretasa;Modificacin del ARNmesajero de la APP;Interaccin positiva entre la Acetilcolinesterasa y el emsamblaje de las fibras del pptido -amiloide.La acetilcolina, estudiada desde comienzos del siglo XX, es el neurotransmisor mejor conocido. Es una molcula pequea presente en casi todos los tejidos, que se sintetiza a partir de la serina sobre todo en las terminaciones presinpticas ganglionares y en los terminales postganglinicos del parasimptico. La acetilcolina se almacena en unas vsiculas sinpticas, que se acumulan en la regin presinptica de la terminal del axn. Cuando llega un estmulo nervioso, la acetilcolina es liberada de estas vesculas, cruzando la hendidura sinptica y fijandose en los receptores colinrgicos de la clula adyacente.

Se conocen dos tipos de receptores colinrgicos: los nicotnicos (llamados as porque muestran alta afinidad hacia la nicotina, un alcaloide del tabaco) y los muscarnicos (que fijan la muscarina, un alcaloide presente en el hongo txico, la Amanita phalloides).

Los inhibidores de la Colinesterasa poseen distintas propiedades, es decir, pueden ser competitivos o no competitivos, pueden variar en el grado de reversibilidad de su accin y similares. 24Medicamentos:Razadyne (galantamina) inhibe la acetilcolinesterasa de modo reversible y competitivo, y modula los receptores nicotnicos de Ach, aumentando Ach y otros neurotransmisores deficientes en la enfermedad (Glutamato);Exelon (rivastigmina) estabilizacin del detioro sintomtico;Aricept (donepezilo) controla las manifestaciones neuropsiquitricas, y mejora la cognicin.Tratamiento:Inhibidores de la Colinesterasa

Razadyne AriceptExelonOtros inhibidores de la colinestarasa Entre ellos, el metrifonato (que por sus efectos secundarios ha dejado de ser una posible opcin para el alivio de sntomas de pacientes con enfermedad de Alzheimer) y varios anlogos de fisostigmina.

25Agonistas colinrgicos de receptores muscarnicos como por ejemplo la Xantomielina:Mejora las dificultades de funcionamiento como tics vocales y sntomas psicticos.Tratamiento:Agonistas Colinrgicos

Receptores MuscarnicosAfinidad AltaAfinidad Baja26El glutamato participa en 70% de las sinapsis excitatorias del SNC;Su efecto est mediado entre otros por el receptor NMDA (N-Metil-D-Aspartato); Estimulacin de un tipo distinto de receptores de glutamato para mejorar la efectividad de las clulas que an no fueron afectadas por la enfermedad.

Tratamiento:Modulador de Receptores Glutamato

N-Metil-D-Aspartato (NMDA) ampliamente distribuido por la corteza cerebral e hipocampo (regiones ms afectadas en la enfermedad de Alzheimer).

Otra estrategia farmacolgica sera la estimulacin de un tipo distinto de receptores de glutamato para mejorar la efectividad de las clulas que an no fueron afectadas por la enfermedad.

27Los antioxidantes previenen el efecto nocivo de la A:Ejemplo: : La concentracin de vitamina E en los pacientes afectados de Alzheimer es muy baja, as que por su administracin se evita los efectos nocivos del pptido A.Tratamiento:Terapia Antioxidante

Los procesos inflamatorios producen aumento del depsito de A en las placas seniles y por tanto incremento de la muerte neuronal;As que, los anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) reduciran estos efectos, aunque el mecanismo no ha sido totalmente probado.

Tratamiento:Terapia Antiinflamatoria

Ej.: cido acetilsaliclico o Aspirina.Estatinas reduciran la produccin y acumulacin de A, mediante la activacin de la -secretasa.

Tratamiento:Estatinas

30Estrategias destinadas a rectificar la patologa celular subyacente en la enfermedad de Alzheimer:Destinadas a probar y prevenir la deposicin del APP o acelerar su eliminacin una vez ya depositado;Adems hay un inters en el uso de sustancias neurotrpicas para proteger las neuronas del dao o aumentar su plasticidad natural.

TratamientoTrabajo realizado por:lvaro Orosa;Marta Pais;Ruth Otero;Marta Paniagua;Pedro Otero;Roi Ogando;Joana Novais;Silvia Ojea;Helena Novo;Alba Orns;Nuno Neves;Ctia Oliveira;Joo Oliveira;ngela Nieto.Manuela Oliveira;Andr Oliveira;Thales Osorio;Lidia Paz.Cristina Pedrosa;Emma Paz;Daniel Nogueira;FIN