Sekolah Menengah Kebangsaan St.Francis convent telah ditubuhkan pada tahun 1922 oleh Franciscan Missionaries of St.Joseph (FMSJ) di Jesselton yang mana sekarang lebih dikenali dengan nama Kota Kinabalu yang telah dibina pada tanah di Jalan Tunku Abdul Rahman yang mana kemediannya dinamakan sebagai Jalan Selatan. Sister Rose Charnley dan Sister Gerarda Bonengaar yang berasal dari Inabong dan Limbahau telah diletakkan di Jesselton bagi membangunkan SMK St.Francis Convent. Mereka mendapat bantuan daripada Rev.Father Valentine Weber dan Mr.Tay bee Chuan. SMK St.Francis convent ini merupakan sekolah pertama yang berjaya membina sekolah khas bagi pelajar perempuan sahaja di sabah. Pada tahun 1922 sekolah ini dibahagikan kepada dua bahagian iaitu bahagian pertama untuk mengajar pelajar bahasa Inggeris dan yang kedua untuk mengajar bahsa Cina.

Pada tahun 1938 disebabkan bilangan pelajar semakin bertambah maka sekolah tersebut telah diperbesarkan. Kemudian anatara tahun 1942-1945 disebabkan oleh Perang Dunia Kedua kesemua aktiviti sekolah ini terpaksa dihentikan. Pada bulan januari semua biarawati dan paderi dihantar ke Kuching, Sarawak sehinggalah Jepun menyerah kalah pada Ogos 1945. Perang tersebut telah memusnahkan St. Francis Convent dan semua rekod yang terdapat disekolah tersebut.

Justeru itu, pada tahun 1946- 1952 sekolah tersebut telah dibina semula dan semua aktiviti persekolahan kembali seperti sediakala. Pada peringakat awal kelas terdiri daripada 15 orang pelajar. Pada tahun 1951, sekolah ini dilengkapi dengan asrama sekolah ekoran daripada peningkatan jumlah pelajar. Pakaian rasmi bagi sekolah ini telah diperkenalkan dan ditukar berulang-ulang kali dan akhirnya telah digantikan dengan uniform sekolah yang digunkan sehingga tahun 1972. Pada tahun 1955 sebuah blok telah dipisahkan di Jalan Tunku Abdul Rahman di tanah yang sama dengan St.Francis Convent. Blok tesebut telah digunakan untuk untuk pelajar sekolah rendah dari tahun 1965 hingga tahun 1993.

Pada tahun 1959, sebuah bangunan baru telah dibina di Jalan Kebajikan yang mana sekrang dikenali dengan nama Jalan Harrington tempat terletaknya tapak SMK St.Francis Convent yang ada sekarang. Idea penubuhan sekolah tersebut di kawasan ini telah dikemukan oleh Mother St.John. semua sumbangan yang diperluak bagi projek tersebut telah disumbangkan oleh ibu bapa, pelajar, bekas pelajar, kawan-kawan dan Menteri Pendidikan. Bangunan baru tersebut di dibina oleh Mr.Morley iaitu seorang arkitek dari Boory & Edwards. Makanalaka kontraktor bagi bangunan sekolah tersebut pula adalah dari Metropolitan Construction Company.

Pada tahun 1961 pula, sebuah bangunan baru telah dirasmikan oleh pengarah bahagian pendidikan iaiti Mr.G.D.Muir. kemudian pada 1962 sistem pengawas sekolah telah diperkenalkan. Prasekolah St Francis convent telah dipindahkan ke tapak baru di jalan kebajikan bertrntangan dengan SMK St.Francis Convent. Apabila Sabah bergabung dengan Tanah Melayu, sekolah ini telah diletakkan di bawah Kementerian Pendidikan dalam undang-undang pendidikan pada tahun 1961.

Selepas diuruskan lebih daripada 50 tahun oleh birawati dari barat (White Franciscan Sisters), maka urusan pentadbiran akhirnya diserahkan kepada birawati tempatan (Franciscan Sisters). Sisters Mary Ceclia telah dipilih sebagai pengetua bagi sekolah menengah pada bulan Januari 1971. Lembaga pentadbiran sekolah telah dibentuk pada tahun 1972.

Kemudian pada tahun 1979 kelas sesi petang telah dimulakan ekoran daripada peningkatan jumlah pelajar. Persatuan Ibu Bapa dan Guru (PIBG) telah dibentuk pada tahun 1971. Sekolah rendah St.francis convent telah berjaya dipindahkan ke Bukit Padang, Kota Kinabalu dan lembaga sekoalh merancang untuk memindahkan tapak SMK St.francis convent di tapak yang sama. Sekolah rendah tersebut dipindahkan ekoran daripada serangan anai-anai. Pemindahan ini berjaya dilaksanakan dengan bantuan daripada PIBG, dan bantuan kewangan oleh kerajaan. Dari tahun 1999 hingga 2002 lembaga sekolah yang beru telah dibentuk bagi pembinaan bangunaan baru dan telah dirasmikan pada tahun 2002.