SEC curs 1
-
Upload
rox-damian -
Category
Documents
-
view
87 -
download
1
Transcript of SEC curs 1
Sisteme cu Eliberare
Controlata
Introducere
• Definitie: Sistemele cu eliberare controlata sunt sistemele ce elibereaza
medicamentele cu o viteza predeterminata, local sau sistematic pe o anumita durata
de timp. Cu ajutorul lor se asigura eliberarea unei concetratii constante a
medicamentelor pe o perioada lunga de timp, marind astfel eficienta medicamentului.
Se pot utiliza medicamente cu o toxicitate mai ridicata, putin solubile sau relativ
instabile.
• Exemple:
• Clasificarea sistemelor cu eliberare controlata:
- eliberare intarziata: eliberarea substantei active incepe dupa un anumit interval de la
administrare
- eliberare sustinuta: eliberarea substantei active are loc cu o viteza constanta
- eliberare tintita: eliberarea substantei active se realizeaza numai la locul bolnav
plasturi transdermici
implanturi craniene
implanturi oculare
Tablete si capsule
2
Comparatie intre sistemele cu eliberare clasice si cele cu eliberare controlata
Sistem cu eliberare clasica Sistem cu eliberare controlata
Sistemele cu eliberare clasica sunt acele sisteme ce
asigura actiunea medicamentelor pe un interval
scurt de timp. In cazul sistemelor traditionale
concentratia de medicament in sange creste la
fiecare administrare scazand apoi pana la
urmatoarea administrare. Astfel este indicat ca,
concentratia de medicament din sange sa ramana
intre valoarea maxima, care reprezinta nivelul toxic
si valoarea minima, sub aceasta medicamentul nu
mai are efect terapeutic.
Scopul sistemelor cu eliberare
controlata este de a obtine un profil
de eliberare cu o concentratie in
sange a medicamentului ce are un
efect terapeutic ridicat pe o
perioada lunga de timp.
3
Compozitia unui sistem cu eliberare controlata
Un sistem cu eliberare controlata este alcatuit din:
- Substanta activa
- un rezervor in care se afla substanta activa; acesta este fabricat dintr-un material
care permite eliberarea controlata a substantei active in organism
- Excipienti
- Stabilizatori
STRAT ENTERIC - Stabil impotriva acizilor - Reduce efectul lichidelor si al hranei
ACID CITRIC - Mareste permeabilitatea SUBSTRAT
- Impiedica eliberarrea simultana a excipientilor
Medicament
ACYL CARNITINE Penetreaza stratul de mucus si mareste absorbtia
STABILIZATORI Maresc stabilitatea medicamentului
EXCIPIENTI
4
Sistem cu eliberare controlata IDEAL
• inert din punct de vedere chimic (materialul nu trebuie sa interactioneze
cu tesuturile in care sunt implantate)
• biocompatibil (nu trebuie sa determine o reactie de raspuns toxica a
tesutului uman)
• proprietati mecanice multiple (pe termen lung materialul trebuie sa-si
pastreze valorile initiale ale proprietatilor mecanice adica rezistenta
lor la oboseala sa fie cat mai mare)
• confortabil pentru pacient
• capabil sa stocheze cantitati mari de medicament
• sigur in cazul elibebarii accidentale (dose dumping)
• usor de administrat si extras
• usor de fabricat si sterilizat (sa poata fi adus in forma dorita a
implantului)
• pur (orice impuritate va duce la lezarea tesutului)
• netoxic (sa nu cauzeze degradari ale proteinelor din organism)
• necancerigen (sa nu produca tumori maligne care produc cancer)
Sistem cu eliberare controlata: microparticule purtatoare de substanta
activa ce sunt transportate electric la
plamani
5
Polimeri utilizati pentru realizarea sistemelor cu eliberare controlata
[ CO R OCNH R’ NH ]
O O
Poliuretani
[ Si O ]
R
R’
Polisiloxani
[ CH2 C ]
CH3
C O
OCH3 Polimetilmetacrilat
[ CH2 CH ]
OH
Alcool polivinilic
[ CH2 CH2 ]
Polietilena
[ CCH2 ]
O
Polilactide
[ CCHO ]
O
CH3
Poliglicolide
[ OC R C ]
O O
Polianhidride
Polimeri nebiodegradabili
Polimeri biodegradabili
Polihidroxietil metacrilat
Poli N-vinil pirolidona
Acid poliacrilic Poliacrilamida
Poli(etilen-co-vinil acetat) Polietilenglicol Acid polimetacrilic
6
Avantajele si dezavantajele utilizarii
sistemelor cu eliberare controlata
Avantaje Dezavantaje
• reducerea frecventei de administrare a
medicamentului
• reducerea fluctuatiei concentratiei de
medicament in sange
• reducerea discomfortului pacientului
• reducerea cantitatii de medicament
utilizata in comparatie cu sistemele cu
eliberare clasica
• reducerea posibilitatii da acumulare a
medicamentului in cazul unui tratament
cronic
• reducerea toxicitatii medicamentului
• stabilizarea conditiilor medicale
• imbunatatirea disponibilitatii unor
medicamente datorita controlului spatial
• lipsa de biocompatibilitate intre
organism si materialul utilizat
• obtinerea de produsi secundari
in urma degradarii materilului in
organism
• interventii chirurgicale pentru a
implanta sau extrage sistemele
• costuri mai ridicate pentru a
obtine aceste sisteme
• producerea efectului de dose
dumping
7
Factorii ce duc la degradarea polimerilor in organism
• Factori chimici: reactivitatea polimerilor fata de
apa sau alte fluide
• Masa moleculara a polimerilor: cu cat masa
molara este mai mare cu atata acesta se
degradeaza mai greu
• Conditiile de prelucrare ale polimerului: daca
polimerul a fost prelucrat astfel incat grosimea
acestuia sa fie cat mai mica atunci polimerul se
va eroda mult mai usor
• Procesul de sterilizare a implantului: conditiile
de sterilizarea avansata a polimerului duc la o
capacitate de degradare a acestuia mult mai
mare
• Modalitatea de stocare a polimerului: in conditii
aseptice A) Microsfere de PLLA-PLGA ce contin Etanidazol; B) microsfere de PLLA-PLGA dupa 24 h de eliberarea a substantei active
A) Microparticule de PLGA; B)
Microparticule de PLGA dupa
133 zile in apa
8
A
B
Cum arata un implant polimeric biodegradabil (poliortoester) introdus
in sobolan dupa 9 (A) si 16 (B) saptamani de la insertie
• Locul unde s-a realizat implantarea: daca
implantul se introduce intr-o zona a corpului
cu concentratie mare de fluide atunci el se va
eroda mult mai repede
• Compusii absorbiti si adsorbiti pe polimer:
implantul polimeric in organism este
inconjurat de numeroase celule din care
unele se pot absorbi pe polimer astfel incat
micsoreaza capacitatea de degradare a
acestuia
• Factori fizici: solubilitate, densitate, forma,
dimensiune varierea coeficientului de difuzie
Factorii ce duc la degradarea polimerilor in organism
9
Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata.
Difuzia
1. Mecanismul difuzional: substanta activa trece prin peretele de polimer in
organism. In acest caz materialul polimeric se comporta ca o membrana.
Difuzie la nivel macroscopic
Difuzie la nivel molecular
Sistemele a caror eliberare are loc prin difuzie se impart in :
- Sisteme de tip rezervor
- Sisteme de tip monoliti
polimer
polimer
medicament
medicament
10
Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata.
Difuzia
Stimuli externi
pH
Tarie ionica
Specie chimica
Enzime
Magnetic
Termic
Electric
Iradiatii cu ultrasunete
Difuzia medicamentului din matrice polimera rigida a) rezervor;
b) plasture transdermal
Sisteme de tip rezervor
Difuzia medicamentului din matrice polimera cu proprietati de gonflare
Avantaje: - Viteza de eliberare variaza in functie de polimerul utilizat Dezavantaje: - Extractia sistemului de la locul implantat - Medicamentele cu mase moleculare mari nu pot difuza la nivel molecular - Cost ridicat - Aparitia toxicitatii (dose dumping)
11
Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata.
Difuzia
Sisteme de tip monolit
Difuzia medicamentului din matrice polimera
rigida
Stimuli externi
pH
Tarie ionica
Specie chimica
Enzime
Magnetic
Termic
Electric
Iradiatii cu ultrasunete
Difuzia medicamentului din matrie polimera cu proprietati de gonflare
Avantaje:
- Mai usor de sintetizat decat sistemele cu rezervor
- Pot elibera compusi cu mase moleculare mari
Dezavantaje:
- Extractia materialului polimeric de la locul implantat este
necesara
12
Progestaser IUD (38 mg)
Exemple sisteme cu eliberare prin difuzie
Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata.
Difuzia
Platforma
Rezervor cu BaSO4
si ulei siliconic
Membrana polimerica ce controleaza viteza de eliberare
65µg/zi progesteron timp de 1 an
Tubul principal este obtinut
din copolimer EVA
(poli(etilen- co -acetat de vinil)) ce
contine o suspensie de cristale de
progesteron in silicon
13
Exemple sisteme cu eliberare prin difuzie
Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata.
Difuzia
Norplant Subdermal Implant
Implanturile Norplant® sunt 6 tije din cauciuc siliconic
(dimensiuni 2.4mmx34mm) ce se introduc sub piele in
partea superioara a bratului.
Fiecare tija contine 36 mg levonogestrel.
Implantarea dureaza 7-10 min. Sistemul elibereaza 85
μg/zi initial, apoi cate 30 μg/zi timp de 7 ani.
Generatia a II-a a dispozitivelor Norplant contin
substanta activa (75 mg fiecare tija) sub forma solida
dispersata intr-un elastomer siliconic. Sunt necesare
doar 2 astfel de tije (2.5mm x 43 mm).
14
Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata.
Difuzia
Exemple sisteme cu eliberare prin difuzie
Micro-K
Micro-K sunt capsule ce contin 600 sau 750 mg cluroura de potasiu.
Mici cristale de clorura de potasiu acoperite cu etilceluloza.
Aceste capsule sunt introduse intr-o membrana de gelatina.
Fluidele trec de membrana si sulubilizeaza treptat clorura de potasiu
Din microcapsule. Solutia de clorura de potasiu obtinuta difuzeaza
lent
prin membrana.
Asigura eliberarea cationilor de K+ si a ionilor de Cl- pe o perioada de
8-10 ore.
Se evita astfel localizarea unei cantitati excesive de KCl in mucoasa
tractului gastrointestinal 15
Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata.
Difuzia
Theo-24
Theo-24 este utilizat la tratarea problemelor respiratorii cauzate de
diferite boli pulmonare (astm, bronsita cronica, emfizem)
Theo-24 este primul medicament comercial ce elibereaza substanta
activa constant timp de 24h.
Theo-24 sunt perle de zahar si amidon peste care este aplicat un strat
subtire de teofilina. Acestea sunt ulterior acoperite cu un strat de
etilceluloza de diferite dimensiuni. Perlele sunt incapsulate intr-o
membrana de gelatina. Pe masura ce stratul insolubil de etilceluloza
este erodat teofilina solubila este eliberata.
Amidonul gonfleaza si ajuta la indepartarea medicamentului.
Zaharul solubilizat ajuta la transportarea medicamentului prin stratul
polimeric.
16
Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata.
Difuzia
Ocusert (Pilocarpina)
Copolimer EVA
Rezervor policarina
(5mg)
Inel circular
Copolimer EVA
Ocuset este utilizat la tratarea glaucomului.
Acest sistem este format dintr-un rezervor cu
pilocarpina inconjurat de doua membrane de
copolimer EVA. Acest sistem este tinut de un
inel circular. Cele 5 mg de pilocarpine sunt
eliberate intr-o saptamana (20 μl/h)
13.4 mm
5.7
mm
17
Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata.
Osmoza
Osmoza: a) in masa; b) la suprafata
2. Mecanismul osmotic: in acest caz substanta activa trece prin peretele polimeric al
rezervorului in organism iar apa trece in sens invers din organism in rezervor pentru a
echilibra concentratiile
Avantaje:
- Reformularea pentru alte medicamente nu este necesara
- Eliberarea medicamentului nu depinde de mediul de eliberare
Dezavantaje:
- Sistemele pot fi foarte scumpe
- Calitatea sistemului de control este mai scumpa
18
Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata .
Osmoza
Factori ce influenteaza eliberarea medicamentelor prin osmoza:
• Proprietati fizico-chimice ale medicamentului:
• Solubilitate
• Solid sau lichid
• Viscozitate
• Proprietati reologice
• Proprietati ale agentului de osmoza
• Diferenta de presiune osmotica generata de agent (aceasta determina fluxul
de apa si implicit eliberarea substantei active)
• Tipuri de membrane si caracteristicile acestora
• Dimensiunea orificiului prin care se face eliberarea
• Rezistenta la umiditate
• Permeabilitatea la apa
• Caracteristcile polimerului utilizat:
• Grad de gonflare 19
Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata .
Osmoza
Tipuri de sisteme cu eliberare prin osmoza
H2O
Medicament
Medicament
Membrana permeabila
rigida
controleaza viteza de eliberare
Solutie de medicament saturata se elibereaza
doar prin orificiu creat in membrana
Sistem clasic
20
Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata .
Osmoza
Membrana semipermeabila
Medicament Compartiment polimeric
Orificiu realizat cu laser
Compartiment polimeric expandat
21
Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata .
Osmoza
Sistem cu rezervor
H2O
Medicament
Membrana permeabila, rigida
controleaza viteza de eliberare
Strat de sare (motor osmotic)
Membrana impermeabila flexibila
Solutie de medicament
eliberata prin orificiu
22
Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata .
Osmoza
Camera cu apa Camera cu sare Camera cu medicament
Membrana permeabila semirigida Diafragma elastica
Orificiu de eliberare
Elementele unui sistem cu eliberare prin osmoza
Prin osmoza apa din organism
este lent trasa prin membrana
semipermeabila in camera cu
agent osmotic. Apa absorbita aici
mareste cantitatea
de agent osmotic si deplaseaza
lent si continuu pistonul eliberand
astfel medicamentul prin orificiu.
Cu ajutorul acestui sistem se pot administra nu numai
medicamente ci si proteine sau peptide, deoarece mecanismul
de eliberare al medicamentului este independent de tipul
acestuia.
23
Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata .
Osmoza
Exemple
Duros®
Este o pompa osmotica implantabila. Acest sistmen are forma unei tijesi este
confectionat din titan. Sistemul DUROS este ca o seringa in miniatura si se
poate utiliza ca un sistem cu eliberare atat sustinuta cat si tintita. Acest sistem
este implantat sub piele, in partea superioara a bratului. Procedura este simpla
si rapida si se realizeaza sub o usoara anestezie locala. Pentru a elibera
medicamentul intr-un anumit loc (tesut, organ) in fata orificiului se ataseaza
un cateter.
Sistemele DUROS pot elibera pana la 1000 mg medicament intr-un an.
Agent osmotic
Membrana semipermeabila
Piston Rezervor cu medicament Orificiu
Medicament
Cateter
Dimensiuni: 44mm Lx3.8mm D
Se pot administra medicamente foarte
concentrate, viscoase sau insolubile in
apa. Acest sistem s-a utilizat pentru
prima data in anul 2000 in vederea
tratarii cancerului de prostata
24
Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata.
Eroziune
3. Mecanismul erozional: in acest caz peretele polimeric al rezervorului este distrus in
anumite locuri prin contactul cu apa sau cu alte fluide din corpul uman astfel incat prin aceste
locuri substanta activa iese din rezervor in organism
Avantaje:
- Indepartarea polimerului de la locul implantarii nu mai este necesara
Dezavantaje:
- Poate aparea toxicitatea datorita degradarii polimerului
mer mer mer mer mer mer mer mer mer
mer mer mer mer mer mer mer mer mer
mer mer mer mer mer mer mer mer mer
Degradarea poate avea loc
in masa polimerului datorit
hidrolizei, caz in care
degradarea matricei are loc
uniform. Hidroliza
degradeaza polimerul in
mai multi compusi
biocompatibili mici.
25
Eroziune in masa
Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata.
Eroziune
Mecanismul de eroziune poate avea loc in masa sau la suprafata
- Cand polimerul intra in contact cu apa are loc
hidroliza
- Hidroliza degradeaza lantul polimeric in compusi
biocompatibili mici
- Acesti compusi mici difuzeaza din matrice prin
golurile cauzate de gonflare
- Pierderea compusilor mici accelereaza formarea
de goluri datorate elibererii medicamentului
In acest caz polimerii utilizati sunt polilactide, acid poliglicolic, polimeri care gonfleaza
26
Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata.
Eroziune
In cazul polimerilor precum polianhidride si poliortoesteri degradarea polimerului are loc de
la suprafata, viteza de eliberare in acest caz fiind proportionala cu aria suprafetei sistemului.
Eroziune la suprafata
- Cand polimerul intra in contact cu apa are loc
hidroliza
- Hidroliza degradeaza lantul polimeric in
compusi biocompatibili mici
- Acesti compusi mici difuzeaza de la interfata
polimerului
- In urma degradarii polimerului de lla
suprafata moleculele de medicament raman
libere in organism
- Acesti polimeri nu gonfleaza 27
Mecanisme de eliberare a medicamentelor din sistemele cu eliberare controlata.
Eroziune
Exemple
Elan- tehnologia MXDAS
(Matrix Drug Adsorption System)
Format dintr-o matrice hidrofila, compusa dintr-un amestec
de polimeri, ce controleaza viteza de eliberare a
Medicamentului printr-un proces de difuzie si eroziune in
tractul gastrointestinal.
Afeditab se foloseste in tratarea sclerozei multiple fiind un
inhibitor al influxului de ioni de calciu
O doza de 30 sau 60 mg afeditab se administreaza o data pe
zi si are efect pe un interval de 24 h
Afeditab CR (Nifedipin)
28